專利名稱：：固體藥物劑型的制作方法固體藥物劑型本發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種藥物制劑，更特別的是涉及一種含有HIV蛋白酶抑制劑的藥物制劑。本發(fā)明背景世界上數(shù)百萬(wàn)人遭受HIV/AIDS的折磨，而且每年很可能有超過數(shù)百萬(wàn)人受到感染。目前有很多藥物可用于HIV/AIDS的治療，其中包括HIV蛋白酶抑制劑(PI)、核苷/核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)和非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)。目前大多數(shù)治療方案需要至少三種藥物合并用藥，最常用的是兩種NRTI和一種PI或一種NNRTI。PI溶解性不好，很難做成制劑。最初，PI采用液體制劑，其中PI組分是溶解的。當(dāng)前應(yīng)用最廣泛的PI劑型是明膠膠嚢，其中含有溶解了活性成分的填充溶液。用于溶解PI的填充溶液通常含有引起胃腸道系統(tǒng)不適或刺激的賦形劑，另夕卜，這些劑型中PI的溶解量有限，因此也限制了每個(gè)膠嚢的PI裝量。為了獲得單個(gè)PI的必需劑量，患者在每個(gè)服藥時(shí)間必須服用數(shù)個(gè)膠嚢，這在一天中要重復(fù)數(shù)次。如上所述，HIV患者的治療是使用多種藥物，其中通常包含PI。而且，這些患者經(jīng)常需要使用其它藥物例如抗生素和降脂藥，以控制機(jī)會(huì)性感染和其它疾病或狀況。這樣，患者在一天中就要服用多種不同劑型的超量藥物。這種治療方案由于以下情況會(huì)變得更為復(fù)雜某些劑型(包括一些PI)需要冷藏條件，以防止活性成分的降解。對(duì)于那些居住在經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)或發(fā)展中國(guó)家的患者來(lái)說(shuō)，其家庭尚未普及冰箱，因此這樣的儲(chǔ)存條件造成了特別的困境。還可觀察到的是，在服用明膠膠嚢劑型的PI后，患者血液中的活性成分含量在不同患者之間甚至在同一患者之內(nèi)存在很大變異。也就是說(shuō)某些患者服藥后，其PI血液水平可以很高或者很低。這對(duì)于那些血液藥物濃度很高的患者來(lái)說(shuō)，可以導(dǎo)致不想要的副作用；而對(duì)于那些血中藥物濃度很低的患者則會(huì)降低療效或無(wú)效。為了提高pi的生物利用度，一般建議患者在飯后服用明膠膠嚢制劑，以提高活性成分的整體生物利用度。生物利用度可隨每餐飲食中的脂肪含量而進(jìn)一步變化。不幸的是，由于其治療方案的復(fù)雜性或其它原因，許多患者并非總能堅(jiān)持此種日常做法。通?；颊邥?huì)空腹服藥，從而導(dǎo)致藥物的生物利用度降低，可能導(dǎo)致治療無(wú)效。所以，有必要開發(fā)一種可降低或消除胃腸道不良反應(yīng)的pi劑型；也有必要開發(fā)一種能夠裝載更多活性成分以降低患者服藥負(fù)擔(dān)的劑型；而且，有必要開發(fā)能夠使患者或整個(gè)患者群的血液pi水平變異程度較小的劑型。另外還有必要開發(fā)一種不管是否在飯后服藥都能提供相似的pi血液濃度的劑型，還有必要開發(fā)無(wú)需用冷藏來(lái)防止pi降解的劑型。本發(fā)明概述令人吃驚的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)若采用非溶解態(tài)的pi(特別是洛匹那韋和洛匹那韋/利托那韋組合)制成藥物劑型，則可克服含溶解pi的劑型所遇到的上述所有缺點(diǎn)。特別是含有非溶解的pi的藥物劑型可以在很大程度上減少hiv患者的服藥負(fù)擔(dān)，主要是因?yàn)檫@些制劑的藥物裝載量能夠提高。另外，此類制劑可以在室溫儲(chǔ)存而無(wú)需冷藏。而且，對(duì)于采用此種治療的患者來(lái)說(shuō)，這些制劑提供較一致的pi血液水平，這樣有助于確保有效的治療獲益和較小的不良反應(yīng)。另外，無(wú)論患者是否進(jìn)食或者食用何種類型的食物，此類制劑均可獲得的一致的血液(藥物)水平。據(jù)信這是首次將非溶解形式的洛匹那韋配制成固體劑型。就此種制劑所具有的優(yōu)勢(shì)來(lái)說(shuō)，這代表著mv治療的新突破，將簡(jiǎn)化目前hiv患者復(fù)雜的給藥方案。在附圖中，圖1顯示的是在不同飲食條件下洛匹那韋AUC的盒(Box)(下和上四分之一點(diǎn))和線(Whiskers)(第5和第95百分點(diǎn))圖；而圖2顯示的是在不同飲食條件下洛匹那韋Cmax的盒(下和上四分之一點(diǎn))和線(第5和第95百分點(diǎn))圖。本發(fā)明詳述定義術(shù)語(yǔ)"AUCoo"是指外推至無(wú)窮大時(shí)的濃度時(shí)間曲線下面積(AUC)或到最后一次測(cè)定時(shí)間點(diǎn)的AUC+(最后測(cè)定濃度/消除速度常數(shù))。術(shù)語(yǔ)"Cmax"定義為所測(cè)得的活性成分的最大血漿濃度。"藥學(xué)可接受的"在此處意為在充分的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適于與人和低等動(dòng)物組織接觸而不存在不適宜的毒性、刺激性、過敏反應(yīng)及類術(shù)語(yǔ)"重量百分比"或"以重量計(jì)的百分比"或"wt%"定義為制劑中單個(gè)組分的重量除以制劑所有組分的總重量然后乘以100。在某些情況下，若制劑具有外包衣，則總重量之中既可包括也可排除包衣重曰里。表述"禁食/禁食狀態(tài)或條件"一般是指在給藥前10小時(shí)和給藥后4小時(shí)禁止進(jìn)食，雖然本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)可各種符合禁食或禁食狀態(tài)的其它時(shí)間段。表述"中等脂肪餐條件"是指在給藥前大約30分鐘接受約500-600千卡的飲食，其中20-30%的卡路里來(lái)自脂肪。表述"高脂肪餐條件"是指在給藥前大約30分鐘接受約1000千卡的飲食，其中50-55%的卡路里來(lái)自脂肪，該詞組此處用來(lái)指"飽食狀態(tài)，，，雖然本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)可也符合飽食狀態(tài)的各種飲食條件。術(shù)語(yǔ)"固溶體(solidsolution)"定義為一種固體狀態(tài)的體系，其中藥物以分子形式分散在基質(zhì)中，以至于該體系呈現(xiàn)化學(xué)和物理均勻或同質(zhì)狀態(tài)。術(shù)語(yǔ)"固體分散體(soliddispersion)"定義為一相分散于另一相(載體相)中的含有微小顆粒的體系，其顆粒大小通常小于400pm、較常見者為小于100nm、更常見者為小于10jam。用于本發(fā)明中的適當(dāng)PI包括但不限于(2S,3S,5S)-5-((N-(N-((N-甲基-^((2-異丙基-4-噻唑基)-甲基)氨基)羰基)丄-纈氨酸基(^111^1))氨基-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基-羰基)-氨基)-氨基-l,6-二苯基-3-羥基己烷(利托那韋)；(2S,3S,5S)-2-(2,6-二曱基苯氧乙?；?氨基-3-羥基-5-[2S-(l-四氬-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；鵠-氨基-l,6-二苯基己烷(ABT-378;洛匹那韋)；N-(2(R)-羥基-l(S)-茚滿基(indanyl))-2(R)-苯基甲基-4(S)-羥基-5-(1-(4-(3-吡啶曱基)-2(3)->1'-(1-丁基曱酰胺基)-哌嗪基))-戊酰胺(茚地那韋)；N-叔丁基葉氫-2-[2(R)-羥基-4-苯基-3(S)-[[N-(2-喹啉基羰基)-L-天冬酰胺酰]氨基]丁基]-(4aS,8aS)-異喹啉-3(S)-甲酰胺(沙喹那韋，saquinavir);5(S)-Boc-氨基-4(S)-羥基-6-苯基-2(R)苯曱己?；?(L)-纈氨酰-(L)-苯丙氨酰-嗎啉-4-基酰胺；l-萘氧基乙酰-P-曱硫基-丙氨酰-(2S,3S)3-氨基-2-鞋基-4-丁酰基-1,3-噻唑烷-4-叔-丁酰胺；5-異喹啉氧基乙酰-P-甲硫基-丙氨酰-(2S,3S)-3-氨基-2-羥基-4-丁?；?l,3-噻唑烷-4-叔丁酰胺；[1S-[1R-(R-),2S"I)-N1[3-[[[(l,l-二甲基乙基)氨基]羰基](2-曱基丙基)氨基]-2-羥基-l-(苯曱基)丙基]-2-[(2-喹啉基羰基)氨基]-丁二酰胺；安普那韋(amprenavir，VX-478);DMP-323;DMP隱450;AG1343(奈非那韋，Nelfi麗ir);阿扎那韋(ataza譜ir，BMS232,632);替拉那韋(tipranavir);帕利那韋(palinavir);TMC-114;RO033-4649;夫沙那韋(fosamprenavir，GW433908);P-1946;BMS186,318;SC-55389a;BILA1096BS;和U-140690，或者它們的任何組合，無(wú)論是利用其PI活性或其它，例如象利托那韋那樣有時(shí)也可用作細(xì)胞色素P450單氧化酶抑制劑(另外也稱為PK促進(jìn)劑)。優(yōu)選的PI是單獨(dú)的洛匹那韋或利托那韋，或者組合。一般來(lái)說(shuō)，本發(fā)明的劑型包含治療有效量的至少一種PI。針對(duì)任何具體患者的特定治療有效劑量水平將取決于多種因素，包括病患的嚴(yán)重程度；所用特定化合物的活性；所用的特定組合；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；所用特定化合物的給藥時(shí)間和排泄速率；治療持續(xù)時(shí)間；與所用特定化合物聯(lián)合或同時(shí)使用的藥物；以及普通醫(yī)學(xué)專業(yè)人員所知道的其它因素。例如，業(yè)內(nèi)普遍做法是開始時(shí)所給的化合物劑量低于達(dá)到所需療效的必要?jiǎng)┝?，然后逐步增加劑量直至獲得所需的效果。然而，典型情況下，本發(fā)明的藥物劑型包含占總劑型大約5%到大約30%(以重量計(jì))、優(yōu)選地占總劑型大約10%到25%(以重量計(jì))的HIV蛋白酶抑制劑或HIV蛋白酶抑制劑的組合。優(yōu)選地，此劑型含有的PI在大約10mg到大約1500mg之間，更優(yōu)選地，此劑型含有比例大約為4:1的洛匹那韋和利托那韋。洛匹那韋和利托那韋的優(yōu)選劑量分別為400mg和100mg,這可以平均等分成多個(gè)劑量，優(yōu)選為兩個(gè)。應(yīng)理解的是多次劑量(典型為兩次)可以在給定的一天內(nèi)給予。此處提供的藥物劑型一般包含"非溶解的"PI。與填充了溶解在溶劑中的PI的現(xiàn)有明膠膠嚢不同，此處所用的非溶解PI是指PI在其最終劑型中呈固體狀態(tài)，而非溶解在液態(tài)載體中。PI的固體狀態(tài)可以包括例如晶體、微晶體、晶體納米顆粒、無(wú)定形、微粉化無(wú)定形、無(wú)定形納米顆粒、或者優(yōu)選為無(wú)定形固態(tài)PI。與本發(fā)明相符的許多藥物劑型都是可以接受的，其選擇可根據(jù)此處提供的劑型性質(zhì)而定，這對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是很容易做到的。例如，口服固體劑型包括但不限于膠嚢、糖衣丸、顆粒劑、丸劑、粉劑、和片劑。配制此類劑型的常用賦形劑包括成膠嚢材料或配方添加劑例如吸收促進(jìn)劑、抗氧化劑、粘合劑、緩沖劑、包衣劑、著色劑、稀釋劑、崩解劑、乳化劑、增量劑、填充劑、調(diào)味劑、保濕劑、滑潤(rùn)劑、防腐劑、推進(jìn)劑、釋放劑、殺菌劑、甜味劑、增溶劑、以及它們的混合物。固體劑型中用于口服化合物的賦形劑包括瓊脂、海藻酸、氫氧化鋁、苯甲酸千酯、1,3-丁二醇、蓖麻油、纖維素、醋酸纖維素、可可脂、玉米淀粉、玉米油、棉籽油、乙醇、乙酸乙酯、碳酸乙酯、乙基纖維素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、明膠、胚芽油、葡萄糖、甘油、落花生油、異丙醇、等滲鹽水、乳糖、氫氧化鎂、硬脂酸鎂、麥芽、橄欖油、花生油、磷酸鉀鹽、馬鈴薯淀粉、丙二醇、滑石粉、黃芪膠、水、紅花油、芝麻油、羧甲基纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉、磷酸鈉鹽、大豆油、蔗糖、四氫糠醇、以及它們的混合物。優(yōu)選的劑型一般包含至少一種治療有效量的HIV蛋白酶抑制劑、至少一種藥學(xué)可接受的水溶性聚合物和至少一種藥學(xué)可接受的表面活性劑。較優(yōu)選地，固溶體或固體分散體可以制成上述藥物劑型中的一種。此種溶體或分散體的制造可以采用合適的藥學(xué)可接受的水溶性聚合物，包括但不限于Tg值至少約5(TC、優(yōu)選至少約6(TC、更優(yōu)選為大約80。C到大約18(TC的水溶性聚合物。有機(jī)聚合物的Tg值測(cè)定方法見于L.H.Sperling所著"IntroductiontoPhysicalPolymerScience"第2版，由JohnWiley&Sons公司于1992年出版。Tg值可以表示為每個(gè)獨(dú)立單體(即由它構(gòu)成聚合物)所生成的均聚物Tg值的;f又重和Tg=￡Wt&其中W是有機(jī)聚合物中單體i所占重量百分比，X是由單體i所生成的均聚物的Tg值。均聚物的Tg值可以從J.Brandmp和E.H.Immergut編輯的《聚合物手冊(cè)》(PolymerHandbook)第2版中查到，該書由JohnWiley&Sons/>司于1975出版。具有如上定義的Tg值的水溶性聚合物使得可以制備具有機(jī)械穩(wěn)定性和在普通溫度范圍內(nèi)具有充分溫度穩(wěn)定性的固溶體或固體分散體，使得固溶體或固體分散體不進(jìn)一步處理便可用作制劑或者僅用少量壓片助劑就可壓制成片。包含在優(yōu)選劑型中的水溶性聚合物的表觀粘度(當(dāng)在20。C溶解成2。/0(w/v)水溶液時(shí))優(yōu)選為大約1到大約5000mPa.s.,較優(yōu)選為大約1至大約700mPa.s,更優(yōu)選為大約5到大約100mPa.s.。適用于本發(fā)明優(yōu)選劑型中的水溶性聚合物包括但不限于N-乙烯基內(nèi)酰胺的均聚物和共聚物、尤其是N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物，例如聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯或丙酸乙烯酯的共聚物、纖維素酯和纖維素醚(特別是曱基纖維素和乙基纖維素)、羥烷基纖維素(特別是羥丙基纖維素)、羥烷基烷基纖維素(特別是羥丙基甲基纖維素)、纖維素鄰苯二甲酸酯或琥珀酸酯(特別是醋酸鄰苯二曱酸纖維素和羥丙基曱基纖維素鄰苯二甲酸酯、幾丙基曱基纖維素琥珀酸酯或醋酸琥珀酸羥丙基曱基纖維素)；高分子聚亞烷基環(huán)氧化物例如聚環(huán)氧乙烷和聚環(huán)氧丙烷，和環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的共聚物，聚丙烯酸酯和聚曱基丙烯酸酯例如甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸/曱基丙烯酸甲酯共聚物、曱基丙烯酸丁酯/曱基丙烯酸2-二甲基氨基乙基酯共聚物、聚(丙烯酸羥烷基酯)、聚(甲基丙烯酸羥烷基酯)、聚丙烯酰胺，醋酸乙烯酯聚合物例如醋酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物，部分水解的聚乙酸乙烯酯(也稱為部分皂化的"聚乙烯醇")，聚乙烯醇，寡糖和多糖例如角叉菜膠、半乳甘露聚糖和黃原膠，或者是其一種以上的混合物。在這些物質(zhì)中，優(yōu)選的是N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物，特別是N-乙烯基吡咯烷酮與醋酸乙烯酯的共聚物。特別優(yōu)選的聚合物是這樣的一種共聚物，其中N-乙烯基吡咯烷酮占共聚物重量的大約60%以及醋酸乙烯酯占共聚物重量的大約40%。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選劑型，此藥物劑型所包含的水溶性聚合物或任何此類聚合物的組合按重量計(jì)為總劑型的大約50%到大約85%，優(yōu)選是按重量計(jì)為總劑型的大約60到大約80%。此處所用的術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)可接受的表面活性劑"是指藥學(xué)可接受的非離子表面活性劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的劑型包含至少一種其親水親脂平衡(HLB)值為大約4到大約10、優(yōu)選為大約7到大約9的表面活性劑。HLB系統(tǒng)(Fiedler,H.B.箸賦形劑大全(EncyclopediaofExcipients)，第5版，Aulendorf:ECV-Editio-Cantor-Verlag(2002))構(gòu)成了表面活性劑的數(shù)值，親脂性物質(zhì)具有較低的HLB值，而親水性物質(zhì)具有較高的HLB值。適用于本發(fā)明的HLB值在大約4到大約10的表面活性劑包括但不限于聚氧乙烯烷基醚，例如聚氧乙烯(3)月桂醚、聚氧乙烯(5)十六烷基醚、聚氧乙烯(2)十八烷基醚、聚氧乙烯(5)十八烷基醚；聚氧乙烯烷基芳基醚，例如聚氧乙烯(2)壬基苯基醚、聚氧乙烯(3)壬基苯基醚、聚氧乙烯(4)壬基苯基醚、聚氧乙烯(3)辛基苯基醚；聚乙二醇脂肪酸酯，例如PEG-200單月桂酸酯、PEG-200雙月桂酸酯、PEG-300雙月桂酸酯、PEG-400雙月桂酸酯、PEG-300雙硬脂酸酯、PEG-300二油酸酯；亞烷基二醇脂肪酸單酯，例如丙二醇單月桂酸酯(Lauroglycol);蔗糖脂肪酸酯，例如蔗糖單硬脂酸酯、蔗糖雙硬脂酸酯、蔗糖單月桂酸酯、蔗糖雙月桂酸酯；或失水山梨醇脂肪酸單酯例如失水山梨醇單月桂酸酯(Span20)、失水山梨醇單油酸酯、失水山梨醇單棕櫚酸酯(Span40)、或失水山梨醇硬脂酸酯，或其一種或一種以上的混合物。優(yōu)選的是失水山梨醇單脂肪酸酯，特別優(yōu)選的是失水山梨醇單月桂酸酯和失水山梨醇單棕櫚酸酯。本發(fā)明的優(yōu)選劑型包含占總劑型重量大約2到大約20%、優(yōu)選為占總劑型重量大約3到大約15%的表面活性劑或表面活性劑組合。除了HLB值在大約4到大約10的表面活性劑之外，優(yōu)選劑型可以包含其它藥學(xué)可接受的表面活性劑，比如聚氧乙烯蓖麻油衍生物，如聚氧乙烯甘油三荒麻醇酸酯或聚氧乙烯醚35蓖麻油(CremophorEL;BASF公司)或聚氧乙烯甘油羥基硬脂酸酯比如聚乙二醇40氬化荒麻油(CremophorRH40)或聚乙二醇60氫化荒麻油(CremophorRH60);或環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物，又名聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物或聚氧乙烯聚丙二醇，比如Poloxamer124、Poloxamer188、Poloxamer237、Poloxamer388、和Poloxamer407(BASFWyandotte公司)；或者聚氧乙烯(20)失水山梨醇的單脂肪酸酯，如聚氧乙烯(20)失水山梨醇單油酸酯(Tween80)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇單硬一脂酸酯(Tween60)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇單棕櫚酸酯(Tween40)、聚氧乙烯。0)失水山梨醇單月桂酸酯(Tween20)。當(dāng)使用這樣的其它表面活性劑時(shí)，具有大約4到大約10HLB值的表面活性劑一般占所用表面活性劑總重量的至少約50%、優(yōu)選至少約60%。本發(fā)明的劑型可以包括其它賦形劑或添加劑，例如流動(dòng)調(diào)整劑、滑潤(rùn)劑、填充劑(填料)和崩解劑。此類其它賦形劑可以占總劑型重量的大約O到大約15%。本發(fā)明優(yōu)選的基于固體分散體或固溶體的劑型可以如下制備在水溶性聚合物和表面活性劑的基質(zhì)中，制備mv蛋白酶抑制劑或hiv蛋白酶抑制劑組合的固溶體或固體分散體，然后成為所需要的片劑形狀；或者，固溶體或固體分散體產(chǎn)物可以再細(xì)分成顆粒，如通過碾磨或研磨，而顆?？蛇M(jìn)而壓制成片。現(xiàn)有多種技術(shù)用于制備固溶體或固體分散體，包括熔融擠出、噴霧干燥和溶液蒸發(fā)，優(yōu)選熔融擠出法。熔融擠出法包含以下步驟制備HIV蛋白酶抑制劑或HIV蛋白酶抑制劑組合物、水溶性聚合物和表面活性劑的均勻熔融物，并冷卻此熔融物直至其固化。"熔融"意指轉(zhuǎn)變成液態(tài)或膠狀，此時(shí)可以使一種組分被均勻地包含在其它組分中。典型情況是，一種組分呈熔融態(tài)，而其它組分則溶解在該熔融物中因而形成溶液。熔融一般涉及將水溶性聚合物加熱至其^l化點(diǎn)以上。熔融物的制備可以采用多種方式，組分的混合可以在熔融物形成之前、之中或之后進(jìn)4f，例如，組分可以先混合然后再熔融或者同時(shí)混合并熔融。通常，熔融物要進(jìn)行均勻化以有效地分散活性成分。另外，方便的做法是首先將水溶性聚合物進(jìn)行熔融，然后將活性成分混入并進(jìn)4亍均勻化。通常，熔融溫度在大約70至大約25(TC的范圍內(nèi)，優(yōu)選為大約80至180。C、更優(yōu)選為大約IOO到大約14(TC。活性成分可以直接使用或以在適當(dāng)溶劑諸如醇、脂肪烴或酯中形成的溶液或分散體使用?？梢允褂玫牧硪环N溶劑是液體二氧化碳。熔融物制備完成后將溶劑除去，如蒸發(fā)。多種添加劑可以用在熔融物中，例如流動(dòng)調(diào)整劑諸如膠態(tài)二氧化硅；滑潤(rùn)劑、填充劑、崩解劑、增塑劑、穩(wěn)定劑諸如抗氧化劑、光穩(wěn)定劑、自由基清除劑、對(duì)抗微生物破壞的穩(wěn)定劑。熔融和/或混合過程采用此種操作慣用的設(shè)備進(jìn)行。特別適合的是擠出機(jī)或捏合機(jī)。適用的擠出機(jī)包括單螺桿擠出機(jī)、嚙合螺桿擠出機(jī)或其它多螺桿擠出機(jī)，優(yōu)選為雙螺桿擠出機(jī)，可以同向或反向旋轉(zhuǎn)并且(任選地)裝有捏和盤。人們懂得工作溫度也由所用的擠出機(jī)或擠出機(jī)內(nèi)構(gòu)造的種類來(lái)決定。擠出機(jī)中熔融、混合和溶解組分所需的部分能量可以由加熱元件提供。然而，擠出機(jī)中物料的摩擦和剪切也可為混合物提供相當(dāng)量的能量，并有助于形成組分的均勻熔融物。熔融物可以從糊狀到膠粘狀。擠出物的成形可以采用具有兩個(gè)反向旋轉(zhuǎn)的滾柱且其表面帶有相互匹配凹穴的石牙光機(jī)(壓延機(jī))進(jìn)4亍。采用帶有不同形狀凹穴的滾柱，可以獲得多種多樣的片劑形狀?；蛘?，將擠出物切割成碎片，既可在固化之前(熱切)也可在固化之后(冷切)。需要的話，所得到的固溶體或固體分散體產(chǎn)物可碾碎或研磨成顆粒。然后可將顆粒進(jìn)行壓制。壓制是指這樣的過程，即含有顆粒的粉末團(tuán)在高壓下被壓實(shí)以形成帶有低孔隙率的致密體，如藥片。粉末團(tuán)的壓制通常在壓片機(jī)中進(jìn)行，更特別地是在兩個(gè)移動(dòng)沖頭之間的鋼模中進(jìn)行。對(duì)于本發(fā)明的固體劑型中包含一種以上的HIV蛋白酶抑制劑組合(或fflV蛋白酶抑制劑與一種或多種其它活性成分的組合)的情況，當(dāng)然可能分別制備單個(gè)活性成分固溶體或固體分散體產(chǎn)物，并在壓制前將該碾-f或研磨的產(chǎn)物混合。選自流動(dòng)調(diào)整劑、崩解劑、填充劑(填料)和滑潤(rùn)劑的至少一種添加劑優(yōu)選用于壓制顆粒。崩解劑促進(jìn)致密體在胃中的快速崩解，并使被釋放出的顆粒相互分開。適用的崩解劑是交聯(lián)聚合物比如交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。適用的填充劑(也稱填料)選自乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素(Avicell)、硅酸鹽，特別是二氧化硅、氧化鎂、滑石粉、馬鈴薯或玉米淀粉、異麥芽酮糖醇(isomalt)、聚乙烯醇。適用的流動(dòng)調(diào)整劑選自高度分散的硅石(Aerosil)、和動(dòng)物或植物脂肪或蠟?；瑵?rùn)劑優(yōu)選地用于顆粒的壓制。適用的滑潤(rùn)劑選自聚乙二醇(如分子量從IOOO到6000)、硬脂酸鎂和釣、硬脂基富馬酸鈉、和類似物。各種其它添加劑也可使用，例如染料如偶氮染料、有機(jī)或無(wú)機(jī)色素諸如氧化鋁或二氧化鈦、或天然染料；穩(wěn)定劑諸如抗氧化劑、光穩(wěn)定劑、自由基清除劑、抗微生物破壞的穩(wěn)定劑。根據(jù)本發(fā)明的劑型可以由數(shù)層組成，例如層壓片或多層片，它們可以為開放或封閉形式。"封閉劑型"是指其中一層被其它至少一層完全包圍的劑型。多層劑型的優(yōu)點(diǎn)在于可以處理兩種互不相容的活性成分，或者可以控制活性成分(一種或多種)的釋放特征。例如，可以制成這樣的劑型，即把放在一個(gè)外層中的活性成分作為初始劑量，而將放在內(nèi)層(一個(gè)或多個(gè))中的活性成分作為維持劑量。多層片劑可以通過壓制兩層或更多層的顆粒來(lái)制備?；蛘撸捎盟^的"共擠出"方法也可以制備多層劑型。基本上，該方法包含制備至少兩種不同的如上所述的熔融組合物，并使這些熔融組合物通過聯(lián)合共擠出模。共擠出模的形狀根據(jù)所需要的藥物形式而定，例如，具有平緩模間隙的模(稱為槽模)和帶有環(huán)形縫隙的模是適用的。為了使這樣的劑型便于哺乳動(dòng)物服用，最好將劑型制成適當(dāng)?shù)男螤?。?duì)于較大的藥片，將其拉長(zhǎng)后要比圓形吞咽起來(lái)更舒服。對(duì)素片進(jìn)行膜包衣可使吞咽更加容易，膜包衣還可改善口味并提供好看的外觀。如果需要，膜包衣可以是腸衣。膜包衣通常包括聚合性成膜材料例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、和丙烯酸酯或曱基丙烯酸酯共聚物。除了成膜聚合物之外，膜包衣還可包含增塑劑如聚乙二醇、表面活性劑如吐溫(Tween)類、以及任選的色素如二氧化鈦或氧化鐵。包衣還可包含滑石作為抗粘著劑。膜包衣通常占劑型重量的大約5%以下。本發(fā)明帶來(lái)的益處目前據(jù)信是對(duì)劑型藥物動(dòng)力學(xué)(pK)性質(zhì)的貢獻(xiàn)。藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)一般可理解為藥物被吸收的方式和程度。普通pK參數(shù)包括AUC(或曲線下面積)，它的典型意義是指某人服藥物后一定時(shí)間內(nèi)在血液或血液產(chǎn)物中可以檢測(cè)的藥物量。AUC也可指患者對(duì)藥物的暴露量(接觸量)。Cmax是另一個(gè)pK術(shù)語(yǔ)，它是指一種藥物在特定給藥方案過程中的最大血液(或血液產(chǎn)物)水平。測(cè)定pK參數(shù)的藥物給藥方案包括"臨床研究"。某些臨床研究在有限數(shù)量的健康志愿者患者中進(jìn)4亍，并設(shè)計(jì)成用來(lái)測(cè)定藥物的pK參數(shù)(諸如上述提到的那些)而不是用來(lái)治療患者。這樣每個(gè)患者就被稱為研究人群中的成員。盡管此類臨床研究受到嚴(yán)密的控制和監(jiān)測(cè)，pK參數(shù)也可能在不同臨床研究之間存在很大變異，因?yàn)椴煌呐R床研究是在不同的患者群中進(jìn)行的。雖然在臨床研究之間存在變異，但本領(lǐng)域技術(shù)人員仍會(huì)容易地認(rèn)識(shí)到通常一旦已知某一組特定的pK參數(shù)，那么制成藥物獲得相似的pK參數(shù)就是一件常規(guī)工作而已。如前所述，本發(fā)明提供的劑型可以在不管患者是否進(jìn)食的情況下服用，有時(shí)稱為"無(wú)關(guān)飲食"、"可與或不與食物同時(shí)服藥"、"食物沒有影響"或類似的說(shuō)法。尤其是，該藥的Cmax和AUC在已經(jīng)進(jìn)食("飽食狀態(tài)")和沒有進(jìn)食("禁食狀態(tài)")的患者之間是相似的。所以，這里提供的該劑型的優(yōu)越性就在于它可在任何時(shí)間服用，無(wú)管患者最近是否進(jìn)食。盡管有如前所述的定義，但對(duì)于飽食和禁食狀態(tài)并無(wú)完全標(biāo)準(zhǔn)的定義。一般來(lái)說(shuō)，禁食狀態(tài)是指患者在服藥之前的一定時(shí)間內(nèi)沒有進(jìn)食，而且在服用該制劑之后的一定時(shí)間內(nèi)也沒有進(jìn)食。月良藥之前和之后的這些時(shí)間期間是可選擇的，其范圍可是例如從2小時(shí)到24小時(shí)。飽食狀態(tài)一般是指患者在服用特定藥物的一定時(shí)間段內(nèi)進(jìn)食食物，此時(shí)間段是可變化的，例如可以在恰要服藥之前、服藥之中或恰服藥之后進(jìn)食，典型情況是在服藥的約一個(gè)小時(shí)內(nèi)進(jìn)食。達(dá)到飽食狀態(tài)所吃的食物量也是不同的，但一般可以包含大約500至大約1500千卡的食物。相同的Cmax和AUOx)值，不考慮所給劑量的話。特別地，就Cmax或AUCoo而言，患者群中飽食狀態(tài)與禁食狀態(tài)的患者比例之均值在大約0.7到大約1.43的范圍，較優(yōu)選的是在大約0.75和大約1.35之間，更優(yōu)選的是在大約0.8和1.25之間。所以，舉例來(lái)說(shuō)，在30例的研究群中，每個(gè)患者在飽食狀態(tài)給予一定劑量的藥物，經(jīng)過適當(dāng)?shù)臅r(shí)間段后，在禁食狀態(tài)給予一定劑量的藥物。計(jì)算每個(gè)患者在兩種飲食條件下的AUCoo和Cmax。每個(gè)患者飲食狀態(tài)下的AUCoo值除以禁食狀態(tài)下的AUCoo值，然后將單個(gè)患者的數(shù)值加在一起，再除以完成試驗(yàn)的患者數(shù)目，便得到所有完成該試驗(yàn)的患者的平均AUCoo值。平均Cmax值采用類似方法計(jì)算。例如，在一項(xiàng)試—驗(yàn)中，如果所有患者的Cmax或AUCoo平均值在飽食與禁食條件下的比值在0.7到1.43，則可認(rèn)為提供給患者的劑型可以在患者無(wú)論是否處于飽食狀態(tài)或禁食狀態(tài)下服用。如前所述，在此提供的劑型與其它基于含溶解型藥物(一種或多種)的配制物的明膠膠嚢相比具有較小的變異性。這種變異性的減少可以在圖1和圖2中得到證實(shí)，其中比較了本發(fā)明的實(shí)施方案與已上市的含有溶解的PI的明膠膠嚢的AUC①和Cmax數(shù)據(jù)。如圖所示，本發(fā)明實(shí)施方案的AUOx)和Cmax顯示了較小的變異。特別是兩種劑型的比較采用了"盒線圖"(boxandwhiskerplot)的圖表，其中任何主會(huì)定"線"的底部(在圖1的第一個(gè)盒線圖中標(biāo)記為A)被稱為"第5百分點(diǎn)"，意指該試驗(yàn)中5%的患者低于特定線所指示的AUCoo或Cmax值。線的頂端(在圖1的第一個(gè)盒線圖中標(biāo)記為D)代表第95百分點(diǎn)"，意味著該試驗(yàn)中5%的患者的AUCoo或Cmax值高于特定線頂部所指示的翁:值。類似地，任何特定的盒底部(在圖1的第一個(gè)盒線圖中標(biāo)記為B)代表第25百分點(diǎn)，而任何特定盒頂部(在圖1的第一個(gè)盒線圖中標(biāo)記為C)代表第75百分點(diǎn)。穿過任何盒的直線是第50百分點(diǎn)或任何特定試驗(yàn)群的中位數(shù)。如圖所示，數(shù)據(jù)大體證明本發(fā)明實(shí)施方案相關(guān)的變異性要小于現(xiàn)有明膠膠嚢制劑的變異性。例如，觀察圖1中禁食條件下服用制劑的情況可見，明膠膠嚢的第95百分點(diǎn)和第5百分點(diǎn)之間的差距要大于本發(fā)明實(shí)施方案中的第95百分點(diǎn)和第5百分點(diǎn)之間的差距。這說(shuō)明這樣一個(gè)事實(shí)，即試驗(yàn)人群中的較多部分正在從PI中獲得治療益處，而沒有產(chǎn)生因受藥物的過多作用而帶來(lái)的不良事件。例如，為了降低副作用并達(dá)到治療水平，服用在此所提供劑型的任何特定試驗(yàn)人群(無(wú)論該人群是飽食或禁食狀態(tài))之AUCoo的第95百分點(diǎn)和第5百分點(diǎn)之間的差距一般優(yōu)選為小于大約180，較優(yōu)選的情況是小于約175，再優(yōu)選為小于大約165，更優(yōu)選為小于大約160。在禁食條件下，服用在此所提供劑型的任何特定試驗(yàn)人群之AUCoo的第95百分點(diǎn)和第5百分點(diǎn)之間的差距一般優(yōu)選為小于大約170,較優(yōu)選的情況是小于約160，更優(yōu)選為小于大約的第95百^點(diǎn)和第5百分點(diǎn)之間的差距一般優(yōu)口選為小工于大約130,較優(yōu)選為小于約120,更優(yōu)選為小于約110。與上述第95百分點(diǎn)和第5百分點(diǎn)之間的差距類似，圖1中AUC數(shù)據(jù)第75百分點(diǎn)和第25百分點(diǎn)之間的差距對(duì)于證明本發(fā)明劑型的變異性較小也是非常重要的。服用在此所提供劑型的任何特定試驗(yàn)人群(無(wú)論該人群是飽食或禁食狀態(tài))之AUCoo的第75百分點(diǎn)和第25百分點(diǎn)之間的差距一般優(yōu)選為小于大約60,較優(yōu)選的情況是小于約55，更優(yōu)選為小于大約50。在禁食條件下，服用在此所提供劑型的任何特定試驗(yàn)人群之AUCoo的第75百分點(diǎn)和第25百分點(diǎn)之間的差距一般優(yōu)選為小于大約65,較優(yōu)選為小于約60,更優(yōu)選為小于大約55。在飽食條件下，服用在此所提供劑型的任何特定試驗(yàn)人群之AUCoo的第75百分點(diǎn)和第25百分點(diǎn)之間的差距一般優(yōu)選為小于大約60,較優(yōu)選為小于約50,更優(yōu)選為小于約40。就AUCoo值的范圍來(lái)說(shuō)，在禁食條件下，服用在此所提供劑型的任何特定試驗(yàn)人群之AUCoo的第5百分點(diǎn)到第95百分點(diǎn)的范圍優(yōu)選在大約33jig，h/mL和大約175嗎A/mL之間；而服用在此所提供劑型的任何特定試驗(yàn)人群之AUCoo的第25百分點(diǎn)到第75百分點(diǎn)的范圍優(yōu)選在大約54昭A/mL和大約107昭,h/mL之間。在飽食條件下，服用在此所提供劑型的任何特定試驗(yàn)人群之AUCoo的第5百分點(diǎn)到第95百分點(diǎn)的范圍優(yōu)選在大約57|ig*h/mL和大約142pg*h/mL之間；而服用在此所提供劑型的任何特定試驗(yàn)人群之AUCoo的第25百分點(diǎn)到第75百分點(diǎn)的范圍在大約75ng"/mL和大約109叱,h/mL之間。另外的優(yōu)選情況是，服用在此所提供劑型的任何特定試驗(yàn)人群之AUCoo的第5百分點(diǎn)在禁食條件下大于約30|Lig，h/mL，而在飽食條件下大于約50|ig*h/mL。最后，有關(guān)AUCoo，對(duì)于服用在此所提供劑型的任何特定試驗(yàn)人群來(lái)說(shuō)，在禁食條件下的平均AUCoo在大約60pg*h/mL和大約95jxg*h/mL之間。與圖1中AUC參數(shù)相似，在圖2中所示的Cmax參數(shù)也證明在此所提供劑型的變異性較小。例如，觀察圖2所示的患者在禁食條件下服用依據(jù)本發(fā)明制成的PI制劑后呈現(xiàn)的盒線圖可見，第95百分點(diǎn)和第5百分點(diǎn)之間的差距優(yōu)選為小于大約15,較優(yōu)選為小于約13,更優(yōu)選為小于大約11。在禁食條件下，服用依據(jù)本發(fā)明制成的活性成分制劑的任何特定試驗(yàn)人群之Cmax的第5百分點(diǎn)優(yōu)選為大于約2.5pg/mL。至于圖2中飽餐條件下服用本發(fā)明劑型后的盒線圖，其第95百分點(diǎn)和第5百分點(diǎn)之間的差距優(yōu)選為小于大約12，較優(yōu)選為小于約11。關(guān)于上述對(duì)附圖的描述，應(yīng)該指出的是當(dāng)患者被指出服用本發(fā)明的劑型時(shí)，一般所接受的PI劑量為多劑形式。尤其是，如此的劑型含有被均勻分為兩個(gè)劑型的400mg洛匹那韋和100mg利托那韋。洛匹那韋是這些試驗(yàn)中測(cè)定的唯一藥物，因?yàn)槔心琼f的使用并非是因?yàn)槠渚哂蠵I的作用，而是作為藥物動(dòng)力學(xué)的增強(qiáng)劑或促進(jìn)劑(利托那韋抑制洛匹那韋的代謝)。而且，應(yīng)了解當(dāng)使用利托那韋時(shí)，它可以分開給藥，而不用作為復(fù)方制劑(aconbinationdosageform)的一部分。再者，應(yīng)了解由于諸如飲食時(shí)間和數(shù)量的變化、以及試驗(yàn)人群構(gòu)成等因素，所給出的數(shù)值是可變的。眾所周知，來(lái)自不同民族的試驗(yàn)人群具有不同的藥物代謝速度。相應(yīng)地，如果研究數(shù)據(jù)是取自這樣的人群，則數(shù)據(jù)應(yīng)進(jìn)行歸一化(標(biāo)準(zhǔn)化)是業(yè)內(nèi)公認(rèn)的做法。而且，舉例來(lái)說(shuō)，如果將某一試驗(yàn)人群的洛匹那韋劑量升高或降低的話，II'j從此種劑量所獲得的數(shù)據(jù)可能需要采用業(yè)內(nèi)所熟知的適當(dāng)模型進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。最后，就以上關(guān)于附圖的討論而言，圖中描述的"高脂肪餐"被認(rèn)為是飽食狀態(tài)。除了提供治療人類HIV/AIDs患者的方法以外，本發(fā)明還提供了降低與HIV治療相關(guān)的副作用的方法、提高PI生物利用度的方法、減小HIV/AIDs患者服藥負(fù)擔(dān)的方法、降低使用PI治療的患者血液中PI水平變異性的方法、以及向使用PI治療的患者提供PI的方法。所有這些方法均包含向患者提供含有治療有效量的非溶解型PI的藥物劑型的步驟。優(yōu)選地，此PI是(28,33,53)-2-(2,6-二甲基苯氧乙?；?氨基-3-羥基-5-[2S-(l-四氫嘧啶-2-酮基)-3-曱基丁酰基]-氨基-l,6-二苯基己烷(ABT-378;洛匹那韋);較優(yōu)選地，該劑型將包含(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-曱基-N-((2-異丙基-4-噻唑基)-曱基)氨基)羰基)-L-纈氨酸基)氨基-2-(N-((5-噻唑基)曱氧基-羰基)-氨基)-氨基-l,6-二苯基-3-羥基己烷(利托那韋)。實(shí)施例以下實(shí)施例用于進(jìn)一步理解和舉例說(shuō)明本發(fā)明，而不是限制如所附權(quán)利要求書所定義的本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)和范圍。實(shí)施例1<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>將Copovidone(N-乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物60:40)與利托那韋(4.H重量份)、洛匹那韋(16.67重量份)和膠態(tài)二氧化硅(1.0重量份)混合，然后將該粉末狀混合物裝入速度2.0kg/h和熔融溫度133。C的雙螺桿擠出機(jī)(螺桿直徑18mm)。將清澈且完全透明的熔融物加入帶有兩個(gè)反向轉(zhuǎn)動(dòng)滾柱且其表面具有相互匹配凹穴的石牙光機(jī)中，如此便獲得1080mg的藥片。DSC和WAXS分析沒有發(fā)現(xiàn)此制劑中存在任何藥物結(jié)晶的跡象。此制劑的生物利用度采用比格(beagle)犬(混合性別，體重大約10kg)進(jìn)行評(píng)價(jià)，它們接受含有27%脂肪的均衡食物，并允許自由飲水。每只犬在給藥前大約30分鐘皮下注射組胺100pg/kg。每只犬單次給藥劑量分別相當(dāng)于大約200mg洛匹那韋，大約50mg的利托那韋；或者大約200mg洛匹那韋和大約50mg的利托那韋。給藥后給予大約10毫升水。每只動(dòng)物在給藥前以及給藥后0.25、0.5、1.0、1.5、2、3、4、6、8、10、12和24小時(shí)采集血樣，血漿通過離心分出紅細(xì)胞，并冷凍保存(-3(TC)直至分析。HIV蛋白酶抑制劑的濃度在對(duì)血漿樣品進(jìn)行液-液提取后采用反相HPLC低波長(zhǎng)UV檢測(cè)器進(jìn)行測(cè)定。曲線下面積(AUC)的計(jì)算采用試驗(yàn)時(shí)間曲線的梯形法。每個(gè)劑型的評(píng)價(jià)采用8只犬組成的試驗(yàn)組，所報(bào)告的數(shù)值為每組犬的平均值。犬中劑量校正的AUC是利托那韋0.52|ug.h/ml/100mg,洛匹那韋4.54pg.h/ml/100mg。此實(shí)施例顯示，沒有添加表面活性劑的HIV蛋白酶抑制劑的固溶體或固體分散體具有非常差的生物利用度。實(shí)施例2組分重量％重量％利托那韋18-22.520.8洛匹那韋一-Copovidone(N-乙丈?；鵳比p各》克酉同/醋酸乙烯酯共聚物60:40)60—7563.15Span20(失水山梨醇單月桂酸酯)總計(jì)5-15-CremophorRH40(聚氧乙烯甘油羥基硬脂酸酯)10.00PEG60000_85.00膠態(tài)二氧化硅0—31.04以上組合物采用熔融擠出法加工。所獲得的擠出物可以直接用來(lái)或經(jīng)研磨后壓制成片，優(yōu)選使用適當(dāng)?shù)膲浩鷦┍热缬仓获R酸鈉、膠態(tài)二氧化硅、乳糖、異麥芽酮糖醇、硅酸鈣、和硬脂酸鎂、纖維素或磷酸氫4丐。實(shí)施例3組分重量％利托那韋4.16洛匹那韋16.67Copovidone(N-乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物60:40)78.17月交態(tài)二氧化石圭1.0將Copovidone(N-乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物60:40;78.n重量份)與利托那韋(4.16重量份)、洛匹那韋(l6.67重量份)和膠態(tài)二氧化硅(1.0重量份)混合，然后將該粉末狀混合物裝入速度2.0kg/h和熔融溫度133。C的雙螺桿擠出機(jī)(螺桿直徑18mm)。將清澈且完全透明的熔融物加入帶有兩個(gè)反向轉(zhuǎn)動(dòng)滾柱且其表面具有相互匹配凹穴的砑光機(jī)中，如此便獲得1080mg的藥片。DSC和WAXS分析沒有發(fā)現(xiàn)此制劑中存在任何藥物結(jié)晶的跡象。實(shí)施例4<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>將Copovidone(N-乙晞基吡咯烷S同/醋酸乙烯酯共聚物60:40;68.17重量份)與CremophorRH40(聚氧乙烯甘油羥基硬脂酸酯；10.00重量份)在Diosna高剪切混合器中進(jìn)行混合，所得顆粒與利托那韋(4.17重量份)、洛匹那韋(16.67重量份)和膠態(tài)二氧化硅(l.O重量份)混合，然后將該粉末狀混合物裝入速度2.3kg/h和熔融溫度126。C的LeistntzMicro18型雙螺桿擠出機(jī)。將擠出物切成碎片并使其固化。擠出的碎片使用高沖擊通用磨進(jìn)行粉碎，將研碎的物質(zhì)(86.49重量份)在料斗混合機(jī)中與單水乳糖(6.00重量份)、交聯(lián)PVP(6.00重量份)、膠態(tài)二氧化硅(1.00重量份)和硬脂酸鎂(0.51重量份)進(jìn)行混合。該粉末狀混合物采用FetteE1型單沖壓片機(jī)壓制成1378.0mg的藥片。然后將此藥片置于包衣鍋中，于60。C溫度下將薄膜包衣用水性分散液(Opadry,購(gòu)于Colorcon)噴霧，從而對(duì)藥片進(jìn)行薄膜包衣。該制劑的生物利用度如在例1中一樣采用比格犬進(jìn)行評(píng)價(jià)。犬中劑量校正的AUC對(duì)于利托那韋是0.60|ug.h/ml/100mg,對(duì)于洛匹那韋是7.43pg.h/ml/100mg。此實(shí)施例顯示，在HIV蛋白酶抑制劑的可溶體或固體分散體中加入表面活性劑可提高其生物利用度。實(shí)施例5<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>將Copovidone(N-乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物60:40;853.8重量份)與Span20(失水山梨醇單月桂酸酯；83.9重量份)在Diosna高剪切混合器中進(jìn)行混合，所得顆粒與利托那韋(50重量份)、洛匹那韋U00重量份)和膠態(tài)二氧化硅(12重量份)混合，然后將該粉末狀混合物裝入速度2.1kg/h和熔融溫度119。C的雙螺桿擠出機(jī)(螺桿直徑18mm)。將擠出物加入帶有兩個(gè)反向轉(zhuǎn)動(dòng)滾柱且其表面具有相互匹配凹穴的砑光機(jī)中，如此便獲得1120mg的藥片。該制劑的生物利用度如在例1中那樣采用比格犬進(jìn)行評(píng)價(jià)。犬中劑量校正的AUC對(duì)于利托那韋是10.88嗎.h/ml/100mg，對(duì)于洛匹那韋是51.2|ug.h/ml/100mg。此實(shí)施例顯示，在HIV蛋白酶抑制劑的固溶體或固體分散體中加入HLB值為4到10的表面活性劑，可明顯提高其生物利用度。實(shí)施例6重復(fù)實(shí)施例5,但是擠出物被切成碎片并使其固化。使用高沖擊通用磨將擠出的碎片研磨至粒度大約250pm，將研碎的物質(zhì)在料斗混合機(jī)中與硬脂基富馬酸鈉(12.3重量份)和膠態(tài)二氧化硅(8.0重量份)混合20min。該粉末狀混合物采用帶有3個(gè)沖頭的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)壓片(6500片/h)。然后將此藥片置于包衣鍋中，于60。C溫度下將薄膜包衣用水性分散液(Opadry,購(gòu)自Colorcon)噴霧，從而對(duì)藥片進(jìn)行薄膜包衣。該制劑的生物利用度如例1中那樣采用比格犬進(jìn)行評(píng)價(jià)。犬中劑量校正的AUC對(duì)于利托那韋是14.24嗎.h/ml/100mg,對(duì)于洛匹那韋是52.2)ag.h/m1/100mg。實(shí)施例7<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>將Copovidone(N-乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物60:40;841.3重量份)與CremophorRH40(聚氧乙烯甘油羥基硬脂酸酯；36.2重量份)、Span20(失水山梨醇單月桂酸酯；60.2重量份)在Diosna高剪切混合器中進(jìn)行混合，所得顆粒與利托那韋(50重量份)、洛匹那韋(200重量份)和膠態(tài)二氧化硅(12重量份)混合，然后將該粉末狀混合物裝入速度2.1kg/h和熔融溫度114。C的雙螺桿擠出機(jī)(螺桿直徑18mm)。將擠出物加入帶有兩個(gè)反向轉(zhuǎn)動(dòng)滾柱且其表面具有相互匹配凹穴的石牙光機(jī)中，如此便獲得1120mg的藥片。該制劑的生物利用度如例1中那樣采用比格犬進(jìn)行評(píng)價(jià)。犬中劑量校正的AUC對(duì)于利托那韋是10.96pg.h/ml/100mg，對(duì)于洛匹那韋是46.5叫.h/ml/100mg。此實(shí)施例顯示，可以成功地使用HLB值為4到10的表面活性劑與另一種表面活性劑的組合。實(shí)施例8重復(fù)例7,但是將擠出物切成碎片并使其固化。使用高沖擊通用磨將擠出的碎片研磨至粒度大約250pm,將研碎的物質(zhì)在料斗混合機(jī)中與硬脂基富馬酸鈉(13.9重量份)、膠態(tài)二氧化硅(7.0重量份)、異麥芽糖醇DC100(l59.4重量份)和硅酸鈣(7.0重量份)混合20min。將該混合物壓片，然后置于包衣鍋中，于60。C溫度下將薄膜包衣用水性分散液(Opadry，購(gòu)自Colorcon)噴霧，從而對(duì)藥片進(jìn)行薄膜包衣。該制劑的生物利用度如例1中那樣采用比格犬進(jìn)行評(píng)價(jià)。犬中劑量校正的AUC對(duì)于利托那韋是10.38|ug.h/ml/100mg,對(duì)于洛匹那韋是42.7)Lig.h/m1/100mg。實(shí)施例9<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>將Copovidone(N-乙烯基吡略烷酉同/醋酸乙烯酯共聚物60:40;683.3重量份)與Span40(失水山梨醇單棕櫚酸酯；67.2重量份)在Diosna高剪切混合器中進(jìn)行混合，所得顆粒與洛匹那韋(200重量份)和膠態(tài)二氧化硅(9.6重量份)混合，然后將該粉末狀混合物裝入速度2.1kg/h和熔融溫度119。C的雙螺桿擠出機(jī)(螺桿直徑18mm)。將擠出物切成碎片并使其固化。擠出的碎片使用高沖擊通用磨進(jìn)行粉碎，將研碎的物質(zhì)在料斗混合機(jī)中與硬脂基富馬酸鈉(7.9重量份)、膠態(tài)二氧化硅(11.3重量份)、異麥芽糖醇DC100(129.1重量份)和十二烷基硫酸鈉(15.6重量份)進(jìn)行混合。將該混合物壓片，然后置于包衣鍋中，于6(TC溫度下將薄膜包衣用水性分散液(Opadry,購(gòu)自Colorcon)噴霧，從而對(duì)藥片進(jìn)行薄膜包衣。該制劑的生物利用度如例1中那樣采用比格犬進(jìn)行評(píng)價(jià)。對(duì)犬同時(shí)給予相當(dāng)于200mg洛匹那韋的藥片與50mg利托那韋，劑量校正的洛匹那韋AUC是38.8|ug.h/ml/100mg。<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>將Copovidone(N-乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物60:40;151.5重量份)與CremophorRH40(24重量份)和PEG6000(12重量份)在Diosna高剪切混合器中進(jìn)行混合，所得顆粒與利托那韋(50重量份)和膠態(tài)二氧化硅(2.4重量份)混合，然后將該粉末狀混合物裝入雙螺桿擠出機(jī)進(jìn)行熔融擠出。將擠出物切成碎片并使其固化。擠出的碎片使用高沖擊通用磨進(jìn)行粉碎，將研碎的物質(zhì)在料斗混合機(jī)中與膠態(tài)二氧化硅(1.4重量份)、異麥芽糖醇DC100(31.9重量份)和硅酸鈣(4.2重量份)進(jìn)行混合。將該混合物壓片，薄膜包衣用水性分散液(Opadry，行薄膜包衣。然后置于包衣鍋中，于6(TC溫度下將購(gòu)自Colorcon)噴霧，/人而對(duì)藥片進(jìn)實(shí)施例11<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>擠出物經(jīng)研磨、與壓片賦形劑一起壓片及包衣。該制劑含有洛匹那韋(200mg/片)、利托那韋(50mg/片)、copovidone作為載體聚合物、以及氫化蓖麻油聚氧乙烯(40)醚作為表面活性劑。在壓片時(shí)，向研碎的擠出物中加入外相賦形劑。表面活性劑的加入是在擠出之前通過與部分聚合物一起制粒的過程而實(shí)現(xiàn)。實(shí)施例12<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>氫化蓖麻油聚氧乙烯(40)醚(C腿ophorRH40)<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>成。表面活性劑的加入是在口擠出之前通過與部分聚合物一起制粒的過程而實(shí)現(xiàn)。實(shí)施例13<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>該制劑的制作是將擠出物研磨、與壓片賦形劑混合并壓制成片劑。在壓成的片子上使用以水性羥丙基曱基纖維素為基礎(chǔ)的薄膜包衣材料進(jìn)行包衣以改善制劑的外觀。表面活性劑的加入是在擠出之前通過與部分聚合物一起制粒的過程而實(shí)現(xiàn)。實(shí)施例14<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>該制劑的制作是將擠出物研磨、與壓片賦形劑混合并壓制成片劑。在壓成的片子上使用以水性羥丙基曱基纖維素為基礎(chǔ)的薄膜包衣材料進(jìn)行包衣以改善制劑的外觀。表面活性劑的加入是在擠出之前通過與部分聚合物一起制粒的過程而實(shí)現(xiàn)。實(shí)施例15<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>本制劑被擠出成為片劑形狀，沒有額外的研磨、壓制和包衣加工步驟。制劑組成包括利托那韋、洛匹那韋、C叩ovidone、表面活性劑、和膠態(tài)二氧化硅，兩種制劑的差別在于所用表面活性劑類型不同。擠出的片劑含有表面活性劑失水山梨醇單月桂酸酯，它在擠出之前通過與部分聚合物一起制粒而加入。<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>本制劑被擠出成為片劑形狀，沒有額外的研磨、壓制和包衣加工步驟。制劑組成包括利托那韋、洛匹那韋、Copovidone、表面活性劑、和膠態(tài)二氧化硅，兩種制劑的差別在于所用表面活性劑類型不同。擠出的片劑含有氫化蓖麻油聚氧乙烯(40)醚和失水山梨醇單月桂酸酯作為表面活性劑，該表面活性劑在擠出之前通過與部分聚合物一起制粒而加入。此劑型的特點(diǎn)在于其優(yōu)越的穩(wěn)定性，尤其是對(duì)活性成分的重結(jié)晶或分解表現(xiàn)出高度抵抗性。所以，在4(TC和75%濕度儲(chǔ)存6周后(例如保存在沒有干燥劑的高密度聚乙烯(HDPE)瓶中)，本發(fā)明的劑型沒有表現(xiàn)出任何重結(jié)晶的跡象(由DSC或WAXS分析證實(shí))，至少含有大約98%的初始活性成分含量(由HPLC分析證實(shí))。對(duì)上述實(shí)施例中公開的幾種制劑進(jìn)行了體外溶出度測(cè)定，測(cè)定方法和條件見下表<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>結(jié)果如下。表1是實(shí)施例9-10和12-16中公開的制劑中洛匹那韋不同時(shí)間的平均釋放百分率。表l.不同時(shí)間內(nèi)洛匹那韋的平均溶出％實(shí)施例號(hào)洛匹那韋的平均溶出％(分鐘)1530456090120150930.456.075.188.7100.6101.1100.910—一一--—-1221.647.367.182.096.0100.8101.11320.643.061.375.492.298.199.21323.147.3-80.093.998.198.81421.047.669.985.698.5101.1101.71536.963.081.793.2102.0103.0103.11632.157.074.986.595.999.299.6表2是實(shí)施例9-10和12-16中公開的制劑中利托那韋不同時(shí)間的平均溶出百分率。表2.不同時(shí)間內(nèi)利托那韋的平均溶出％實(shí)施例號(hào)利托那韋的平均溶出％(分釗015304560901201509———一--一10-76.591.195.096.9-1221.846.465.679.893.398.198.31319.841.659.473.490.096.297.51323.146.0一78.092.096.396.91421.045.466.582.395.1100.198.21534.459.176.988.096.667.697.71630.554.471.783.192.395.496.0所以，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了例如包含治療有效量洛匹那韋的藥物劑型，所說(shuō)劑型的體外溶出特征是采用USP設(shè)備2(槳法)在75rpm用0.06MPOE10LE(聚氧乙烯IO月桂基醚)為介質(zhì)在37。C測(cè)定，有大約20%到大約30%的洛匹那韋在大約0到大約15分鐘釋放。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了例如包含治療有效量洛匹那韋的藥物劑型，所說(shuō)劑型的體外溶出特征是釆用USP設(shè)備2(槳法)于75rpm以0.06MPOE10LE(聚氧乙烯10月桂基醚)為介質(zhì)在37。C測(cè)定，有大約20%到大約30%的洛匹那韋在大約0到大約15分鐘釋放。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了例如包含治療有效量洛匹那韋的藥物劑型，所說(shuō)劑型的體外溶出特征是采用USP設(shè)備2(槳法)于75rpm以0.06MPOE10LE(聚氧乙烯10月桂基醚)為介質(zhì)在37。C測(cè)定，有大約43%到大約63%的洛匹那韋在大約15到大約30分鐘釋放。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了例如包含治療有效量洛匹那韋的藥物劑型，所說(shuō)劑型的體外溶出特征是采用USP設(shè)備2(槳法)于75rpm以0.06MPOE10LE(聚氧乙烯10月桂基醚)為介質(zhì)在37。C測(cè)定，大約有61.3%到大約81.7%的洛匹那韋在大約30到大約45分鐘釋放。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了例如包含治療有效量洛匹那韋的藥物劑型，所說(shuō)劑型的體外溶出特征是采用USP設(shè)備2(漿法)于75rpm以0.06MPOE10LE(聚氧乙烯10月桂基醚)為介質(zhì)在37。C測(cè)定，大約有75.4%到大約93.2%的洛匹那韋在大約45到大約60分鐘釋放。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了例如包含治療有效量利托那韋的藥物劑型，所說(shuō)劑型的體外溶出特征是采用USP設(shè)備2(槳法)于75rpm以0.06MPOE10LE(聚氧乙烯10月桂基醚)為介質(zhì)在37。C測(cè)定，大約有19.8%到大約34.4%的利托那韋在大約0到大約15分鐘釋放。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了例如包含治療有效量利托那韋的藥物劑型，所說(shuō)劑型的體外溶出特征是采用USP設(shè)備2(槳法)于75rpm以0.06MPOE10LE(聚氧乙烯10月桂基醚)為介質(zhì)在37。C測(cè)定，大約有41.6%到大約76.5%的利托那韋在大約15到大約30分鐘釋放。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了例如包含治療有效量利托那韋的藥物劑型，所說(shuō)劑型的體外溶出特征是采用USP設(shè)備2(槳法)于75rpm以0.06MPOE10LE(聚氧乙烯10月桂基醚)為介質(zhì)在37。C測(cè)定，大約有59.4%到大約91.1%的利托那韋在大約30到大約45分鐘釋放。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了例如包含治療有效量利托那韋的藥物劑型，所說(shuō)劑型的體外溶出特征是采用USP設(shè)備2(槳法)于75rpm以0.06MPOE10LE(聚氧乙烯10月桂基醚)為介質(zhì)在37。C測(cè)定，大約有73.4%到大約95%的利托那韋在大約45到大約60分鐘釋放。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了例如包含治療有效量洛匹那韋的藥物劑型，所說(shuō)劑型的體外溶出特征是當(dāng)采用USP設(shè)備2(槳法)于75rpm以0.06MPOE10LE(聚氧乙烯10月桂基醚)為介質(zhì)在37。C測(cè)定時(shí)，其中大約20%到大約30%的洛匹那韋在大約0到大約15分鐘釋放；大約43%到大約63%的洛匹那韋在大約15到大約30分鐘釋放；大約61.3%到大約81.7%的洛匹那韋在大約30到大約45分鐘釋放；大約75.4%到大約93.2%的洛匹那韋在大約45到大約60分鐘釋放。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了例如包含治療有效量利托那韋的藥物劑型，所說(shuō)劑型的體外溶出特征是當(dāng)采用USP設(shè)備2(槳法)于乃rpm以0.06MPOE10LE(聚氧乙烯10月桂基醚)為介質(zhì)在37。C測(cè)定時(shí)，其中大約19.8%到大約34.4%的利托那韋在大約0到大約15分鐘釋放；大約41.6%到大約76.5%的利托那韋在大約15到大約30分鐘釋放；大約59.4%到大約91.1%的利托那韋在大約30到大約45分鐘釋放；大約73.4%到大約95%的利托那韋在大約45到大約60分鐘釋放。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了例如包含治療有效量利托那韋和洛匹那韋的藥物劑型，所說(shuō)劑型的體外溶出特征是當(dāng)采用USP設(shè)備2(槳法)于乃rpm以0.06MPOE10LE(聚氧乙烯10月桂基醚)為介質(zhì)在37。C測(cè)定時(shí)，其中大約19.8%到大約34.4%的利托那韋和大約20%到大約30%的洛匹那韋在大約0到大約15分鐘釋放；大約41.6%到大約76.5%的利托那韋和大約43%到大約63%的洛匹那韋在大約15到大約30分鐘釋放；大約59.4%到大約91.1%的利托那韋和大約61.3%到大約81.7%的洛匹那韋在大約30到大約45分鐘釋放；大約73.4%到大約95%的利托那韋和大約75.4%到大約93.2%的洛匹那韋在大約45到大約60分鐘釋放。為了了解接受本發(fā)明的劑型和當(dāng)前市售的Kaletra明膠膠嚢劑型的人類使用者中洛匹那韋的暴露量，通過下述試驗(yàn)建立了概率分布。對(duì)于每種制劑，假設(shè)洛匹那韋Cmax和AUCoo的自然對(duì)數(shù)符合具有均值O)和方差(cj2)的正悉分布。這些數(shù)據(jù)取自健康人類志愿者于控制飲食條件下(禁食、中度脂肪、或高脂肪)進(jìn)行的單一劑量洛匹那韋/利托那韋400/100mg、4或5周期、隨機(jī)、開放交叉試驗(yàn)。每個(gè)試驗(yàn)有48和63例受試者，周期之間設(shè)有至少7天的清洗期。在中等脂肪飲食條件下的洛匹那韋Cmax和AUCoo的平均值，如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知的那樣，獲自生物等效性交叉試驗(yàn)的元分析(梅塔分析(meta-analysis))的中心值。此分布的方差值獲自受試者間的變異性，這是采用如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知曉的SAS混合程序(SASProcedureMixed)對(duì)本發(fā)明劑型和當(dāng)前市售的Kaletm明膠膠嚢估算出的。禁食和高脂肪飲食條件下的洛匹那韋Cmax和AUCo)概率分布采用下述本發(fā)明劑型和當(dāng)前市售的Kaletra明膠膠嚢的試驗(yàn)C和A的點(diǎn)值估計(jì)進(jìn)行調(diào)整。各種禁食和高脂肪飲食條件的變更是根據(jù)與中等脂肪飲食條件相關(guān)的變更幅度、并采用以下詳細(xì)描述的試驗(yàn)A、B和C中的數(shù)據(jù)設(shè)計(jì)的。與每種制劑AUO相關(guān)的概率密度采用下面公式基于平均值和方差進(jìn)行計(jì)算1e-(log")2/(20"2)洛匹那韋Cmax的一既率分布采用同樣方法建立。試驗(yàn)A是在63例健康志愿者中進(jìn)行的單劑量(洛匹那韋/利托那韋400/100mg)、五周期、隨機(jī)、開放、關(guān)鍵生物利用度試驗(yàn)。前四個(gè)周期按照完整交叉設(shè)計(jì)進(jìn)行。受試者被隨機(jī)平均分配到周期1到4的四個(gè)連續(xù)的給藥方案A、B、C和D中。從每個(gè)連續(xù)組完成周期1到4的受試者中，隨機(jī)選出五位受試者參加周期5并接受給藥方案E。五個(gè)試驗(yàn)周期由至少7天的清洗期分隔開來(lái)。五個(gè)給藥方案是給藥方案A:在中等脂肪早餐后服用三個(gè)洛匹那韋/利托那韋133.3/33.3mg的當(dāng)前市售Kaletra明膠膠嚢；給藥方案B:在禁食條件下服用三個(gè)洛匹那韋/利托那韋133.3/33.3mg的當(dāng)前市售Kaletra明膠膠嚢；給藥方案C:在中等脂肪早餐后服用兩個(gè)洛匹那韋/利托那韋200/50mg的本發(fā)明劑型；給藥方案D:在禁食條件下服用兩個(gè)洛匹那韋/利托那韋200/50mg的本發(fā)明劑型；給藥方案E:在高脂肪早餐后服用兩個(gè)洛匹那韋/利托那韋200/50mg的本發(fā)明劑型；試驗(yàn)B是在48例健康志愿者中進(jìn)行的單劑量(洛匹那韋/利托那韋400/100mg)、非禁食、中等脂肪、開放、四周期、隨機(jī)、完全交叉、關(guān)鍵生物利用度試驗(yàn)。受試者被隨機(jī)分為相等人數(shù)的組，接受下面四個(gè)連續(xù)給藥方案之一給藥方案A:兩個(gè)洛匹那韋/利托那韋200/50mg的本發(fā)明劑型(批次"；給藥方案B:兩個(gè)洛匹那韋/利托那韋200/50mg的本發(fā)明劑型(批次2);給藥方案C:兩個(gè)洛匹那韋/利托那韋200/50mg的本發(fā)明劑型(批次3);給藥方案D:三個(gè)洛匹那韋/利托那韋133.3/33.3mg的當(dāng)前市售Kaletra明月交月交嚢。單次給藥在每個(gè)周期的試驗(yàn)第1天早晨于進(jìn)食中等脂肪早餐后進(jìn)行，四個(gè)試驗(yàn)周期由至少7天的清洗期隔開。試驗(yàn)C是在56例健康志愿者中進(jìn)行的I期、單劑量、禁食和非禁食、開放、隨機(jī)、五周期、部分交叉、單中心試驗(yàn)。當(dāng)前市售的Kaletra液體和明膠膠嚢制劑用來(lái)提供洛匹那韋/利托那韋400/100mg的單次劑量。兩種制劑均在禁食和進(jìn)食中等和高脂肪飲食后服用。業(yè)已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明劑型無(wú)論是在受試者飽食或禁食條件下服用，其洛匹那韋的Cmax和AUCoo在第5到第95百分點(diǎn)的變化明顯地低于該明膠膠嚢制劑。也就是說(shuō)，與Kaletra明膠膠嚢相比，本發(fā)明劑型中洛匹那韋在第5到第95百分點(diǎn)的△Cmax和△AUCoo較小。這分別顯示在圖1和2的圖形和表3-5中的數(shù)字中。再有，本發(fā)明劑型無(wú)論是在受試者飽食或禁食條件下服用，其洛匹那韋的Cmax和AUCoo在第25到第75百分點(diǎn)的變化也明顯地低于該明膠膠嚢制劑。也就是說(shuō)，與Kaletra明膠膠嚢相比，本發(fā)明劑型中洛匹那韋在第25到第75百分點(diǎn)的△Cmax和AAUCoo專交小。這分別顯示在圖1和2的圖形和表3-5中的數(shù)字中。表3.Kaletra明膠膠嚢與所要求保護(hù)的劑型在禁食條件下的洛<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>表4.Kaletra明膠膠嚢與所要求保護(hù)的劑型在中等脂肪食物條件下的洛匹那韋生物利用度<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>表5.Kaletra明膠膠嚢與所要求保護(hù)的劑型在高脂肪食物條件下的洛匹那韋生物利用度<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>例如，表3中顯示，Kaletra明膠膠嚢制劑在第5到第95百分點(diǎn)的△AUCoo為257.9|Lig.h/mL、以及第5到第95百分點(diǎn)的△Cmax為20.21昭/mL;相比之下，本發(fā)明的劑型在第5到第95百分點(diǎn)的△AUCoo為141.15|ig*h/mL、以及第5到第95百分點(diǎn)的△Cmax為11.98pg/mL。換言之，表3中90%的受試者在服用Kaletm明膠膠嚢制劑后將具有257.9|ng*h/mL的△AUCoo和20.21嗎/mL的△Cmax,而90%的受試者在服用本發(fā)明的劑型后將具有141.15|ig*h/mL的△AUCoo和11.98jag/mL的△Cmax。再者，從表3可見，這種差別在第25到第75百分點(diǎn)之間更為明顯，其中50%服用Kaletra明膠膠嚢制劑的受試者AAUCoo為75.53^h/mL及△Cmax為6.36pg/mL。與此相對(duì)，50%服用本發(fā)明劑型的受試者△AUCoo為52.71pg靜h/mL以及△Cmax為4.5|Lig/mL。本發(fā)明的劑型證明沒有食物影響。洛匹那韋的飽食AUCoo對(duì)禁食AUCoo的比值"X"采用下式計(jì)算，AUGo(飽食)—xAUCoo(禁食)對(duì)于給定試驗(yàn)受試人群中的單個(gè)成員均進(jìn)行如此計(jì)算，每個(gè)受試者的"X"值相加后，將總和除以試驗(yàn)的受試者數(shù)目，即得平均值。如果"X"在大約0.7到大約1.43的范圍內(nèi)，即可確定該劑型沒有食物影響。也就是說(shuō)，該劑型無(wú)論是在飽食或空腹服用，均將具有基本相同的生物利用度。洛匹那韋的飽食Cmax對(duì)禁食Cmax的比值"Y"采用下式計(jì)算，Cmax(飽食)—yCmax(禁食)—對(duì)于給定試驗(yàn)受試人群中的單個(gè)成員均進(jìn)行如此計(jì)算，每個(gè)受試者的"Y"值相加后，將總和除以試驗(yàn)的受試者數(shù)目，即得平均值。如果"Y"在大約0.7到大約1.43的范圍內(nèi)，即可確定該劑型沒有食物影響。也就是說(shuō)，該劑型無(wú)論是在飽食或空腹服用，均將具有基本相同的生物利用度。下面的表6更好地舉例說(shuō)明了"X"和"Y"值是如何從總數(shù)為20例的試驗(yàn)人群的單個(gè)成員進(jìn)行計(jì)算的。表6.單個(gè)受試者的Cmax和AUC飽食/禁食比值<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>表6顯示，平均Cmax值是1.04而平均AUCoo值是1.28。這些數(shù)值各自均在大約0.7到大約1.43范圍內(nèi)，表示本發(fā)明的劑型沒有食物影響。在進(jìn)行本發(fā)明劑型與當(dāng)前市售的Kaletra明膠膠嚢制劑比較的幾個(gè)試驗(yàn)時(shí)，還發(fā)現(xiàn)本發(fā)明劑型減少或消除了很多不良反應(yīng)事件。尤其是發(fā)現(xiàn)本發(fā)明劑型減少或消除胃腸道不良反應(yīng)。下面的表7比較了服用本發(fā)明劑型與當(dāng)前市售的Kaletra明膠膠嚢制劑后，以試驗(yàn)人群的百分率表示的不良事件數(shù)量和類型。表7.試驗(yàn)人群中發(fā)生不良事件(按類型計(jì))的百分率不良事件類型本發(fā)明的劑型(%受試者)當(dāng)前市售的Kaletra明膠膠嚢制劑(%受試者)腹痛1320虛弱023頭痛1323腹瀉1750腸胃脹氣414惡心923口味反常41權(quán)利要求1.一種包含治療有效量的非溶解型(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧乙?；?氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]-氨基-1，6-二苯基己烷(ABT-378；洛匹那韋)的藥物劑型。2.根據(jù)權(quán)利要求1的劑型，其進(jìn)一步包含(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-曱基-N-((2-異丙基-4-噻唑基)-甲基)氨基)羰基)-L-纈氨酸基)氨基-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基-羰基)-氨基)-氨基-1,6-二苯基-3-羥基己烷(利托那韋)。3.根據(jù)權(quán)利要求2的劑型，其中洛匹那韋和利托那韋在劑型中以4:1的比例存在。4.根據(jù)權(quán)利要求l的劑型，其中洛匹那韋是無(wú)定形形式。5.根據(jù)權(quán)利要求4的劑型，其中洛匹那韋為固體分散體或固溶體形式。6.—種包含治療有效量的非溶解態(tài)的HIV蛋白酶抑制劑的藥物劑型，其中給予試驗(yàn)人群中每個(gè)成員單劑該蛋白酶抑制劑后，試驗(yàn)人群中成員的AUCoo(飽食)對(duì)AUCoo(禁食)比值的平均值在大約0.7到大約1.43的范圍。7.—種包含治療有效量的非溶解態(tài)的HIV蛋白酶抑制劑的藥物劑型，其中給予試驗(yàn)人群中每個(gè)成員單劑該蛋白酶抑制劑后，試驗(yàn)人群中成員的Cmax(飽食)對(duì)Cmax(禁食)比值的平均值在大約0.7到大約1.43的范圍。8.—種包含治療有效量的非溶解態(tài)的HIV蛋白酶抑制劑的藥物劑型，其中給予試驗(yàn)人群中每個(gè)成員單劑該蛋白酶抑制劑后，其AUCoo在試驗(yàn)人群第95百分點(diǎn)和試驗(yàn)人群第5百分點(diǎn)之間的差異小于大約180。9.一種包含治療有效量的非溶解態(tài)的HIV蛋白酶抑制劑的藥物劑型，其中禁食條件下給予試驗(yàn)人群中每個(gè)成員單劑該蛋白酶抑制劑后，其Cmax在試驗(yàn)人群第95百分點(diǎn)和試驗(yàn)人群第5百分點(diǎn)之間的差異小于大約15。10.權(quán)利要求6-9之任何一項(xiàng)的劑型，其中的HIV蛋白酶抑制劑是pS,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧乙?；?氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氬-嘧咬-2-酮基)-3-曱基丁酰基]-氨基-l,6-二苯基己烷(ABT-378;洛匹那韋)。11.權(quán)利要求6-9之任何一項(xiàng)的劑型，其中的HIV蛋白酶抑制劑是(2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧乙?；?氨基-3-羥基-5-[2S-(l-四氳-嘧咬-2-酮基)-3-甲基丁酰基]-氨基-l,6-二苯基己烷(ABT-378;洛匹那韋)，并且所述劑型還包含(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-異丙基-4-噻唑基)-甲基)氨基)羰基)-L-纈氨酸基)氨基-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基-羰基)-氨基)-氨基-l,6-二苯基-3-羥基己烷(利托那韋)。12.—種包含治療有效量洛匹那韋的藥物劑型，所說(shuō)劑型的體外溶出特征是當(dāng)采用USP設(shè)備2(槳法)于75rpm以0.06MPOE10LE(聚氧乙烯10月桂基醚)為介質(zhì)在37。C測(cè)定時(shí)，其中大約20%到大約30%的洛匹那韋在大約0到大約15分鐘釋放；大約43%到大約63%的洛匹那韋在大約15到大約30分鐘釋放；大約61.3%到大約81.7%的洛匹那韋在大約30到大約45分鐘釋放；以及大約75.4%到大約93.2%的洛匹那韋在大約45到大約60分鐘釋放。13.—種包含治療有效量利托那韋的藥物劑型，所說(shuō)劑型的體外溶出特征是當(dāng)采用USP設(shè)備2(槳法)于75rpm以0.06MPOE10LE(聚氧乙烯10月桂基醚)為介質(zhì)在37。C測(cè)定時(shí)，其中大約19.8%到大約34.4%的利托那韋在大約0到大約15分鐘釋放；大約41.6%到大約76.5%的利托那韋在大約15到大約30分鐘釋放；大約59.4%到大約91.1%的利托那韋在大約30到大約45分鐘釋放；以及大約73.4%到大約95%的利托那韋在大約45到大約60分鐘釋放。14.通過對(duì)有需求的患者給予權(quán)利要求1中任何一種藥物劑型而治療HIV/AIDS的方法。全文摘要本發(fā)明提供了一種藥物制劑，更具體的是包含HIV蛋白酶抑制劑的藥物制劑。文檔編號(hào)A61K9/16GK101163479SQ200680013668公開日2008年4月16日申請(qǐng)日期2006年2月21日優(yōu)先權(quán)日2005年2月23日發(fā)明者B·利波爾德,G·貝恩德爾,J·布賴藤巴赫,J·羅森貝格,L·阿拉尼,S·高希,U·賴因霍爾德申請(qǐng)人:艾博特公司