專利名稱：：藥物溶出支架系統(tǒng)及藥物溶出支架系統(tǒng)的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及包裝體中具備具有生物生理學(xué)活性(biophysiologically)物質(zhì)的支架的藥物溶出支架系統(tǒng)(dmg-elutingstentsystem)及藥物溶出支架系統(tǒng)的制造方法。
背景技術(shù)：
：藥物溶出支架系統(tǒng)是在袋等包裝體中具備具有生物生理學(xué)活性物質(zhì)的支架的系統(tǒng)。首先，關(guān)于該支架，舉出適用于缺血性心臟疾病的血管成形術(shù)的例子進行說明。我國飲食生活的歐美化導(dǎo)致缺血性心臟疾病(心絞痛、心肌梗塞)的患者數(shù)急劇增加?；诖朔N情況，作為減輕患者冠狀動脈病變的方法，進行了經(jīng)皮經(jīng)血管冠狀動脈成形術(shù)(PTCA),該方法開始迅速普及。PTCA是如下所述地擴張病變部的血管內(nèi)腔以改善血流的方法。首先，在患者的腳或腕的動脈處實施小切口，置留導(dǎo)管鞘(IntroducerSheath)(導(dǎo)入器),邊使引導(dǎo)線(Guidewire)先行通過導(dǎo)管鞘的內(nèi)腔，邊將被稱為引導(dǎo)導(dǎo)管(Guidecatheter)的長中空管插入血管內(nèi)。例如，病變部位于冠狀動脈時，在冠狀動脈的入口處配置引導(dǎo)導(dǎo)管，拔出引導(dǎo)線，將另外一根引導(dǎo)線與球嚢導(dǎo)管(Ballooncatheter)插入引導(dǎo)導(dǎo)管的內(nèi)腔，邊使引導(dǎo)線先行進入，邊在X射線造影下使球嚢導(dǎo)管行進至患者的冠狀動脈的病變部，使球嚢位于病變部內(nèi)。進而，如果醫(yī)生在該位置處l次或多次使球嚢在規(guī)定的壓力下膨脹3060秒，則可以擴張病變部的血管內(nèi)腔。隨著技術(shù)的發(fā)展，目前該PTCA的適用病例逐漸增加，雖然在PTCA的適用初期，具有局限性(病變長度短的病例)，適用于單支病變(僅一個部位發(fā)生狹窄的病變)，但目前PTCA的適用逐漸擴大至位于較遠部位、偏心性釣化的病變和多支病變(2處以上部位發(fā)生狹窄的病變)。但是，即使通過PTCA擴張病變部的血管內(nèi)腔，血管內(nèi)膜也會發(fā)生增殖，以30~40%的比例發(fā)生再狹窄。此種情況下，作為對策，有時使用支架。該支架是為了治療因血管或其他管腔狹窄或阻塞而導(dǎo)致的各種疾病，擴張該狹窄或阻塞部位，并為確保內(nèi)腔而能置留在狹窄或阻塞部位的管狀的醫(yī)療用具。上述支架大多是由金屬材料或高分子材料形成的醫(yī)療用具，例如.，提出了在由金屬材料或高分子材料形成的管狀體上設(shè)置細孔的支架、將金屬材料的線或高分子材料編織成纖維狀成型為圓筒形的支架等各種形狀的支架。如果將上述支架置留在實施上述PTCA后的狹窄或阻塞部位，則可以一定程度地抑制再狹窄的發(fā)生。但是，僅通過上述操作無法發(fā)揮顯著的效果。于是，近年來，也有過下述嘗試。通過使用聚合物等使抗癌劑等生物生理學(xué)活性物質(zhì)(以下也稱為"藥物")載帶在該支架上，使支架在管腔的置留部長期局部地從支架釋放該藥物，以降低再狹窄率。藥物溶出支架系統(tǒng)是在袋等包裝體中具備上述具有藥物的支架的藥物溶出支架系統(tǒng)，用于改善、保護從制造場所至使用場所的輸送性等及抑制藥物的劣化或分解等。但是，藥物溶出支架系統(tǒng)的使用期限(制造后能不帶給生物體不良影響、安全使用的時間)因藥物的種類而異，但大多情況都非常短，為3個月左右，有時難以實用化。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明人對上述難以實用化的原因進行了研究。發(fā)現(xiàn)為了使表面具有藥物的支架在體內(nèi)發(fā)揮有效的效果，必須使該藥物廣泛地、以層狀(膜狀)存在于支架表面，因此，與片劑等能實用的制劑相比，非常容易劣化、分解，大多情況下使用期限短。另外，如果是為了使藥物不容易從支架表面剝離等而將藥物與聚合物混合、涂布在支架表面的支架，即具備生物生理學(xué)活性物質(zhì)與聚用，故與不含有聚合物的片劑等能實用的藥劑相比，其使用期限短。如上所述，包裝體中具備具有生物生理學(xué)活性物質(zhì)的支架的藥物溶出支架系統(tǒng)雖然因其藥物的種類而異，但大多情況下使用期限非常短，存在難以實用化的問題。因此，本發(fā)明的目的在于提供大幅度延長其使用期限、即使使用至今難以實用化的藥物時也能實用化的藥物溶出支架系統(tǒng)。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在包裝體中具備具有生物生理學(xué)活性物質(zhì)的支架的藥物支架系統(tǒng)中，通過在包裝體中進一步具有脫氧劑，可以大幅度地延長其使用期限，即使使用至今難以實用化的生物生理學(xué)活性物質(zhì)(藥物)時也能達到實用化。即，本發(fā)明為如下(l)~(ll)所述的方案。(1)一種藥物溶出支架系統(tǒng)，在包裝體中具備具有生物生理學(xué)活性物質(zhì)的支架與脫氧劑。(2)如上述(1)所述的藥物溶出支架系統(tǒng)，其中，所述生物生理學(xué)活性物質(zhì)為免疫抑制劑。(3)如上述(2)所述的藥物溶出支架系統(tǒng)，其中，所述免疫抑制劑為雷帕霉素(rapamycin)或其書于生物。(4)如上述(1)所述的藥物溶出支架系統(tǒng)，其中，所述生物生理學(xué)活性物質(zhì)為抗癌劑。(5)如上述(1)~(4)中任一項所述的藥物溶出支架系統(tǒng)，其中，所述包裝體的至少一部分由低透氣性物質(zhì)構(gòu)成。(6)如上述(5)所述的藥物溶出支架系統(tǒng)，其中，所述低透氣狀物質(zhì)。(7)如上述(1)~(6)中任一項所述的藥物溶出支架系統(tǒng)，其中，所述包裝體在由低透氣性物質(zhì)構(gòu)成的外包裝體中具備由高透氣性物質(zhì)構(gòu)成的內(nèi)包裝體，在所述外包裝體與所述內(nèi)包裝體之間具備所述脫氧劑，在所述內(nèi)包裝體中，具備所述支架。(8)如上述(7)所述的藥物溶出支架系統(tǒng)，其中，在所述外包裝體與所述內(nèi)包裝體之間還具備干燥劑。(9)如上述(7)或(8)所述的藥物溶出支架系統(tǒng)，其中，內(nèi)部具備所述支架的內(nèi)包裝體是通過將所述支架裝入所述內(nèi)包裝體中并密封，得到密封后的內(nèi)包裝體，并將所述密封后的內(nèi)包裝體用電子射線進行滅菌而得到的。(10)—種藥物溶出支架系統(tǒng)的制造方法，包括第l密封工序、滅菌工序和第2密封工序，其中，所述第l密封工序為在由高透氣性物質(zhì)構(gòu)成的內(nèi)包裝體中裝入具有生物生理學(xué)活性物質(zhì)的支架并密封，制成密封后的內(nèi)包裝體，菌，制成滅菌后的內(nèi)包裝體，所述第2密封工序為將所述滅菌后的內(nèi)包裝體與脫氧劑裝入由低透氣性物質(zhì)構(gòu)成的外包裝體內(nèi)并密封，制成藥物溶出支架系統(tǒng)。(11)如上述(10)所述的藥物溶出支架系統(tǒng)，在所述第2密封工序中，在所述外包裝體內(nèi)除裝入所述滅菌后的內(nèi)包裝體與所述脫氧劑之外，還裝入干燥劑。根據(jù)本發(fā)明的藥物溶出支架系統(tǒng)，即使使用現(xiàn)有的使用期.限為3個月左右、難以實用化的藥物，也能大幅度地延長其使用期限，進而實用化。[圖l]圖l是表示在本發(fā)明中使用的包裝體的方案之一的簡圖。[圖2]圖2是表示在本發(fā)明中使用的支架的方案之一的側(cè)視圖。[圖3]圖3是表示在本發(fā)明中使用的支撐管(holdertube)的方案之一的簡圖。[圖4]圖4是表示在本發(fā)明中使用的球嚢導(dǎo)管的方案之一的側(cè)視筒圖。[圖5]圖5是模式地表示本發(fā)明的藥物溶出支架系統(tǒng)的方案之一的簡圖。符號說明1包裝體、藥物溶出支架系統(tǒng)2內(nèi)包裝體3外包裝體5脫氧劑6千燥劑10支架(支架主體)11大致菱形的結(jié)構(gòu)12環(huán)狀單元13連一妄部件20線狀部件30支撐管100球嚢導(dǎo)管102軸主體部103球嚢109引導(dǎo)線導(dǎo)入口110套筒111注射口112內(nèi)管113外管113a前端側(cè)外管113b主體側(cè)外管具體實施方式下面i羊細i兌明本發(fā)明。首先，對本發(fā)明的藥物溶出支架系統(tǒng)進行如下說明。本發(fā)明的藥物溶出支架系統(tǒng)為在包裝體中具備具有生物生理學(xué)活性物質(zhì)的支架與脫氧劑的系統(tǒng)。專交具體而言，作為優(yōu)選方案之一可以舉出下述系統(tǒng)所述包裝體在由低透氣性物質(zhì)構(gòu)成的外包裝體中具備由高透氣性物質(zhì)構(gòu)成的內(nèi)述內(nèi)包裝體中具備所述支架。另外，作為優(yōu)選方案之一，還可以舉出在所述外包裝體與所述內(nèi)包裝體之間還具備干燥劑的系統(tǒng)。<包裝體〉本發(fā)明中使用的包裝體的形態(tài)沒有特別限定，只要該包裝體中具備具有生物生理學(xué)活性物質(zhì)的支架與脫氧劑即可。例如為袋、箱等形狀即可。另外，對包裝體的大小也沒有特別限定，例如為大致長方形的袋狀包裝體時，可以使用300mmx300mm的包裝體。例如為正方形的袋狀包裝體時，可以舉出250mmx250mm的袋狀包裝體。例如為長方體箱狀的包裝體時，可以使用300mmx300mmxl5mm的包裝體。對包裝體的厚度沒有特別限定，例如，為袋狀的包裝體時，可以4吏用0.01~O.lmm的包裝體。對包裝體的材質(zhì)也沒有特別限定，優(yōu)選為低透氣性物質(zhì)(氧透過性低的物質(zhì))。但是，即使包裝體為由高透氣性物質(zhì)(氧透過性高的物質(zhì))構(gòu)成的包裝體，由于其厚度較厚(例如，Q.5~l.Omm左右)時，包裝體的氣體透過性變低，故即使是由高透氣性物質(zhì)構(gòu)成的包裝體，也可以用于本發(fā)明。作為該低透氣性物質(zhì)，可以舉出鋁、聚對苯二曱酸乙二醇酯、聚乙烯醇、乙烯乙烯醇共聚物、聚偏氯乙烯、尼龍之類聚酰胺等。另外，作為高透氣性物質(zhì)，可以舉出聚乙烯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚丙烯、聚氯乙烯、硅酮等。其中，從使電子射線滅菌所需的氧易透入包裝體中方面考慮，優(yōu)選為聚乙烯無紡布。本發(fā)明的藥物溶出支架系統(tǒng)具備內(nèi)包裝體時，從使電子射線滅菌所需的氧易透入到內(nèi)包裝體中方面考慮，內(nèi)包裝體優(yōu)選為聚乙烯無紡布。本發(fā)明中所用的包裝體優(yōu)選由上述低透氣性物質(zhì)及/或高透氣性物質(zhì)形成的膜或?qū)⑸鲜瞿と我庵丿B成層狀得到的多層膜(層合膜)形成。原因在于膜難以破損。本發(fā)明中所用的包裝體優(yōu)選其至少一部分由低透氣性物質(zhì)構(gòu)成。原因在于包裝體外側(cè)的氧幾乎不透入其中，因此通過裝入與預(yù)先計算的容量相對應(yīng)的脫酸劑，能幾乎全部吸收其中的氧。另外，低透氣性物質(zhì)優(yōu)選為層合鋁箔得到的膜狀物質(zhì)。原因在于包裝體的外側(cè)的氧更難透入到內(nèi)側(cè)。本發(fā)明中所用的包裝體優(yōu)選由含有鋁膜的多層膜(鋁袋)構(gòu)成。原因在于可以防止鋁膜的破損。作為上述鋁袋，例如，為300mmx300mm、厚度為0.1mm的袋狀，可以舉出由聚對苯二甲酸乙二醇酯、鋁膜、聚乙烯的層疊結(jié)構(gòu)形成的多層膜。另外，本發(fā)明沖所用的包裝體可以在上述任意的包裝體中再裝入其他包裝體進行使用。此時，該包裝體形成雙層結(jié)構(gòu)，也可以再與其他包裝體任意重疊，形成三層以上的結(jié)構(gòu)。例如，優(yōu)選為下述藥物溶出支架系統(tǒng)，上述包裝體在由低透氣性物質(zhì)構(gòu)成的包裝體(外包裝體)中，具備具有由高透氣性物質(zhì)構(gòu)成的包裝體(內(nèi)包裝體)的雙層結(jié)構(gòu)，在該外包裝體及/或該內(nèi)包裝體中具備下述脫氧劑。可以舉出下述的一個優(yōu)選方案，包裝體在由低透氣性物質(zhì)構(gòu)成的包裝體(外包裝體)中具備由高透氣性物質(zhì)構(gòu)成的包裝體(內(nèi)包裝體)。低透氣性物質(zhì)具有與上述相同的含義。高透氣性物質(zhì)具有與上述相同的含義。如果為上述結(jié)構(gòu)的藥物溶出支架，則將具有生物生理學(xué)活性物質(zhì)的支架裝入由高透氣性物質(zhì)構(gòu)成的內(nèi)包裝體中進行電子射線滅菌時，能用低射線量進行滅菌。另外，此時，將電子射線滅菌后的上述內(nèi)包裝體裝入由低透氣性物質(zhì)構(gòu)成的外包裝體中，形成雙層包裝。包裝體在由低透氣性物質(zhì)構(gòu)成的包裝體(外包裝體)中具備由高透氣性物質(zhì)構(gòu)成的包裝體(內(nèi)包裝體)時，外包裝體優(yōu)選為層合鋁箔得到的膜狀物質(zhì)。外包裝體為多層膜時，各層層疊的順序沒有特別限定。例如，從可以確實地防止鋁膜破損方面考慮，優(yōu)選鋁膜作為外包裝體的中間層。外包裝體的形態(tài)沒有特別限定，只要在外包裝體中具備內(nèi)包裝體與脫氧劑即可。例如，可以舉出袋、箱等形狀。對外包裝體的大小也沒有特別限定，例如為大致長方形的袋狀外包裝體時，可以^吏用300mmx300mm的包裝體。例如為正方形的袋狀包裝體時，可以舉出250mmx250mm的包裝體。例如為長方體箱狀的包裝體時，可以使用300mmx300mmxl5mm的包裝體。外包裝體的厚度沒有特別限定，例如為袋狀時，可以使用0.01~O.lmm的外包裝體。內(nèi)包裝體的大小沒有特別限定，只要是能裝入外包裝體中的大小即可。內(nèi)包裝體的厚度沒有特別限定，例如為袋狀的包裝體時，可以使用O.Ol0.1mm的包裝體。作為該雙層結(jié)構(gòu)的包裝體，可以舉出圖l所示形態(tài)的包裝體。此處所列舉的雙層結(jié)構(gòu)的包裝體l中，內(nèi)包裝體2為250x250mm、厚度為0.1mm、由聚乙烯無紡布構(gòu)成的可剝離(peel)袋，外包裝體3為300x300mm、厚度為0.1mm的袋狀，是由聚對苯二曱酸乙二醇酯、低密度聚乙烯、鋁膜、低密度聚乙烯、高密度聚乙烯的層疊結(jié)構(gòu)形成的鋁袋。在內(nèi)包裝體2(可剝離袋)與外包裝體3(鋁袋)之間具備下述的脫氧劑5。本發(fā)明的藥物溶出支架系統(tǒng)在該包裝體中具備以下所說明的具有生物生理學(xué)活性物質(zhì)的支架。<支架主體〉本發(fā)明中所用的具有生物生理學(xué)活性物質(zhì)的支架在支架主體的表面具有生物生理學(xué)活性物質(zhì)。首先，說明支架主體。本發(fā)明中所用的支架主體的材質(zhì)只要是具有能耐受在將支架置留在管腔內(nèi)時的擴張操作的強度的材質(zhì)即可，沒有特別限定。例如可以使用金屬材料、陶瓷、高分子材料等形成。上述材質(zhì)中，使用金屬材料時，由于強度優(yōu)異，故可以發(fā)揮將在本發(fā)明中所用的支架確實地置留于生物體內(nèi)的目標部位的效果，所以優(yōu)選。作為該金屬材料，例如可以舉出不銹鋼、Ni-Ti合金、鉭、鎳、鉻、銥、鴒、鈷類合金等。另外，不銹鋼中，最優(yōu)選耐腐蝕性良好的SUS316L。由上述金屬材料形成的支架主體大多可以使用球嚢進行擴張。另外，如果使用例如Ni-Ti合金等具有在一定應(yīng)力下變形大幅度變化、被稱為擬彈性的性質(zhì)或隨應(yīng)力增加變形平緩增加的性質(zhì)的金屬材料形成支架主體，則可以制造自身擴張型的支架。此種情況下，通過將事先保持壓縮的支架主體在病變部釋放壓縮，使其在彈力作用下自身擴張。如果用高分子材料形成支架主體，則柔軟性優(yōu)異，具有擴張時不會對血管壁施加過度的力的效果，所以優(yōu)選。此處，作為高分子材料，例如可以舉出聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚對苯二曱酸丁二醇酯等聚酯類或以其為構(gòu)成單元的聚酯類彈性體、尼龍6、尼龍12、尼龍66、尼龍610等聚酰胺類或以其為構(gòu)成單元的聚酰胺類彈性體、聚氨酯類、聚乙烯、聚丙烯、或以它們?yōu)闃?gòu)成單元的聚烯烴類彈性體等聚烯烴類、聚碳酸亞乙基酯、聚碳酸亞丙基酯等聚碳酸酯、纖維素乙酸酯、纖維素硝酸酯等。其中，優(yōu)選聚乙烯、聚丙烯、聚對苯二甲酸乙二醇酯、纖維素乙酸酯、纖維素硝酸酯。原因在于血小板難以附著，對生物體組成不具有刺激性。關(guān)于本發(fā)明中所用的支架主體的形狀，只要是具有能穩(wěn)定地置留在生物體內(nèi)的管腔內(nèi)的強度的支架即可，對支架主體的形狀無特別限定。例如，可以優(yōu)選舉出編織金屬材料的線或高分子材料的纖維形成圓筒狀的支架主體、在由金屬材料或陶瓷形成的管狀體上設(shè)置細孔的支架主體。本發(fā)明中所用的支架主體的形狀的優(yōu)選具體例，可以舉出圖2所'示的形狀。圖2中，支架主體10為兩末端部開口、該兩末端部之間沿長度方向延伸的圓柱體。圓柱體的側(cè)面具有連通其外側(cè)面與內(nèi)側(cè)面的多個切口部，形成能夠通過切口部變形而向圓柱體的直徑方向擴張收縮的結(jié)構(gòu)，置留在目標部位，維持其形狀。圖2所示的方案中，支架主體10由線狀部件20構(gòu)成，以內(nèi)部具有切口部的大致菱形的結(jié)構(gòu)11為基本單位。通過將多個大致菱形的結(jié)構(gòu)11以大致菱形的形狀在其短軸方向連續(xù)配置結(jié)合而形成環(huán)狀單元12。環(huán)狀單元12通過線狀的連接部件13與鄰接的環(huán)狀單元連接。由此，多(支架)IO通過該構(gòu)成形成兩末端部開口、該兩末端部之間沿長度方向延伸的圓柱體。，支架主體(支架)IO具有大致菱形的切口部，形成能夠通過該切口部變形而向圓柱體的直徑方向擴張收縮的結(jié)構(gòu)。支架主體10由線狀部件20構(gòu)成時，構(gòu)成支架主體IO、并使其具有多個切口部的線狀部件20在寬度方向上的長度優(yōu)選為0.01~0.5mm,4交4尤選為0.05~0.2mm。支架的大小可以根據(jù)使用的部位適當(dāng)選擇。例如，用于心臟的冠狀動脈時，通常優(yōu)選擴張前的外徑為1.03.0mm、長度為550mm的支架。需要說明的是，如上所示的支架10只是方案之一，是由線狀部件20構(gòu)成、兩末端部開口、該兩末端部之間向長度方向延伸的圓柱體，還廣泛包:fe以下結(jié)構(gòu)在其側(cè)面上具有連通外側(cè)面與內(nèi)側(cè)面的多個切口部，能夠通過該切口部變形而向圓柱體的直徑方向擴張收縮。本發(fā)明中所用的支架主體可以為球嚢擴張型、自身擴張型中的任一種。另外，該支架主體的大小根據(jù)適用部位適當(dāng)選擇即可。<支架主體的制造方法〉上述支架主體的制造方法沒有特別限定，可以適用通常的方法。作為例子，可以給出制造管狀體的金屬制支架主體的方法。首先，選擇上述材質(zhì)即金屬材料，將其在惰性氣體或真空氛圍中溶解。然后，將其冷卻，形成鑄塊(ingot),機械研磨該鑄塊后，通過熱壓及擠出，形成粗徑管。然后，依次重復(fù)模拉拔工序及熱處理工序，細徑化成具有規(guī)定的壁厚和外形的管。接下來，在管表面粘貼開口圖案，用激光蝕刻、化學(xué)蝕刻等蝕刻技術(shù)熔化該開口圖案以外的管部分，形成開口部?；蛘?，通過基于存儲在計算機中的圖案信息的激光切割(lasercut)技術(shù)，根據(jù)圖案切割管，形成開口部。按照上述方法可以制備能在本發(fā)明中使用的管狀體的金屬制支架主體。另外，例如為線圈(coil)狀的支架主體時可以按照下述方法制造，即通過熱壓及擠出上述鑄塊形成粗徑線，依次重復(fù)模拉拔工序及熱處理工序，細徑4匕成具有少見定的4且細、外形的線。然后彎曲該線，附上波狀等圖案后，呈螺旋狀巻纏在心軸上后，拔出心軸，將帶有形狀的線切斷成規(guī)定的長度，由此可以制備。其他金屬制支架主體也同樣可以任意選擇金屬材料，將其溶解后，成型成目的形狀進行制造。體的表面具有下述生物生理學(xué)活性物質(zhì)。<生物生理學(xué)活性物質(zhì)>本發(fā)明中所用的生物生理學(xué)活性物質(zhì)只要是將所述支架置留在病變部時抑制能發(fā)生的脈管系統(tǒng)的狹窄、阻塞的物質(zhì)即可，沒有特別限定，可以任意選"^。例如，上述生物生理學(xué)活性物質(zhì)如果為選自抗癌劑、免疫抑制劑、抗生素、抗風(fēng)濕劑、抗血栓藥、HMG-CoA還原酶抑制劑、ACE抑制劑、鈣拮抗劑、抗高血脂藥、整合素(integrin)抑制藥、抗過敏劑、抗氧化劑、GPIIbnia拮抗藥、類維生素A、類黃酮、類胡蘿卜素、脂質(zhì)改善藥、DNA合成抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑、抗血小板藥、抗炎藥、來自生物體的材料、干擾素及NO產(chǎn)生促進物質(zhì)中的至少1種，則由于在將上述支架置留在病變部時確實地抑制可能發(fā)生的脈管系統(tǒng)狹窄、再狹窄、阻塞，故而優(yōu)選。作為上述抗癌劑，例如優(yōu)選長春新堿、長春花堿、長春地辛、伊立替康(Irinotecan)、p比柔比星(Pirambicin)、帕尼特西、多烯紫衫醇、甲氨蝶呤等。作為上述免疫抑制劑，例如優(yōu)選雷帕霉素或其衍生物、他克莫司(Tacrolimus)、硫唑噤呤、環(huán)孢菌素、環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯、胍立莫司(Gusperimus)、咪哇立賓(Mizoribine)等。作為上述抗生素，例如優(yōu)選絲裂霉素、亞德里亞霉素(Adriamycin)、阿霉素(Doxorubicin)、放線菌素、道諾紅霉素、依達比星(Idambicin)、吡柔比星、阿克拉霉素、表阿霉素、培洛霉素(Peplomycin)、凈司4也丁4斤酉旨(Zinostatinstimalamer)等。作為上述抗風(fēng)濕劑，例如優(yōu)選甲氨蝶呤、硫代蘋果酸鈉、青霉胺、氯苯扎利等。作為上述抗血栓藥，例如優(yōu)選肝素、阿司匹林、抗凝血酶制劑、噻氯匹定、水蛭素等。作為上述HMG-CoA還原酶抑制劑，例如優(yōu)選西立伐他汀、西立伐他汀鈉、阿伐他汀、尼伐他汀(Nisvastatin)、伊伐他汀、氟伐他汀、氟伐他汀鈉、斯伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀等。作為上述ACE抑制劑，例如優(yōu)選會那普利、培哚普利叔丁胺鹽(Perindoprilerbumine)、群多普利、西才立普矛J、-#莫普利、J也才立普利、馬來酸依那普利、賴諾普利、卡托普利等。作為上述釣拮抗劑，例如優(yōu)選硝苯地平、尼伐地平、地爾硫卓、貝尼地平、尼索地平等。作為上述抗高血脂劑，例如優(yōu)選丙丁酚。作為上述整合素抑制藥，例如優(yōu)選AJM300。作為上述抗過敏劑，例如優(yōu)選曲尼司特。作為上述抗氧化劑，例如優(yōu)選兒茶酸類、花色素苷、原花青素(P腦nthocyanidins)、番癡紅素、(3-胡蘿卜素等。兒茶酸類中特另'J優(yōu)選表沒食子兒茶素沒食子酸酯。作為上述GPlIbIIIa拮抗藥，例如優(yōu)選阿昔單抗(Abciximab)。作為上述類維生素A,例如優(yōu)選全反式一見黃酸(all-transretinoicacid)。作為上述類黃酮，例如優(yōu)選表沒食子兒茶素(Epigallocatechin)、花色素苷、原花青素。作為上述類胡蘿卜素，例如優(yōu)選p-胡蘿卜素、番茄紅素。作為上述脂質(zhì)改善藥，例如優(yōu)選二十碳五烯酸。作為上述DNA合成抑制劑，例如優(yōu)選5-FU。作為上述酪氨酸激酶抑制劑，例如優(yōu)選染色木黃酮、酪氨酸磷酸化抑制劑(Tyrphostin)、三羥異黃酮(Erbstatin)等。作為上述抗血小板藥，例如優(yōu)選p塞氯匹定、西洛他唑(Cilostazol)、氯吡格雷(Clopidogrel)。作為上述抗炎藥，例如優(yōu)選地塞米松、強的松等類固醇。作為所述來自生物體的材料，例如可以舉出EGF(表皮生長因子(epidermalgrowthfactor))、VEGF(血管內(nèi)皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor))、HGF(肝細月包生長因子(hepatocytegrowthfactor))、PDGF(血小才反源生長因子(plateletderivedgrowthfactor))、BFGF(堿性成纖維細胞生長因子(basicfibrolastgrowthfactor))等。作為上述干擾素，例如優(yōu)選為干擾素-Yla。作為上述NO產(chǎn)生促進物質(zhì)，例如優(yōu)選L-精氨酸?？梢愿鶕?jù)病例適當(dāng)選擇上述生物生理學(xué)活性物質(zhì)，可以選擇l種生物生理學(xué)活性物質(zhì)，或者也可以組合2種以上不同的生物生理學(xué)活性物質(zhì)。本發(fā)明的藥物溶出支架系統(tǒng)優(yōu)選上述生物生理學(xué)活性物質(zhì)為免疫抑制劑。原因在于抑制脈管系統(tǒng)的狹窄、阻塞的效果高。另外，該免疫抑制劑優(yōu)選為雷帕霉素或其衍生物。原因在于可以極大提高抑制脈管系統(tǒng)的狹窄、阻塞的效果。此處，雷帕霉素的衍生物是雷帕霉素的40位羥基(-OH)被其他官能團取代的物質(zhì)，例如可以舉出下述化學(xué)式(1)表示的物質(zhì)。本發(fā)明的藥物溶出支架系統(tǒng)優(yōu)選上述生物生理學(xué)活性物質(zhì)為抗癌劑。原因在于具有與免疫抑制劑相同的抑制脈管系統(tǒng)的狹窄、阻塞的效果。上述生物生理學(xué)活性物質(zhì)可以以任意的形態(tài)存在于支架主體的表面，優(yōu)選以與下述聚合物的混合物的形式存在。原因在于可以慢慢地在生物體內(nèi)釋放生物生理學(xué)活性物質(zhì)。物質(zhì)。使用上述組合比的混合物，按照下述的方法，在支架主體的表面上形成層。此處，層的厚度為O.l~100(im,優(yōu)選為l30(am，更優(yōu)選為5-15pm。如果為厚度在該范圍內(nèi)的層，則具有下述優(yōu)點:可以容易地插入血管等的管腔內(nèi)，并且可以搭載治療病變部所需量的生物生理學(xué)活性物質(zhì)。此處，層的厚度表示支架表面的該混合物的平均厚度。可以如上所述地與生物生理學(xué)活性物質(zhì)混合使用的聚合物沒有作為具有生物體適合性的聚合物，只要是具有該性質(zhì)的聚合物即可，沒有特別限定，例如，可以優(yōu)選使用聚酯類樹脂。由于具有生物體適合性，且具有一定程度的剛性和彈性，故在使用(擴張)支架時，不會從支架表面脫落。該聚酯類樹脂沒有特別限定，為按照公知的方法縮聚二羧酸單元或具有酯形成能力的二羧酸衍生物、二醇單元或具有酯形成能力的二醇衍生物所得到的聚酯類樹脂。另外，作為具有生物分解性的聚合物，只要是將本發(fā)明中所用的支架置留在病變部時慢慢生物分解的聚合物、不對人或動物活體帶來不良影響的聚合物即可，沒有特別限定，優(yōu)選選自聚乙醇酸、聚乳酸、聚己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、纖維素、聚羥基丁酸酯戊酸及聚原酸酯中的至少l種或上述聚合物的共聚物、混合物或復(fù)合物。原因在于上述物質(zhì)與活體組織的反應(yīng)性低，能控制在生物體內(nèi)的分解。本發(fā)明中所用的支架優(yōu)選在支架主體的表面具有由上述生物生因在于隨著具有生物分解性的聚合物發(fā)生分解，生物生理學(xué)活性物質(zhì)能在生物體內(nèi)緩慢被釋放，從而進行適當(dāng)?shù)闹委煛?lt;生物生理學(xué)活性物質(zhì)的附著方法〉使上述生物生理學(xué)活性物質(zhì)按照下述方法附著在上述說明的支架主體的表面。該方法沒有特別限定，可以適用任意的方法，例如，可以舉出下述方法按照上述組合比，將上述生物生理學(xué)活性物質(zhì)與上述聚合物溶解在丙酮、乙醇、氯仿、四氫呋喃等溶劑中，達到溶液濃度為O.OOl~20質(zhì)量％，優(yōu)選為0.01~10質(zhì)量％,使用噴霧器、分配器等按照現(xiàn)有的方法將其涂布在上述支架主體的表面，使溶劑揮發(fā)，由此，在上述支架主體的表面形成層。本發(fā)明的藥物溶出支架系統(tǒng)在上述包裝體中具備上述具有生物生理學(xué)活性物質(zhì)的支架與下面說明的脫氧劑?！疵撗鮿当景l(fā)明中所用的脫氧劑的種類沒有特別限定，只要是現(xiàn)有的為了提高醫(yī)藥品的保存性及防止失活、劣化而與醫(yī)藥品一起封入包裝體中進行使用的脫氧劑即可。作為上述脫氧劑，已知有鐵類脫氧劑和抗壞血酸等有機類氧吸收劑，本發(fā)明中，可以使用鐵類及有機類中的任一種。另外，上述脫氧劑根據(jù)其功能有僅吸收氧的類型、吸收氧和二氧化^_的類型、吸收氧產(chǎn)生二氧化碳的類型和吸收二氧化碳的類型，任一種類型均可用于本發(fā)明。上述脫氧劑可以以通常購得的粉末狀態(tài)直接使用，優(yōu)選將其填充入高透氣性的袋等中使用。另外，優(yōu)選配制成片劑等固體制劑形態(tài)或膜或薄片狀形態(tài)。關(guān)于該脫氧劑的大小，無論是填充入袋等中的脫氧劑，還是固體制劑形態(tài)，或是膜或薄片狀形態(tài)，只要是能裝入本發(fā)明中所用的上述包裝體的大小即可，沒有特別限定。根據(jù)所用的脫氧劑的數(shù)量、種類、形態(tài)等和一起裝入上述包裝體中的上述生物生理學(xué)活性物質(zhì)的種類等適當(dāng)選擇即可。<脫氧劑的制造方法〉說明上述脫氧劑的制造方法。本發(fā)明中所用的脫氧劑的制造方法沒有特別限定。例如，制造片劑的脫氧劑時，使用例如硅藻土、滑石、蒙脫石、膨潤土、高嶺土、硅酸鎂、氫氧化鎂、碳酸鈣、炭黑等賦形劑(載體)或增量劑等，根據(jù)常規(guī)方法形成適當(dāng)?shù)拇笮〖纯?。另外，?dāng)將上述脫氧劑制成膜或薄片狀形態(tài)時，例如使能用作上述脫氧劑的各物質(zhì)(成分)根據(jù)需要與乙基纖維素、聚乙烯醇、淀粉等粘合劑成分或甘油、聚乙二醇等多元醇同時分散或溶解在水或有機溶劑中，得到液態(tài)物質(zhì)，使適當(dāng)?shù)哪罨睦缂?、無紡布等含浸所得的液態(tài)物質(zhì)或通過印刷等涂布在塑料膜等上，使其干燥即可。本發(fā)明的藥物溶出支架系統(tǒng)在上述包裝體中具備上述具有生物生理學(xué)活性物質(zhì)的支架和上述脫氧劑。此處，該支架例如可以裝載在球嚢導(dǎo)管中，與該球嚢導(dǎo)管一起裝入包裝體中。另外，更優(yōu)選在上述包裝體中具備插入了該球嚢導(dǎo)管的支撐管。也就是說，本發(fā)明的藥物溶出支架系統(tǒng)優(yōu)選在包裝體中具有球嚢導(dǎo)管和脫氧劑，其中，該球嚢導(dǎo)管在球嚢中載有具有生物生理學(xué)活性物質(zhì)的支架、并被插入支撐管(需要說明的是，球嚢導(dǎo)管的套筒10沒有被插入支撐管中)。原因在于球嚢導(dǎo)管不從包裝體中飛出，可以以穩(wěn)定的狀態(tài)保持在包裝體內(nèi)。此處的支撐管只要是能覆蓋全部球嚢導(dǎo)管的大小、且具有一定程度的彈性的管狀物體即可。上述球嚢導(dǎo)管可以保護其內(nèi)部的支架和球嚢導(dǎo)管自身免受外部的沖擊等。另外，如圖3所示，插入上述包裝體中時，優(yōu)選為旋渦狀。使用支撐管時，將支撐管收納在內(nèi)包裝體中時支撐管的形狀沒有特別限定。使用將支撐管收納在內(nèi)包裝體中時的支撐管的形狀的具體例。圖3是表示本發(fā)明中所用的支撐管的方案之一的簡圖。如圖3所示，在包裝體中裝入支撐管時，可以將支撐管形成旋渦狀。此時，球嚢導(dǎo)管不會從包裝體中飛出，可以以穩(wěn)定的狀態(tài)保持在包裝體內(nèi)，故而優(yōu)選。本發(fā)明的藥物溶出支架系統(tǒng)從可以防止生物生理學(xué)活性物質(zhì)受水分的影響而分解或劣化的觀點考慮，優(yōu)選還具備干燥劑。干燥劑沒有特別限定，例如可以舉出硅膠。作為優(yōu)選方案，可以舉出將干燥劑配置在外包裝體與內(nèi)包裝體之間。使用本發(fā)明的藥物溶出支架系統(tǒng)的具體例。需要說明的是，本發(fā)明的藥物溶出支架系統(tǒng)不限定于此。圖l是表示本發(fā)明中所用的包裝體的方案之一的簡圖。即，圖l所示的包裝體整體模式地表示本發(fā)明的藥物溶出支架系統(tǒng)的方案之一。圖5是模式地表示本發(fā)明的藥物溶出支架系統(tǒng)的方案之一的筒圖。首先，在圖l中，包裝體1具備外包裝體3、內(nèi)包裝體2與脫氧劑5，在外包裝體3中配置內(nèi)包裝體2與脫氧劑5，在內(nèi)包裝體2與外包裝體3之間具有脫氧劑5。在圖l所示的雙層結(jié)構(gòu)的包裝體l中，內(nèi)包裝體2為250mmx250mm、厚度0.1mm、由聚乙烯無紡布形成的可剝離袋，夕卜包裝體3為300mmx300mm、厚度0.1mm的袋狀，是由聚對苯二曱酸乙二醇酯、低密度聚乙烯、鋁膜、低密度聚乙烯、高密度聚乙烯的層疊結(jié)構(gòu)形成的鋁袋。在內(nèi)包裝體2與外包裝體3(鋁袋)之間具備脫氧劑5。需要說明的是，圖l中未示出支架，但在圖l中，支架配置在內(nèi)包裝體2中。另外，優(yōu)選方案之一是將支架裝載在球嚢導(dǎo)管的球嚢中、并且除球嚢導(dǎo)管的套筒之外的部分插入支撐管內(nèi)。圖5中，藥物溶出支架系統(tǒng)1具備外包裝體3、內(nèi)包裝體2、脫氧劑5與干燥劑6，在外包裝體3中配置內(nèi)包裝體2、脫氧劑5與干燥劑6，內(nèi)包裝體2與外包裝體3之間具有脫氧劑5和干燥劑6。內(nèi)包裝體2、外包裝體3、脫氧劑5與圖1相同。本發(fā)明的藥物溶出支架系統(tǒng)中，內(nèi)部具備支架的內(nèi)包裝體優(yōu)選將支架裝入內(nèi)包裝體中并密封形成密封后的內(nèi)包裝體，并用電子射線對密封的內(nèi)包裝體進行滅菌而得到的內(nèi)包裝體。此時，可以以低射線量進行滅菌，可以防止球嚢導(dǎo)管和支撐管的材質(zhì)的劣化或變質(zhì)。對內(nèi)包裝體進行滅菌時使用的電子射線只要能保證藥物溶出支架的滅菌性即可，沒有特別限定。滅菌時的電子射線的射線量從防止球嚢導(dǎo)管和支撐管的材質(zhì)的劣化和變質(zhì)的觀點考慮，優(yōu)選為l30KGy。滅菌時間可以根據(jù)電子射線的射線量適當(dāng)選擇。作為用于電子射線滅菌的裝置，例如可以舉出助odotronTT300(IBA社制)。電子射線滅菌后的內(nèi)包裝體可以裝入由低透氣性物質(zhì)構(gòu)成的外包裝體中進行使用。<藥物溶出支架系統(tǒng)的制造方法〉然后，舉一例說明本發(fā)明的藥物溶出支架系統(tǒng)的優(yōu)選方案的制造方法。首先，用常規(guī)的方法將按照上述方法在支架主體的表面形成生物生理學(xué)活性物質(zhì)的層的支架裝載在下述球嚢導(dǎo)管的球嚢中。然后，將該球嚢導(dǎo)管插入下述的支撐管中，形成漩渦狀。在第l密封工序中，在由高透氣性物質(zhì)構(gòu)成的內(nèi)包裝體中裝入具有生物生理學(xué)活性物質(zhì)的支架并密封，成為密封后的內(nèi)包裝體。即，將該支撐管裝入具有圖l的內(nèi)包裝體2之類形狀的可剝離袋中，密閉內(nèi)包裝體2。密封內(nèi)包裝體2的方法沒有特別限定。例如，可以使用熱封機(heatscaler)。在第l密封工序后的滅菌工序中，用電子射線對上述密封后的內(nèi)包裝體進行滅菌，成為滅菌后的內(nèi)包裝體。即，對裝入上述可剝離袋中的支架、球嚢導(dǎo)管、支撐管進行電子射線滅菌。電子滅菌具有與上述相同的含義。滅菌工序后，在第2密封工序中，將上述滅菌后的內(nèi)包裝體與脫氧劑裝入由低透氣性物質(zhì)形成的外包裝體中并密封，成為藥物溶出支架系統(tǒng)。即，將電子射線滅菌后的可剝離袋與脫氧劑一起裝入具有圖1的外包裝體之類形狀的鋁袋中并密閉。密封外包裝體3的方法沒有特別限定。例如可以使用熱封機。另外，從能防止生物學(xué)的生理活性物質(zhì)因水分而分解或劣化的觀點考慮，在第2密封工序中，優(yōu)選將上述滅菌后的內(nèi)包裝體與脫氧劑以及干燥劑裝入由低透氣性物質(zhì)形成的外包裝體中并密封。干燥劑具有與上述相同的含義。本發(fā)明的藥物溶出支架系統(tǒng)優(yōu)選按照上述方法進行制造。即，優(yōu)選在包裝體中具備球嚢導(dǎo)管與脫氧劑的藥物溶出支架系統(tǒng)，所述球嚢導(dǎo)管在球嚢中裝載具有生物生理學(xué)活性物質(zhì)的支架，并且插入支撐管中。另外，對本發(fā)明的藥物溶出支架系統(tǒng)進行滅菌的時機沒有特別限定，如上所述，對其中具備支架的密封后的內(nèi)包裝體進行電子射線滅菌，可以以低射線量進行滅菌，從可以防止球嚢導(dǎo)管和支撐管的材質(zhì)劣化、變質(zhì)方面考慮優(yōu)選。用電子射線對內(nèi)包裝體進行滅菌的條件與上述相同?？梢詫缇蟮膬?nèi)包裝體配置在外包裝體中。下面說明上述球嚢導(dǎo)管。可以在本發(fā)明中使用的球嚢導(dǎo)管只要能插入上述本發(fā)明中所用的包裝體中即可，沒有特別限定，可以使用通常使用的球嚢導(dǎo)管。例如可以使用圖4所示的球嚢導(dǎo)管。對該球嚢導(dǎo)管進行說明。圖4所示的球嚢導(dǎo)管100具備管狀的軸主體部102、設(shè)置在該前端部的可折疊和擴張的球嚢103和以包裹折疊狀態(tài)的球嚢103而一皮安裝、且通過球嚢103的擴張而被擴張的支架10。該支架10為上述圖2所示的支架。另外，球嚢導(dǎo)管100具備固定在位于支架中央部的軸主體部外面的X射線造影性部件。軸主體部102具備一端連通5求嚢103內(nèi)的球嚢擴張用腔管(lumen)。另外，軸主體部102具備內(nèi)管112、外管113和套筒110。內(nèi)管112是內(nèi)部具備用于插通引導(dǎo)線的引導(dǎo)線腔管的管體。內(nèi)管112的長度為1002000mm左右、外徑為O.l~l.Omm左右、壁厚為10~150nm左右。內(nèi)管112插通外管113的內(nèi)部，其前端部突出于外管113。由該內(nèi)管112的外面與外管113的內(nèi)面形成球嚢擴張用腔管。外管113是在內(nèi)部插通內(nèi)管112、前端位于4交內(nèi)管112的前端稍后的部分的管體。外管113的長度為100~2000mm左右,外徑為0.5~1.5mm左右，壁厚為25200pm左右。另外，外管113由前端側(cè)外管113a與主體側(cè)外管113b形成，兩者被接合。前端側(cè)外管113a在與主體側(cè)外管113b的接合部的前端側(cè)的部分縮徑成錐狀，7人該錐部開始，前端側(cè)形成細徑。前端側(cè)外管113a的細徑部的外徑為0.501.5mm左右。前端側(cè)外管113a的基端部及主體側(cè)外管113b的外徑為0.75~1.5mm左右。球嚢103能折疊，可以在不擴張的狀態(tài)下在內(nèi)管112的外周形成折疊的狀態(tài)。球嚢103在球嚢103的內(nèi)面與內(nèi)管112的外面之間形成擴張空間。該擴張空間在后端部整個一周都與擴張用管腔連通。由此，球嚢103的后端由于與具有較大容積的擴張用管腔連通，故能確保將擴張用流體通過擴張用管腔注入球嚢內(nèi)。球嚢103的大小擴張時的圓筒部分(能擴張部)的外徑為2-4mm左右，長度為10~50mm左右。內(nèi)管112與外管113之間(球嚢擴張用管腔內(nèi))插入線狀的剛性賦予體。該軸主體部102的基端固定有套筒110。套筒110由內(nèi)管套筒和外管套筒構(gòu)成，所述內(nèi)管套筒具有與引導(dǎo)線管腔連通、形成引導(dǎo)線入口(guidewireport)的引導(dǎo)線導(dǎo)入口109，述外管套筒與球嚢擴張用管腔連通，具有注射口lll,固定在外管113上。上述球嚢導(dǎo)管的材質(zhì)也沒有特別限定，必須難以因滅菌而劣化、變質(zhì)。例如可以使用聚烯烴、聚酰胺彈性體、聚酯彈性體等。圖4所示的球嚢導(dǎo)管的全長(從內(nèi)管112的前端至軸主體部102與套筒110的邊界為止)為1002000mm左右。該全長中剖面直徑最大的球嚢103中的球嚢未擴張時的剖面直徑(包括支架IOI)為0.6~2.0mm左右。本發(fā)明中，可以使用上述球嚢導(dǎo)管。然后，說明插入該球嚢導(dǎo)管的上述支撐管。能用于本發(fā)明的支撐管只要是能插入上述球嚢導(dǎo)管的支撐管即可，沒有特別限定。例如，可以使用圖3所示的支撐管。該支撐管的材質(zhì)沒有特別限定，必須難以因滅菌而劣化、變質(zhì)。例如可以使用聚烯烴等熱塑性樹脂、硅酮橡膠、乳膠橡膠等。大小或剖面形狀等沒有限定，能插入上述球嚢導(dǎo)管即可。例如，優(yōu)選長度為1480mm左右，管的厚度為0.5mm左右。另夕卜，如果是剖面為大致圓形的管，則其外徑優(yōu)選為4mm左右。本發(fā)明的藥物溶出支架系統(tǒng)對其使用方法沒有特別限定。例如，包裝體用熱封機密封時，可以剝離密封部分打開包裝體進行使用。然后，說明本發(fā)明的藥物溶出支架系統(tǒng)的制造方法。本發(fā)明的藥物溶出支架系統(tǒng)的制造方法是具備下述工序的制造方法，所述工序為質(zhì)的支架并密封，形成密封后的內(nèi)包裝體的第l密封工序；用電子射線對上述密封后的內(nèi)包裝體進行滅菌，形成滅菌后的內(nèi)包裝體的滅菌工序；將上述滅菌后的內(nèi)包裝體與脫氧劑裝入由低透氣性物質(zhì)形成的外包裝體中并密封，形成藥物溶出支架系統(tǒng)的第2密封工序。由高透氣性物質(zhì)構(gòu)成的內(nèi)包裝體、具有生物生理學(xué)活性物質(zhì)的支架、用電子射線進行的滅菌、脫氧劑、由低透氣性物質(zhì)構(gòu)成的外包裝體具有與上述相同的含義。內(nèi)包裝體的材料從使電子射線滅菌所需的氧容易透入內(nèi)包裝體中方面考慮，優(yōu)選為聚乙烯無紡布。外包裝體的材料從外包裝體外側(cè)的氧難以透入外包裝體的內(nèi)側(cè)且難以破損方面考慮，優(yōu)選為由聚對苯二曱酸乙二醇酯、低密度聚乙烯、鋁膜、低密度聚乙烯、高密度聚乙烯的層疊結(jié)構(gòu)形成的鋁袋。另外，通過在內(nèi)包裝體與外包裝體之間設(shè)置脫氧劑，可以確實地吸收包括內(nèi)包裝體內(nèi)的外包裝體內(nèi)的氧。并且，通過在內(nèi)包裝體與外包裝體之間設(shè)置干燥劑，可以防止生物生理學(xué)活性物質(zhì)受水分影響而分解、劣化。另外，第1密封工序、滅菌工序與第2密封工序具有與上述相同的含義。從能防止生物生理學(xué)活性物質(zhì)受水分影響而分解或劣化方面考慮，優(yōu)選在第2密封工序中，將上述滅菌后的內(nèi)包裝體與脫氧劑以及干燥劑裝入由低透氣性物質(zhì)構(gòu)成的外包裝體中并密封。干燥劑具有與上述相同的含義。實施例以下，通過實施例進一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限定于此。<實施例l〉將生物生理學(xué)活性物質(zhì)與脫氧劑裝入包裝體中并密封，在40°C下保存4周后，用高效液相色^"法(HPLC)測定該生物生理學(xué)活性物質(zhì)的殘留量，求出殘留率。此處所用的生物生理學(xué)活性物質(zhì)、脫氧劑及包裝體如下所示。生物生理學(xué)活性物質(zhì)下述化學(xué)式(1)表示的雷帕霉素衍生物(日本化藥社制)。將0.03g該雷帕霉素衍生物裝入玻璃瓶中，并將該玻璃瓶裝入下述包裝體中。需要說明的是，以裝入包裝體之前的生物生理學(xué)活性物質(zhì)(雷帕霉素衍生物)為試樣A。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>(1)脫氧劑三菱瓦斯(gas)化學(xué)公司制、ZH-100。將2袋每袋容量為100ml的脫氧劑裝入上述包裝體中并密封。包裝體材料為由聚對苯二甲酸乙二醇酯、低密度聚乙烯、鋁膜、低密度聚乙烯及高密度聚乙烯的層疊結(jié)構(gòu)構(gòu)成的鋁袋，是縱300mm、橫300mm、厚0.1mm大小的袋。在該狀態(tài)下，于4(TC下保存4周后，取出包裝體內(nèi)部的生物生理學(xué)活性物質(zhì)，將其作為用于HPLC的試樣A1。然后，用HPLC測定試樣Al中的雷帕霉素書于生物的殘留量的測定方法々p下所示。首先，從試樣Al取出0.010g(質(zhì)量(MA1)),裝入量瓶中，向其中加入曱醇，正確定量為100ml。然后，充分攪拌該溶液，使試樣Al均一地溶解于甲醇。接下來，取4ml該溶液，裝入其他量瓶中。向其中加入5ml內(nèi)標物質(zhì)(對羥基苯甲酸壬酯的0.01質(zhì)量％甲醇溶液)，并加入甲醇，準確定量總量為100ml。將該溶液作為"試樣溶液A1"。然后，使用試樣A代替試樣Al,進行相同的操作，得到"標準溶液A"。需要說明的是，此時從試樣A取得的生物生理學(xué)活性物質(zhì)為0.01g(質(zhì)量(Ma))。將通過上述操作得到的試樣溶液A1與標準溶液A分別作為試樣，進行HPLC試驗。以下給出該試驗條件等。<HPLC試驗條件>試樣溶液量20|il。HPLC儀器島津制作所社制。檢測器紫外吸光光度計(島津制作所社制)。測定波長278nm。柱內(nèi)徑4.6mm、長7.5cm的不銹鋼管(j，sphereODS-80H、YMC社制)。填充材料4pm的液相色語用十八烷基曱硅烷基化硅膠。柱溫4(TC。流動相在450ml2-丙醇中加入550ml蒸餾水混合得到的混合'液。流量調(diào)制成內(nèi)標物質(zhì)的保留時間達到約1O分鐘。根據(jù)上述條件進行HPLC試-驗，分別求出試樣;容液A1與標準溶液A的雷帕霉素衍生物的峰面積(Qt)相對于內(nèi)標物質(zhì)的峰面積(Qs)的比(Qt/Qs)。然后，根據(jù)下式求出試樣A1中的雷帕霉素衍生物的殘留率。殘留率(％)=(MA/MA1)x(QT/QS)x100結(jié)果示于表l。其分離度為3以上。另外，使用標準溶液A進行6次上述條件的HPLC試驗時，分別求得的Qs的相對標準偏差為1.5。/。以下。<比4交例1〉使用將試樣A在大氣中、于40。C下保存4周后的試樣A2代替上述實施例1中使用的試樣A1,其他條件全部與實施例l相同地進行試驗。需要說明的是。相當(dāng)于實施例1中的MA1的質(zhì)量MM為0.01g。結(jié)果示于表l。'<實施例2>將在表面涂布了聚乳酸和生物生理學(xué)活性物質(zhì)的混合物的支架裝載于球嚢導(dǎo)管中，將其裝入與圖3所示支撐管相同的支撐管中，進一步將該支撐管裝入圖l所示的內(nèi)包裝體中，用熱封機密封，進行電子射線滅菌。所用的內(nèi)包裝體的材料是聚乙烯無紡布，是大小為縱250mm、橫250mm、厚0.1mm的袋。將內(nèi)包裝體進行滅菌時的電子射線的射線量為13.5KGy。用于電子射線滅菌的裝置為RhodotronTT300(IBA社制)。電子射線滅菌后，將內(nèi)包裝體與脫氧劑裝入圖l所示的外包裝體中，用熱封機密封，通過高效液體色譜法(HPLC)測定在4(TC下保存4周后的該生物生理學(xué)活性物質(zhì)的殘留量，求出殘留率。所使用的外包裝體的材料為由聚對苯二甲酸乙二醇酯、低密度聚乙烯、鋁膜、低密度聚乙烯及高密度聚乙烯的層疊結(jié)構(gòu)形成的鋁袋，是大小為縱300mm、橫300mm、厚0.1mm的袋。所用的脫氧劑的商品名ZH-100(三菱瓦斯化學(xué)社制)。此處所用的生物生理學(xué)活性物質(zhì)及HPLC儀器(包括HPLC試驗條件)與實施例l相同。聚乳酸、支架、球嚢導(dǎo)管及支撐管如下所述。聚乳酸開環(huán)聚合L-乳酸的丙交酯(lactide)得到的?；瘻囟葹?(TC、熔融溫度(熔點)為168匸、重均分子量為約18萬的聚乳酸支架使用SUS316L制、具有下述支架主體的支架，所述支架主體具有與圖2相同的形狀，與通常激光切割后的長度方向垂直的方向(直徑方向)的剖面的圓的直徑為2.0mm、長度為15mm、厚度為0.08mm,線狀部件20在寬度方向的長度為0.12mm。然后，將上述聚乳酸與上述雷帕霉素衍生物以l:l的質(zhì)量比溶解在丙酮中得到的溶液涂布在該支架主體的表面。該溶液的溶質(zhì)濃度(聚乳酸+雷帕霉素衍生物)為1.0質(zhì)量％。另外，涂布如下進行，使用噴霧器(微噴霧槍-II、NORDSON社制)進行噴霧后，在真空下蒸發(fā)作為溶劑的丙酮。其結(jié)果，確認了在支架主體的表面上形成約450昭的聚乳酸與雷帕霉素衍生物的混合物層。球嚢導(dǎo)管與圖4所示的形狀相同。其全長為1430mm。另外，將支架固定并鉚接在球嚢導(dǎo)管上的狀態(tài)下的球嚢的外徑(包括支架)為l.lmm。支撐管具有與圖3所示相同的形狀。長度為1480mm、管的厚度為0,5mm。另外，剖面為圓形、其外徑為4mm。為試樣B)的支架固定并鉚接在球嚢導(dǎo)管上，將其裝入支撐管中后，裝入內(nèi)包裝體中并密封，以上述射線量進行電子射線滅菌，將由此得到的內(nèi)包裝體與脫氧劑裝入外包裝體中并密封。質(zhì)的混合物作為用于HPLC的試樣B1。下面給出使用HPLC測定試樣B1中的雷帕霉素衍生物的殘留量的測定方法。首先，將表面具有試樣Bl的支架與5ml丙酮一起裝入離心沉淀管，用超聲波處理5分鐘后，攪拌。然后，從該液體中正確量取2.5ml，裝入量瓶中。在該量瓶中加入2.5ml與在實施例1中使用的溶液相同的內(nèi)標溶液，進一步加入曱醇，定量為50ml。用膜過濾器(厚度0.2pm)過濾全部的該溶液。此處得到的溶液作為"試樣溶液B1"。然后，從實施例l中所用的試樣A中取0.010g(質(zhì)量(MB1)),將其與甲醇裝入量瓶中，正確定量為100ml。此處，充分攪拌甲醇，使試樣A均一地溶解于曱醇。然后，取3ml該溶液，裝入其他量瓶中。向其中加入5ml內(nèi)標物質(zhì)(對羥基苯曱酸壬酯的0.01質(zhì)量％甲醇溶液)，進一步加入曱醇，準確定量總量為1OOml。將該溶液作為"標準溶液B"。將根據(jù)上述操作得到的試樣溶液B1與標準溶液B分別作為試樣，進行HPLC試驗，求出試樣溶液B1的峰面積Qt相對于標準溶液B的峰面積Qs的比(Qt/Qs)。需要說明的是，HPLC的試驗條件與實施例1相同。然后，根據(jù)下式，求出試樣溶液B1中的雷帕霉素衍生物的殘留量(質(zhì)量(MB))。MB=MB1x(Qt/Qs)x30然后，將裝載球嚢導(dǎo)管前的支架作為用于HPLC的試樣溶液B2，進行HPLC試驗，求出試樣溶液B2的峰面積qr。根據(jù)下式求出試樣溶液B2中的雷帕霉素衍生物的殘留量(質(zhì)量(MB2))。MB2=MB1x(Qr/Qs)x30根據(jù)下式求出試樣溶液B1中的雷帕霉素衍生物的殘留率。雷帕霉素衍生物的殘留率(％)=(MB/MB2)xlOO結(jié)果示于表l。<比4交例2>除在外包裝體內(nèi)不裝入脫氧劑以外，其他條件全部與實施例2相同，進行試驗，求出殘留率。結(jié)果示于表l。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>根據(jù)表1及"醫(yī)藥品的穩(wěn)定性試驗指南"，推斷實施例2的藥物溶出支架系統(tǒng)于室溫(25°C)下在6個月內(nèi)生物生理學(xué)活性物質(zhì)處于穩(wěn)定的狀態(tài)。.由此，本發(fā)明的藥物溶出支架系統(tǒng)能確保較長的使用期限。即使使用至今難以實用化的藥物，也能實現(xiàn)實用化。權(quán)利要求1、一種藥物溶出支架系統(tǒng)，所述系統(tǒng)在包裝體中具備具有生物生理學(xué)活性物質(zhì)的支架與脫氧劑。2、如權(quán)利要求l所述的藥物溶出支架系統(tǒng)，其中，所述生物生理學(xué)活性物質(zhì)為免疫抑制劑。3、如權(quán)利要求2所述的藥物溶出支架系統(tǒng)，其中，所述免疫抑制劑為雷帕霉素或其衍生物。4、如權(quán)利要求l所述的藥物溶出支架系統(tǒng)，其中，所述生物生理學(xué)活性物質(zhì)為抗癌劑。5、如權(quán)利要求l4中任一項所述的藥物溶出支架系統(tǒng)，其中，所述包裝體的至少一部分由低透氣性物質(zhì)構(gòu)成。6、如權(quán)利要求5所述的藥物溶出支架系統(tǒng)，其中，所述低透氣性物質(zhì)為層合有鋁箔的膜狀物質(zhì)。7、如權(quán)利要求l-6中任一項所述的藥物溶出支架系統(tǒng)，其中，所述包裝體在由低透氣性物質(zhì)構(gòu)成的外包裝體中具備由高透氣性物質(zhì)構(gòu)成的內(nèi)包裝體，在所述內(nèi)包裝體中，具備所述支架。8、如權(quán)利要求7所述的藥物溶出支架系統(tǒng)，其中，在所述外包裝體與所述內(nèi)包裝體之間還具備干燥劑。9、如權(quán)利要求7或8所述的藥物溶出支架系統(tǒng)，其中，內(nèi)部具備所述支架的內(nèi)包裝體是通過將所述支架裝入所述內(nèi)包裝體中并密封，得到密封后的內(nèi)包裝體，再將所述密封后的內(nèi)包裝體用電子射線進行滅菌而得到的。10、一種藥物溶出支架系統(tǒng)的制造方法，包括第l密封工序、滅菌工序和第2密封工序，其中，所述第l密封工序為在由高透氣性物質(zhì)構(gòu)成的內(nèi)包裝體中裝入具有生物生理學(xué)活性物質(zhì)的支架并密封，得到密封后的內(nèi)包裝體，所述滅菌工序為將所述密封后的內(nèi)包裝體道過電子射線進行滅菌，得到滅菌后的內(nèi)包裝體，所述第2密封工序為將所述滅菌后的內(nèi)包裝體與脫氧劑裝入由低透氣性物質(zhì)構(gòu)成的外包裝體內(nèi)并密封，得到藥物溶出支架系統(tǒng)。11、如權(quán)利要求10所述的藥物溶出支架系統(tǒng)，在所述第2密封工序中，在所述外包裝體內(nèi)除裝入所述滅菌后的內(nèi)包裝體與所述脫氧劑之外，還裝入干燥劑。全文摘要本發(fā)明提供包裝體中具備具有生物生理學(xué)活性物質(zhì)的支架與脫氧劑的藥物溶出支架系統(tǒng)和藥物溶出支架系統(tǒng)的制造方法，本發(fā)明的藥物溶出支架系統(tǒng)大幅度延長其使用期限，能實用化。文檔編號A61F2/82GK101151004SQ20068001079公開日2008年3月26日申請日期2006年4月6日優(yōu)先權(quán)日2005年4月7日發(fā)明者光永征司,石井直樹申請人:泰爾茂株式會社