專利名稱：具有提高的溶出度的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物組合物以及制備該組合物的方法。
背景技術(shù)：
塞來(lái)昔布(celecoxib)(4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺)是由如下結(jié)構(gòu)表示的取代吡唑苯磺酰胺 塞來(lái)昔布屬于非甾族抗炎藥(NSAID)的大類。與傳統(tǒng)NSAID不同，塞來(lái)昔布是環(huán)加氧酶II(COX-2)的選擇性抑制劑，當(dāng)向受試者給藥時(shí)導(dǎo)致較少的副作用。塞來(lái)昔布的合成和應(yīng)用進(jìn)一步描述在美國(guó)專利No.5,466,823、5,510,496、5,563,165、5,753,688、5,760,068、5,972,986及6,156,781中，特此將其內(nèi)容全文并入作為參考。口服遞送的塞來(lái)昔布液劑在Hariharan等的美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)No.2002/0107250中有討論，特此將其內(nèi)容全文并入作為參考。
其它Cox-2抑制劑藥物與塞來(lái)昔布有關(guān)，構(gòu)成了更大一類藥物的一部分，它們都是苯磺酰胺類。這些包括德拉昔布(deracoxib)即4-[3-氟-4-甲氧基苯基]-3-二氟甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；戊地昔布(valdecoxib)即4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；洛芬昔布即3-苯基-4-[(甲磺酰)苯基]-5H-呋喃-2-酮以及依托昔布(etoricoxib)即5-氯-3-(4-甲磺酰)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶。這些藥物在WO01/78724和WO02/102376中有進(jìn)一步的詳述。
作為其商業(yè)上可獲得的CELEBREXTM形式，塞來(lái)昔布為基本上不溶于水的中性分子。塞來(lái)昔布典型地作為針樣晶體存在，其傾向于聚集成團(tuán)。即使當(dāng)塞來(lái)昔布與其它物質(zhì)混合時(shí)也會(huì)發(fā)生聚集，從而得到非均一的混合物。這些特點(diǎn)為其它吡唑苯磺酰胺類藥物所共有，因而對(duì)制備所述藥物的藥物制劑尤其是口服制劑構(gòu)成了重大問(wèn)題。
為具有低水溶出度(dissolution)的藥物提供具有改善性質(zhì)的新形式將會(huì)是有利的，作為口服制劑尤為如此。特別地，即使當(dāng)?shù)退芙舛然钚运幬锍煞?api)以具有提高的水溶解度形式提供時(shí)，當(dāng)需要藥物的溶出度時(shí)，仍然存在問(wèn)題，例如已作為口服制劑服下，其中藥物在消化道中被稀釋。在這種情況下，具有低水溶解度的api傾向于從溶液中析出。當(dāng)此發(fā)生時(shí)(例如通過(guò)結(jié)晶或沉淀過(guò)程)，api的生物利用度顯著下降。因此期望改善含此類api制劑的性質(zhì)，從而提高口服給藥形式api的生物利用度，由此提供療效更為快速的發(fā)作。
發(fā)明概述現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)能夠合成塞來(lái)昔布的穩(wěn)定結(jié)晶鹽和共結(jié)晶。本發(fā)明的塞來(lái)昔布組合物比中性塞來(lái)昔布具有更大的溶解度、溶出度、總生物利用度(曲線下面積或AUC)、更低的Tmax，即達(dá)到峰血清水平的時(shí)間，以及更高的Cmax，即最大血清濃度。本發(fā)明的塞來(lái)昔布組合物也可以包括較小吸濕且更為穩(wěn)定的化合物。當(dāng)本發(fā)明的塞來(lái)昔布鹽處于結(jié)晶形式時(shí)，經(jīng)鹽中和或者轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)定形游離形式的塞來(lái)昔布，其隨后轉(zhuǎn)變?yōu)橹行詠喎€(wěn)定的結(jié)晶形式，或者直接轉(zhuǎn)變?yōu)橹行詠喎€(wěn)定的結(jié)晶形式。這些無(wú)定形和亞穩(wěn)定結(jié)晶形式的中性塞來(lái)昔布是比目前市售的中性塞來(lái)昔布更易獲得的api形式。中性結(jié)晶塞來(lái)昔布目前作為CELEBREXTM市售，并且指明為“中性”以使之與離子化鹽形式的塞來(lái)昔布區(qū)分開(kāi)來(lái)。另外，塞來(lái)昔布鹽溶液的原位酸化或中和產(chǎn)生無(wú)定形塞來(lái)昔布，其隨后轉(zhuǎn)變?yōu)閬喎€(wěn)定的結(jié)晶形式，或者直接轉(zhuǎn)變?yōu)橹行詠喎€(wěn)定結(jié)晶形式的中性塞來(lái)昔布，之后最終轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定中性的塞來(lái)昔布。
本發(fā)明一方面涉及提高溶出度、溶解度和/或藥劑(術(shù)語(yǔ)藥劑和藥物在文中互換使用)經(jīng)溶出后作為過(guò)飽和溶液在析出溶液之前所能夠維持的時(shí)間。溶出度(或作為時(shí)間函數(shù)的濃度)的提高導(dǎo)致并可由生物利用度AUC的提高、達(dá)到Tmax時(shí)間的減少以及Cmax的提高表示。所述方法包括制備游離酸api的鹽或共結(jié)晶、并將所述鹽或共結(jié)晶與重結(jié)晶/沉淀延緩劑以及任選的重結(jié)晶/沉淀延緩劑增強(qiáng)劑(以下稱之為增強(qiáng)劑)混合的步驟。所述鹽可以是無(wú)定形的或者是晶體，但優(yōu)選是晶體。正常地，所用鹽或共結(jié)晶形式為晶體形式，其溶出然后重結(jié)晶并析出溶液，這就是之所以采用術(shù)語(yǔ)“重”結(jié)晶延緩劑的緣由。不過(guò)應(yīng)當(dāng)指出，人們可由無(wú)定形形式的鹽開(kāi)始，因此當(dāng)由結(jié)晶或無(wú)定形形式開(kāi)始時(shí)都采用該術(shù)語(yǔ)。術(shù)語(yǔ)“重結(jié)晶”也可與術(shù)語(yǔ)“沉淀”互換，它是指結(jié)晶或無(wú)定形固體形式自溶液中分離或“析出”。作為起始化合物，結(jié)晶鹽優(yōu)于無(wú)定形鹽，而無(wú)定形鹽優(yōu)于中性無(wú)定形或結(jié)晶形式。游離酸形式并非優(yōu)選的起始化合物，除非首先在增溶劑中溶解，產(chǎn)生包含沉淀延緩劑以及任選的增強(qiáng)劑的液體制劑。所述重結(jié)晶/沉淀延緩劑常為表面活性劑，優(yōu)選為具有醚官能團(tuán)的表面活性劑，優(yōu)選重復(fù)的醚基團(tuán)，如重復(fù)至少兩或三次的醚基團(tuán)，其中氧原子被2個(gè)碳原子隔開(kāi)。進(jìn)一步優(yōu)選的表面活性劑在0.1％w/w濃度的水中與礦物油相比于25℃測(cè)量時(shí)，具有小于10達(dá)因(dyne)/厘米的界面張力和/或重結(jié)晶延緩劑(如泊洛沙姆(poloxamer))的表面張力在0.1％w/w濃度的水中于25℃測(cè)量時(shí)，小于42達(dá)因/cm。所述鹽或共結(jié)晶、重結(jié)晶/沉淀延緩劑以及任選的增強(qiáng)劑(或重結(jié)晶/沉淀延緩劑、任選的增強(qiáng)劑及某些其它形式)的組合優(yōu)選在水溶液、優(yōu)選水或胃液條件下，例如在禁食12小時(shí)的普通人胃的胃液或模擬胃液(SGF)中，防止或延遲過(guò)飽和溶液的沉淀，時(shí)間為大約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55或60分鐘或者大于1小時(shí)。優(yōu)選地，溶液保持過(guò)飽和超過(guò)15、20或30分鐘，以允許組合物自胃中離開(kāi)，并進(jìn)入具有更高pH的環(huán)境。SGF可被稀釋2、3、4、5 6、7、8、9、10倍以代表水?dāng)z入。例如，SGF可被稀釋5倍，以代表在口服本發(fā)明的組合物之時(shí)飲用一杯水的患者。溶解度、溶出度和/或過(guò)飽和的提高程度可定義為例如在相同溶液中比中性塞來(lái)昔布(如游離酸)大10、20、30、40、50、60、70、80、90或100％，或者大3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350、400、500、1000、10,000或100,000倍。溶出度的提高可進(jìn)一步由組合物維持過(guò)飽和的時(shí)間定義。
增強(qiáng)劑優(yōu)選包括纖維素酯例如羥丙基纖維素(HPC)或羥丙基甲基纖維素(HPMC)。因而根據(jù)本發(fā)明的方法，在胃液條件(如SGF)下藥物經(jīng)溶出后得以維持的過(guò)飽和濃度和/或藥物的溶出度被提高。
正常地，沒(méi)有重結(jié)晶/沉淀延緩劑的附加壓力，增強(qiáng)劑并不提高api能夠維持過(guò)飽和的時(shí)間長(zhǎng)度。本發(fā)明的方法用于制備與中性形式或單獨(dú)的鹽相比，具有更大溶解度、溶出度及生物利用度AUC，達(dá)到Tmax的時(shí)間(達(dá)到峰血清水平的時(shí)間)減少，以及更高Cmax(最大血清濃度)的藥物制劑。AUC為針對(duì)藥物給藥后時(shí)間的藥物血漿濃度(不是濃度的對(duì)數(shù))曲線圖下方的面積。該面積可方便地由“梯形法則”確定數(shù)據(jù)點(diǎn)由直線片斷相連，由橫坐標(biāo)向各數(shù)據(jù)點(diǎn)作垂線，并計(jì)算如此建立的三角形和梯形的面積總和。當(dāng)最后一個(gè)測(cè)量濃度(Cn，時(shí)間點(diǎn)tn)不為零時(shí)，從tn到無(wú)窮大時(shí)間的AUC由Cn/kel估算。
AUC在估算藥物生物利用度以及估算藥物總清除度(ClT)方面尤為有用。在單次靜脈內(nèi)劑量后，對(duì)遵守一級(jí)清除動(dòng)力學(xué)的單區(qū)室系統(tǒng)而言，AUC＝D/ClT，或者，AUC＝C0/kel。有關(guān)除靜脈內(nèi)以外的路徑，對(duì)于這種系統(tǒng)，AUC＝F·D/C1T，其中F為藥物的利用度。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及其中重結(jié)晶/沉淀延緩劑和任選的增強(qiáng)劑與已為鹽或共結(jié)晶形式的藥物相聯(lián)合。本發(fā)明進(jìn)一步涉及其中重結(jié)晶/沉淀延緩劑和任選的增強(qiáng)劑與已為溶劑化物、去溶劑化物、水合物、脫水物或無(wú)水形式的鹽或共結(jié)晶形式的藥物相聯(lián)合。
因此，在另一方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含(a)優(yōu)選在胃液條件下具有低水溶解度或溶出度的api；
(b)重結(jié)晶/沉淀延緩劑；和(c)任選的增強(qiáng)劑。
在另一方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，包含(a)優(yōu)選在胃液條件下具有低水溶解度或溶出度的api；(b)具有小于10達(dá)因/cm的界面張力或小于42達(dá)因/cm的表面張力的重結(jié)晶/沉淀延緩劑；和(c)任選的增強(qiáng)劑。
在另一方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，包含(a)優(yōu)選在胃液條件下具有低水溶解度或溶出度的api；(b)表面活性劑；和(c)任選的增強(qiáng)劑。
在另一方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，包含(a)優(yōu)選在胃液條件下具有低水溶解度或溶出度的api；(b)具有小于10達(dá)因/cm的界面張力或小于42達(dá)因/cm的表面張力的泊洛沙姆；和(c)任選的增強(qiáng)劑。
在另一方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，包含(a)優(yōu)選在胃液條件下具有低水溶解度或溶出度的api；(b)表面活性劑；和(c)纖維素酯。
在另一方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，包含(a)優(yōu)選在胃液條件下具有低水溶解度或溶出度的api；(b)具有小于10達(dá)因/cm的界面張力或小于42達(dá)因/cm的表面張力的表面活性劑；和(c)羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素。
在另一方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，包含(a)優(yōu)選在胃液條件下具有低水溶解度或溶出度的api；(b)泊洛沙姆；和(c)羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素。
在另一方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，包含(a)優(yōu)選在胃液條件下具有低水溶解度或溶出度的api；(b)具有小于10達(dá)因/cm的界面張力或小于42達(dá)因/cm的表面張力的泊洛沙姆；和(c)羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素。
在另一方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，包括(a)塞來(lái)昔布；(b)在0.1％的濃度下具有小于10達(dá)因/cm的界面張力或小于42達(dá)因/cm的表面張力的泊洛沙姆表面活性劑；和(c)包括羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素的重結(jié)晶/沉淀延緩劑。
在另一方面，本發(fā)明提供了制備藥物組合物的方法，其用于優(yōu)選在胃液條件下遞送過(guò)飽和濃度的具有低水溶出度的藥物，該方法包括將上述方面或文中別處的組分密切地混合在一起。
在另一方面，表面活性劑濃度小于5％、4％、3％、2％，1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％或0.1％，或者濃度為0.1％(w/w)。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了制備藥物組合物的方法，其包括(1)提供多個(gè)容器；(2)提供多種賦形劑溶液；(3)提供多種化合物溶液，其中分別溶有藥物化合物；(4)向各容器中配制一種所述賦形劑溶液和一種所述化合物溶液，從而形成密混合物，各混合物的性質(zhì)隨不同的容器而變化；(5)溫育所述混合物；(6)測(cè)定固態(tài)核化(nucleation)或沉淀的發(fā)作；(7)選擇固態(tài)核化發(fā)作藉以延緩的藥物化合物/賦形劑組合；和(8)制備包括所述藥物化合物/賦形劑組合的藥物組合物。
申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)有可能以快速且簡(jiǎn)單的方式篩選含藥物化合物和賦形劑的混合物，從而鑒定所述藥物化合物和賦形劑組合的哪些性質(zhì)延緩(抑制)固態(tài)核化(在文中指固化作用的起始，不管無(wú)定形還是結(jié)晶)。以這種方式，可對(duì)那些賦形劑或所述組合的其它性質(zhì)予以選擇，用于制備藥物組合物，其中api在給藥受試者之后在溶液中保留足夠長(zhǎng)的時(shí)間。以這種方式，可基于簡(jiǎn)單的體外篩選容易地制備至少保留了api最小生物利用度的藥物組合物。
藥物組合物的多種性質(zhì)可影響api(藥物化合物)固態(tài)核化或沉淀的開(kāi)始。此類性質(zhì)包括賦形劑的種類或含量、以及組合物中藥物化合物的種類或含量。其它性質(zhì)可包括其它稀釋劑或載體如鹽或緩沖化合物的含量。藥物化合物本身如果能夠形成多態(tài)性，可在多種不同形式中篩選。另外，不同的鹽、溶劑化物、水合物、共結(jié)晶及其它形式的api可根據(jù)本發(fā)明進(jìn)行篩選。
本發(fā)明很容易地適用于篩選大量不同的賦形劑。因此，在優(yōu)選的方法，本發(fā)明提供了制備藥物化合物的方法，其包括(1)提供多個(gè)容器；(2)提供多種賦形劑溶液；(3)提供多種化合物溶液，其中分別溶有藥物化合物；(4)向各容器中配制一種賦形劑溶液和一種所述化合物溶液，從而形成密混合物，賦形劑隨不同的容器而變化；(5)溫育所述混合物；(6)測(cè)定固態(tài)核化或沉淀的開(kāi)始；(7)選擇發(fā)現(xiàn)可延緩固態(tài)核化或沉淀開(kāi)始的賦形劑；和(8)制備包括所述藥物化合物和所選賦形劑的藥物組合物。
根據(jù)這種實(shí)施方案，是賦形劑有變化。在不同容器中可采用不同的賦形劑，并且可作為單一賦形劑或以多種賦形劑的組合存在，例如二元、三元、四元或高級(jí)的組合。
在另一方面，本發(fā)明提供了通過(guò)根據(jù)本發(fā)明的方法獲得的藥物組合物。所述藥物組合物可包括另一賦形劑、稀釋劑或載體。在優(yōu)選的方法，所述藥物組合物配制用于口服給藥。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了評(píng)估賦形劑介導(dǎo)的藥物化合物固態(tài)核化或沉淀延緩的方法，所述方法包括
(1)提供多個(gè)容器；(2)提供多種賦形劑溶液；(3)提供多種化合物溶液，其中分別溶有藥物化合物；(4)向各容器中配制一種賦形劑溶液和一種所述化合物溶液，從而形成密混合物，各混合物的性質(zhì)隨不同的容器而變化；(5)溫育所述混合物；(6)測(cè)定固態(tài)核化或沉淀的開(kāi)始；和(7)根據(jù)固態(tài)核化或沉淀的開(kāi)始時(shí)間對(duì)混合物的性質(zhì)進(jìn)行排序。
在另一方面，本發(fā)明提供了篩選延緩藥物化合物固態(tài)核化或沉淀開(kāi)始的賦形劑的方法，所述方法包括(1)提供多個(gè)容器；(2)提供多種賦形劑溶液；(3)提供多種化合物溶液，其中分別溶有藥物化合物；(4)向各容器中配制一種賦形劑溶液和一種所述化合物溶液，從而形成密混合物，賦形劑隨不同的容器而變化；(5)溫育所述混合物；(6)測(cè)定固態(tài)核化或沉淀的開(kāi)始；和(7)根據(jù)固態(tài)核化或沉淀的開(kāi)始時(shí)間對(duì)賦形劑進(jìn)行排序。
一般而言，本發(fā)明的藥物化合物為優(yōu)選能夠在水性介質(zhì)中作為過(guò)飽和溶液存在的活性藥物成分(API)。所述api可以是游離酸、游離堿、共結(jié)晶或鹽、或者溶劑化物、水合物或其脫水物。本發(fā)明尤其適用于此類藥物組合物，即當(dāng)其與體液例如胃液或腸液接觸時(shí)，很可能會(huì)在核化事件中從溶液中沉淀或結(jié)晶出來(lái)。因此，本發(fā)明尤其適用于可能與體液接觸時(shí)具有如本文所定義的相對(duì)低的溶解度，但在合適的體外條件下很可能具有相對(duì)高的溶解度的藥物化合物。
根據(jù)本發(fā)明，化合物溶液是化合物在其中得以溶解的溶液，并且可以是非水溶液或水溶液，其中pH被調(diào)整以與所述化合物相容。例如，為了實(shí)現(xiàn)化合物的高溶解度，游離堿類型的化合物將溶于酸性pH的水溶液中，而游離酸類型的化合物將溶于堿性pH的水溶液中。因此當(dāng)與水、胃液或腸液相比時(shí)，化合物溶液可以優(yōu)選為過(guò)飽和溶液。也將優(yōu)選賦形劑在包括水、通常為去離子水的溶液中或另外的水性溶液中形成。在一個(gè)方面，混合物模擬胃液(SGF)或腸液(SIF，0.68％一元磷酸鉀、1％胰酶和氫氧化鈉，其中最終溶液的pH為7.5)，并且在這個(gè)方面，優(yōu)選將賦形劑添加到模擬那些體液的溶液中?；蛘?，可添加更多的添加劑，通常為溶液，以形成混合物，建立適于進(jìn)行篩選的環(huán)境。
本發(fā)明的一個(gè)有利之處在于多個(gè)容器可以多孔板形式或構(gòu)件及管形式存在，從而至少可平行測(cè)定24、48、96、384或1536個(gè)樣品?？蓽y(cè)定多構(gòu)件及管或多孔板，從而至少測(cè)定1000、3000、5000、7000、10000、20000、30000、40000、50000、60000、70000、80000、90000或100000個(gè)樣品。這是有利的，是因?yàn)樵撨^(guò)程可以半自動(dòng)化或自動(dòng)化方式利用現(xiàn)有的基于多孔板的儀器操作。至少配制步驟可利用自動(dòng)化液體操作儀進(jìn)行。因此，有可能以高通量篩選操作該過(guò)程。另外，使用多孔板形式，篩選規(guī)模相對(duì)低。例如，每個(gè)樣品可含小于100mg、50mg、25mg、10mg、5mg、750ug、500ug、250ug、100ug、75ug、50ug、25ug、10ug、1ug、750ng、500ng、250ng、100ng或小于50ng，取決于api、樣品大小等。因此這使得鑒定延緩核化開(kāi)始的賦形劑或藥物化合物與賦形劑組合的性質(zhì)所需活性藥物成分的量降至最低。通過(guò)這種方式，提高的速度和相對(duì)低的花費(fèi)是有利的。
在此過(guò)程中形成的密切混合物可通過(guò)常規(guī)方法獲得，包括在配制溶液期間或之后使用攪拌器。一旦混合物形成，有利的一般是在恒溫下溫育混合物，例如大約37℃，以模擬體內(nèi)條件。
固態(tài)核化或沉淀開(kāi)始的測(cè)量可通過(guò)測(cè)量混合物的光散射確定。這可通過(guò)任何常規(guī)的光散射測(cè)量實(shí)現(xiàn)，例如使用比濁計(jì)。也有可能包括測(cè)定固態(tài)核化或沉淀產(chǎn)物結(jié)晶度的另外步驟。該步驟可方便地在選擇所述藥物化合物/賦形劑組合用于藥物組合物之前進(jìn)行。結(jié)晶度可通過(guò)例如雙折射篩選確定。
不論是光散射測(cè)量還是雙折射篩選都不是侵入性的測(cè)量技術(shù)。有利的是，一部分或全部樣品溶液無(wú)需轉(zhuǎn)移到第二容器中，且所述容器或孔可用透明密封條密封，以允許使用這些技術(shù)。
在其最一般的方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包括具有低水溶解度(或如本文所公開(kāi)的溶解度)的api。典型地，低水溶解度在本申請(qǐng)中是指在37℃測(cè)量時(shí)，化合物水中溶解度小于或等于10mg/ml，并且優(yōu)選小于或等于1mg/ml。本發(fā)明更為特別地涉及溶解度不大于0.1mg/ml的藥物。本發(fā)明還涉及不能在胃液或腸液或在SGF或SIF中作為過(guò)飽和溶液維持的化合物。此類藥物包括某些磺酰胺類藥物，例如苯磺酰胺，尤其是上文所討論的吡唑苯磺酰胺，其包括Cox-2抑制劑。本文公開(kāi)的是穩(wěn)定的吡唑苯磺酰胺結(jié)晶金屬鹽，例如塞來(lái)昔布。此類金屬鹽包括堿金屬或堿土金屬鹽，優(yōu)選鈉、鉀、鋰、鈣和鎂鹽。
優(yōu)選藥物組合物配制用于口服給藥。根據(jù)本發(fā)明的藥物可制備為達(dá)到藥效發(fā)作的時(shí)間(給藥藥物的功效可被鑒定或測(cè)量的時(shí)間，例如患者感覺(jué)燒退或疼痛減輕所發(fā)生的時(shí)間點(diǎn))減少或者生物利用度提高的形式。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物因此尤其適于給藥人類受試者。
附圖的簡(jiǎn)短描述

圖1顯示了實(shí)施例1制備的塞來(lái)昔布鈉鹽在50℃和110℃之間的差示掃描量熱測(cè)定圖。
圖2顯示了實(shí)施例1制備的塞來(lái)昔布鈉鹽的熱重量分析，其在從大約30℃到大約160℃進(jìn)行。
圖3顯示了實(shí)施例1制備的塞來(lái)昔布鈉鹽的粉末x-射線衍射圖。
圖4A和4B顯示了在5mg/kg口服劑量的市場(chǎng)配方所用的塞來(lái)昔布結(jié)晶形式以及4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺鈉鹽之后，雄性Sprague-Dawley大鼠的藥代動(dòng)力學(xué)，如按照實(shí)施例4中所述方案獲得的那樣。
圖5顯示了單次口服或單次靜脈內(nèi)給藥的塞來(lái)昔布或塞來(lái)昔布鈉之后，雄性狗血漿中塞來(lái)昔布的平均藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(及其標(biāo)準(zhǔn)偏差)?？诜o藥塞來(lái)昔布鈉的最大血清濃度和生物利用度比大致等同劑量口服給藥塞來(lái)昔布分別大三倍和兩倍，且塞來(lái)昔布鈉達(dá)到最大血清濃度要比塞來(lái)昔布快40％。
圖6顯示了在單次口服塞來(lái)昔布或塞來(lái)昔布鈉或者單次靜脈內(nèi)服用塞來(lái)昔布之后，雄性狗血漿中塞來(lái)昔布的平均濃度。
圖7顯示了改變泊洛沙姆中乙二醇與丙二醇亞單位的比率對(duì)溶液中塞來(lái)昔布鈉濃度的影響。
圖8顯示了不同纖維素對(duì)包含等重量纖維素(羥丙基纖維素(HPC，100,000kDa)、低粘度羥丙基甲基纖維素(ld HPMC，粘度為80-120cps)、高粘度羥丙基甲基纖維素(hd HPMC，粘度為15,000cps)、微晶體纖維素(Avicel PH200))、d-α-生育酚聚乙二醇-1000琥珀酸酯(維生素E TGPS)以及塞來(lái)昔布鈉的各種組合物的溶出度的影響。
圖9顯示了包含各種重量比的d-α-生育酚聚乙二醇-1000琥珀酸酯(維生素E TGPS)、羥丙基纖維素以及塞來(lái)昔布鈉的組合物在37℃的溶出度。
圖10顯示了來(lái)自與賦形劑的固體混合物的塞來(lái)昔布鈉在模擬胃液(SGF)中室溫下的溶出度特征。圖例標(biāo)出賦形劑以及賦形劑與塞來(lái)昔布鈉的重量比(如果未標(biāo)，則重量比為1∶1)。賦形劑包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、泊洛沙姆188(P188)、泊洛沙姆237(P237)、d-α-生育酚聚乙二醇-1000琥珀酸酯(維生素E TGPS)以及GelucireTM50/13。
圖11顯示了Avicel微晶體纖維素和硅膠對(duì)37℃模擬胃液(SGF)中塞來(lái)昔布鈉、d-α-生育酚聚乙二醇-1000琥珀酸酯(維生素E TGPS)以及羥丙基纖維素(HPC)混合物溶出度的影響。圖例標(biāo)出組分的重量比。
圖12顯示了具有包括d-α-生育酚聚乙二醇-1000琥珀酸酯(維生素E TGPS)、羥丙基纖維素(HPC)和泊洛沙姆237在內(nèi)的賦形劑的塞來(lái)昔布鈉(TPI336Na)在稀釋5倍的模擬胃液中的溶出度。圖例標(biāo)出組分的重量比。
圖13A和13B分別顯示了由實(shí)施例6的方法制備的塞來(lái)昔布鈉鹽的顆粒引發(fā)的x-射線衍射(PXRD)和拉曼光譜。
圖14顯示了塞來(lái)昔布鋰鹽MO-116-49B的差示掃描量熱測(cè)定分析。
圖15顯示了塞來(lái)昔布鋰鹽MO-116-49B的熱重量分析。
圖16顯示了塞來(lái)昔布鋰鹽MO-116-49B的拉曼光譜。
圖17顯示了塞來(lái)昔布鋰鹽MO-116-49B的PXRD圖譜。
圖18顯示了塞來(lái)昔布鉀鹽MO-116-49A的差示掃描量熱測(cè)定分析。
圖19顯示了塞來(lái)昔布鉀鹽MO-116-49A的熱重量分析。
圖20顯示了塞來(lái)昔布鉀鹽MO-116-49A的拉曼光譜。
圖21顯示了塞來(lái)昔布鉀鹽MO-116-49A的PXRD圖譜。
圖22顯示了塞來(lái)昔布鉀鹽MO-116-55D的熱重量分析。
圖23顯示了塞來(lái)昔布鉀鹽MO-116-55D的拉曼光譜。
圖24顯示了塞來(lái)昔布鉀鹽MO-116-55D的PXRD圖譜。
圖25顯示了塞來(lái)昔布鈣鹽MO-116-62A的熱重量分析。
圖26顯示了塞來(lái)昔布鈣鹽MO-116-62A的拉曼光譜。
圖27顯示了塞來(lái)昔布鈣鹽MO-116-62A的PXRD圖譜。
圖28顯示了商業(yè)上可獲得的塞來(lái)昔布的PXRD圖譜。
圖29顯示了商業(yè)上可獲得的塞來(lái)昔布的拉曼光譜。
圖30顯示了模擬胃液(SGF)中作為賦形劑函數(shù)的塞來(lái)昔布結(jié)晶延緩時(shí)間。
圖31顯示了所選PLURONIC賦形劑在水中的界面張力。
圖32顯示了來(lái)自含PLURONICP123和F127的組合物的塞來(lái)昔布鈉水合物的溶出度。
圖33顯示了來(lái)自PLURONICP123、F127和F87的塞來(lái)昔布鈉水合物在HPC存在下的溶出度。
圖34顯示了使用PLURONICF127、HPC和?；黧w的塞來(lái)昔布鈉水合物的溶出度。
圖35顯示了在濃縮制劑中使用PLURONICF127和HPC的塞來(lái)昔布鈉水合物的溶出度。
圖36顯示了概括根據(jù)本發(fā)明的操作的流程圖。
圖37顯示了自動(dòng)化液體配制儀的版面圖。
圖38顯示了在根據(jù)本發(fā)明的測(cè)定中針對(duì)時(shí)間的光散射軌跡。
圖39顯示了塞來(lái)昔布鈉鹽丙二醇溶劑化物的熱重量分析。
圖40顯示了塞來(lái)昔布鈉鹽丙二醇溶劑化物的PXRD圖譜。
圖41顯示了塞來(lái)昔布鉀鹽丙二醇溶劑化物的熱重量分析。
圖42顯示了塞來(lái)昔布鉀鹽丙二醇溶劑化物的PXRD圖譜。
圖43顯示了塞來(lái)昔布鋰鹽丙二醇溶劑化物的熱重量分析。
圖44顯示了由實(shí)施例21制備的塞來(lái)昔布鈉鹽丙二醇三水合物的熱重量分析。
圖45顯示了由實(shí)施例21a制備的塞來(lái)昔布鈉鹽丙二醇三水合物的粉末X-射線衍射圖。
圖46顯示了由實(shí)施例21b制備的塞來(lái)昔布鈉鹽丙二醇三水合物的熱重量分析。
圖47顯示了由實(shí)施例21b制備的塞來(lái)昔布鈉鹽丙二醇三水合物的粉末X-射線衍射圖。
圖48顯示了由實(shí)施例22制備的塞來(lái)昔布鈉鹽異丙醇溶劑化物的DSC軌跡。
圖49顯示了由實(shí)施例22制備的塞來(lái)昔布鈉鹽異丙醇溶劑化物的熱重量分析，它是在從大約30℃到大約160℃下進(jìn)行的。
圖50顯示了由實(shí)施例22制備的塞來(lái)昔布鈉鹽異丙醇溶劑化物的粉末X-射線衍射圖。
發(fā)明詳述在其最一般的方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包括具有低水溶解度(如在胃液條件下)的api。典型地，低水溶解度在本申請(qǐng)中是指在37℃測(cè)量時(shí)，水中溶解度小于或等于10mg/ml，并且優(yōu)選小于或等于5mg/ml或1mg/ml的化合物?！暗退芙舛取笨蛇M(jìn)一步限定為在37℃測(cè)量時(shí)，小于或等于900、800、700、600、500、400、300、200、150 100、90、80、70、60、50、40、30、20μg/ml，或者進(jìn)一步的10、5或1μg/ml，或者進(jìn)一步的900、800、700、600、500、400、300、200 150、100 90、80、70、60、50、40、30、20或10ng/ml，或者小于10ng/ml。此外，水溶解度可在模擬胃液(SGF)而非水中測(cè)量。本發(fā)明的SGF(未稀釋的)通過(guò)在水中混合1g/L TritonX-100和2g/L NaCl制備，并用20mM調(diào)整pH以獲得最終pH＝1.7的溶液。
所述pH也可指定為1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.5、4、4.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5或12。具有不大于0.1mg/ml的溶解度的Api包括某些磺酰胺藥物，例如苯磺酰胺類，尤其是上文所討論的吡唑苯磺酰胺類，其包括CoX-2抑制劑，都包括在本發(fā)明之中。本文公開(kāi)的是吡唑苯磺酰胺的穩(wěn)定結(jié)晶金屬鹽和共結(jié)晶，例如塞來(lái)昔布。此類金屬鹽包括堿金屬或堿土金屬鹽，優(yōu)選為鈉、鉀、鋰、鈣和鎂鹽。
本發(fā)明所用的沉淀延緩劑可選自廣范圍的表面活性劑(如參見(jiàn)圖30)。實(shí)施方案包括其中表面活性劑為非離子型或其中表面活性劑為離子型的。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，當(dāng)與礦物油相比在25℃下在0.1％w/w濃度的水中測(cè)量時(shí)，重結(jié)晶/沉淀延緩劑(如泊洛沙姆)的界面張力小于10達(dá)因/cm，和/或當(dāng)在0.1％w/w濃度的水中測(cè)量時(shí)，所述重結(jié)晶/沉淀延緩劑(如泊洛沙姆)的表面張力小于42達(dá)因/cm。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，界面張力小于15、14、13、12、11、9、8、7或6達(dá)因/cm，或者表面張力小于45、44、43、41、40、39、38、37、36或35達(dá)因/cm。在其它實(shí)施方案中，所述表面活性劑為泊洛沙姆。泊洛沙姆由環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷嵌段共聚物組成，其優(yōu)選具有結(jié)構(gòu)(PEG)x-(PPG)y-(PEG)z，其中x、y和z為整數(shù)，且x通常等于z。優(yōu)選的泊洛沙姆形式是可由命名為“PLURONIC”的BASF獲得的那些。不過(guò)，本發(fā)明不限于PLURONIC系列，因?yàn)榭墒褂每捎善渌鼇?lái)源獲得的相似泊洛沙姆。根據(jù)本發(fā)明的PLURONIC泊洛沙姆的實(shí)例包括PLURONICL122、PLURONIC P123、PLURONIC F127(泊洛沙姆407)、PLURONIC L72、PLURONIC P105、PLURONIC LP2、PLURONIC P104、PLURONIC F108(泊洛沙姆338)、PLURONIC P103、PLURONIC L44(泊洛沙姆24)、PLURONICF68(泊洛沙姆188)和PLURONIC F87(泊洛沙姆237)。特定的泊洛沙姆及其對(duì)應(yīng)的PLUROIC，即通用名和商品名統(tǒng)統(tǒng)可互換使用。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物任選的第三組分包括重結(jié)晶/沉淀延緩劑增強(qiáng)劑。增強(qiáng)劑是通常在稀釋時(shí)，例如在口服給藥后，能夠提高所述重結(jié)晶/沉淀延緩劑抑制、防止或至少降低低水溶解度藥物重結(jié)晶或沉淀程度的效率的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，增強(qiáng)劑單獨(dú)不起重結(jié)晶/沉淀延緩劑的作用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，增強(qiáng)劑在體外重結(jié)晶/沉淀測(cè)定中沒(méi)有作用或具有負(fù)作用，但是在體外或原位溶出測(cè)定中提高重結(jié)晶/沉淀延緩劑的效率。纖維素酯如羥丙基纖維素是尤為有用的根據(jù)本發(fā)明的增強(qiáng)劑。纖維素酯在其纖維素主鏈的鏈長(zhǎng)度上不同，從而導(dǎo)致例如在2％重量濃度的水中在20攝氏度下測(cè)量時(shí)其粘度不同。正常地，較低的粘度在本申請(qǐng)中比較高的粘度更為優(yōu)選。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，纖維素酯例如HPC在2％的水中具有大約100到大約100,000cP或者大約1000到大約15,000cP的粘度。在其它實(shí)施方案中，粘度小于1,500,000、1,000,000、500,000、100,000、75,000、50,000、35,000、25,000、20,000、17,500、15,000、12,500.11,000、10,500、9,000、8,000、7,000、6,000、5,000、4,000、3,000、2,000、1,000、750、500或250cP，或者具有選自前述任意兩個(gè)整數(shù)之間的范圍的粘度。
增強(qiáng)劑也可用于延遲Tmax和/或使api濃度超過(guò)1/2Tmax的時(shí)間量加長(zhǎng)，從而起著使曲線平滑的作用。優(yōu)選的增強(qiáng)劑使api濃度超過(guò)1/2Tmax的時(shí)間量加長(zhǎng)25％、50％、75％、100％、三倍或多于三倍。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，與游離酸、或者除了鹽或共結(jié)晶被游離酸替換的相同組合物相比，所述組合物達(dá)到Tmax的時(shí)間縮短，并且在1/2Tmax處維持更長(zhǎng)時(shí)間。
如本文所舉例說(shuō)明的組分a∶b∶c(api重結(jié)晶/沉淀延緩劑增強(qiáng)劑)的比率約為1∶1∶1(對(duì)于所述重結(jié)晶/沉淀延緩劑和增強(qiáng)劑而言+/-0.2)。不過(guò)，可調(diào)整比率以適合應(yīng)用。例如，重結(jié)晶/沉淀延緩劑或增強(qiáng)劑的含量可能需要降低，并且甚至降至低于最佳濃度，以降低給藥形式的組合物(如片劑或膠囊)中的賦形劑含量。在一個(gè)實(shí)施方案中，單位劑量形式包含的沉淀延緩表面活性劑的含量處于或超過(guò)100ml所述延緩劑在500ml H2O或SGF中、或H2O或SGF中、或在1L H2O或SGF中達(dá)到其臨界微團(tuán)濃度(CMC)所需的含量。需要指出泊洛沙姆可能并不形成真正的微團(tuán)，但的確形成類似結(jié)構(gòu)，這被認(rèn)為是用于本發(fā)明之目的的微團(tuán)。
所述組合物可進(jìn)一步包括藥學(xué)上可接受的稀釋劑、賦形劑或載體，且此類附加組分在下文更詳細(xì)地加以討論。一種這類附加組分包括?；黧w樣液體，例如泊洛沙姆124、PEG 200或PEG 400，其通過(guò)與之結(jié)合或者部分溶解之而與api、重結(jié)晶/沉淀延緩劑和任選的增強(qiáng)劑之間形成緊密的接觸。優(yōu)選地，組合物保持固體、半固體或糊狀，盡管實(shí)施方案采取的是組合物至少有25％、50％、75％或幾乎或完全溶解?？墒褂萌魏嗡帉W(xué)上可接受的液體，只要它不導(dǎo)致固態(tài)鹽或共結(jié)晶形式轉(zhuǎn)換為游離形式。某些非限制性實(shí)例包括甲醇、乙醇、異丙醇、高級(jí)醇、丙二醇、辛酸乙酯、丙二醇月桂酸酯、PEG、二乙基乙二醇單乙基醚(DGME)、四甘醇二甲基醚、三甘醇單乙基醚和聚山梨醇酯80。粒化流體樣液體的存在提高了api的溶出度，很可能是通過(guò)延遲與溶出介質(zhì)之間的接觸，直到表面活性劑在顯著程度上溶出，從而延遲重結(jié)晶/沉淀。當(dāng)api和重結(jié)晶/沉淀延緩劑為固體時(shí)，粒化流體樣液體的使用尤為有用。
作為提高api過(guò)飽和度的備選實(shí)施方案，所述藥物組合物為壓縮形式，由此在制備所述藥物組合物的操作期間，組分壓緊在一起。壓縮可起與?；黧w所起作用相似的作用。如果需要，可通過(guò)在壓縮中使用崩解劑來(lái)限制溶出延緩或曲線平滑。
在另一實(shí)施方案中，api和結(jié)晶/沉淀延緩劑(以及任選的增強(qiáng)劑)當(dāng)混合時(shí)形成糊狀或非水溶液。如果使用糊劑，則可產(chǎn)生組分粘團(tuán)，認(rèn)為其通過(guò)使表面活性劑先行溶出而延遲api的溶出。這被認(rèn)為促進(jìn)了api的溶出。
正常地，本發(fā)明的化合物和api密切結(jié)合為藥物組合物。“密切結(jié)合(intimately associated)”在本上下文中包括例如與重結(jié)晶/沉淀延緩抑制劑混合的藥劑、植入和摻入延緩劑之中的藥劑、在藥劑顆粒上形成涂層的化合物，或者反之亦然，以及遍及化合物之中的基本上均質(zhì)的藥劑分散體。
當(dāng)藥物組合物包括Cox-2抑制劑時(shí)，本發(fā)明的另一方面提供了治療受試者的方法，其中受試者可能遭受疼痛、炎癥、癌癥或癌前如腸或結(jié)腸息肉。所述方法包括向受試者給藥如本文所述的藥物組合物。
優(yōu)選藥物組合物配制用于口服給藥。根據(jù)本發(fā)明的藥物可制備為這樣的形式，即達(dá)到藥效發(fā)作的時(shí)間增加且很可能生物利用度提高。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物因而尤其適用于向人類受試者給藥。
本發(fā)明的方法和組合物涉及提高藥劑的溶解度、溶出度和生物利用度。本發(fā)明進(jìn)一步涉及改善在其中性狀態(tài)下為游離酸或者原本溶出但在胃液條件下重結(jié)晶的藥物化合物的性能。另外的實(shí)施方案涉及具有氨基磺酰官能團(tuán)的藥劑。術(shù)語(yǔ)“氨基磺酰官能團(tuán)”在文中是指具有如下結(jié)構(gòu)的官能團(tuán) 其中曲線代表官能團(tuán)藉以與藥物分子其余部分相連的鍵；而R為氫或保留了聚乙二醇或聚乙二醇降解產(chǎn)物與鄰近于R的氨基進(jìn)行反應(yīng)以形成加成化合物的能力的取代基。此類取代基舉例說(shuō)明性的實(shí)例包括部分未飽和的雜環(huán)基、雜芳基、環(huán)烯基、芳基、烷基羰基、甲?；Ⅺu素、烷基、鹵代烷基、氧、氰、硝基、羧基、苯基、烷氧基、氨基羰基、烷氧基羰基、羰基烷基、氰烷基、羥烷基、羥基、烷氧基烷氧基烷基、鹵代烷氧基磺酰氧、羧基烷氧基烷基、環(huán)烷基烷基、炔基、雜環(huán)氧基、烷硫基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、環(huán)烯基、芳烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基羰基、烷硫基烷基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳烯基、烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳氧基烷基、芳烷基硫烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、烷氨基羰基、N-芳氨基羰基、N-烷基-N-芳氨基羰基、烷氨基羰基烷基、烷氨基、N-芳氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷基硫、烷基亞磺?；?、烷基磺?；取?br> 含氨基磺酰胺藥物的非限制性舉例說(shuō)明性實(shí)例包括Eisai的ABT-751(N-(2-(4-羥苯基)氨)-3-吡啶基)4-甲氧基苯磺酰胺)；阿吡必利(alpiropride)；氨磺洛爾(amosulalol)；安普那韋(amprenavir)；安吖啶(amsacrine)；阿加曲班(argatroban)；asulacrine；阿佐塞米(azosemide)；Bayer的BAY-38-4766(N-[4-[[[5-(二甲基氨基)-1-萘基]磺?；鵠氨基]苯基]-3-羥基-2，2-二甲基丙酰胺)；芐氟噻嗪(bendroflumethiazide)；BristolMyers Sauibb的BMS-193884(N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-41-(2-噁唑基)-[1，11-二苯基]-2-磺酰胺)；波生坦(bosentan)；bumetide；塞來(lái)昔布；氯噻酮(chlorthalidone)；地拉韋啶(delavirdine)；德拉昔布多非利特(defetilide)；domitroban；杜塞酰胺(dorzolamide)；dronedarone；Eisai的E-7070(N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-1，4-苯-二磺酰胺)；Schwartz Pharma的EF-7412(N-3-[4-[4-(四氫-1，3-二氧-1H-吡咯[1，2-c]咪唑-2(3H)-基)丁基]]-1-哌嗪基)苯基)乙烷磺酰胺)；芬喹唑(fenquizone)；呋塞米(furosemide)；格列本脲(glibenclamide)；格列齊特(gliclazide)；格列美脲(glimepiride)；格列戊脲(glipentide)；格列吡嗪(glipizide)；格列喹酮(gliquidone)；格列索脲(glisolamide)；Glaxo SmithKline的GW-8510(4-[[6，7-二氫-7-氧-8H-吡咯[2，3-g]苯并噻唑-8-ylidene]甲基]氨基)-N-2-吡啶苯磺酰胺)；Ivax的GYKI-16638(N-[4-[2-[[2-(2，6-二甲氧基苯氧基)-1-甲乙基]甲基氨基]乙基]苯基]甲烷磺酰胺)；Aventis的HMR-1098(5-氯-2-甲氧基-N-[2-[4-甲氧基-3[[[(甲基氨基)硫代甲基]氨基]磺酰]苯基]乙基]苯酰胺)；雙氫氯噻嗪；伊布利特(ibutilide)；吲達(dá)帕胺(indapamide)；Ishihara的IS-741(N-[2-[(乙基磺酰)氨基]-5-(三氟甲基)-3-吡啶]環(huán)己烷羧酰胺)；日本Tobacco的JTE-522(4-(4-環(huán)己基-2-甲基-5-噁唑基)-2-氟苯磺酰胺)；Chugai的KCB-328(N-[3-氨基-4-[2-[[2-3，4-二甲氧基苯基]乙基]甲基氨基]乙氧基]苯基)甲烷磺酰胺)；Kotobuki的KT2-962(3-[4-[[(4-氯苯基)磺酰]氨基]丁基]-6-(1-甲基乙基)-1-薁磺酸)；左舒必利(levosulpiride)；EliLilly的LY-295501(N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-2，3-二氫-5-苯呋喃磺酰胺)及LY-404187(N-2-(4-(4-氰苯基)苯基)丙基-2-丙烷磺酰胺)；美托拉宗(metolazone)；naratriptan；尼美舒利(nimesulide)；日產(chǎn)的NS-49((R)-N-[3-(2-氨基-1-羥乙基)-4-氟苯基]甲烷磺酰胺)；Ono的ONO-8711((5Z)-6-[(2R，3S)-3-[[[(4-氯-2-甲苯基)磺酰]氨基]甲基]二環(huán)[2.2.2]八-2-基]-5-己烯酸)；吡咯他尼(prietanide)；Pharmacia的PNU-103657(1-[5-甲烷磺酰胺吲哚-2-基羰基]-4-(N-甲基-N-(3-(2-甲丙基)-2-吡啶)氨基)哌啶)；多噻嗪(polythiazide)；雷馬曲班(ramatroban)；HoffinannLaRoche的RO-61-1790(N-[6-(2-羥乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-4-吡啶基]-4-嘧啶基]-5-甲基-2-吡啶磺酰胺)；Aventis的RPR-130737(4-羥基-3-[2-氧-3(S)-[5-(3-吡啶基)噻吩-2-基磺胺]吡咯烷-1-基甲基]苯胺)及RPR-208707；Server的S-18886(3-[(6-(4-氯苯基磺酰胺)-2-甲基-5，6，7，8-四氫萘)-1-基]丙酸)和S-32080(3-[6-(4-氯苯磺酰胺)-2-丙基-3-(3吡啶基-甲基)-5，6，7，8-四氫萘-1-基]丙酸)；Kaken的S-36496(2-磺酰-[N-(4-氯苯基)磺酰胺-丁基-N-[(4-環(huán)丁噻唑-2-基)乙烯基苯基-3-基-甲基]]氨基苯酸)；sampatrilat；Glaxo Smith Kline的SB-203208(L-苯丙氨酸，b-甲基-，(4aR，6S，7R，7aS)-4-(氨基羰基)-7-[[[[[(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-1-八戊烷基]氨基]磺?；鵠乙?；鵠氨基]-7-羧基-2，4a，5，6，7，7a-六氫-2-甲基-1H-環(huán)戊基[c]嘧啶-6基酯，(bS)-)；杜邦的SE-170(2-(5-亞氨基-1H-吲哚-3-基)N-[2′-(氨基磺酰)-3-溴(1，1′雙苯)-4-基]乙酰胺)；sivelestat；Senju的SJA-6017(N-(4-氟苯基磺酰)-L-纈氨酰-L-亮氨酰)；Sumitomo的SM-19712(4-氯-N-[[(4-氰-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)氨基]羰基]苯磺酰胺)；sonepiprazole；甲磺胺心定(sotalol)；磺胺嘧啶(sulfaoliazine)；磺胺呱諾(sulfaguanole)；水楊酸偶氮磺胺吡啶(sulfasalazine)；舒必利(sulpride)；硫前列酮(sulprostone)；舒馬坦(sumatriptan)；Toyama的T-614(N-[3-(甲酰胺)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并呲喃-7-基]-甲烷磺酰胺)；Tularik的T-138067(2，3，4，5，6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺)和T-900607(2，3，4，5，6-五氟-N-3-酰脲基-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺)；Takeda的TAK-661(2，2-二甲基-3-[[7-(1-甲基以及)[1，2，4]三唑[1，5-b]噠嗪-6-基]氧]-1-丙烷磺酰胺)；他蘇洛辛(tamsulosin)；tezosentan；tipranavir；tirofiban；托拉塞米(torasemide)；三氯甲噻嗪；曲帕胺(tripamide)；戊地昔布；維拉必利(veralipride)；希帕胺(xipamide)；Zeria的Z-335(2-[2-(4-氯苯磺酰胺甲基)茚滿-5-基]乙酸)；zafirlukast；唑尼沙胺(zonisamide)；以及它們的鹽。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，含氨基磺酰的藥物是低水溶解度的選擇性COX-2抑制劑藥物。合適的選擇性COX-2抑制劑藥物具有通式(IV) 其中A為取代基，選自部分不飽和或不飽和雜環(huán)以及部分不飽和或不飽和碳環(huán)，優(yōu)選為選自吡唑基、呋喃基、異噁唑基、吡啶、環(huán)戊烯基(cyclopentenonyl)以及噠嗪酮基的雜環(huán)基團(tuán)；X為O、S或CH2；n為0或1；R1為至少一個(gè)選自雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基的取代基，并且任選地在可取代的位置由一個(gè)或多個(gè)選自烷基、鹵代烷基、氰、羧基、烷氧基羰基、羥基、羥基烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亞磺?；?、鹵素、烷氧基和烷基硫的自由基取代。
R2為NH2基團(tuán)。
R3為一個(gè)或多個(gè)選自氫負(fù)離子(hydrido)、鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、氧、氰、羧基、氰烷基、雜環(huán)氧基、烷氧基、烷基硫、烷基羰基、環(huán)烷基、芳基、鹵代烷基、雜環(huán)基、環(huán)烯基、芳烷基、雜環(huán)烷基、酰基、烷基硫代烷基、羥烷基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳烯基、烷氧基烷基、芳基硫烷基、芳氧基烷基、芳烷基硫烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基芳烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳基氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷基硫、烷基磺酰、氨基磺?；⑼榛被酋；?、N-芳基氨基磺酰基、芳基磺?；约癗-烷基-N-芳基氨基磺?；淖杂苫?，R3任選地在可取代位置由一個(gè)或多個(gè)選自烷基、鹵代烷基、氰、羧基、烷氧基羰基、羥基、羥基烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亞磺?；?、鹵素、烷氧基和烷基硫的自由基取代；且R4選自氫負(fù)離子和鹵素。
特別合適的選擇性COX-2抑制劑藥物是具有如下通式(V)的化合物
其中R4為氫或C1-4烷基或烷氧基基團(tuán)，X為N或CR5，其中R5為氫或鹵素，而Y和Z各自獨(dú)立地為碳或氮原子，限定了一個(gè)五元到六元環(huán)的鄰近原子，該環(huán)未被取代，或者在一個(gè)或多個(gè)位置上由氧、鹵素、甲基、或鹵代甲基基團(tuán)取代。優(yōu)選的此類五元到六元環(huán)為在不止一個(gè)位置上由環(huán)戊烯酮、呋喃酮、甲基吡唑、異噁唑和吡啶環(huán)取代的環(huán)。
舉例說(shuō)明性的，本發(fā)明的組合物適用于塞來(lái)昔布、德拉昔布、戊地昔布和JTE-522，更特別的是塞來(lái)昔布、帕瑞昔布(paracoxib)和戊地昔布。其它合適的組合物的實(shí)例包括乙酰唑胺CAS登記號(hào)59-66-5、對(duì)乙酰苯磺酰環(huán)己脲CAS登記號(hào)968-81-0、阿吡必利(Alpiropride)CAS登記號(hào)81982-32-3、烯硫噻二嗪CAS登記號(hào)5588-16-9、氨丁磺酰胺CAS登記號(hào)3754-19-6、Amidephrine CAS登記號(hào)3354-67-4、Amosulalol CAS登記號(hào)85320-68-9、Amsacrine CAS登記號(hào)51264-14-3、Argatroban CAS登記號(hào)74863-84-6、Azosemide CAS登記號(hào)27589-33-9、Bendrof lumethiazide CAS登記號(hào)73-48-3、Benzthiazide CAS登記號(hào)91-33-8、芐氫氯噻嗪CAS登記號(hào)1824-50-6、p-(苯磺胺)苯甲酸CAS登記號(hào)536-95-8、Bosentan CAS登記號(hào)147536-97-8、Brinzolamide CAS登記號(hào)138890-62-7、Bumetanide CAS登記號(hào)28395-03-1、Butazolamide CAS登記號(hào)16790-49-1、Buthiazide CAS登記號(hào)2043-38-1、Carbutamide CAS登記號(hào)339-43-5，塞來(lái)昔布CAS登記號(hào)169590-42-5、Chloraminophenamide CAS登記號(hào)121-30-2、氯噻嗪CAS登記號(hào)58-94-6、Chlorpropamide CAS登記號(hào)94-20-2、氯噻酮CAS登記號(hào)77-36-1、Clofenamide CAS登記號(hào)671-95-4、Clopamide CAS登記號(hào)636-54-4、Clorexolone 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CAS登記號(hào)73803-48-2、Veralipride CAS登記號(hào)66644-81-3、Xipamide CAS登記號(hào)14293-44-8、Zafirlukast CAS登記號(hào)107753-78-6、Zonisamide CAS登記號(hào)68291-97-4。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包括塞來(lái)昔布鹽(如鈉、鋰、鉀或鈣鹽)。所述鹽可能比當(dāng)前市售的中性塞來(lái)昔布顯著更可溶。由于塞來(lái)昔布的高pKa(約為11)，鹽只能在強(qiáng)堿性條件下形成。典型地，需要多于大約1當(dāng)量的堿將塞來(lái)昔布轉(zhuǎn)化為其鹽形式。用于將塞來(lái)昔布轉(zhuǎn)化成鹽的合適的水溶液具有大約11.0或更高、大約11.5或更高、大約12或更高、大約13或更高的pH。典型地，此種溶液的pH為約12到約13。盡管塞來(lái)昔布是優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明包括pKa大于9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5或13的其它藥物。藥物正常地可為中性形式，或者鹽形式可早已存在。
藥物例如塞來(lái)昔布的鹽是通過(guò)藥物與可接受的堿進(jìn)行反應(yīng)形成的?？山邮艿膲A包括，但不限于金屬氫氧化物和醇鹽。金屬包括堿金屬(鈉、鉀、鋰、銫)、堿土金屬(鎂、鈣)、鋅、鋁及鉍。醇鹽包括甲醇鹽、乙醇鹽、正丙醇鹽、異丙醇鹽和叔丁醇鹽。另外的堿包括精氨酸、普魯卡因、以及具氨基或胍鹽成分的pKa＝s足夠高(如pKa＝s大于約11、pKa＝s大于約11.5或者pKa＝s大于約12)的其它分子，連同具有碳-堿金屬鍵的化合物(如t-丁基鋰)。氫氧化鈉和乙醇鈉為優(yōu)選的堿。用于成鹽的堿數(shù)量相對(duì)于藥物典型地為大約一或更多、大約三或更多、大約三或更多、大約四或更多、大約五或更多或大約十或更多當(dāng)量。優(yōu)選地，大約三到大約五當(dāng)量的一種或多種堿與藥物反應(yīng)以形成鹽。
通過(guò)轉(zhuǎn)金屬作用或取代第一藥物鹽中陽(yáng)離子的其它操作，藥物鹽可轉(zhuǎn)化為第二藥物鹽。在一個(gè)實(shí)例中，制備藥物鈉鹽，隨后與第二種鹽如堿土金屬鹵化物(如MgBr2、MgCl2、CaCl2、CaBr2)、堿土金屬硫酸鹽或硝酸鹽(如Mg(NO3)2、Mg(SO4)2、Ca(NO3)2、Ca(SO4)2)或有機(jī)酸的堿土金屬鹽(如甲酸鈣、甲酸鎂、醋酸鈣、醋酸鎂、丙酸鈣、丙酸鎂)反應(yīng)，以形成藥物的堿土金屬鹽。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物鹽基本上是純的?；旧霞兊柠}可以大于約80％純、大于約85％純、大于約90％純、大于約95％純、大于約98％純、或大于約99％純。鹽的純度可就鹽的含量(相對(duì)于未反應(yīng)的中性藥物或堿)而言進(jìn)行測(cè)量，或可就特定多晶型、共結(jié)晶、溶劑化物、去溶劑化物、水合物、脫水物或無(wú)水形式的鹽而言進(jìn)行測(cè)量。
與現(xiàn)存的中性形式如當(dāng)前市售的中性塞來(lái)昔布相比，如本文所述的藥物鹽在水中明顯更為可溶，并且典型地比中性形式如由Pfizer Inc和G.D.Searle & Co(法馬西亞公司)所銷售且描述在2002版的Physicians Desk Reference中第2676-2680及2780-2784頁(yè)的塞來(lái)昔布(文中也稱之為當(dāng)前市售的塞來(lái)昔布)在水或SGF中更易溶至少大約兩倍、至少大約三倍、至少大約五倍、至少大約十倍、至少大約二十倍、至少大約五十倍，或者是更易溶至少大約一百倍的藥物鹽。溶解度取決于鹽是否單獨(dú)或者作為進(jìn)一步包含本發(fā)明的重結(jié)晶/沉淀延緩劑和增強(qiáng)劑的制劑進(jìn)行測(cè)試。
典型地在水性或部分水性的溶液(如其中一種或多種極性有機(jī)溶劑為助溶劑)中溶出后，鹽可被酸或者溶解的氣體如二氧化碳中和。典型地，此溶液的pH為11或更低、10或更低、或者9或更低。鹽的中和導(dǎo)致無(wú)定形或亞穩(wěn)定結(jié)晶形式的中性塞來(lái)昔布析出。典型地，藥物鹽的中和包括使多數(shù)帶負(fù)電荷的陰離子質(zhì)子化。對(duì)于塞來(lái)昔布，質(zhì)子化導(dǎo)致形成“中性”的(即主要是不帶電荷的)無(wú)定形和/或亞穩(wěn)定的結(jié)晶塞來(lái)昔布。優(yōu)選地，中性藥物(包括其如塞來(lái)昔布的無(wú)定形和/或亞穩(wěn)定結(jié)晶形式)包含10％mol或更少的帶電分子。例如，在大約pH2(例如大約是胃內(nèi)部的pH)時(shí)，塞來(lái)昔布鈉鹽溶液立即作為無(wú)定形形式的中性塞來(lái)昔布析出。無(wú)定形形式轉(zhuǎn)換為中性亞穩(wěn)定結(jié)晶形式，其隨后變成穩(wěn)定針狀不溶形式的中性塞來(lái)昔布。例如，由本發(fā)明的鹽形成的無(wú)定形中性塞來(lái)昔布，如實(shí)施例1的鈉鹽，在大約5到大約10分鐘的時(shí)間內(nèi)轉(zhuǎn)換為亞穩(wěn)定的結(jié)晶中性塞來(lái)昔布。無(wú)定形中性塞來(lái)昔布轉(zhuǎn)換為相同形式則更為迅速。無(wú)定形中性塞來(lái)昔布以缺乏規(guī)則晶體結(jié)構(gòu)為特征，而亞穩(wěn)定的結(jié)晶中性塞來(lái)昔布可通過(guò)所分離物質(zhì)的PXRD圖形與典型的結(jié)晶中性塞來(lái)昔布區(qū)分開(kāi)來(lái)。
無(wú)定形和亞穩(wěn)定結(jié)晶形式的中性塞來(lái)昔布更可溶，且很可能比穩(wěn)定結(jié)晶形式的中性塞來(lái)昔布更易被受試者吸收，因?yàn)樗幬锓肿犹右莘€(wěn)定晶體所需的能量要大于同一藥物分子逃逸非結(jié)晶、無(wú)定形形式或亞穩(wěn)定結(jié)晶形式所需的能量。不過(guò)，中性無(wú)定形和中性亞穩(wěn)定結(jié)晶形式的不穩(wěn)定性使得它們難于配制為藥物組合物。如美國(guó)公開(kāi)號(hào)No.2002/0006951中所述(特此將其教導(dǎo)全文并入作為參考)，若沒(méi)有結(jié)晶化抑制劑如聚合物的穩(wěn)定作用，無(wú)定形和亞穩(wěn)定結(jié)晶中性塞來(lái)昔布轉(zhuǎn)換回穩(wěn)定不溶結(jié)晶形式的游離中性塞來(lái)昔布。然而，這些教導(dǎo)是不完整的，遠(yuǎn)不及本發(fā)明，因?yàn)槲覀円蚜钊梭@訝地發(fā)現(xiàn)，通過(guò)鹽或共結(jié)晶、重結(jié)晶/沉淀延緩劑以及任選的增強(qiáng)劑的組合，能夠制備極為出眾的制劑。盡管他人聚焦于塞來(lái)昔布的原始溶解作用，本發(fā)明等同地關(guān)心該藥物的溶出度和重結(jié)晶/沉淀(如參見(jiàn)WO 02/102376和WO01/78724)。而且，至今為止，尚無(wú)人披露過(guò)塞來(lái)昔布鹽及其在溶出度和重結(jié)晶/沉淀中所扮演的重要角色。沒(méi)有人進(jìn)一步教導(dǎo)向重結(jié)晶/沉淀延緩劑添加增強(qiáng)劑。
本發(fā)明的另一方面涉及本發(fā)明的化合物(如塞來(lái)昔布)的液體制劑。在這些方面，藥物或者直接由所述沉淀延緩劑或者由增溶劑或溶劑增溶。優(yōu)選的增溶劑為聚環(huán)氧乙烷。更優(yōu)選地，聚環(huán)氧乙烷為表面活性劑。優(yōu)選的環(huán)氧乙烷包含官能團(tuán)-(C2H4O)n-，其中n≥2。其它優(yōu)選的聚環(huán)氧乙烷為具有通式HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH的泊洛沙姆，其中a≥2，其中a≥3，其中a≥2且b≥30，其中a≥2且b≥4，其中a≥2且b≥50，其中a≥2且b≥60。
含氨基磺酰類的api(塞來(lái)昔布)由包含至少兩個(gè)氧原子的分子(如醚基)結(jié)晶化，以研究沉淀延緩劑的重結(jié)晶延緩作用中所涉及的物理相互作用。根據(jù)這些結(jié)果，在本發(fā)明的一個(gè)方面，沉淀延緩劑化合物(優(yōu)選為表面活性劑)具有如下物理性質(zhì)或特點(diǎn)延緩劑分子包含至少一個(gè)、優(yōu)選兩個(gè)、10、25、40、50、60、80、100或更多個(gè)功能上相互作用的基團(tuán)，其中功能上相互作用的基團(tuán)包含兩個(gè)氧原子，其中兩氧原子中的每一個(gè)都與api相互作用(如氫鍵合)。優(yōu)選兩個(gè)氧原子與api的氨基磺?；鶊F(tuán)相互作用。優(yōu)選所述氨基磺?；鶊F(tuán)為-SO2NH2。兩個(gè)相互作用的氧原子之間優(yōu)選間隔大約3.6埃(angstrom)到大約5.8埃、大約3.9埃到大約5.5埃、4.3埃到大約5.2埃、4.6埃到大約5.0埃、或者大約4.7埃到大約4.9埃。在一個(gè)實(shí)施方案中，兩氧原子間隔至少三個(gè)原子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，兩氧原子間隔5個(gè)原子。在5個(gè)原子間隔的一個(gè)實(shí)施方案中，兩氧原子被4個(gè)碳原子和一個(gè)氧原子間隔開(kāi)。在更具體的5個(gè)原子間隔的實(shí)施方案中，5個(gè)原子的次序?yàn)?C-C-O-C-C，從而單個(gè)功能上相互作用的基團(tuán)單元(包括兩個(gè)相互作用的氧原子)為-O-C-C-O-C-C-O-。
乙二醇醚也可用作為中性或其它形式塞來(lái)昔布的增溶劑，包括符合下列通式的那些乙二醇醚R1-O-((CH2)mO)n-R2(VII)其中R1和R2獨(dú)立地為氫或C1-6烷基、C1-6鏈烯基、苯基或芐基，但R1和R2中只有一個(gè)為氫；m為2到大約5的整數(shù)；而n為1到大約20的整數(shù)。優(yōu)選R1和R2中一個(gè)為C1-4烷基，而另一個(gè)為氫或C1-4烷基；更優(yōu)選R1和R2中至少一個(gè)為甲基或乙基。優(yōu)選m為2。優(yōu)選n為1到大約4的整數(shù)，更優(yōu)選為2。乙二醇醚，包括上述通式的那些，也可明確地排除在本發(fā)明之外。優(yōu)選地，所述乙二醇醚為表面活性劑。
本發(fā)明的組合物任選地包含一種或多種藥學(xué)上可接受的助溶劑。適用于本發(fā)明的組合物的助溶劑的非限制性實(shí)例包括任何上文所列的乙二醇醚；醇，例如乙醇和正丁醇；上文未列出的乙二醇；對(duì)于塞來(lái)昔布鹽是優(yōu)選的，是因?yàn)樗鼈兎€(wěn)定，從而其能夠配制為藥物組合物并貯存，直到向受試者給藥。只有在溶出以及隨后的中和后，塞來(lái)昔布鹽才沉淀為或者轉(zhuǎn)化為基本上無(wú)定形中性接著是基本上亞穩(wěn)定的結(jié)晶中性形式。優(yōu)選地，塞來(lái)昔布鹽的溶出和中和在受試者胃腸道(如胃、十二指腸、回腸)中原位發(fā)生，從而在給藥后(如體內(nèi))而非給藥前存最大數(shù)量的無(wú)定形和/或亞穩(wěn)定結(jié)晶中性塞來(lái)昔布。
溶出調(diào)節(jié)在本發(fā)明的另一方面，調(diào)節(jié)api的溶出特征，藉此水溶出速率或模擬胃液中或模擬腸液中或者溶劑或多種溶劑中的溶出速率得以提高或降低。溶出速率為api固體在溶出介質(zhì)中溶出的速率。對(duì)于吸收速率快于溶出速率的api(如類固醇)，吸收過(guò)程中的限速步驟通常是溶出速率。由于吸收部位有限的滯留期，在離開(kāi)腸吸收部位之前未溶出的api被認(rèn)為是無(wú)用的。因此，溶出速率對(duì)于溶解性較差的api的性能具有主要影響。由于這個(gè)因素，固體劑量形式的api的溶出速率是api生產(chǎn)過(guò)程中所用的重要的、例行的、質(zhì)控參數(shù)。
溶出速率＝KS(Cs-C)其中K為溶出速率常數(shù)，S為表面積，Cs為表觀溶解度，而C為溶出介質(zhì)中api的濃度。對(duì)于快速api吸收，Cs-C近乎等于Cs。
api溶出速率可通過(guò)本領(lǐng)域公知的常規(guī)手段測(cè)量。
本發(fā)明的組合物的溶出速率的提高，與中性游離形式相比，可限定為比相同溶液中游離形式大例如10、20、30、40、50、60、70、80、90或100％，或者2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350、400、500、1000、10,000或100,000倍。測(cè)量溶出速率的條件與上文所討論的相同。溶出度的提高可進(jìn)一步由組合物保持過(guò)飽和的時(shí)間限定。
上述實(shí)施方案的實(shí)例包括37℃下pH為7.0時(shí)溶出速率比中性游離形式提高至少5倍的組合物，SGF中溶出速率比中性游離形式提高至少5倍的組合物，SIF中溶出速率比中性游離形式提高至少5倍的組合物。
本發(fā)明證明，通過(guò)采用鹽或共結(jié)晶形式，在本文所討論的重結(jié)晶/沉淀延緩劑，通常為表面活性劑(如泊洛沙姆、TPGS、SDS等)以及任選的增強(qiáng)劑(如羥丙基纖維素)的存在下，塞來(lái)昔布或其它api維持為溶液的時(shí)間長(zhǎng)度可提高到令人驚訝的高度。這些制劑的存在允許形成過(guò)飽和的api溶液，并且高濃度的api將維持為溶液一延長(zhǎng)的時(shí)間段。這些組分的存在并不排除其它另外制劑的存在，包括另外的表面活性劑如聚乙二醇以及聚氧乙烯山梨聚糖酯。其它合適的表面活性劑的另外存在也不排除在外，并且這些在文中列出?？赡軠p緩沉淀速率的另外的附加制劑例如聚乙烯吡咯烷酮也不排除在外。例如，中性游離塞來(lái)昔布在水中具有低于1mg/ml的溶解度，并且不能維持過(guò)飽和溶液任何可感知的時(shí)間。本發(fā)明涉及這樣的組合物，在相同溶液(如水或SGF)中，其可在比中性游離形式的溶解度大2、3、5、7、10、20、30、40、50、60、70、80、90或100％，或者大3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350、400、500、1000、10,000或100,000倍的濃度下作為過(guò)飽和溶液維持一時(shí)間段(如15、30、45、60分鐘或更長(zhǎng))。
重結(jié)晶/沉淀抑制劑或增強(qiáng)劑的含量可分別或合起來(lái)小于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、70、80或90％w/w(重結(jié)晶/沉淀抑制劑或增強(qiáng)劑/藥物)。所述重結(jié)晶/沉淀抑制劑或增強(qiáng)劑每一種或兩者的％w/w(含量)也可處于由1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、70、80或90中任意兩個(gè)整數(shù)所代表的范圍之內(nèi)。
本發(fā)明的塞來(lái)昔布鹽典型地在至少大約一周、至少大約一個(gè)月、至少大約兩個(gè)月、至少大約三個(gè)月、至少大約六個(gè)月、至少大約九個(gè)月、至少大約一年、或至少大約兩年的時(shí)間內(nèi)在沒(méi)有水分的室溫下是穩(wěn)定的(即組合物或結(jié)晶結(jié)構(gòu)中多于90％的塞來(lái)昔布鹽不變)。室溫典型地在從大約15℃到大約30℃的范圍內(nèi)變化。如本文所定義的，沒(méi)有水分是指塞來(lái)昔布鹽不與大量液體尤其是水或醇接觸。為了本發(fā)明的目的，氣體例如水蒸氣不認(rèn)為是水分。
本發(fā)明的組合物，包括活性藥物成分(api)以及包含所述api的制劑，對(duì)于藥物用途是適當(dāng)?shù)胤€(wěn)定的。優(yōu)選地，本發(fā)明的api或其制劑是穩(wěn)定的，從而當(dāng)于30攝氏度貯存2年時(shí)，形成的任何一種降解物少于0.2％。術(shù)語(yǔ)降解物在文中是指單一類型的化學(xué)反應(yīng)的產(chǎn)物。例如，如果發(fā)生將分子裂解為兩個(gè)產(chǎn)物的水解事件，為了本發(fā)明的目的，這將被認(rèn)為是單個(gè)降解物。更優(yōu)選地，當(dāng)于40攝氏度貯存2年時(shí)，形成的任何一種降解物少于0.2％。備選地，當(dāng)于30攝氏度貯存3個(gè)月時(shí)，形成的任何一種降解物少于0.2％或0.15％或0.1％，或者當(dāng)于40攝氏度貯存3個(gè)月時(shí)，形成的任何一種降解物少于0.2％或0.15％或0.1％。進(jìn)一步備選地，當(dāng)于60攝氏度貯存4周時(shí)，形成的任何一種降解物少于0.2％或0.15％或0.1％。相對(duì)濕度(RH)可限度為環(huán)境濕度、75％(RH)或者在1到99％之間的任何單個(gè)整數(shù)。
生物利用度調(diào)節(jié)本發(fā)明的方法用于制備與中性游離形式相比，具有更高的溶解度、溶出度和生物利用度AUC、到達(dá)Tmax時(shí)間(到達(dá)峰血清水平的時(shí)間)縮短、以及更高Cmax(最大血清濃度)的藥物api制劑。
AUC為對(duì)api給藥后隨時(shí)間的api血漿濃度(而非濃度對(duì)數(shù))曲線圖下方的面積。該面積可方便地由“梯形法則”確定數(shù)據(jù)點(diǎn)由直線片段相連，由橫坐標(biāo)向各數(shù)據(jù)點(diǎn)作垂線，并計(jì)算如此建立的三角形和梯形的面積總和。當(dāng)最后一個(gè)測(cè)量濃度(Cn，時(shí)間點(diǎn)tn)不為零時(shí)，從tn到無(wú)窮大時(shí)間的AUC由Cn/kel估算。
AUC在估算api生物利用度以及估算api總清除度(ClT)方面尤為有用。在單次靜脈內(nèi)給藥后，對(duì)遵守一級(jí)清除動(dòng)力學(xué)的單區(qū)室系統(tǒng)而言，AUC＝D/ClT，或者，AUC＝C0/kel。有關(guān)除靜脈內(nèi)以外的路徑，對(duì)于這種系統(tǒng)，AUC＝F·D/ClT，其中F為藥物的利用度。
因而，在另一方面，本發(fā)明提供了在以其標(biāo)準(zhǔn)和有效劑量范圍內(nèi)給藥時(shí)調(diào)節(jié)api生物利用度的方法，由此提高AUC，縮短到達(dá)Tmax的時(shí)間，或者提高Cmax，該方法包括
(1)形成api鹽或共結(jié)晶；(2)將所述鹽或共結(jié)晶與沉淀延緩劑以及任選地進(jìn)一步與增強(qiáng)劑組合。
上述實(shí)施方案的實(shí)例包括到達(dá)Tmax的時(shí)間與中性游離形式相比縮短至少10％的組合物，到達(dá)Tmax的時(shí)間較之于游離形式縮短至少20％的組合物，到達(dá)Tmax的時(shí)間較之于游離形式縮短至少40％的組合物，到達(dá)Tmax的時(shí)間較之于游離形式縮短至少50％的組合物，到達(dá)Tmax的時(shí)間較之于游離形式縮短至少60％的組合物，到達(dá)Tmax的時(shí)間較之于游離形式縮短至少70％的組合物，到達(dá)Tmax的時(shí)間較之于游離形式縮短至少80％的組合物，Cmax較之于游離形式提高至少20％的組合物，Cmax較之于游離形式提高至少30％的組合物，Cmax較之于游離形式提高至少40％的組合物，Cmax較之于游離形式提高至少50％的組合物，Cmax較之于游離形式提高至少60％的組合物，Cmax較之于游離形式提高至少70％的組合物，Cmax較之于游離形式提高至少80％的組合物，AUC較之于游離形式提高至少10％的組合物，AUC較之于游離形式提高至少20％的組合物，AUC較之于游離形式提高至少30％的組合物，AUC較之于游離形式提高至少40％的組合物，AUC較之于游離形式提高至少50％的組合物，AUC較之于游離形式提高至少60％的組合物，AUC較之于游離形式提高至少70％的組合物，AUC較之于游離形式提高至少80％的組合物。
受試者對(duì)藥物的攝取也可以由最大血清濃度和達(dá)到最大血清濃度的時(shí)間的形式加以評(píng)估。療效開(kāi)始更為快速的藥物組合物典型地在口服給藥后更短的時(shí)間(Tmax)內(nèi)達(dá)到更高的最大血清濃度(Cmax)。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物，優(yōu)選包括鹽在內(nèi)，比當(dāng)前市售的塞來(lái)昔布具有更高的Cmax和/或更短的Tmax。本發(fā)明的組合物的Tmax可在給藥(如口服給藥)大約60分鐘、55分鐘、50分鐘、45分鐘、40分鐘、35分鐘、30分鐘、25分鐘、20分鐘、15分鐘、10分鐘之內(nèi)或者在大約5分鐘之內(nèi)發(fā)生。甚至更為優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物的療效在給藥(如口服給藥)大約60分鐘、55分鐘、50分鐘、45分鐘、40分鐘、35分鐘、30分鐘之內(nèi)，在25分鐘之內(nèi)，在大約20分鐘之內(nèi)，在大約15分鐘之內(nèi)，在大約10分鐘之內(nèi)或者在大約5分鐘之內(nèi)開(kāi)始發(fā)生。
本發(fā)明的組合物具有比中性塞來(lái)昔布和當(dāng)前市售的CELEBREX TM更大的生物利用度。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物具有至少50％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的生物利用度。
可由本發(fā)明的塞來(lái)昔布及其鹽治療的不適在下文討論。治療(急性)和慢性疼痛是本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案。
劑量應(yīng)答調(diào)節(jié)本發(fā)明在另一方面提供了通過(guò)制備本發(fā)明的組合物改善api劑量應(yīng)答的方法。
劑量應(yīng)答是應(yīng)答大小與誘發(fā)應(yīng)答的劑量之間的定量關(guān)系，并且可通過(guò)本領(lǐng)域公知的常規(guī)手段測(cè)量。將api-細(xì)胞系統(tǒng)的效果(作為從屬變量)與劑量(作為獨(dú)立變量)關(guān)聯(lián)起來(lái)的曲線為“劑量-應(yīng)答曲線”。典型地，劑量-應(yīng)答曲線是將測(cè)量的針對(duì)api的應(yīng)答對(duì)給予的api劑量(mg/kg)作圖。劑量-應(yīng)答曲線也可以是AUC對(duì)給予的api劑量作圖的曲線。
當(dāng)前市售的塞來(lái)昔布的劑量-應(yīng)答曲線是非線性的。
優(yōu)選地，本發(fā)明的塞來(lái)昔布鹽和共結(jié)晶組合物的劑量-應(yīng)答曲線是線性的或者含有比當(dāng)前市售的塞來(lái)昔布更大的線性區(qū)。并且，當(dāng)前市售的塞來(lái)昔布的吸收或攝取部分地依賴于食物效應(yīng)，從而當(dāng)與食物特別是脂肪食物同服時(shí)，塞來(lái)昔布的攝取升高。優(yōu)選地，本發(fā)明的塞來(lái)昔布鹽的攝取表現(xiàn)出對(duì)食物降低的依賴性，從而當(dāng)與食物同服以及不與食物同服時(shí)，塞來(lái)昔布鹽攝取的差異要小于當(dāng)前市售的塞來(lái)昔布攝取的差異。
降低吸濕性本發(fā)明還在另一方面提供了具有降低的吸濕性的api，以及通過(guò)制備這種api降低api吸濕性的方法。
本發(fā)明一方面提供了比無(wú)定形或結(jié)晶游離形式較少吸濕的api藥物組合物。吸濕性可通過(guò)動(dòng)態(tài)蒸發(fā)吸收分析進(jìn)行評(píng)估，其中懸浮來(lái)自Cahn微量天平的5-50mg化合物。待分析的化合物應(yīng)當(dāng)置于非吸濕性的盤(pán)中，且其重量應(yīng)當(dāng)相對(duì)于由同一物質(zhì)組成并且具有幾乎同樣大小、形狀和重量的空盤(pán)而測(cè)量。理想地，應(yīng)當(dāng)使用鉑盤(pán)。盤(pán)應(yīng)當(dāng)懸掛在稱量室中，向其中通入具有可控且已知百分比相對(duì)濕度(％RH)的氣體如空氣或氮?dú)?，直至滿足平衡標(biāo)準(zhǔn)。典型的平衡標(biāo)準(zhǔn)包括在3分鐘的時(shí)間內(nèi)在恒定濕度和溫度下，重量變化小于0.01％。應(yīng)當(dāng)于40℃對(duì)在干氮下干燥至恒重(3分鐘內(nèi)的變化＜0.01％)的樣品測(cè)量相對(duì)濕度，除非這樣作將去溶劑化，或以其它方式使得物質(zhì)轉(zhuǎn)換為無(wú)定形化合物。在一個(gè)方面，干燥化合物的吸濕性可通過(guò)以5％RH的增量使RH從5升至95％，然后以5％RH的增量使RH從95降至5％進(jìn)行評(píng)估，以產(chǎn)生吸濕等溫線。應(yīng)當(dāng)允許樣品重量在每一次％RH變化之間平衡。如果化合物在高于75％RH但低于95％RH之間潮解或變成無(wú)定形的，應(yīng)當(dāng)用新鮮樣品重復(fù)實(shí)驗(yàn)，且循環(huán)的相對(duì)濕度范圍應(yīng)當(dāng)縮小至5-75％RH或10-75％RH以代替5-95％RH。如果樣品由于缺乏形態(tài)穩(wěn)定性而不能在測(cè)試前干燥，則應(yīng)當(dāng)使用10-75％RH或5-95％RH兩套完整的濕度循環(huán)研究樣品，并且如果在第一循環(huán)末期存在顯著的重量損失，則應(yīng)當(dāng)使用第二循環(huán)的結(jié)果。
吸濕性可利用多種參數(shù)限定。為了本發(fā)明的目的，當(dāng)在25℃下在10和75％RH(25℃時(shí)的相對(duì)濕度)之間循環(huán)時(shí)，非吸濕性分子不應(yīng)當(dāng)增加或損失大于1.0％，或者更優(yōu)選地，0.5％的重量。非吸濕性分子更優(yōu)選在25℃下在5和95％RH之間循環(huán)時(shí)，不應(yīng)當(dāng)增加或損失大于1.0％，或者更優(yōu)選地，0.5％的重量，或者在在10和75％RH之間(增加或損失)大于其重量的0.25％。最優(yōu)選地，非吸濕性分子在5和95％RH之間循環(huán)時(shí)，將不會(huì)增加或損失大于其重量的0.25％。
備選地，為了本發(fā)明的目的，吸濕性可利用Callaghan等，Equilibrium moisture content of pharmaceutical excipients，inApi Dev.Ind.Pharm.，Vol.8，pp.335-369(1982)的參數(shù)限定。Callaghan等將吸濕性程度分為四級(jí)。
1級(jí)非吸濕 在低于90％的相對(duì)濕度下基本不發(fā)生水分含量增加程度2級(jí)輕度吸濕 在低于80％的相對(duì)濕度下基本不發(fā)生水分含量增加程度3級(jí)中度吸濕 在低于60％的相對(duì)濕度下貯存1周后水分含量增加不大于5％4級(jí)極度吸濕 在低于40到50％的相對(duì)濕度下可發(fā)生水分含量增加程度或者，為了本發(fā)明的目的，吸濕性可利用限定了吸濕性的EuropeanPharmacopoeia Technical Guide(1999，p.86)中的參數(shù)進(jìn)行限定，其是在80％RH下于25℃貯存24小時(shí)后以靜態(tài)方法為基礎(chǔ)的輕度吸濕質(zhì)量增加小于2％m/m且等于或大于0.2％m/m。
吸濕質(zhì)量增加小于15％m/m且等于或大于0.2％m/m。
極度吸濕質(zhì)量增加等于或大于15％m/m。
潮解吸收足夠的水以形成液體。
本發(fā)明的組合物可闡述為1級(jí)、2級(jí)或3級(jí)，或者輕度吸濕、吸濕或極度吸濕。本發(fā)明的組合物也可基于其降低吸濕性的能力加以闡述。因而，本發(fā)明優(yōu)選的組合物比中性游離形式具有更低吸濕性。進(jìn)一步包括在本發(fā)明之中的是25℃下在10和75％RH之間循環(huán)時(shí)，增加或損失不大于1.0％重量的組合物，其中參比化合物在相同條件下增加或損失大于1.0％重量。進(jìn)一步包括在本發(fā)明之中的是25℃下在10和75％RH之間循環(huán)時(shí)，增加或損失不大于0.5％重量的組合物，其中參比化合物在相同條件下增加或損失大于0.5％或大于1.0％重量。進(jìn)一步包括在本發(fā)明之中的是25℃下在5和95％RH之間循環(huán)時(shí)，增加或損失不大于1.0％重量的組合物，其中參比化合物在相同條件下增加或損失大于1.0％重量。進(jìn)一步包括在本發(fā)明之中的是25℃下在5和95％RH之間循環(huán)時(shí)，增加或損失不大于0.5％重量的組合物，其中參比化合物在相同條件下增加或損失大于0.5％或大于1.0％的重量。進(jìn)一步包括在本發(fā)明之中的是25℃下在5和95％RH之間循環(huán)時(shí)，增加或損失不大于0.25％重量的組合物，其中參比化合物在相同條件下增加或損失大于0.5％或大于1.0％的重量。
進(jìn)一步包括在本發(fā)明之中的是吸濕性(根據(jù)Callaghan等)比參比化合物低至少一個(gè)等級(jí)或者比參比化合物低至少兩個(gè)等級(jí)的組合物。包括在內(nèi)的有2級(jí)參比化合物的1級(jí)組合物、3級(jí)參比化合物的2級(jí)組合物、4級(jí)參比化合物的3級(jí)組合物、3級(jí)參比化合物的1級(jí)組合物、4級(jí)參比化合物的1級(jí)組合物或4級(jí)參比化合物的2級(jí)組合物。
進(jìn)一步包括在本發(fā)明之中的是吸濕性(根據(jù)EuropeanPharmacopoeia Technical Guide)比參比化合物低至少一個(gè)等級(jí)或者比參比化合物低至少兩個(gè)等級(jí)的組合物。非限制性的實(shí)例包括吸濕性參比化合物的輕度吸濕性組合物、極度吸濕性參比化合物的吸濕性組合物、潮解參比化合物的極度吸濕性組合物、極度吸濕性參比化合物的輕度吸濕性組合物、潮解參比化合物的輕度吸濕性組合物、潮解參比化合物的吸濕性組合物。
塞來(lái)昔布鹽可通過(guò)差示掃描熱量測(cè)定法(DSC)來(lái)表征。實(shí)施例1中制備的塞來(lái)昔布鈉鹽以50℃和110℃之間至少3個(gè)重疊的吸熱轉(zhuǎn)變?yōu)樘卣?圖1)。DSC條件可見(jiàn)于實(shí)施例1。
塞來(lái)昔布鹽可通過(guò)熱重量分析(TGA)來(lái)表征。實(shí)施例1中制備的鈉鹽是由TGA表征的，并且具有大約3當(dāng)量松散結(jié)合的水，其在大約30℃和大約40℃之間蒸發(fā)，1當(dāng)量更為緊密結(jié)合的水，其在大約40℃和大約100℃之間蒸發(fā)，以及1當(dāng)量極為緊密結(jié)合的水，其在大約140℃和大約160℃之間蒸發(fā)(圖2)。不過(guò)，如本文所示，鈉鹽可以不同的水合狀態(tài)存在，取決于濕度、溫度及其它條件。TGA條件可見(jiàn)于實(shí)施例部分。
本發(fā)明的塞來(lái)昔布鹽也可通過(guò)粉末x-射線衍射(PXRD)來(lái)表征。實(shí)施例1中制備的塞來(lái)昔布鈉鹽具有位于2-θ(2-theta)角6.40°處強(qiáng)烈的反射或峰，以及7.01°、16.73°和20.93°處的其它反射或峰(圖3)。PXRD條件可見(jiàn)于實(shí)施例1。
塞來(lái)昔布鹽可包含溶劑化物分子，且可以多種溶劑化物狀態(tài)發(fā)生，也稱之為溶劑化物。因而，塞來(lái)昔布鹽可作為晶體多晶型存在。多晶型是同一藥物物質(zhì)的不同結(jié)晶形式，而在當(dāng)前的用法下，該術(shù)語(yǔ)包括溶劑化物和水合物。例如，塞來(lái)昔布鹽的不同多晶型可通過(guò)改變制備方法獲得(比較實(shí)施例)。晶體多晶型典型地具有不同的溶解度，從而熱動(dòng)力學(xué)上更為穩(wěn)定的多晶型不及熱動(dòng)力學(xué)上不太穩(wěn)定的多晶型可溶。藥物多晶型也可以在諸如保存限期、生物利用度、形態(tài)、蒸氣壓、密度、色澤及可壓縮性等性質(zhì)方面有差異。
合適的溶劑化物分子包括水、醇、其它極性有機(jī)溶劑化物及其組合。醇包括甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、丙二醇以及叔丁醇。丙二醇溶劑化物尤為優(yōu)選，因?yàn)樗鼈兣c其它形式相比更為穩(wěn)定且較少吸濕。醇也包括聚合醇，例如聚二醇(如聚乙二醇、聚丙二醇)。在一個(gè)實(shí)施方案中，水是溶劑。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，塞來(lái)昔布鹽可以每當(dāng)量鹽含大約0.0％，小于0.5％、0.5、1，小于1％、1.5，小于1.5％、2，小于2％、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5或大約6當(dāng)量，或者大約1到大約6、2到大約5、3到大約6、3到大約5、1到大約4、2到大約4、1到大約3、2到大約3、0到大約3、0.5到大約3、0到大約2、0.5到大約2、0到大約1.5、0.5到大約1.5、1到大約1.5或0.5到大約1當(dāng)量的水。溶劑化物分子可從結(jié)晶鹽中除去，從而鹽成為部分或完全的去溶劑化物。如果溶劑化物分子為水(形成水合物)，則去溶劑化物鹽被表述為脫水物。去除了所有水的鹽是無(wú)水的。溶劑化物分子可通過(guò)諸如加熱、真空處理或減壓、向鹽中通入干空氣、或者它們的組合的方法自鹽中除去。去溶劑化之后，晶體中每當(dāng)量鹽典型地存在大約1到大約5當(dāng)量、大約1到大約4當(dāng)量、大約1到大約3當(dāng)量、大約1到大約2當(dāng)量的溶劑。
包括塞來(lái)昔布在內(nèi)的藥物，能夠與一種或多種其它物質(zhì)共結(jié)晶。術(shù)語(yǔ)“共結(jié)晶”在文中用來(lái)指由兩種或多種室溫下的獨(dú)特固體組成的晶體物質(zhì)，分別含有截然不同的物理特點(diǎn)，例如結(jié)構(gòu)、熔點(diǎn)以及熔化熱。不進(jìn)一步包括共結(jié)晶形成化合物的Api化合物的溶劑化物不是根據(jù)本發(fā)明的共結(jié)晶。不過(guò)，共結(jié)晶可在晶格中包括一種或多種溶劑分子。也就是說(shuō)，共結(jié)晶的溶劑化物或者進(jìn)一步包括溶劑或室溫下為液體的化合物的共結(jié)晶包括在本發(fā)明之內(nèi)，但是僅由一種固體和一種或多種液體(室溫下)組成的結(jié)晶物質(zhì)不包括在本發(fā)明之內(nèi)。共結(jié)晶也可以是共結(jié)晶構(gòu)成者與api鹽之間的共結(jié)晶，但是本發(fā)明的api和共結(jié)晶構(gòu)成者通過(guò)氫鍵構(gòu)建或連接在一起。也可以存在其它模式的分子識(shí)別，包括II-堆疊(Stacking)、賓主配位以及范德華爾氏相互作用。在上文所列的相互作用中，氫鍵是共結(jié)晶形成中的主要相互作用，由此在兩部分之一的氫鍵供體和另一部分的氫鍵受體之間形成非共價(jià)鍵。備選的實(shí)施方案提供了其中共結(jié)晶構(gòu)成者為第二api的共結(jié)晶。在另一個(gè)實(shí)施方案中，共結(jié)晶構(gòu)成者不是api。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，藥物為共結(jié)晶。在其它實(shí)施方案中，共結(jié)晶構(gòu)成者選自如下一種或多種(對(duì)于三元共結(jié)晶)糖精、尼克酰胺、吡哆醇(4-吡哆酸)、acesulfame、甘氨酸、精氨酸、天門冬酰胺、半胱氨酸、谷氨酰胺、組氨酸、異亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、蘇氨酸、酪氨酸、纈氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、色氨酸、腺嘌呤、乙酰羥肟酸、丙氨酸、別嘌呤醇、4-氨基苯甲酸、環(huán)己烷氨基磺酸、4-乙氧苯基脲、4-氨基吡啶、亮氨酸、煙酸、絲氨酸、tris、維生素k5、木糖醇、琥珀酸、酒石酸、吡哆胺、抗壞血酸、對(duì)苯二酚、水楊酸、苯甲酸、咖啡因、苯磺酸、4-氯苯-磺酸、檸檬酸、富馬酸、葡糖酸、戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、扁桃酸、丙二酸、1，5-萘-二磺酸、氯咪唑(clemizole)、咪唑、葡糖胺、哌嗪、普魯卡因或脲。
塞來(lái)昔布鹽可通過(guò)使塞來(lái)昔布與溶劑接觸制備。合適的溶劑包括水、醇、其它極性有機(jī)溶劑、以及它們的組合。水和異丙醇是優(yōu)選的溶劑。塞來(lái)昔布與堿反應(yīng)，其中合適的堿列于上文，從而塞來(lái)昔布成鹽并優(yōu)選溶出。堿可以和溶劑一起(即溶于溶劑之中)添加到塞來(lái)昔布中，從而塞來(lái)昔布被溶劑化，并基本上同步去質(zhì)子化，或者堿可以在塞來(lái)昔布已與溶劑接觸之后加入(如參見(jiàn)實(shí)施例)。在后一種情形下，堿可以溶于溶劑之中，該溶劑可以是早已接觸塞來(lái)昔布的溶劑或者不同的溶劑，堿可以作為純凈的固體或液體添加，或者是它們的組合。氫氧化鈉和乙氧基鈉為優(yōu)選的堿。所需堿的數(shù)量在上文討論。可以使溶劑蒸發(fā)以獲得塞來(lái)昔布鹽結(jié)晶，或者塞來(lái)昔布鹽可以不依賴于蒸發(fā)而沉淀和/或結(jié)晶。塞來(lái)昔布鹽結(jié)晶可過(guò)濾除去大量的溶劑。除去溶劑化溶劑分子的方法在上文討論。
本發(fā)明的藥物組合物所使用的賦形劑可以是固體、半固體、液體或其組合。優(yōu)選地，賦形劑為固體。本發(fā)明含賦形劑的組合物可以通過(guò)任何公知的制藥技術(shù)制備，其包括混合賦形劑和藥物或治療制劑。本發(fā)明的藥物組合物每劑量單位含期望量的塞來(lái)昔布，并且如果打算用以口服給藥，可以是例如片劑、囊片、藥丸、硬或軟膠囊、錠劑、扁囊劑、可分配的粉劑、粒劑、懸液、酏劑、分散體、液體的形式，或者合理地改造適于此種給藥的任何其它形式。如果打算腸胃外給藥，它可以是例如懸液或經(jīng)皮貼片的形式。如果打算直腸給藥，它可以是例如栓劑的形式。目前優(yōu)選的是口服劑量的形式，它為不連續(xù)的劑量單位，每個(gè)含預(yù)設(shè)量的藥物，例如片劑或膠囊。
非限制性實(shí)例沿襲可用于制備本發(fā)明的藥物組合物的賦形劑。
本發(fā)明的藥物組合物任選地包括一種或多種另外的藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑作為賦形劑。合適的載體或稀釋劑舉例說(shuō)明性地包括，但不限于單獨(dú)或者組合的乳糖，包括無(wú)定形乳糖和乳糖一水合物；淀粉，包括直接可壓榨淀粉和水解淀粉(如CelutabTM和EmdexTM)；甘露醇；山梨糖醇；木糖醇；葡萄糖(如CereloseTM2000)和葡萄糖一水合物；二價(jià)磷酸鈣二水合物；以蔗糖為基礎(chǔ)的稀釋劑；糖果店的糖；一硫酸鈣一水化物；硫酸鈣二水合物；粒狀乳酸鈣三水合物；dextrate；肌醇；谷物水解固形物；直鏈淀粉；纖維素，包括微結(jié)晶纖維素、食品級(jí)來(lái)源的α-和無(wú)定形纖維素(如RexcelJ)、粉末纖維素以及羥丙基甲基纖維素(HPMC)；碳酸鈣；甘氨酸；膨潤(rùn)土；嵌段共聚物；聚乙烯吡咯烷酮等。此類載體或稀釋劑，如果存在的話，總計(jì)構(gòu)成組合物總重量的大約5％到大約99％，優(yōu)選大約10％到大約85％，并且更優(yōu)選大約20％到大約80％。所選載體、多種載體、稀釋劑或多種稀釋劑優(yōu)選表現(xiàn)出適當(dāng)流動(dòng)性，并且當(dāng)需要片劑時(shí)，表現(xiàn)出可壓縮性。
單獨(dú)或者組合的乳糖、甘露醇、二價(jià)磷酸鈉以及微結(jié)晶纖維素(尤其是Avicel PH微結(jié)晶纖維素如Avicel PH 101)是優(yōu)選的稀釋劑。這些稀釋劑與塞來(lái)昔布在化學(xué)上相容。巨大粒狀微結(jié)晶纖維素(即添加到?；M合物中的微結(jié)晶纖維素)的用途可用于改善硬度(對(duì)于片劑)和/或崩解時(shí)間。乳糖特別是乳糖一水合物尤為優(yōu)選。乳糖典型地以相對(duì)低的稀釋劑花費(fèi)提供了具有適當(dāng)塞來(lái)昔布釋放速率、穩(wěn)定性、預(yù)壓縮流動(dòng)性和/或干燥性的組合物。它提供了高密度的基質(zhì)，這有助于造粒期間的高密度化(當(dāng)使用濕式造粒時(shí))，因此改善了混合流動(dòng)性質(zhì)和片劑性質(zhì)。
本發(fā)明的藥物組合物任選地包括一種或多種藥學(xué)上可接受的崩解劑作為賦形劑，尤其是用于片劑制劑。合適的崩解劑包括，但不限于單獨(dú)或者組合的淀粉，包括羥基乙酸淀粉鈉(如PenWest的ExplotabTM)和預(yù)先膠化的玉米淀粉(如National Starch and Chemical Company的NationalTM1551、NationalTM1550及ColocornTM1500)，粘土(如R.T.Vanderbilt的VeegumTMHV)，纖維素如純化纖維素、微結(jié)晶纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉，交聯(lián)羥甲纖維素鈉(croscarmellose sodium)(如FMC的Ac-Di-SolTM)、藻酸鹽、聚乙烯聚吡咯烷酮以及樹(shù)膠例如瓊脂、瓜爾豆膠、角豆莢樹(shù)膠(locustbean)、刺梧桐樹(shù)膠、果膠和黃蓍膠。
崩解劑可在制備組合物期間任何合適的步驟添加，特別是在造粒之前或者在壓縮前的潤(rùn)滑步驟期間。此類崩解劑，如果存在的話，總計(jì)構(gòu)成組合物總重量的大約0.2％到大約30％，優(yōu)選大約0.2％到大約10％，并且更優(yōu)選大約0.2％到大約5％。
交聯(lián)羥甲纖維素鈉是優(yōu)選的用于片劑或膠囊崩解的崩解劑，并且如果存在的話，優(yōu)選構(gòu)成組合物總重量的大約0.2％到大約10％，更優(yōu)選大約0.2％到大約7％，還更優(yōu)選大約0.2％到大約5％。交聯(lián)羥甲纖維素鈉賦予了本發(fā)明顆?；乃幬锝M合物卓越的粒內(nèi)崩解能力。
本發(fā)明的藥物組合物任選地包括一種或多種藥學(xué)上可接受的粘結(jié)劑或粘合劑作為賦形劑，尤其是用于片劑制劑。此類粘結(jié)劑和粘合劑優(yōu)選賦予粉末足夠的粘合力，使之片劑化，以允許正常的加工操作，例如填料、潤(rùn)滑、壓縮及包裝，但是又允許攝入后片劑的崩解和組合物的吸收。一旦鹽在溶液中溶出，此類粘結(jié)劑也可以進(jìn)一步防止或抑制本發(fā)明的塞來(lái)昔布鹽的結(jié)晶或重結(jié)晶/沉淀。合適的粘結(jié)劑和粘合劑包括，但不限于單獨(dú)或者組合的阿拉伯樹(shù)膠；黃芪膠；蔗糖；白明膠；葡萄糖；淀粉例如但不限于預(yù)先膠化的淀粉(如NationalTM1551和NationalTM1500)；纖維素例如但不限于甲基纖維素和carmellose鈉(如TyloseTM)；褐藻酸及褐藻酸鹽；鎂鋁硅酸鹽；PEG；瓜爾豆膠；多糖酸；膨潤(rùn)土；聚乙烯基吡咯烷酮例如聚乙烯基吡咯烷酮K-15、K-30和K-29/32；聚甲基丙烯酸酯；HPMC；羥丙基纖維素(如Aqualon的KlucelTM)以及乙基纖維素(如Dow Chemical Company的EthocelTM)。此類粘結(jié)劑和/或粘合劑，如果存在的話，總計(jì)構(gòu)成藥物組合物總重量的大約0.5％到大約25％，優(yōu)選大約0.75％到大約15％，并且更優(yōu)選大約1％到大約10％。
許多粘結(jié)劑是包括酰胺、酯、醚、醇或酮基的聚合物，并且同樣地優(yōu)選包括在本發(fā)明的藥物組合物之中。聚乙烯吡咯烷酮如聚乙烯吡咯烷酮K-30尤其優(yōu)選。聚合物粘結(jié)劑可具有不同的分子量、交聯(lián)度以及聚合物分級(jí)。聚合物粘結(jié)劑也可以是共聚物，例如包含環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷單元混合物的嵌段共聚物。給定聚合物中這些單位比率的差異影響性質(zhì)和性能。具有可變組成的嵌段單元的共聚物為泊洛沙姆188和泊洛沙姆237(BASF公司)。
本發(fā)明的藥物組合物任選地包括一種或多種藥學(xué)上可接受的濕潤(rùn)劑作為賦形劑。優(yōu)選選擇此類濕潤(rùn)劑以維持塞來(lái)昔布與水的緊密結(jié)合，據(jù)信這是改善組合物生物利用度的一種條件。此類濕潤(rùn)劑也可用于增溶或者提高塞來(lái)昔布金屬鹽的溶解度。
可用作本發(fā)明的藥物組合物的濕潤(rùn)劑(不必要作為重結(jié)晶/沉淀延緩劑)的表面活性劑的非限制性實(shí)例包括季銨化合物，例如benzalkonium chloride、benzethonium chloride和cetylpyridiniumchloride，琥酯珀酸二辛酯磺酸鈉，聚氧乙烯烷基苯醚，例如nonoxynol 9、nonoxynol 10和octoxynol 9、泊洛沙姆(聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段共聚物)，聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和油，例如聚氧乙烯(8)羊脂酸/羊蠟酸單甘油酯以及甘油二酯(如Gattefosse的LabrasolTM)、聚氧乙烯(35)蓖麻油和聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油；聚氧乙烯烷基醚，例如聚氧乙烯(20)鯨蠟硬脂酰醚，聚氧乙烯脂肪酸酯，例如聚氧乙烯(40)硬脂酸，聚氧乙烯山梨聚糖酯，例如聚山梨醇酯20和聚山梨醇酯80(如ICI的Tween 80TM)，丙二醇脂肪酸酯，例如丙二醇月桂酸酯(如Gattefosse的LauroglycolTM)，十二烷基硫酸鈉，脂肪酸及其鹽，例如油酸，油酸鈉和三乙醇胺油酸鹽，甘油脂肪酸酯，例如甘油單硬脂酸酯，山梨聚糖酯，例如山梨聚糖單月桂酸酯、山梨聚糖單油酸酯、山梨聚糖單棕櫚酸酯和山梨聚糖單單硬脂酸酯，泰洛沙泊(tyloxapol)以及它們的混合物。此類濕潤(rùn)劑，如果存在的話，總計(jì)構(gòu)成藥物組合物總重量的大約0.25％到大約15％，優(yōu)選大約0.4％到大約10％，并且更優(yōu)選大約0.5％到大約5％。
優(yōu)選陰離子表面活性劑的濕潤(rùn)劑。十二烷基硫酸鈉為特別優(yōu)選的濕潤(rùn)劑。十二烷基硫酸鈉，如果存在的話，構(gòu)成藥物組合物總重量的大約0.25％到大約7％，更優(yōu)選大約0.4％到大約4％，并且還更優(yōu)選大約0.5％到大約2％。
本發(fā)明的藥物組合物任選地包括一種或多種藥學(xué)上可接受的潤(rùn)滑劑(包括抗-粘合劑和/或助流劑)作為賦形劑。合適的潤(rùn)滑劑包括，但不限于單獨(dú)或者組合的glyceryl behapate(如Gattefosse的CompritolTM888)；硬脂酸及其鹽，包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和硬脂酸鈉；氫化植物油(如Abitec的SterotexTM)；硅膠；滑石；蠟；硼酸；苯甲酸鈉；醋酸鈉；富馬酸鈉；氯化鈉；DL-亮氨酸；PEG(如DowChemical Company的CarbowaxTM4000和CarbowaxTM6000)；油酸鈉；十二烷基硫酸鈉以及十二烷基硫酸鎂。此類潤(rùn)滑劑，如果存在的話，總計(jì)構(gòu)成藥物組合物總重量的大約0.1％到大約10％，優(yōu)選大約0.2％到大約8％，并且更優(yōu)選大約0.25％到大約5％。
硬脂酸鎂是優(yōu)選的用于例如在片劑制劑壓縮期間減小設(shè)備和?；旌衔镏g的摩擦的潤(rùn)滑劑。
合適的抗粘合劑包括，但不限于滑石、玉米淀粉、DL-亮氨酸、十二烷基硫酸鈉以及金屬硬脂酸鹽?；莾?yōu)選的用于例如減小制劑粘附于設(shè)備表面并且也減少混合中的靜電的抗-粘合劑或助流劑?；?，如果存在的話，構(gòu)成藥物組合物總重量的大約0.1％到大約10％，更優(yōu)選大約0.25％到大約5％，并且還更優(yōu)選大約0.5％到大約2％。
助流劑可用于促進(jìn)固體制劑的粉末流動(dòng)。合適的助流劑包括，但不限于膠體二氧化硅、淀粉、滑石、三價(jià)磷酸鈣、粉狀纖維素以及三硅酸鎂。膠體二氧化硅尤為優(yōu)選。其它賦形劑例如著色劑、香料和甜味劑是制藥領(lǐng)域公知的，并且可用于本發(fā)明的藥物組合物之中。片劑可由例如腸衣包衣，或不包衣。本發(fā)明的組合物可以還包括例如緩沖劑。
任選地，一種或多種泡騰劑可用作為崩解劑和/或增強(qiáng)本發(fā)明的藥物組合物的感官性質(zhì)。當(dāng)存在于本發(fā)明的藥物組合物中以促進(jìn)劑量形式的崩解時(shí)，一種或多種泡騰劑優(yōu)選以總計(jì)占所述藥物組合物重量大約30％到大約75％、并且優(yōu)選大約45％到大約70％、例如大約60％的含量存在。
根據(jù)本發(fā)明尤為優(yōu)選的實(shí)施方案，泡騰劑以小于有效促進(jìn)所述劑量形式崩解的含量存在于固體劑量形式中，為水性介質(zhì)中塞來(lái)昔布的分散提供改進(jìn)。并非束縛于理論，據(jù)信泡騰劑可有效地加速塞來(lái)昔布由所述劑量形式分散到胃腸道中，由此進(jìn)一步促進(jìn)吸收和療效的快速發(fā)作。當(dāng)存在于本發(fā)明的藥物組合物中以促進(jìn)胃腸道分散而非促進(jìn)崩解時(shí)，泡騰劑優(yōu)選以總計(jì)占所述藥物組合物重量大約1％到大約20％、更優(yōu)選大約2.5％到大約15％，并且還更優(yōu)選大約5％到大約10％的含量存在。
文中“泡騰劑”是包含一種或多種化合物的制劑，這些化合物一起或者單獨(dú)起作用，且與水接觸時(shí)放出氣體。放出的氣體一般為氧氣，或者最常見(jiàn)地為二氧化碳。優(yōu)選的泡騰劑包括在水的存在下產(chǎn)生二氧化碳?xì)獾乃岷蛪A。優(yōu)選地，堿包括堿金屬或堿土金屬碳酸鹽或重碳酸鹽，而酸包括脂肪族羧酸。
作為用于本發(fā)明的泡騰劑的組分的合適的堿的非限制性實(shí)例包括碳酸鹽(如碳酸鈣)、重碳酸鹽(如碳酸氫鈉)、倍半碳酸鹽以及它們的混合物。碳酸鈣是優(yōu)選的堿。
作為用于本發(fā)明的泡騰劑和/或固體有機(jī)酸的組分的合適的酸的非限制性實(shí)例包括檸檬酸、酒石酸(作為D-、L-或D/L-酒石酸)、蘋(píng)果酸、馬來(lái)酸、富馬酸、己二酸、琥珀酸、此類酸的酸酐、此類酸的酸式鹽以及它們的混合物。檸檬酸為優(yōu)選的酸。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，當(dāng)泡騰劑由酸和堿組成時(shí)，酸與堿的重量比為大約1∶100到大約100∶1，更優(yōu)選大約1∶50到大約50∶1，并且還更優(yōu)選大約1∶10到大約10∶1。在本發(fā)明另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，當(dāng)泡騰劑由酸和堿組成時(shí)，酸堿比例幾乎是化學(xué)計(jì)量的。
使塞來(lái)昔布金屬鹽增溶的賦形劑典型地既有親水區(qū)又有疏水區(qū)，或者優(yōu)選為兩親或者具有兩親區(qū)。一類兩親或部分兩親賦形劑包括兩親聚合物或者是兩親聚合物。具體的兩親聚合物為聚亞烷基二醇，其通常由乙二醇和/或丙二醇亞單位組成。此類聚亞烷基二醇可在其末端被羧酸、酯、酸酐或其它合適的分子酯化。此類賦形劑的實(shí)例包括泊洛沙姆(乙二醇和丙二醇的對(duì)稱嵌段共聚物；如泊洛沙姆237)、聚亞烷基二醇化的生育酚酯(包括由雙功能或多功能羧酸形成的酯；如d-α-生育酚聚乙二醇-1000琥珀酸酯)以及聚乙烯二醇甘油酯(macrogolglycerides)(通過(guò)油的醇解和聚亞烷基二醇的酯化作用形成，以產(chǎn)生單甘油酯、雙甘油酯和三甘油酯以及單酯和雙酯的混合物；如硬脂酰聚乙烯二醇-32甘油酯)。此類藥物組合物有利地通過(guò)口服給藥。
本發(fā)明的藥物組合物可包括大約10％到大約50％、大約25％到大約50％、大約30％到大約45％，或者大約30％到大約35％重量的塞來(lái)昔布金屬鹽；大約10％到大約50％、大約25％到大約50％、大約30％到大約45％，或者大約30％到大約35％重量的抑制結(jié)晶的賦形劑；以及大約5％到大約50％、大約10％到大約40％、大約15％到大約35％，或者大約30％到大約35％重量的粘結(jié)劑。在一個(gè)實(shí)例中，塞來(lái)昔布金屬鹽與抑制結(jié)晶的賦形劑與粘結(jié)劑的重量比為大約1比1比1。
本發(fā)明的固體劑量形式可通過(guò)任何合適的方法制備，并不局限于本文所述的方法。
舉例說(shuō)明性的方法包括(i)混合本發(fā)明的塞來(lái)昔布鹽與一種或多種賦形劑以形成混合物的步驟，和(ii)將混合物壓片或裝囊以分別形成片劑或膠囊的步驟。
在優(yōu)選的方法中，固體劑量形式優(yōu)選通過(guò)如下方法制備，包括(a)混合塞來(lái)昔布鹽形成混合物的步驟，(b)對(duì)混合物造粒形成顆粒的步驟，和(c)將混合物壓片或裝囊以分別形成片劑或膠囊的步驟。步驟(b)可通過(guò)本領(lǐng)域公知的干法或濕法造粒實(shí)現(xiàn)。塞來(lái)昔布鹽被有利地?；?，以形成大約1微米到大約100微米、大約5微米到大約50微米，或大約10微米到大約25微米的顆粒?？稍诶缁旌喜襟E中添加一種或多種稀釋劑、一種或多種崩解劑以及一種或多種粘結(jié)劑，可在例如造粒步驟中任選地添加濕潤(rùn)劑，并且一種或多種崩解劑可在造粒之后但是壓片或裝囊之前添加。可在壓片之前添加潤(rùn)滑劑?；旌虾驮炝？瑟?dú)立地在低或高的剪切之下進(jìn)行。優(yōu)選這樣的方法，即形成的顆粒藥物內(nèi)含物均一，易于崩解，足夠容易地流動(dòng)，從而在膠囊填充或壓片期間可容易地控制重量變化，并且大量足夠密實(shí)，從而可在所選的設(shè)備中進(jìn)行一個(gè)批次個(gè)別地加工，并將個(gè)體劑量填充到特定膠囊或片劑模子中。
在備選的實(shí)施方案中，固體劑量形式由包括噴霧干燥步驟的方法制備，其中將塞來(lái)昔布鹽與一種或多種賦形劑懸浮在一種或多種可噴霧的液體中，優(yōu)選為非質(zhì)子化的(如非水或非醇)可噴霧液體，然后穿過(guò)暖氣流迅速噴霧干燥。
由任何一種上文舉例說(shuō)明的方法得到的顆?；驀婌F干燥的粉末可被壓縮或模制以制備片劑或者裝囊以制備膠囊?？墒褂帽绢I(lǐng)域公知的常規(guī)壓片或裝囊技術(shù)。當(dāng)期望包衣片劑時(shí)，常規(guī)包衣技術(shù)是適合的。
用于本發(fā)明的片劑組合物優(yōu)選在標(biāo)準(zhǔn)崩解測(cè)定中，提供短于約30分鐘的崩解時(shí)間，優(yōu)選約25分鐘或更短，更優(yōu)選約20分鐘或更短，并且還更優(yōu)選約15分鐘或更短。
本發(fā)明的塞來(lái)昔布劑量形式優(yōu)選包括每日劑量大約10mg到大約1000mg、更優(yōu)選大約50mg到大約100mg、大約100mg到大約150mg、150mg到大約200mg、200mg到大約250mg、250mg到大約300mg、300mg到大約350mg、350mg到大約400mg、400mg到大約450mg、450mg到大約500mg、500mg到大約550mg、550mg到大約600mg、600到大約700以及700到大約800mg的塞來(lái)昔布。
本發(fā)明的藥物組合物包括一個(gè)或多個(gè)口服遞送的劑量單位。每個(gè)劑量單位包括優(yōu)選為下文所列的那些治療有效量的塞來(lái)昔布。文中術(shù)語(yǔ)“劑量單位”是指一部分藥物組合物，其含有一定量的治療或預(yù)防制劑(本案中為塞來(lái)昔布)，適于單次口服給藥，以提供治療效果。典型地一個(gè)劑量單位或者少數(shù)幾個(gè)(直到大約4個(gè))劑量單位單次給藥提供的劑量包括足夠量的制劑以實(shí)現(xiàn)期望的效果。此類劑量的給藥可按照需要重復(fù)，典型地投藥頻率為每天1、2、3或4次。
應(yīng)當(dāng)理解，受試者治療有效量的塞來(lái)昔布此處還取決于受試者的體重?？梢越o藥塞來(lái)昔布鹽或其藥物組合物的“受試者”包括任一性別和任何年齡的人類受試者，并且也包擴(kuò)任何非人動(dòng)物，尤其是溫血?jiǎng)游?，更特別是家禽或陪伴動(dòng)物，舉例說(shuō)明性地有貓、狗或馬。例如，當(dāng)受試者為孩子或小動(dòng)物(如狗)時(shí)，大約10mg到大約1000mg優(yōu)選范圍中相對(duì)低的塞來(lái)昔布含量(作為中性形式的塞來(lái)昔布測(cè)量，也就是說(shuō)，不包括鹽中的相反離子或水合物中的水)很可能提供與療效相一致的血清濃度。當(dāng)受試者為成人或大動(dòng)物(如馬)時(shí)，獲得這樣的塞來(lái)昔布血清濃度很可能需要含相對(duì)更大量塞來(lái)昔布的劑量單位。
本發(fā)明的藥物組合物的典型劑量單位含有大約10、20、25、37.5、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350或400mg塞來(lái)昔布。對(duì)于成人，本發(fā)明的藥物組合物每劑量單位中治療有效量的塞來(lái)昔布典型地為大約50mg到大約400mg。每劑量單位特別優(yōu)選的塞來(lái)昔布含量為大約100mg到大約200mg，例如大約100mg到大約200mg。目前未用于CELEBREXTM的其它劑量可能變成優(yōu)選的，如果生物利用度隨著新制劑變化的話。例如，300mg可能成為某些適應(yīng)癥的優(yōu)選劑量。
可選擇含特定量塞來(lái)昔布的劑量單位，以適應(yīng)用于實(shí)現(xiàn)期望的每日劑量的任何期望的給藥頻率。每日劑量和給藥頻率，從而合適劑量單位的選擇，都取決于多種因素，包括受試者的年齡、體重、性別和醫(yī)療條件，以及病況或病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重度，因此可能變化廣泛。
對(duì)于疼痛處理，本發(fā)明的藥物組合物可用于提供每日劑量大約50mg到大約1000mg，優(yōu)選大約100mg到大約600mg，更優(yōu)選大約150mg到大約500mg，并且還更優(yōu)選大約175mg到大約400mg，例如200mg的塞來(lái)昔布。當(dāng)以本發(fā)明的藥物組合物給藥時(shí)，每日大約0.7到大約13mg/kg體重，優(yōu)選大約1.3到大約8mg/kg體重，更優(yōu)選大約2到大約6.7mg/kg體重，并且還更優(yōu)選大約2.3到大約5.3mg/kg體重，例如大約2.7mg/kg體重劑量的塞來(lái)昔布通常是合適的。日常劑量可以每天給藥一到約四個(gè)劑量。優(yōu)選以一個(gè)50mg的劑量單位一天四次、一個(gè)100mg的劑量單位或者兩個(gè)50mg的劑量單位一天兩次、或者一個(gè)200mg的劑量單位、兩個(gè)100mg的劑量單位或者四個(gè)50mg的劑量單位一天一次的速率給藥。
文中術(shù)語(yǔ)“口服給藥”包括將治療制劑或其組合物遞送給受試者的任何形式，其中所述制劑或組合物被置于受試者口中，不論所述制劑或組合物被立即吞咽與否，盡管每一種都是本發(fā)明的實(shí)施方案。因而，“口服給藥”包括口腔及舌下，還有食道給藥。制劑的吸收可在胃腸道的任何部分發(fā)生，包括口、食道、胃、十二指腸、回腸和結(jié)腸。文中術(shù)語(yǔ)“口服遞送”是指適于口服給藥。
本發(fā)明的藥物組合物可用于治療或預(yù)防由COX-2介導(dǎo)的極廣范圍的病癥，包括但不限于以炎癥、疼痛和/或發(fā)燒為特征的病癥。此類藥物組合物尤其可用作為例如用于關(guān)節(jié)炎治療中的抗炎劑，附加益處是比缺乏相對(duì)于COX-1的COX-2選擇性的常規(guī)非甾類抗炎藥物(NSAID)具有顯著更低的有害副作用。特別地，通過(guò)與常規(guī)NSAID組合物比較，本發(fā)明的藥物組合物具有減小的胃腸毒性和胃腸刺激潛力，包括上胃腸道潰瘍和出血，減小的腎副作用，例如腎功能降低導(dǎo)致體液潴留和高血壓劇增，減小的出血時(shí)間效應(yīng)，包括抑制血小板功能，并且很可能誘發(fā)阿司匹林敏感型哮喘受試者哮喘發(fā)作的能力減弱。
因此，當(dāng)常規(guī)NSAID被禁忌時(shí)，本發(fā)明的組合物尤其可用作這種NSAID的替代，例如在患有消化性潰瘍、胃炎、節(jié)段性腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、憩室炎或具有胃腸病變復(fù)發(fā)史；胃腸出血、血凝固障礙包括貧血癥，如低血凝酶原血癥、血友病或其它出血問(wèn)題；腎疾病的受試者中；或者在手術(shù)之前的受試者或者在服用抗凝血?jiǎng)┑氖茉囌咧小?br> 考慮的藥物組合物可用于治療多種關(guān)節(jié)炎病癥，包括但不限于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、椎關(guān)節(jié)病(spondyloarthropathies)、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及青少年關(guān)節(jié)炎。
此類藥物組合物可用于治療哮喘、支氣管炎、經(jīng)期痙攣、早產(chǎn)、肌腱炎、滑膜炎、過(guò)敏性神經(jīng)炎、巨細(xì)胞病毒感染、細(xì)胞凋亡包括HIV-誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡、腰痛、肝臟疾病包括肝炎、與皮膚相關(guān)的病情例如銀屑病、濕疹、痤瘡、燒傷、皮炎、以及紫外照射損傷包括日灼、以及術(shù)后炎癥，包括眼科手術(shù)如白內(nèi)障手術(shù)或屈光手術(shù)之后的那些炎癥。
本發(fā)明的藥物組合物可用于治療胃腸病，例如但不限于炎性腸病、節(jié)段性回腸炎、胃炎、刺激性腸綜合癥以及潰瘍性結(jié)腸炎。
此類藥物組合物可用于治療諸如偏頭痛、結(jié)節(jié)性動(dòng)脈外膜炎、甲狀腺炎、再生障礙性貧血、惡性淋巴肉芽腫病、硬皮病、風(fēng)濕熱、I型糖尿病、神經(jīng)肌肉接點(diǎn)疾病包括重癥肌無(wú)力、白質(zhì)疾病包括多發(fā)性硬化癥、肉狀瘤病、腎病綜合癥、貝切特氏病、多肌炎、齒齦炎、腎炎、過(guò)敏癥、損傷后發(fā)生的腫脹包括腦水腫、心肌局部缺血等的疾病中的炎癥。
另外，這些藥物組合物可用于治療眼科疾病，如視網(wǎng)膜炎、結(jié)膜炎、視網(wǎng)膜病、眼色素層炎、眼畏光以及炎組織急性損傷。
并且，此類藥物組合物可用于治療肺炎，如與病毒感染相關(guān)的肺炎和肺囊腫性纖維化，以及用于治療骨吸收，例如與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)的骨吸收。
所述藥物組合物可用于治療某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，如皮質(zhì)癡呆，包括阿爾茨海默氏病、神經(jīng)變性、以及因中風(fēng)、局部缺血和外傷所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。本上下文的術(shù)語(yǔ)“治療”包括癡呆的部分或全部抑制，包括阿爾茨海默氏病、血管性癡呆、多發(fā)性腦梗塞性癡呆、早老性癡呆、酒精性癡呆和老年性癡呆。
此類藥物組合物可用于治療變應(yīng)性鼻炎、呼吸窘迫綜合癥、內(nèi)毒素休克綜合癥和肝疾病。
另外，本發(fā)明的藥物組合物可用于治療疼痛，包括但不限于術(shù)后痛、牙痛、肌肉痛以及因癌癥引起的疼痛。例如，此類組合物可用于緩解多種病情的疼痛、發(fā)燒和炎癥，包括風(fēng)濕熱、流感及其它病毒感染，包括普通感冒，背部和頸部疼痛、痛經(jīng)、頭痛、牙痛、扭傷和拉傷、肌炎、神經(jīng)痛、滑膜炎、關(guān)節(jié)炎、包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、退行性關(guān)節(jié)病(骨關(guān)節(jié)炎)、痛風(fēng)和強(qiáng)直性脊椎炎、粘液囊炎、燒傷以及外科手術(shù)和牙科收受之后的外傷。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及治療COX-2抑制劑藥物適應(yīng)癥的病情或病癥的治療方法，所述方法包括向需要其的受試者口服給藥本發(fā)明的藥物組合物。用于預(yù)防、緩解或改善所述病情或病癥的劑量方案優(yōu)選與一天一次或一天兩次的治療相對(duì)應(yīng)，但是可根據(jù)多種因素予以修正。這些因素包括受試者的類型、年齡、體重、性別、飲食和醫(yī)療條件以及所述病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重度。因此，實(shí)際采用的劑量方案可變化很大，因此可偏離上文所列的優(yōu)選劑量方案。本發(fā)明的藥物組合物可與其它治療或治療制劑聯(lián)合使用，包括但不限于使用阿片樣物質(zhì)及其它鎮(zhèn)痛劑的治療，包括麻醉性鎮(zhèn)痛劑、Mu受體拮抗劑、Kappa受體拮抗劑、非麻醉性(即非成癮性)鎮(zhèn)痛劑、單胺攝取抑制劑、腺苷調(diào)節(jié)劑、大麻酯衍生物、GABA活性制劑、norexin神經(jīng)肽調(diào)解劑、P物質(zhì)拮抗劑、神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑和鈉通道阻斷劑等。優(yōu)選的聯(lián)合治療包括使用本發(fā)明的組合物和選自以下的一種或多種化合物醋氯芬酸、酯炎痛、e-乙醚氨基己酸、撲熱息痛、柳酰醋氨酚、乙酰苯胺、乙酰水楊酸(阿司匹林)、S-腺苷甲硫氨酸、阿氯芬酸、阿芬太尼、烯丙苯哌啶、阿明洛芬、阿洛普令(aloxiprin)、阿法羅定(alphaprodine)、二(乙酰水楊酸)鋁、氨芬酸、aminochlorthenoxazin、3-氨基-4-羥基丁酸、2-氨基-4-甲基吡啶、氨丙吡酮(aminopropylon)、氨基比林、阿米西群(amixetrine)、水楊酸銨、安吡昔康、amtolmetin、阿尼利定、安替比林、水楊酸安替比林、antratenine、apazone、芐吲酸、貝諾酯、苯噁洛芬、芐哌吡酮、芐達(dá)明、芐嗎啡、貝爾洛芬、氰苯咪哌啶、α-沒(méi)藥醇、溴芬酸、對(duì)溴乙酰苯、5-溴水楊酸乙酸鹽、溴水楊醇、丁西丁、氯環(huán)己苯酰丙酸、布可隆、丁苯羥酸、丁丙二苯肼、丁丙諾啡、丁醋苯胺、布替貝芬、butophanol、乙酰水楊酸鈣、氨甲酰氮、卡比芬、卡布洛芬、卡沙蘭(carsalam)、氯丁醇、氯西諾嗪、水楊酸膽堿、辛可芬、桂美辛、胺酚環(huán)醇、環(huán)氯茚酸、氯苯酰吲酸、氯硝胺咪、氯胺煙酸、氯苯吡咯酸、丁香、可待因、可待因甲基溴、磷酸可待因、硫酸可待因、巴酰丙酰胺、巴酰乙酰胺、二氫去氧嗎啡、右旋二苯哌啶二噁烷、嗎散痛、地佐辛、雙胺丙酰胺、雙氯酚酸鈉、二苯酰胺吡唑、雙苯哌醋胺、二氟苯水楊酸、雙氫可待因、醋氫可待酮、雙氫嗎啡、乙酰水楊酸二羥鋁、苯醋胺乙酯、美沙醇、二甲噻丁(dimethylthiambutene)、嗎苯丁酯、二苯哌己酮、diprocetyl、安乃近、地他唑(ditazol)、哚昔康、依莫法宗、苯乙氨茴酸、嘧吡唑、依他佐辛、依特柳酯、乙柳酰胺、氫氧乙酯、乙氧二氨偶氮苯、乙甲噻嗯丁烯、乙基嗎啡、依托度酸、依托芬那酯(etofenamate)、乙氧硝唑、丁香酚、聯(lián)苯乙酸、芬布芬、氯苯噻唑乙酸、苯吲柳酸、苯氧苯丙酸、芬太尼、芬替酸、非普地醇(fepradinol)、戊烯保泰松、氟喹氨苯酯、氟芬那酸、氟諾洛芬、對(duì)氟苯乙砜、氯吡汀、氟丙喹酮、氟比洛芬、磷酸柳酯、龍膽酸、格拉非寧、葡卡美新、乙楊酸羥乙酯、愈創(chuàng)藍(lán)油烴、氫可酮、氫嗎啡酮、羥基哌替啶、異丁苯乙酸、布洛芬、布洛新、水楊酸咪唑、吲哚美辛、吲哚布洛芬、三苯唑酸、isoladol、異美沙酮、羥煙甲苯胺、氧乙酸、伊索昔康、酚哌丙酮、酮洛芬、酮咯酸、對(duì)p-乳酰乙氧苯胺(P-lactophenetide)、lefetamine、羥甲左嗎喃、羅芬太尼、氯苯唑酸、氯諾昔康(lomoxicam)、羅索丙芬、乙酰水楊酸賴氨酸、乙酰水楊酸鎂、甲氯滅酸、甲滅酸、哌替啶、甲氮酚、美沙拉明(mesalamine)、間唑辛、鹽酸美沙酮、甲氧異丁嗪、甲嗪酸、甲氧苯啉、甲氫嗎啡酮、莫達(dá)非尼(modafinil)、單苯保泰松、莫苯唑酸(mofezolac)、苯嗎比林、嗎啡、鹽酸嗎啡、硫酸嗎啡、水楊酸嗎啡、芐嗎非十四酸酯、奈丁美酮、納布啡、1-萘基水楊酸、萘普生、那碎因、奈福潘、二煙酰嗎啡、煙胺比林、尼氟滅酸、尼美舒利(nimesulide)、5′-硝基-2′-丙氧基乙酰苯胺(5′-nitro-2′-propoxyacetanilide)、左旋3-羥嗎啡烷、去甲美沙酮、去甲嗎啡、二苯哌己酮、奧沙拉嗪、鴉片、醋羥脯氨酸、吲肟酸、噁丙嗪、羥氫可待酮、羥氫嗎啡酮、羥基保泰松、阿片金堿、胍苯叉芴、帕沙米特(parsahnide)、噴他佐辛、哌異噁唑、非那西丁、苯嗎庚酮、非那唑辛、鹽酸非那吡啶、非諾可(phenocoll)、苯哌利定、苯吡唑酮、乙酰水楊酸苯酯、保泰松、水楊酸苯酯、苯吡氨醇、吡酮洛芬、去痛定、哌布宗(pipebuzone)、哌吡唑酮、piprofen、氯吡氟唑酸、氰苯雙哌酰胺、吡羅昔康、普拉洛芬、丙谷炎痛、丙庚嗪、二甲哌替啶、丙帕他莫、丙吡胺、丙氧芬、異丙基安替比林、普羅喹宗(proquazone)、吩噻嗪丙酸、雷米那酮(ramifenazone)、瑞芬太尼(remifentanil)、甲硫酸吡嘧乙酯、乙酰水楊酰胺、水楊苷、水楊酰胺、水楊酰胺0-乙酸、水楊酰硫酸酯、雙水楊酸酯、胺乙氧苯酰苯胺、西美曲特(simetride)、水楊酸鈉、舒芬太尼、柳氮磺吡啶、舒林酸、超氧化物歧化酶、噻丙芬、琥丁唑酮、氟煙酞酯、替尼達(dá)普、替諾西康、氯苯氨茴酯、粉防己堿、噻唑啉布達(dá)宗(thiazolinobutazone)、苯噻丙酸、噻拉米特、聯(lián)甲苯胺、氨芐噻吡酯、托鄰甲氯滅酸、托耳來(lái)丁、托吡酯、曲馬多、tropesin、氯芐吡醇、聯(lián)苯丁酸、肟環(huán)苯丙酸、扎托洛芬和苯酰吡酸鈉(見(jiàn)The MerckIndex，12版，Therapeutic Category and Biological Activity Index，編輯S.Budavari(1996)，pp.Ther-2 to Ther-3 and Ther-12(止痛劑(牙科))、止痛劑(麻醉科)、止痛劑(非麻醉科)、抗炎劑(非甾族))。
本發(fā)明的藥物組合物可用于治療和預(yù)防炎癥相關(guān)的心血管紊亂，包括血管病、冠狀動(dòng)脈病、動(dòng)脈瘤、血管排斥、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化(包括心臟移植動(dòng)脈粥樣硬化)、心肌梗塞、栓塞、中風(fēng)、血栓癥(包括靜脈血栓癥)，心絞痛(包括不穩(wěn)定型心絞痛)、冠狀動(dòng)脈血小板炎癥、細(xì)菌誘發(fā)的炎癥(包括衣原體誘發(fā)的炎癥)、病毒誘發(fā)的炎癥以及與外科手術(shù)操作相關(guān)的炎癥，例如血管移接(包括冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù))、血管再造操作(包括血管成形術(shù))、支架放置、動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)和涉及動(dòng)脈、靜脈及毛細(xì)血管的其它侵入性操作。
這些藥物組合物也可用于治療受試者血管發(fā)生相關(guān)的紊亂，例如抑制腫瘤血管發(fā)生。此類藥物組合物可用于治療腫瘤形成，包括轉(zhuǎn)移；眼科病情，例如角膜移植排斥、眼新血管形成、視網(wǎng)膜新血管形成(包括損傷或感染后的新血管形成)、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑病變、晶狀體后纖維增生癥以及心血管性青光眼；潰瘍性疾病，例如胃潰瘍；病態(tài)但非惡性的病情，例如血管瘤(包括新生兒血管瘤)、鼻咽血管纖維瘤以及骨無(wú)血管性壞死；以及女性生殖道系統(tǒng)紊亂，如子宮內(nèi)膜異位。
而且，本發(fā)明的藥物組合物可用于預(yù)防和治療良性和惡性腫瘤及腫瘤形成，包括癌癥，例如結(jié)腸直腸癌、腦癌、骨癌、上皮細(xì)胞衍生的瘤形成(上皮瘤)如基底細(xì)胞瘤、腺瘤、胃腸癌如唇癌、口癌、食道癌、小腸癌、胃癌、結(jié)腸癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、宮頸癌、肺癌、乳腺癌、皮膚癌如磷狀細(xì)胞和基底細(xì)胞癌、前列腺癌、腎細(xì)胞癌以及其它已知的影響整個(gè)身體的上皮細(xì)胞的癌癥。本發(fā)明的組合物所考慮的尤其有效的腫瘤是胃腸癌、巴雷特食道癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宮頸癌、肺癌、乳腺癌及皮膚癌。此類藥物組合物也可用于治療隨放射性治療發(fā)生的纖維變性。這些藥物組合物可用于治療具有腺瘤性息肉的受試者，包括家族性腺瘤性息肉病(FAP)。另外，本發(fā)明的藥物組合物可用于預(yù)防處于FAP風(fēng)險(xiǎn)之中的受試者免于形成息肉。
并且，通過(guò)抑制收縮性前列腺素類化合物的合成，所述藥物組合物抑制前列腺素類化合物誘導(dǎo)的平滑肌收縮，因此能夠用于治療痛經(jīng)、早產(chǎn)、哮喘和嗜曙紅細(xì)胞相關(guān)的紊亂。它們也能夠用于減少骨損失，在絕經(jīng)期后婦女中尤為如此(如治療骨質(zhì)疏松癥)，以及用于治療青光眼。
本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選的用途是用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎，用于疼痛的一般處理(尤其是口腔術(shù)后的疼痛、普通外科手術(shù)后的疼痛、矯形外科手術(shù)后的疼痛以及急性突發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎)，用于治療阿爾茨海默氏病以及用于結(jié)腸癌的化學(xué)預(yù)防。尤為優(yōu)選的用途是用于快速的疼痛處理，例如當(dāng)塞來(lái)昔布鹽和其藥物組合物能夠有效地在30分鐘或更少的時(shí)間之內(nèi)治療疼痛時(shí)。
除了用于人類治療，本發(fā)明的藥物組合物可用于陪伴動(dòng)物、外來(lái)動(dòng)物、農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物等，特別是哺乳動(dòng)物的獸醫(yī)治療。更特別地，本發(fā)明的藥物組合物可用于COX-2介導(dǎo)的馬、狗和貓中病癥的治療。
實(shí)施例下面為用于獲取本文拉曼、XRD、DSC和TGA數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)操作。對(duì)文中每一種各自的分析法而言，將遵循這些操作，除非另有說(shuō)明。
用于拉曼采集、過(guò)濾和分級(jí)的操作采集或者將樣品留在加工其的玻璃瓶中，或者將小份樣品轉(zhuǎn)移到玻璃載片上。將玻璃瓶或載片置于樣品腔中。測(cè)量利用配有785nm激光源的AlmegaTMDispersive Raman(Almega Dispersive Raman，Thermo-Nicolet，5225 Verona Road，Madison，WI 53711-4495)系統(tǒng)進(jìn)行。樣品利用該儀器的顯微鏡部分以10×放大倍數(shù)的物鏡(除非另行指出)通過(guò)人工聚焦，從而將激光引向樣品表面。光譜利用表1中所列參數(shù)采集(曝光時(shí)間和曝光次數(shù)可變；對(duì)于每一次采集，參數(shù)的變化都將標(biāo)出)。
過(guò)濾和分級(jí)一組中的每個(gè)光譜都利用匹配的形體尺寸為25的濾鏡過(guò)濾，以消除背景信號(hào)，包括玻璃的影響和樣品的熒光。由于大的背景信號(hào)或熒光限制隨后的分級(jí)操作步驟中準(zhǔn)確檢取和指定峰位置的能力，這點(diǎn)尤為重要。過(guò)濾的光譜利用峰值檢取和分級(jí)算法以表2所給出的參數(shù)進(jìn)行分級(jí)。每個(gè)樣品一組分選的簇圖表以及每個(gè)光譜文件相應(yīng)的簇分配被用來(lái)鑒別具有相似光譜的樣品組，這被用來(lái)鑒別進(jìn)行二次分析的樣品。
表1.拉曼光譜采集參數(shù)
表2.拉曼過(guò)濾和分級(jí)參數(shù)
用于X-射線粉末衍射的操作所有的x-射線粉末衍射圖形利用配備有銅源(Cu/Kα＜1.5406)、手動(dòng)x-y站和0.3mm準(zhǔn)直儀的D/Max快速X-射線衍射計(jì)(D/Max Rapid，Contact Rigaku/MSC，9009 New Trails Drive，The Woodlands，Texas，USA 77381-5209)獲取。通過(guò)切掉管的一端，并輕敲開(kāi)口斷端，使之進(jìn)入粉末樣品床或進(jìn)入漿狀沉淀物的沉積物中，將樣品裝載到0.3mm富含硼的玻璃毛細(xì)管(如Charles Supper Company，15 Tech Circle，Natick Massachusetts 01760-1024)中。注意，沉淀物可以是無(wú)定形的或者結(jié)晶的。將裝樣的毛細(xì)管安置在緊固到x-y站中的支架上。在40mA 46kV的功率設(shè)置下的反射模式環(huán)境條件下采集衍射圖(如控制軟件RINT快速控制軟件，Rigaku Rapid/XRD，1.0.0版， 1999 RigakuCo.)，同時(shí)以1度/秒沿ω軸從0-5度振蕩，且以2度/秒沿φ軸分級(jí)。曝光時(shí)間為15分，除非另行指定。利用由Rigaku和設(shè)備一起提供的RINT快速展示軟件(分析軟件RINT快速展示軟件，1.18版，Rigaku/MSC)中的cyllnt應(yīng)用程序，將所得衍射圖以0.02度的步長(zhǎng)在2-θ上從2-60度和χ(1段)上從0-360度進(jìn)行整合。模糊計(jì)數(shù)值(darkcount)按照系統(tǒng)校準(zhǔn)設(shè)置為8(系統(tǒng)設(shè)置，并由Rigaku校準(zhǔn))；標(biāo)準(zhǔn)化設(shè)置為平均值；ω偏移設(shè)置為180°；且無(wú)χ或φ偏移用于整合。利用的是分析軟件JADE XRD Pattern Processing，5.0和6.0版((81995-2002，Materials Data，Inc.)。
衍射圖中峰的相對(duì)強(qiáng)度并不必然是PXRD圖形的限幅，這是因?yàn)榉鍙?qiáng)度可因樣品而變化，例如由于晶體雜質(zhì)所致。此外，每個(gè)峰的角度可變化大約+/-0.1度，優(yōu)選+/-0.05。由于校準(zhǔn)、設(shè)置及其它由設(shè)備及操作人員引起的變化，全部的圖形峰或者多數(shù)圖形峰也可以移動(dòng)大約+/-0.1度。
用于差示熱分析(DSC)的操作將樣品等分部分稱重到鋁樣品盤(pán)(如Pan part # 900786.091；lidpart # 900779.901；TA Instruments，109 Lukens Drive，New Castle，DE 19720)中。樣品盤(pán)或者通過(guò)卷曲(對(duì)于干樣品)或者通過(guò)擠壓(適用于濕樣品)(如水合或溶劑化樣品)密封。將樣品盤(pán)加到儀器(DSCQ1000差示掃描量熱計(jì)，TA Instruments，109 Lukens Drive，NewCastle，DE 19720)上，其配備有自動(dòng)取樣器，使用空鋁盤(pán)作為參比，通過(guò)單獨(dú)地加熱樣品(如控制軟件Advantage for QW-Series，1.0.0.78版，Thermal Advantage Release 2.0，t)2001 TAinstruments-Water LLC)以10℃/分的速率從Tmin(典型地為20℃)加熱到Tmax(典型地為300℃)(加熱速率和溫度范圍可變，對(duì)于每一個(gè)樣品，這些參數(shù)的變化都將標(biāo)出)獲得差示熱分析圖。干氮(如壓縮氮，4.8級(jí)，BOC Gases，575 Mountain Avenue，Murray Hill，NJ07974-2082)被用作為樣品凈化氣，并設(shè)置流速為50ml/分。觀察熱轉(zhuǎn)換，并利用與設(shè)備一起提供的分析軟件(分析軟件UniversalAnalysis 2000 for Windows 95/95/2000/NT，3.1E版；Build 3.1.0.40， 1991-2001TA instruments-Water LLC)進(jìn)行分析。
用于熱重量分析(TGA)的操作將樣品等分部分轉(zhuǎn)移到鉑樣品盤(pán)中(Pan part # 952019.906；TAInstruments，109 Lukens Drive，New Castle，DE 19720)。將盤(pán)置于加載平臺(tái)上，然后利用控制軟件(控制軟件Advantage forQWSeries，1.0.0.78版，Thermal Advantage Release 2.0， 2001 TAinstruments-Water LLC)自動(dòng)加載到儀器(TGAQ500熱重量分析儀，TA Instruments，109 Lukens Drive，New Castle，DE 19720)中。在流動(dòng)的干氮下(如壓縮氮，4.8級(jí)，BOC Gases，575 Mountain Avenue，Murray Hill，NJ 07974-2082)，通過(guò)單獨(dú)地將樣品以10℃/分從25℃加熱到300℃(加熱速率和溫度范圍可變，對(duì)于每一個(gè)樣品，這些參數(shù)的變化都將標(biāo)出)獲得差示熱分析圖，其中樣品凈化流速為60ml/分，而平衡凈化流速為40ml/分。觀察熱轉(zhuǎn)換，(如重量變化)，并利用與設(shè)備一起提供的分析軟件(分析軟件Universal Analysis 2000for Windows 95/95/2000/NT，3.1E版；Build 3.1.0.40， 1991-2001 TA instruments-Water LLC)進(jìn)行分析。
實(shí)施例1來(lái)自水溶液的塞來(lái)昔布鈉鹽向77.3mg商業(yè)上可獲得的塞來(lái)昔布加入1.0mL蒸餾水，跟著加入0.220mL 1M的NaOH(VWR)。將混合物攪拌加熱至60℃，隨之另加1.0mL蒸餾水。加入固體NaOH(22mg)，并使固體NaOH和塞來(lái)昔布溶解。再次將混合物加熱至60℃以蒸發(fā)水分。加入大約15mL試劑-級(jí)乙醇，同時(shí)攪拌混合物，并加熱至60℃，在溶液上方通氣。繼續(xù)加熱直至溶液變干。通過(guò)粉末x-射線衍射(PXRD)、差示掃描量熱法(DSC)以及熱重量分析(TGA)對(duì)所得樣品進(jìn)行分析，其結(jié)果見(jiàn)圖1-3。盡管全部水中的大部分可包含在與鹽共沉淀的NaOH之中，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物中每當(dāng)量鹽含約4.1當(dāng)量的水。
對(duì)于DSC分析，所用凈化氣為干氮，參比物為卷曲的空鋁盤(pán)，而樣品凈化為50mL/分。通過(guò)將2.594mg樣品置于帶有卷曲的盤(pán)蓋的鋁盤(pán)中進(jìn)行樣品DSC分析。起始溫度為20℃，加熱速率為10℃/分，而終止溫度為200℃。所得DSC分析示于圖1。所觀察到的轉(zhuǎn)換包括在大約40和大約70℃之間的熔化/脫水過(guò)程，很可能是因重結(jié)晶/沉淀事件引起的在大約70和大約100℃之間的另一次轉(zhuǎn)換，以及在大約100和大約110℃之間的第二次熔化/脫水轉(zhuǎn)換。
對(duì)于所有的TGA實(shí)驗(yàn)，所用凈化氣皆為干氮，平衡凈化為40mL/分的N2，而樣品凈化為60mL/分的N2。通過(guò)將2.460mg樣品置于鉑盤(pán)中進(jìn)行樣品TGA分析。起始溫度為20℃，加熱速率為10℃/分，而終止溫度為300℃。所得TGA分析示于圖2。TGA顯示了在大約30和大約50℃之間大約12.5％的質(zhì)量損失，這是損失大約2.8個(gè)水分子的結(jié)果。在大約71和85℃之間大約2.0％的第二次損失，是損失大約0.5個(gè)水分子的結(jié)果。最后，在大約148和170℃之間大約4.0％的質(zhì)量損失，是損失大約1個(gè)水分子或者該藥物化合物某些程度上分解的結(jié)果。鹽的水合狀態(tài)可根據(jù)濕度、溫度及其它條件而變化不等。
上文所制備的化合物的PXRD圖形示于圖3。在圖3的衍射圖中，已消除了背景。PXRD圖形具有可用于表征鹽的特征性峰，包括圖32-θ角中任一、或者任意兩個(gè)、任意三個(gè)或任意四個(gè)峰的組合、或者其它任何的峰組合，例如包括6.40°、7.01°、16.73°和20.93°處的峰。
實(shí)施例2來(lái)自2-丙醇溶液的塞來(lái)昔布鈉鹽向126.3mg塞來(lái)昔布(Fako Hazlari)加入1.0mL等分部分的異丙醇，并加熱混合物以溶解塞來(lái)昔布。乙醇鈉作為21％的乙醇溶液(0.124mL溶液，3.31×104mol乙醇鈉)添加。另加1.0mL異丙醇。攪拌混合物以獲得白色結(jié)晶固體的漿液，其在偏振光顯微術(shù)下顯示為精細(xì)的雙折射針狀結(jié)晶。
漿液通過(guò)抽真空過(guò)濾過(guò)濾，并用2mL異丙醇沖洗。使固體風(fēng)干，之后溫和地磨成粉。產(chǎn)物如實(shí)施例1那樣通過(guò)PXRD、DSC和TGA分析，但在PXRD實(shí)驗(yàn)中用0.5mm的毛細(xì)管盛裝樣品?；衔镌谑覝睾?20℃之間損失17.35％的重量。DSC跟蹤顯示了寬闊的吸熱區(qū)，這與揮發(fā)成分隨溫度升高而損失相一致。吸熱峰在66℃?？捎糜诒碚髟擕}的PXRD圖形峰包括2-θ角4.09°、4.99°、6.51°、7.07°、9.99°、11.59°、16.53°、17.69°、18.47°、19.13°、20.11°、20.95°、22.67°中任一或包含任意兩個(gè)、任意三個(gè)、任意四個(gè)、任意五個(gè)、任意六個(gè)、任意七個(gè)、任意八個(gè)、任意九個(gè)、任意十個(gè)、任意十一個(gè)、任意十二個(gè)、或者全部13個(gè)的組合，或者圖62中任一、或者2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13峰的組合。
實(shí)施例3來(lái)自水性溶液的塞來(lái)昔布鈉鹽合成1向小瓶中加入29.64mg塞來(lái)昔布和3.00mL 1N的氫氧化鈉。塞來(lái)昔布立即溶解。過(guò)一段時(shí)間之后，塞來(lái)昔布從溶液中沉淀出來(lái)。
合成2向小瓶中加入7.10mg塞來(lái)昔布和3.00mL 1N的氫氧化鈉。塞來(lái)昔布溶解。過(guò)夜，塞來(lái)昔布沉淀，并形成白色針狀晶體。
合成3向小瓶中加入17.6mg塞來(lái)昔布和10mL 1N的氫氧化鈉。塞來(lái)昔布溶解。將小瓶置于纏繞了鋁箔的大口杯中，并填充大塊織物以隔熱。使大口杯靜置，且在大約12-36小時(shí)內(nèi)形成結(jié)晶。
分析混合來(lái)自合成1和2的產(chǎn)物固體，并如實(shí)施例1那樣通過(guò)PXRD、DSC和TGA分析，但在PXRD實(shí)驗(yàn)中用0.5mm的毛細(xì)管盛裝樣品。盡管如文中所陳述的，鹽的水合狀態(tài)根據(jù)濕度、溫度及其它條件而變化不等，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物鹽中每當(dāng)量鹽含大約4當(dāng)量的水。TGA顯示，隨著溫度從室溫以10℃/分升至100℃，重量損失14.9％。DSC分析顯示了在74+/-1.0℃處大的吸熱轉(zhuǎn)換，和在大約130+/-5.0℃處廣而雜的吸熱轉(zhuǎn)換。PXRD圖形具有可用于表征該鹽的峰，包括2-θ角峰3.6°、8.9°、9.6°、10.8°、11.4°和20.0°中任一或包含任意兩個(gè)、任意三個(gè)、任意四個(gè)、任意五個(gè)或者全部6個(gè)的組合。
實(shí)施例4大鼠中的藥代動(dòng)力學(xué)研究將所述鈉鹽形式(來(lái)自實(shí)施例6)與CELEBREX粉末就大鼠中的吸收率進(jìn)行了比較(圖4A和4B)。
在5mg/kg口服給藥的市場(chǎng)制劑所用的塞來(lái)昔布結(jié)晶形式以及鈉鹽形式之后，雄性Sprague-Dawley大鼠中的藥代動(dòng)力學(xué)示于圖4A和4B。將固體置于9號(hào)白明膠膠囊(Torpac)中，并介由填喂針頭投藥，跟著口腔填喂1mL水。將CELEBREX顆粒從商業(yè)200mg的膠囊中轉(zhuǎn)移出來(lái)。將所述鈉鹽與Povidone K30(與塞來(lái)昔布鈉鹽的重量比為4∶1)混合。圖為來(lái)自5只大鼠各時(shí)間點(diǎn)血漿水平的平均值。
5mg/kg劑量的塞來(lái)昔布或塞來(lái)昔布鈉鹽的藥代動(dòng)力學(xué)顯示了藥物在血漿中更快的峰水平。早期時(shí)間點(diǎn)顯示出相對(duì)于CELEBREX更高水平的來(lái)自鈉鹽的塞來(lái)昔布(尤其是見(jiàn)圖4A)。
實(shí)施例5在聚乙烯吡咯烷酮存在下的塞來(lái)昔布鈉溶解度塞來(lái)昔布鈉和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)1∶4的混合物中加水以獲得澄清溶液。該溶液至少15分鐘是穩(wěn)定的，此后開(kāi)始形成中性塞來(lái)昔布結(jié)晶。
當(dāng)向水性聚乙烯吡咯烷酮中添加時(shí)，或者向中性晶體塞來(lái)昔布和聚乙烯吡咯烷酮干混合物中加水時(shí)，中性塞來(lái)昔布晶體不溶。
實(shí)施例6塞來(lái)昔布鈉的制備將塞來(lái)昔布游離酸(5.027g)懸浮于NaOH水溶液(13.181mL，1M)中。將懸液溫和地于60℃加熱1分鐘，以溶解殘存固體。冷卻混合物至室溫，這并不產(chǎn)生沉淀。進(jìn)一步在冰浴中冷卻1小時(shí)得到產(chǎn)物沉淀。過(guò)濾所得溶液，并使之風(fēng)干。
產(chǎn)物的特征描述已介由TGA、DSC、PXRD、拉曼光譜、顯微鏡檢及1H NMR光譜實(shí)現(xiàn)。NMR采集在Varian 300MHz分光光度計(jì)上在(甲基亞砜)-d6中進(jìn)行。
PXRD圖形具有如圖13A所示的特征性峰。強(qiáng)烈的峰可見(jiàn)于19.85，2-θ角的其它峰包括但不限于3.57、10.69、13.69、20.43、21.53及22.39。晶體可由任一、任意兩個(gè)、任意三個(gè)、任意四個(gè)、任意五個(gè)或者全部6個(gè)上述峰，或者圖13A中任一或任何數(shù)目2-θ角的組合來(lái)表征。
拉曼光譜的結(jié)果可見(jiàn)圖13B。拉曼偏移(cm-1)峰發(fā)生在包括但不限于1617.11、1446.20、1373.73、975.02和800.15中任一、任意兩個(gè)、任意三個(gè)、任意四個(gè)、全部五個(gè)、或者圖13B中2、3、4、5或更多個(gè)峰的任意組合的位置上。
實(shí)施例7向狗給藥塞來(lái)昔布組合物向狗給藥實(shí)施例6的塞來(lái)昔布鹽，并與給藥商業(yè)上可獲得的塞來(lái)昔布進(jìn)行比較。年齡2-4歲且體重8-12kg的六只雄性比格犬被禁食，但是給予水。每只狗如下文所述給藥3種測(cè)試劑量，并在劑量之間允許一周的清除。測(cè)試劑量為(1)商業(yè)上可獲得的塞來(lái)昔布，為1mg/kg(mpk)CELEBREX的形式，聯(lián)合70/30 PEG400/水，通過(guò)靜脈內(nèi)給藥，(2)口服商業(yè)上可獲得的塞來(lái)昔布，為5mpk CELEBREX的形式，根據(jù)每只狗的體重調(diào)整，以4號(hào)白明膠膠囊的形式，和(3)口服根據(jù)實(shí)施例6制備的本發(fā)明的鈉鹽，5mpk，根據(jù)每只狗的體重調(diào)整，以4號(hào)白明膠膠囊的形式。通過(guò)在投藥后0.25、0.5、1、3、4、6、8、12和24小時(shí)頸靜脈穿刺，獲得大約2ml肝素鈉中的血樣。另外的樣品在投藥前獲得，并且0.08小時(shí)用于靜脈內(nèi)注射研究。立即將血樣置于冰上，并在收集30分鐘之內(nèi)以3200g于4攝氏度象征性地離心10分鐘。收集血漿樣品(～1.0ml)，并以0.25ml的4等分部分貯存于-20攝氏度。利用LC-MS/MS測(cè)定對(duì)血漿樣品進(jìn)行塞來(lái)昔布分析，定量下限為5ng/ml。利用PhAST軟件程序(2.3版，Pheonix Life Sciences，Inc.)分析血漿中塞來(lái)昔布的藥代動(dòng)力學(xué)特征。報(bào)道了口服給藥相對(duì)于靜脈內(nèi)注射給藥的絕對(duì)生物利用度(F)。
圖5顯示了單次口服或靜脈內(nèi)給藥塞來(lái)昔布或塞來(lái)昔布鈉后雄性狗血漿中塞來(lái)昔布的平均藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(及其標(biāo)準(zhǔn)偏差)?？诜o藥塞來(lái)昔布鈉的最大血清濃度和生物利用度比大致等同劑量口服給藥塞來(lái)昔布分別大三倍和兩倍，且塞來(lái)昔布鈉達(dá)到最大血清濃度比塞來(lái)昔布快40％。
實(shí)施例8塞來(lái)昔布鋰鹽制備方法MO-116-49B在具有Teflon涂層的硅橡膠隔膜帽的小瓶中，以1.53∶1的鋰∶塞來(lái)昔布比向100mg商業(yè)上可獲得的塞來(lái)昔布中加入0.35M LiOH(aq)(氫氧化鋰一水化物-Aldrich Cat#25，427-4，Lot 00331K1)溶液。在混合物溶解期間溫和加熱，偶爾旋轉(zhuǎn)，直至所有的固體溶解。通過(guò)插在隔膜帽中的不銹鋼針管，在溶液上方鼓入流動(dòng)的干氮，進(jìn)行2天，直到溶液變干。產(chǎn)物的特征描述介由DSC(圖14)、TGA(圖15)、拉曼光譜(圖16)和PXRD(圖17)實(shí)現(xiàn)。
塞來(lái)昔布鋰鹽數(shù)據(jù)(DSC)將1.56mg收集的樣品置于帶蓋的DSC鋁盤(pán)中。加熱期間，利用50ml/分氮凈化氣。DSC差示熱分析圖結(jié)果(圖14)顯示了111.84攝氏度處的熔點(diǎn)和237.11攝氏度處不太急劇的吸熱作用。
塞來(lái)昔布鋰鹽數(shù)據(jù)(TGA)將8.2290mg收集的樣品置于TGA鉑盤(pán)中。TGA結(jié)果(圖15)顯示了在大約25攝氏度和190攝氏度之間大約14％的重量損失。
塞來(lái)昔布鋰鹽(MO-116-49A)數(shù)據(jù)(拉曼)將小量的收集樣品置于玻璃載片上，并安置到Thermo NicoletAlmega Dispersive Raman中。樣品俘獲設(shè)為6個(gè)背景掃描和12個(gè)樣品收集物掃描。用于該分析的參數(shù)為
拉曼光譜結(jié)果顯示了可用于描述該鹽特征的多個(gè)光譜峰。這些包括圖16中峰的任一、任意兩個(gè)、任意三個(gè)、任意四個(gè)、任意五個(gè)、任意六個(gè)、任意七個(gè)、任意八個(gè)、任意九個(gè)、任意十個(gè)或/和任意其它組合，如1617.10、1596.95、1449.56、1374.03、1115.24、1062.85、976.50、800.67、740.91及633.94。
塞來(lái)昔布鋰鹽數(shù)據(jù)(PXRD)將小量的收集樣品置于0.3mm PXRD玻璃管中。將管置于RigakuD/Max Rapid PXRD之中，并設(shè)置為Cu；46kV/40mA；Collimeter0.3；ω-軸振蕩，位置(度)0-5，速度1；φ-軸旋轉(zhuǎn)，位置360，速度2；收集時(shí)間等于15分鐘。PXRD圖形具有如圖17所示的特征性峰?？捎糜诿枋鲈擕}特征的PXRD峰包括來(lái)自圖17的峰中任一、任意兩個(gè)、任意三個(gè)、任意四個(gè)、任意五個(gè)、任意六個(gè)、任意七個(gè)、任意八個(gè)、任意九個(gè)、任意十個(gè)或任意其它組合如4.18、9.04、10.705、12.47、15.75、18.71、19.64、20.52、21.55及23.0。
實(shí)施例9塞來(lái)昔布鉀鹽制備方法MO-116-49A在具有Teflon涂層的硅橡膠隔膜帽的小瓶中，以1.40∶1的鉀∶塞來(lái)昔布比將100mg塞來(lái)昔布(Fako Ilaclari A.S.)溶于0.35M KOH(aq)溶液(氫氧化鉀-Spectrum，Cat# P0180，Lot# PN0690)。所得溶液在溶解期間溫和加溫，偶爾旋轉(zhuǎn)，直至所有的固體溶解。在所有固體溶解后，通過(guò)由插在隔膜帽中的不銹鋼針管進(jìn)入溶液上方的流動(dòng)干氮對(duì)溶液進(jìn)行2天的干燥。對(duì)所得產(chǎn)物進(jìn)行分析。產(chǎn)物的特征描述介由DSC(圖18)、TGA(圖19)、拉曼光譜(圖20)和PXRD(圖21)實(shí)現(xiàn)。
塞來(lái)昔布鉀鹽(MO-116-49A)數(shù)據(jù)(DSC)將1.119mg收集樣品置于帶蓋的DSC鋁盤(pán)中。結(jié)果繪于圖18的圖表中，并且顯示了處于87.39攝氏度的熔點(diǎn)吸熱作用。
塞來(lái)昔布鉀鹽(MO-116-49A)數(shù)據(jù)(TGA)將5.9890mg收集樣品置于TGA鉑盤(pán)中。將盤(pán)置于TA InstrumentsQ500 TGA中，并以10℃/分加熱至90℃，持續(xù)10分鐘，以10℃/分勻變至300℃，并持續(xù)10分鐘，伴有40ml/分的氮凈化氣。結(jié)果繪于圖19中，并顯示了在25和200攝氏度之間5.778％的重量損失。數(shù)據(jù)肩部見(jiàn)于80攝氏度。在該點(diǎn)之前的重量損失是歸因于非結(jié)合水。在80和200攝氏度之間的重量損失是歸因于更為緊密的結(jié)合水，且代表了0.64當(dāng)量的水。
塞來(lái)昔布鉀鹽(MO-116-49A)數(shù)據(jù)(拉曼)將小量的收集樣品置于玻璃載片上，并安置到Thermo NicoletAlmega Dispersive Raman中。樣品俘獲設(shè)為6個(gè)背景掃描和12個(gè)樣品收集物。用于該分析的參數(shù)為
結(jié)果示于圖20，并在包括但不限于任一或任意兩個(gè)、任意三個(gè)、任意四個(gè)、任意五個(gè)或全部六個(gè)峰1617.66、1448.22、1374.09、976.28、801.60的組合，或者圖20中2、3、4、5、6或更多個(gè)峰的任意組合的位置上顯示了特征性拉曼偏移(cm-1)峰。
塞來(lái)昔布鉀鹽(MO-116-49A)數(shù)據(jù)(PXRD)將小量的收集樣品置于0.3mm PXRD玻璃管中。將管置于RigakuD/Max Rapid PXRD之中，并設(shè)置為Cu；46kV/40mA；Collimeter0.3；ω-軸振蕩，位置(度)0-5，速度1；φ-軸旋轉(zhuǎn)，位置360，速度2；收集時(shí)間等于15分鐘。PXRD圖形具有如圖21所示的特征性峰。2-θ角可見(jiàn)的峰包括但不限于4.03、12.23、15.35和19.79。晶體可由上述角度中任一或任意兩個(gè)、任意三個(gè)或所有四個(gè)的組合、或者圖21的2-θ角中任一或任意數(shù)目的組合來(lái)表征。
實(shí)施例10塞來(lái)昔布鉀鹽制備方法MO-116-55D還實(shí)施了制備本發(fā)明的塞來(lái)昔布鉀鹽的備選方法。將100mg塞來(lái)昔布(商業(yè)上可獲得)溶于具有TEFLON涂層的硅橡膠隔膜帽的小瓶的2.2mL甲苯和0.1mL甲醇中。溶液在溶解期間溫和加溫，偶爾旋轉(zhuǎn)，直至所有的固體溶解。利用3M KOH(aq)溶液，向溶液中加入1.03當(dāng)量的KOH(氫氧化鉀-Spectrum，Cat# P0180，Lot# PN0690)。在所得的相分離之后，除去低層相，并通過(guò)由插在隔膜帽中的不銹鋼針管進(jìn)入溶液上方的流動(dòng)干氮干燥1天。
進(jìn)行分析。產(chǎn)物的特征描述介TGA(圖22)、拉曼光譜(圖23)和PXRD(圖24)實(shí)現(xiàn)。
塞來(lái)昔布鉀鹽(MO-116-55D)數(shù)據(jù)(TGA)將5.4470mg收集的樣品置于TGA鉑盤(pán)中。將盤(pán)置于TA InstrumentsQ500 TGA中，并以10℃/分加熱至90℃，持續(xù)10分鐘，以10℃/分勻變至300℃，并持續(xù)10分鐘，伴有40ml/分的氮凈化氣。結(jié)果繪于圖22中，顯示了從25到200攝氏度大約4.9wt％的重量損失，以及從大約70攝氏度到200攝氏度的肩部處大約2.9wt％的重量損失。在該肩部之前的初始重量損失最有可能是甲醇的蒸發(fā)。在該肩部之后的的重量損失最有可能是歸因于過(guò)量的水。
塞來(lái)昔布鉀鹽(MO-116-55D)數(shù)據(jù)(拉曼)將小量的收集樣品置于玻璃載片上，并安置到Thermo NicoletAlmega Dispersive Raman中。樣品俘獲設(shè)為6個(gè)背景掃描和12個(gè)樣品收集物掃描。分光光度計(jì)的參數(shù)如下
結(jié)果示于圖23，并在包括但不限于任一或任意兩個(gè)、任意三個(gè)、任意四個(gè)、任意五個(gè)或任意六個(gè)、任意七個(gè)、任意八個(gè)、任意九個(gè)、任意十個(gè)或全部十一個(gè)峰1615.51、1446.09、1374.28、1232.91、1197.04、1108.99、1060.94、973.01、798.86、739.82、633.37的組合，或者圖23中任一或2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或更多個(gè)峰的任意組合的位置上顯示了特征性拉曼偏移(cm-1)峰。
塞來(lái)昔布鉀鹽(MO-116-55D)數(shù)據(jù)(PXRD)將小量的收集樣品置于0.3mm PXRD玻璃管中。將管置于RigakuD/Max Rapid PXRD之中，并設(shè)置為Cu；46kV/40mA；Collimeter0.3；ω-軸振蕩，位置(度)0-5，速度1；φ-軸旋轉(zhuǎn)，位置360，速度2；收集時(shí)間等于15分鐘。結(jié)果繪于圖24。
實(shí)施例11塞來(lái)昔布鈣鹽制備方法MO-116-62A以1∶1的NaOH∶塞來(lái)昔布比率將100mg塞來(lái)昔布(商業(yè)上可獲得)溶于小瓶中的1M NaOH甲醇溶液中，并溫和加熱，偶爾旋轉(zhuǎn)直至所有固體溶解。加入甲醇中的3M CaCl2，以獲得1.5∶1的Ca2+與塞來(lái)昔布比。沉淀由離心管過(guò)濾器(Corning Inc.Costar(0.22微米)#8169)在設(shè)定為12000rpm 5分鐘的Eppendorf離心機(jī)(5415D)中過(guò)濾。含固體的Eppendorf管的上半部分置于具有橡膠隔膜帽的小瓶之中。粉末通過(guò)經(jīng)由插入在隔膜帽中的不銹鋼針管進(jìn)入的流動(dòng)干氮干燥過(guò)夜。
進(jìn)行分析。產(chǎn)物的特征描述介TGA(圖25)、拉曼光譜(圖26)和PXRD(圖27)實(shí)現(xiàn)。
塞來(lái)昔布鈣鹽(MO-116-62A)數(shù)據(jù)(TGA)將3.4140mg收集的樣品置于TGA鉑盤(pán)中。將盤(pán)置于TA InstrumentsQ500 TGA中，并以10℃/分加熱至90℃，持續(xù)10分鐘，以10℃/分勻變至300℃，并持續(xù)10分鐘，伴有40ml/分的氮凈化氣。結(jié)果(圖25)顯示了在25和200攝氏度之間大約4.2％的重量損失，以及從在70和200攝氏度之間大約3.2％的重量損失。70攝氏度以下的初始重量損失是歸因于非結(jié)合溶劑。見(jiàn)于70攝氏度之后的肩部是歸因于更為緊密的結(jié)合甲醇的損失，且代表了0.45當(dāng)量的甲醇。
塞來(lái)昔布鈣鹽(MO-116-62A)數(shù)據(jù)(拉曼)將小量的收集樣品置于玻璃載片上，并安置到Thermo NicoletAlmega Dispersive Raman中。樣品俘獲設(shè)為6個(gè)背景掃描和12個(gè)樣品收集物掃描。
在包括但不限于峰16.16.99、1598.42、1450.05、1376.57、973.10、800.62、642.20的任一個(gè)、任意兩個(gè)、任意三個(gè)、任意四個(gè)、任意五個(gè)及六個(gè)或全部七個(gè)峰，或者圖26中2、3、4、5、6、7或更多個(gè)峰的任意組合的位置上觀察到特征性的拉曼偏移(cm-1)峰。
塞來(lái)昔布鈣鹽(MO-116-62A)數(shù)據(jù)(PXRD)將小量的收集樣品置于0.3mm PXRD玻璃管中。將管置于RigakuD/Max Rapid PXRD之中，并設(shè)置為Cu；46kV/40mA；Collimeter0.3；ω-軸振蕩，位置(度)0-5，速度1；φ-軸旋轉(zhuǎn)，位置360，速度2；收集時(shí)間等于15分鐘。在2-θ角31.67處觀察到強(qiáng)烈的峰，而7.82、9.27、20.56和27.35處為較小的峰。前述峰中任一或者2、3、4或5個(gè)峰的組合可用于描述該鹽的特征，也可以是圖27中的任意1、2、3、4、5、6或更多個(gè)峰。
實(shí)施例12中性塞來(lái)昔布的對(duì)比分析為輔助對(duì)某些取回?cái)?shù)據(jù)的分析，對(duì)商業(yè)上可獲得的塞來(lái)昔布進(jìn)行相同的顆粒引發(fā)的x-射線衍射(PXRD)和拉曼光譜分析技術(shù)。結(jié)果用作為本發(fā)明的鹽的對(duì)照。
對(duì)比數(shù)據(jù)塞來(lái)昔布(PXRD)將小量商業(yè)上可獲得的塞來(lái)昔布置于0.3mm PXRD玻璃管中。將管置于Rigaku D/Max Rapid PXRD之中，并設(shè)置為Cu；46kV/40mA；Collimeter0.3；ω-軸振蕩，位置(度)0-5，速度1；φ-軸旋轉(zhuǎn)，位置360，速度2；收集時(shí)間等于15分鐘。結(jié)果繪于圖28之中。
某些游離酸的峰也可見(jiàn)于本發(fā)明的組合物之中。作為描述本發(fā)明的組合物的特征的進(jìn)一步手段，如圖28所示的游離酸特有的峰也可以明確地排除在本發(fā)明的組合物之外。
對(duì)比數(shù)據(jù)塞來(lái)昔布(拉曼)將小量商業(yè)上可獲得的塞來(lái)昔布置于玻璃載片上，并安置到ThermoNicolet Almega Dispersive Raman中。樣品俘獲設(shè)為6個(gè)背景掃描和12個(gè)樣品收集物。參數(shù)如下
結(jié)果繪于圖29之中。
實(shí)施例13利用傳統(tǒng)的研缽加研棒技術(shù)制備的、以所選的PLURONIC賦形劑聯(lián)合羥丙基纖維素(HPC)和結(jié)晶塞來(lái)昔布鈉水合物鹽為基礎(chǔ)的固態(tài)制劑在模擬胃液中表現(xiàn)出提高的塞來(lái)昔布鹽溶出度。
本實(shí)施例證明，與塞來(lái)昔布游離酸化合物相比，相關(guān)固態(tài)制劑提高溶出度，并延緩塞來(lái)昔布鹽的重結(jié)晶/沉淀。這些實(shí)施例中用于鑒定和測(cè)試優(yōu)選賦形劑的操作是雙倍的(1)“結(jié)晶延緩測(cè)定”用于鑒定使塞來(lái)昔布在溶液中過(guò)飽和的賦形劑；和(2)對(duì)所選賦形劑進(jìn)行體外溶出度研究，以驗(yàn)證“結(jié)晶延緩測(cè)定”結(jié)果。
實(shí)施例14結(jié)晶延緩測(cè)定結(jié)晶延緩測(cè)定-方法1.在具有200mM鹽酸的模擬胃液中制備2mg/ml(以重量計(jì)為0.2％)濃度的根據(jù)表1的58種賦形劑，并以150μl的體積一式四份配制到96-孔板中。采用兩個(gè)對(duì)照(a)缺乏賦形劑的模擬胃液；和(b)含2mg/ml維生素E TPGS和2mg/ml HPC的模擬胃液。選擇后一對(duì)照是因?yàn)樵撡x形劑組合提供提高的塞來(lái)昔布鈉水合物溶出度的在前跡象。模擬胃液通過(guò)向DI H20中添加2g/L氯化鈉和1g/L TritonX-100制備。添加200mM鹽酸以調(diào)整并緩沖pH。
表1.重結(jié)晶/沉淀延緩測(cè)定中賦形劑的使用
2.密封96-孔板，并于40℃溫育20分鐘。溫育后，解除板的密封。
3.將預(yù)先溶于氫氧化鉀的5.5mg/ml濃度的塞來(lái)昔布以15μl的等分部份配制到各孔，并立即混合。這導(dǎo)致各孔塞來(lái)昔布終濃度為0.5ml/ml。賦形劑終濃度為1.8mg/ml。
4.利用腔室預(yù)熱到37℃的比濁計(jì)(Neplelostar Galaxy，BMGTechnologies，Durham，NC)來(lái)分析賦形劑延緩過(guò)飽和的塞來(lái)昔布重結(jié)晶的能力。利用光學(xué)上透明的封條密封含塞來(lái)昔布和賦形劑的測(cè)定板，并將其置于所述比濁計(jì)設(shè)備中。比濁計(jì)在1小時(shí)的時(shí)間周期內(nèi)記錄溶液混濁度的變化。表現(xiàn)出漸增的超過(guò)基線的混濁度跡象的溶液表示塞來(lái)昔布已析出溶液。
結(jié)晶延緩測(cè)定-結(jié)果圖30顯示了在模擬胃液(SGF)中作為賦形劑函數(shù)的塞來(lái)昔布結(jié)晶延緩時(shí)間。塞來(lái)昔布終濃度為0.5mg/ml。黑條表示可以大于60分鐘的結(jié)晶延緩時(shí)間。表1中列出但由圖30排除在外的賦形劑不表現(xiàn)出任何可察覺(jué)的結(jié)晶延緩時(shí)間(即大于1.5分)。發(fā)現(xiàn)58種賦形劑中有19種延緩塞來(lái)昔布的重結(jié)晶/沉淀。有意思的是，與溶出度測(cè)定相反，單獨(dú)維生素E TPGS比與單獨(dú)不表現(xiàn)出任何延緩時(shí)間的HPC相聯(lián)合具有更長(zhǎng)的延緩時(shí)間。
重要的是，提高藥物溶解度的制劑并不必然提高溶出度。例如，根據(jù)PCT申請(qǐng)WO 01/78724，Transcutol P中塞來(lái)昔布游離酸的溶解度為350mg/g。發(fā)現(xiàn)與提高溶解度相反，Transcutol P并不提高游離酸的溶出度。當(dāng)與重結(jié)晶/沉淀延緩劑及促進(jìn)劑聯(lián)合時(shí)，Transcutol P的確延長(zhǎng)到達(dá)的Tmax的時(shí)間，并增加塞來(lái)昔布濃度高于1/2Tmax的時(shí)間。還發(fā)現(xiàn)鹽形式的溶出度遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于由游離酸構(gòu)成的組合物的溶出度。
成功的結(jié)晶延緩劑中六種PLURONIC(泊洛沙姆)賦形劑的存在促成了對(duì)這些化合物的進(jìn)一步研究。PLURONIC為環(huán)氧乙烷-環(huán)氧丙烷嵌段共聚物，其性質(zhì)可通過(guò)調(diào)整共聚物構(gòu)件的比率而大為改觀(即熔點(diǎn)、濁點(diǎn)、分子量、HLB數(shù)目、表面張力、界面張力等)。這些性質(zhì)的進(jìn)一步研究顯示水中0.1％的濃度時(shí)，這些共聚物的表面張力與延緩塞來(lái)昔布結(jié)晶的能力有關(guān)。具有低界面張力(即小于約10達(dá)因/cm)或具有小于約42達(dá)因/cm的表面張力的PLURONIC賦形劑能比具有高界面張力或表面張力的PLURONIC賦形劑更為有效地維持溶液中的塞來(lái)昔布。這種觀察結(jié)果在圖31中舉例說(shuō)明，連同未測(cè)試的PLURONIC界面數(shù)據(jù)。基于這種相關(guān)性，這些附加PLURONIC的過(guò)飽和性質(zhì)也與界面張力有關(guān)。
圖31顯示所選PLURONIC賦形劑在水中的界面張力。具有低界面張力的PLURONIC賦形劑與延緩模擬胃液中塞來(lái)昔布結(jié)晶的賦形劑有關(guān)。結(jié)晶延緩的界面張力寬松地限定為小于約9或10達(dá)因/cm。該測(cè)定中賦形劑濃度為0.18％；塞來(lái)昔布濃度為0.5mg/ml。界面數(shù)據(jù)在25℃獲自于水中相對(duì)于礦物油的0.1％濃度的BASF(PLURONIC為BASF的商標(biāo))。
實(shí)施例15PLURONIC賦形劑的體外溶出度研究PLURONIC賦形劑的體外溶出度研究-方法1.塞來(lái)昔布制備a.制備新鮮的塞來(lái)昔布鈉鹽水合物，經(jīng)分析為大約90％的游離酸對(duì)鈉含量。
b.利用研缽和研棒研磨所述塞來(lái)昔布鹽，直至形成細(xì)粉。所得細(xì)粉利用105um孔徑的網(wǎng)篩篩濾，并在室溫下貯存于20ml閃爍管中。
2.制劑制備a.將新鮮PLURONIC賦形劑配制于研缽中。如果室溫下初始為固體，則研磨PLURONIC直至形成無(wú)結(jié)塊的粉末。
b.如要加入HPC，則其在PLURONIC賦形劑之后配制。將HPC與PLURONIC混合，并利用研棒混以調(diào)藥刀一起研磨兩者1分鐘。
c.向研缽中加入105um篩濾的塞來(lái)昔布鹽，研磨混合物，并混合數(shù)分鐘。
d.如需要，向研缽中添加作為?；黧w樣液體的液體賦形劑例如泊洛沙姆124、Peg 200或Peg 400，以在藥物和賦形劑之間形成親密的接觸。研磨混合物，直至在固態(tài)混合物中觀察到一致的堅(jiān)松度。
3.溶出度測(cè)定a.將水浴設(shè)定為37℃。
b.在pH1.7時(shí)制備禁食狀態(tài)下的模擬胃液(SGF)，并由去離子水稀釋五次。最終pH約為2.4。模擬胃液被稀釋五次以模擬與藥物同飲一杯水的效應(yīng)。將SGF預(yù)熱至37℃。
c.將制劑置于20ml閃爍管中。
d.加入10mm×3mm攪動(dòng)棒。
e.向制劑中加入稀釋的SGF。所加體積設(shè)為滿足2mg/ml劑量的塞來(lái)昔布游離酸。
f.將閃爍管置于水浴中，并使之?dāng)嚢琛?br> g.在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)，吸取0.9ml溶液，并通過(guò)0.2um聚氟乙烯過(guò)濾器過(guò)濾。頭2/3的濾液作為廢液棄掉，而將后1/3收集到eppendorf管中。立即轉(zhuǎn)移0.1ml收集的濾液到自動(dòng)取樣瓶中，并用0.9ml甲醇稀釋10倍。自動(dòng)取樣瓶卷曲密封，并利用高效液相色譜由紫外檢測(cè)進(jìn)行含量分析。
PLURONIC賦形劑的體外溶出度研究-結(jié)果1.具有低界面張力的兩種PLURONIC賦形劑PLURONICP123和F127的溶出度。PLURONICP123室溫下為糊狀，并形成粘性塞來(lái)昔布鹽制劑。PLURONIC F127室溫下為固體，并與塞來(lái)昔布鹽形成可流動(dòng)的固態(tài)混合物。在與塞來(lái)昔布游離酸含量相等重量濃度的賦形劑下，這些混合物的溶出度結(jié)果示于圖32。PLURONIC P123提供提高的塞來(lái)昔布鹽溶出度，而PLURONIC F127不。PLURONIC F127在提高塞來(lái)昔布溶出度方面拙劣的表現(xiàn)是歸因于該賦形劑的低溶出度。相反，PLURONIC P123以“粘性”蠟樣團(tuán)塊與塞來(lái)昔布鹽親密結(jié)合，這延遲了塞來(lái)昔布的溶出。這允許塞來(lái)昔布在完全溶出之前，賦形劑以更大的程度溶解塞來(lái)昔布鹽形式。
2.塞來(lái)昔布鈉水合物的溶出在HPC的存在下利用PLURONIC P123、PLURONIC F127和PLURONIC F87進(jìn)行。PLURONIC F87具有高的界面張力值。制劑中利用了與塞來(lái)昔布游離酸含量相等重量濃度的PLURONIC和HPC。PLURONIC P123制劑由于賦形劑的糊狀性質(zhì)是粘性的。PLURONIC F127和F87是可流動(dòng)的，因?yàn)檫@些賦形劑室溫下為固體。這些制劑的溶出度數(shù)據(jù)示于圖33。數(shù)據(jù)顯示在PLURONIC P123制劑中添加HPC造成變寬的溶出分布特征(profile)。在PLURONIC F127制劑中，HPC促進(jìn)了分布特征中的初始溶出成分(即＜10分鐘)。相反，在PLURONIC F87制劑中未觀察到溶出分布特征。由于PLURONIC 87具有高界面張力(17.4達(dá)因/cm)，所得數(shù)據(jù)支持結(jié)晶延緩與界面張力的相關(guān)性。由于PLURONICP123制劑(即粘性的)顯示出就達(dá)到重結(jié)晶/沉淀的時(shí)間而言，比PLURONIC F127制劑(即松散粉末)在更大程度上提高了的溶出分布特征，猜測(cè)添加與PLURONICF127制劑成分在物理上相結(jié)合的賦形劑將導(dǎo)致進(jìn)一步的溶出度提高。
3.使用PLURONIC F127和HPC的塞來(lái)昔布鈉水合物的溶出利用標(biāo)準(zhǔn)?；黧w樣液體進(jìn)行，以結(jié)合固態(tài)混合物。選擇了三種?；黧w樣液體Peg 200、Peg 400和泊洛沙姆124。等重量比的塞來(lái)昔布游離酸含量、PLURONIC F127和HPC與40-45％塞來(lái)昔布游離酸重量的?；黧w進(jìn)行配制。這些制劑對(duì)溶出度的影響示于圖34。?；黧w樣液體提高塞來(lái)昔布的溶出度，很可能是通過(guò)延遲塞來(lái)昔布鹽與溶出介質(zhì)之間的接觸，直至PLURONICF127在顯著程度上溶出而致。
然后由含PLURONIC F127和HPC賦形劑的壓縮(ompacted)制劑測(cè)量塞來(lái)昔布鈉水合物的溶出度?；旌虾戎亓勘鹊娜麃?lái)昔布游離酸含量、PLURONIC F127和HPC的制劑，并以4900psi壓縮為6mm的圓盤(pán)。溶出度結(jié)果示于圖35，表明了提高的溶出度、開(kāi)始延緩大約15-20分鐘。隨著控釋機(jī)制的引入，壓縮操作對(duì)溶出度產(chǎn)生了與通過(guò)添加?；黧w(見(jiàn)圖34)觀察到的相似的效應(yīng)。該特征的控釋特征可通過(guò)選擇具有可變級(jí)別的粘度的HPC或HPMC或者向壓縮物中添加崩解劑來(lái)調(diào)整。
濃縮物由于其較低的制備成本和較少的加工步驟是具有吸引力的制劑。
實(shí)施例16結(jié)晶延緩測(cè)定的一般方法上文所述方法是本發(fā)明旨在鑒定延緩固態(tài)API核化的賦形劑、其衍生物以及來(lái)自API過(guò)飽和溶液的具有市場(chǎng)意義的其它非藥學(xué)化合物一般方法的特殊實(shí)例。所述方法概括于圖36，并說(shuō)明如下1.將賦形劑在去離子(DI)水或其它介質(zhì)(即模擬胃液或腸液)中溶解至期望濃度。
2.將API溶于它在其中具有高溶解度的合適溶劑(即用于游離堿類型API的酸性pH環(huán)境；以及用于游離酸類型API的堿性pH環(huán)境)中。
3.通過(guò)手動(dòng)或者使用自動(dòng)化液體操作裝置將賦形劑溶液配制到測(cè)定板(即96-孔或384-孔光學(xué)透明板)中。賦形劑可作為單聯(lián)、雙聯(lián)、三聯(lián)或高階賦形劑-賦形劑組合添加到各孔中。液體操作設(shè)備的實(shí)例為Tecan Genesis(Tecan U.S.Inc，Research Triangle Park，NC)。
4.將API溶液配制到測(cè)定板中。所述API溶液可利用TecanGenesis設(shè)備成排或成列地一次配制到一個(gè)孔中，或者使用TecanGenmate設(shè)備同時(shí)配制到所有的孔中。加入的API溶液的體積限定為小體積，以避免引起賦形劑溶液性質(zhì)的任何偏移。
5.混合溶液，以將API均一地分布到整個(gè)賦形劑溶液中。板密封，并在期望溫度下溫育。
6.固態(tài)核化的開(kāi)始利用能夠測(cè)量光散射的設(shè)備確定。具備光散射測(cè)量能力的設(shè)備實(shí)例有NepheloStar比濁計(jì)(BMG Technologies，Durham，NC)及SPECTRAmax PLUS板讀數(shù)器(Molecular Devices Corp，Sunnyvale，CA)。溫度通過(guò)光散射設(shè)備的溫育部件維持在恒定的預(yù)定設(shè)置點(diǎn)。
7.可進(jìn)行雙折射篩選、PXRD等以確定是否沉淀的API為無(wú)定形的或晶體。如API為晶體，則可記錄晶體慣態(tài)(habit)和顆粒大小。
8.分析數(shù)據(jù)，并根據(jù)其各自的延緩時(shí)間對(duì)賦形劑進(jìn)行排序。
9.可利用信息學(xué)將延緩核化的成功賦形劑與物理性質(zhì)信息關(guān)聯(lián)起來(lái)。
由該方法獲得的典型信息1.作為賦形劑函數(shù)的固態(tài)延緩時(shí)間2.定性測(cè)量作為賦形劑函數(shù)的結(jié)晶動(dòng)力學(xué)3.賦形劑溶液中API終末固態(tài)形式的分析(即無(wú)定形、晶體、習(xí)性)實(shí)施例17所得數(shù)據(jù)的舉例說(shuō)明目的鑒定在37℃溫度下延緩液體F中化合物A的固態(tài)核化的賦形劑方法1.在去離子水中制備濃度為16mg/ml的24種賦形劑溶液。
2.通過(guò)混合兩倍于期望終濃度的組分在去離子水中制備液體F。
3.在液體C中制備濃度為5.5mg/ml的API溶液。
4.利用Tecan Genesis設(shè)備將75ul液體F、18.75ul賦形劑溶液和56.25ul去離子水的組合配制到96-孔板的各孔中。各孔液體F中的賦形劑終濃度為2mg/ml。各孔液體總體積為150ul。對(duì)每一單個(gè)賦形劑溶液采用4份復(fù)制孔。這種設(shè)計(jì)的實(shí)例示于圖37。
5.板使用透明密封條(Part No.6575；Coming Incorporated，Coming，NY)密封，并于40℃溫育20分鐘。
6.撤去密封條，同時(shí)將15ul API溶液配制到所有96孔中。各孔API終濃度為0.5mg/ml(注意一加入API溶液固態(tài)核化的時(shí)間依賴性就開(kāi)始了)。
7.混合孔內(nèi)含物并利用透明密封條(Part No.6575；ComingIncorporated，Coming，NY)密封。
8.將板置于Nephelostar設(shè)備之上，以在為期1小時(shí)的時(shí)間周期內(nèi)收集光散射數(shù)據(jù)。Nephelostar如測(cè)定目的中所詳細(xì)說(shuō)明的那樣在37℃溫育板。
9.在測(cè)定終了，利用Microsoft Excel分析數(shù)據(jù)，并計(jì)算延緩時(shí)間。收集的光散射數(shù)據(jù)的實(shí)例示于圖38。固態(tài)核化的開(kāi)始定義為光散射信號(hào)增大超過(guò)基線信號(hào)的時(shí)間。用于定義沉淀/結(jié)晶事件的光散射信號(hào)增加的閾限通常設(shè)置為三倍于基線信號(hào)的標(biāo)準(zhǔn)偏差以考慮背景噪音。不過(guò)，閾值可根據(jù)測(cè)定的靈敏度和期望的沉淀/結(jié)晶界限而設(shè)為不同的數(shù)值。
10.對(duì)(任何)賦形劑溶液的延緩時(shí)間進(jìn)行排序。圖30顯示了代表排序的圖表。
該一般方法備選方案的非限制性實(shí)例包括1.延緩時(shí)間可作為賦形劑濃度的函數(shù)測(cè)量。
2.延緩時(shí)間可作為API鹽或共結(jié)晶濃度的函數(shù)測(cè)量。
3.在測(cè)定之前，API可在非水性介質(zhì)中濃縮。
4.溫度可根據(jù)期望的標(biāo)準(zhǔn)加以改變和控制。
5.與混合化合物溶液和賦形劑溶液相反，測(cè)試賦形劑可在與水/SGF/SIF或其它測(cè)試溶液(這是無(wú)賦形劑的賦形劑溶液)混合之前在化合物溶液中與api混合物。
圖39顯示了TGA結(jié)果。在大約65°和200℃之間觀察到大約15.6％的重量損失。圖40顯示了PXRD結(jié)果。可用于描述溶劑化物特征的2-θ角峰包括如下3.77、7.57、8.21、11.33、14.23、16.15、18.69、20.63、22.69和24.77中的任意1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)，或者圖40中任一或者1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多個(gè)峰的任意組合。圖表中的其它峰也可以單獨(dú)或者以任意組合用于描述鹽的特征。
實(shí)施例18塞來(lái)昔布鈉鹽丙二醇溶劑化物制備塞來(lái)昔布鈉鹽丙二醇溶劑化物。向塞來(lái)昔布(312mg；0.818mmol)Et2O(6mL)溶液中加入丙二醇(0.127ml，1.73mmol)。向此清亮溶液中添加溶于EtOH的NaOEt(21％，0.275μL，0.817mmol)。1分鐘后，晶體開(kāi)始形成。5分鐘后，固體已完全結(jié)晶化。過(guò)濾收集固體，并由Et2O(10mL)洗滌。然后風(fēng)干并收集米白色固體。這是1∶1的溶劑化物。固體通過(guò)TGA和PXRD描述特征。結(jié)果繪于圖39和40。
實(shí)施例19制備塞來(lái)昔布鉀鹽丙二醇溶劑化物。向塞來(lái)昔布(253mg；0.664mmol)Et2O(6mL)溶液中加入丙二醇(0.075ml，1.02mmol)。向此清亮溶液中添加溶于THF的KOtBu(1M，0.66mL，0.66mmol)。晶體立即開(kāi)始形成。5分鐘后，固體已完全結(jié)晶化。過(guò)濾收集固體，并由Et2O(10mL)洗滌。然后風(fēng)干并收集白色固體。此固體為1∶1的溶劑化物。固體通過(guò)TGA和PXRD描述特征。結(jié)果繪于圖41和42。
圖41顯示了TGA結(jié)果。在大約65°和大約250℃之間觀察到大約14.94％的重量損失。圖42顯示了PXRD結(jié)果?？捎糜诿枋鋈軇┗锾卣鞯?-θ角峰包括如下3.75、7.47、11.33、14.93、15.65、18.31、20.47、21.71和24.67中的任意1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)，或者圖42中任一或者1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多個(gè)峰的任意組合。
實(shí)施例20制備塞來(lái)昔布鋰鹽丙二醇溶劑化物。向塞來(lái)昔布(264mg，0.693mmol)Et2O(8mL)溶液中加入丙二醇(0.075ml，1.02mmol)。向此清亮溶液中添加溶于戊烷的tBu-Li(1.7M，0.40mL，0.68mmol)。棕色固體立即開(kāi)始形成，但在1分鐘之內(nèi)溶解產(chǎn)生白色固體。白色固體10分鐘后徹底結(jié)晶化。過(guò)濾收集固體，并由Et2O(10mL)洗滌。然后風(fēng)干并收集白色固體。此固體為1∶1的溶劑化物。固體通過(guò)TGA和PXRD描述特征。TGA結(jié)果繪于圖42，并在50℃和210℃之間表現(xiàn)出大約16.3％的重量損失。PXRD結(jié)果示于圖51?？捎糜诿枋鲈擕}特征的2-θ角特征性峰包括3.79、7.51、8.19、9.83、11.41、15.93、18.29、19.19、19.87、20.63、22.01、25.09中任一或任意2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個(gè)的組合，或者圖51中任一或者任意峰的組合。
實(shí)施例21塞來(lái)昔布鈉丙二醇三水合物制備a.)通過(guò)令塞來(lái)昔布鈉鹽丙二醇溶劑化物于60％RH和20℃下靜置3天形成塞來(lái)昔布鈉丙二醇(注意也可在75％和40℃下形成三水合物)。三水合物室溫下在31和40％RH之間的某處開(kāi)始形成。
TGA和PXRD結(jié)果示于圖44。圖44顯示了TGA結(jié)果，其中在室溫和60℃之間觀察到大約9.64％的重量損失，并在大約60℃和175℃之間觀察到大約13.6％的重量損失。
PXRD圖形具有圖4 5所示2-θ角處的特征性峰。任意1、2、3、4、5、6、7、8、9或更多個(gè)峰可用于描述該溶劑化物的特征，例如包括3.47、6.97、10.37、13.97、16.41、19.45、21.29、22.69、23.87和25.75處的峰。
b.)所述三水合物也可在水的存在下通過(guò)塞來(lái)昔布鈉丙二醇結(jié)晶形成。向塞來(lái)昔布(136.2mg；0.357mmol)Et2O溶液(6.0mL)、H2O(0.025mL；1.39mmol)和丙二醇(0.030ml；0.408mmol)中加入溶于EtOH的NaOEt(21wt.％；0.135mL；0.362mmol)。固體在1分鐘之內(nèi)形成，并經(jīng)由過(guò)濾分離。固體然后用另外的Et2O(2.0mL)洗滌，并令其風(fēng)干。該操作產(chǎn)生基本上相同的PXRD圖形，但存在稍稍過(guò)量的水，其很可能是表層水。
TGA和PXRD結(jié)果示于圖46。圖46顯示了TGA結(jié)果，其中在室溫和50℃之間觀察到大約10.92％的重量損失，并在大約50℃和195℃之間觀察到大約12.95％的重量損失。
PXRD圖形具有圖47所示2-θ角處的特征性峰。任意1、2、3、4、5、6、7、8、9或更多個(gè)峰可用于描述該溶劑化物的特征，例如包括3.43、6.95、10.25、13.95、16.39、19.43、21.21、22.61和25.71處的峰。
實(shí)施例22塞來(lái)昔布鈉異丙醇向塞來(lái)昔布(204.2mg；0.5354mmol)Et2O(6.0mL)溶液中添加iPrOH(0.070mL)。向此無(wú)色溶液中添加溶于MeOH的NaOMe(0.5M；2.52mL；6.75mmol)溶液，接著加入己烷(3.0mL)。在流動(dòng)N2氣下減少揮發(fā)。白色固體形成，并通過(guò)過(guò)濾收集。干燥后，通過(guò)TGA發(fā)現(xiàn)固體為1.5當(dāng)量異丙醇的溶劑化物。
DSC、TGA和PXRD結(jié)果示于圖48-50。圖48顯示了DSC分析結(jié)果，其中在67.69℃觀察到峰吸熱現(xiàn)象。TGA結(jié)果如圖49所示，揭示了從室溫到大約120℃大約18.23％的重量損失。
PXRD圖形具有圖50所示2-θ角處的特征性峰。任意1、2、3、4、5、6、7、8、9或更多個(gè)峰可用于描述該溶劑化物的特征，例如包括3.43、7.03、10.13、11.75、14.11、16.61、17.61、18.49、19.51、20.97、22.33、22.81和25.93處的峰。
實(shí)施例23
1∶1塞來(lái)昔布∶尼克酰胺共結(jié)晶將塞來(lái)昔布(100mg，0.26mmol)和尼克酰胺(32.0mg，0.26mmol)分別溶于丙酮(2mL)之中?；旌蟽扇芤海⑹顾没旌衔锞徛舭l(fā)過(guò)夜。收集沉淀的固體，并對(duì)其進(jìn)行表征。所述共結(jié)晶的詳細(xì)表征利用DSC、TGA和PXRD進(jìn)行。DSC結(jié)果顯示了始于～150℃的分解。TGA結(jié)果顯示了117.2和118.8℃的兩次相變以及129.7℃的急速吸熱。PXRD結(jié)果示于圖52?？捎糜诒碚髟摴步Y(jié)晶的特征性峰包括3.77、7.56、9.63、14.76、16.01、17.78、18.68、19.31、20.435、21.19、22.10、23.80、24.70、25.295和26.73處任一或任意2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個(gè)峰的組合，或者圖52中任一或任意1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或更多個(gè)峰的組合。
實(shí)施例24如上文所討論的，塞來(lái)昔布鈉是可變的水合物。為分析水合對(duì)晶體結(jié)構(gòu)的影響，在17％、31％、59％和74％的恒定相對(duì)濕度下于室溫下通過(guò)PXRD分析了塞來(lái)昔布鈉鹽和塞來(lái)昔布鈉鹽丙二醇溶劑化物。下表列出了不同相對(duì)濕度下的PXRD 2-θ角峰。
表X
組合物可由表X中所列任一或任意2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或更多個(gè)峰的組合、或者圖53-60任一圖中任一或任意2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或更多個(gè)峰的組合表征。
實(shí)施例25通過(guò)PXRD測(cè)定了多個(gè)塞來(lái)昔布鈉鹽樣品，它們均來(lái)自M1，水合性不等(據(jù)信范圍從每當(dāng)量塞來(lái)昔布大約0.5-4當(dāng)量H2O)。然后基于共有的峰對(duì)PXRD圖形進(jìn)行分組。鑒定到若干組，這些組中的四組示于圖61。組D與無(wú)定形和結(jié)晶塞來(lái)昔布鈉的混合物一致。表Y列出了組A、B和C所共同特有的PXRD峰，以及每組特異性的峰。
表Y
需要指出的是，如本文所用，術(shù)語(yǔ)“TPI-336”根據(jù)上下文是指塞來(lái)昔布或塞來(lái)昔布鹽。
權(quán)利要求
1.制備藥物組合物的方法，其包括(1)提供多個(gè)容器；(2)提供多種賦形劑溶液；(3)提供多種化合物溶液，其中分別溶有藥物化合物；(4)向各容器中配制至少一種所述賦形劑溶液和一種所述化合物溶液，從而形成密切混合物，各混合物的性質(zhì)隨不同的容器而變化；(5)溫育所述混合物；(6)測(cè)定固態(tài)核化的開(kāi)始；(7)選擇固態(tài)核化開(kāi)始藉以延緩的藥物化合物/賦形劑組合；和(8)制備包括所述藥物化合物/賦形劑組合的藥物組合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟(4)中變化的性質(zhì)包括賦形劑或藥物化合物的種類或數(shù)量。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中各溶液包括水溶液。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中混合物模擬胃液或腸液。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中化合物溶液過(guò)飽和。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中多個(gè)容器以多孔板的形式存在。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中至少配制步驟用自動(dòng)化液體操作儀進(jìn)行。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中密切混合物利用攪拌器形成。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中溫育混合物的步驟是在恒溫下進(jìn)行的。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中溫度為大約37℃。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中固態(tài)核化的開(kāi)始通過(guò)測(cè)量混合物的光散射測(cè)定。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中光散射利用比濁計(jì)測(cè)量。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其進(jìn)一步包括選擇藥物化合物/賦形劑組合之前測(cè)定固態(tài)核化產(chǎn)物結(jié)晶性。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中結(jié)晶性通過(guò)雙折射篩選測(cè)定。
15.通過(guò)根據(jù)權(quán)利要求1的方法獲得的藥物組合物。
16.制備藥物組合物的方法，其包括(1)提供多個(gè)容器；(2)提供多種賦形劑溶液；(3)提供多種化合物溶液，其中分別溶有藥物化合物；(4)向各容器中配制一種所述賦形劑溶液和一種所述化合物溶液，從而形成密切混合物，賦形劑隨不同的容器而變化；(5)溫育所述混合物；(6)測(cè)定固態(tài)核化的開(kāi)始；(7)選擇延緩固態(tài)核化開(kāi)始的賦形劑；和(8)制備包括所述藥物化合物和所選賦形劑的藥物組合物。
17.通過(guò)根據(jù)權(quán)利要求16的方法獲得的藥物組合物。
18.評(píng)估賦形劑介導(dǎo)的藥物化合物固態(tài)核化延緩的方法，所述方法包括(1)提供多個(gè)容器；(2)提供多種賦形劑溶液；(3)提供多種化合物溶液，其中分別溶有藥物化合物；(4)向各容器中配制一種所述賦形劑溶液和一種所述化合物溶液，從而形成密切混合物，各混合物的性質(zhì)隨不同的容器而變化；(5)溫育所述混合物；(6)測(cè)定固態(tài)核化的開(kāi)始；和(7)根據(jù)固態(tài)核化的開(kāi)始時(shí)間對(duì)混合物的性質(zhì)進(jìn)行排序。
19.篩選延緩藥物化合物固態(tài)核化開(kāi)始的賦形劑的方法，所述方法包括(1)提供多個(gè)容器；(2)提供多種賦形劑溶液；(3)提供多種化合物溶液，其中分別溶有藥物化合物；(4)向各容器中配制一種所述賦形劑溶液和一種所述化合物溶液，從而形成密切混合物，賦形劑隨不同的容器而變化；(5)溫育所述混合物；(6)測(cè)定固態(tài)核化的開(kāi)始；和(7)根據(jù)固態(tài)核化的開(kāi)始時(shí)間對(duì)賦形劑進(jìn)行排序。
20.藥物組合物，包括(a)在胃液條件下具有低溶解度的藥物的鹽形式；(b)重結(jié)晶/沉淀延緩劑；和(c)任選的增強(qiáng)劑；其中所述組合物在胃液條件下使藥物的重結(jié)晶/沉淀延緩至少5分鐘。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的藥物組合物，其中重結(jié)晶/沉淀延緩劑是表面活性劑。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的藥物組合物，其中表面活性劑具有小于10達(dá)因/cm的界面張力或小于42達(dá)因/cm的表面張力。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的藥物組合物，其中表面活性劑是泊洛沙姆。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的藥物組合物，其中泊洛沙姆具有小于10達(dá)因/cm的界面張力或小于42達(dá)因/cm的表面張力。
25.根據(jù)權(quán)利要求21的藥物組合物，其中所述組合物包括增強(qiáng)劑。
26.根據(jù)權(quán)利要求22的藥物組合物，其中所述組合物包括纖維素酯作為增強(qiáng)劑。
27.根據(jù)權(quán)利要求23的藥物組合物，其中所述組合物包含HPC或HPMC作為增強(qiáng)劑。
28.根據(jù)權(quán)利要求24的藥物組合物，其中所述組合物包含HPC作為增強(qiáng)劑。
29.根據(jù)權(quán)利要求26的組合物，其中重結(jié)晶/沉淀被延緩至少10分鐘。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的組合物，其中重結(jié)晶/沉淀被延緩至少15分鐘。
31.根據(jù)權(quán)利要求29的組合物，其中重結(jié)晶/沉淀被延緩至少20分鐘。
32.根據(jù)權(quán)利要求29的組合物，其中重結(jié)晶/沉淀被延緩至少25分鐘。
33.根據(jù)權(quán)利要求29的組合物，其中重結(jié)晶/沉淀被延緩至少30分鐘。
34.根據(jù)權(quán)利要求29的組合物，其中重結(jié)晶/沉淀被延緩至少35分鐘。
35.根據(jù)權(quán)利要求29的組合物，其中重結(jié)晶/沉淀被延緩至少40分鐘。
36.根據(jù)權(quán)利要求29的組合物，其中重結(jié)晶/沉淀被延緩至少45分鐘。
37.根據(jù)權(quán)利要求29的組合物，其中重結(jié)晶/沉淀被延緩至少60分鐘。
38.根據(jù)權(quán)利要求20的藥物組合物，其中藥物包括磺酰胺類藥物。
39.根據(jù)權(quán)利要求38的藥物組合物，其中磺酰胺類藥物是苯磺酰胺。
40.根據(jù)權(quán)利要求39的藥物組合物，其中苯磺酰胺包括塞來(lái)昔布、德拉昔布、戊地昔布、洛芬昔布或依托昔布。
41.根據(jù)權(quán)利要求39的藥物組合物，其中苯磺酰胺是堿金屬或堿土金屬鹽的形式。
42.根據(jù)權(quán)利要求20的藥物組合物，其中在37℃測(cè)量時(shí)，藥物的水溶解度不大于0.1mg/ml。
43.根據(jù)權(quán)利要求20的藥物組合物，其中在37℃測(cè)量時(shí)，藥物的水溶解度不大于10mg/ml。
44.制備用于遞送過(guò)飽和濃度的具有低水溶解度的藥物的藥物組合物的方法，所述方法包括將權(quán)利要求20中的組分(a)(b)和(c)密切混合在一起。
45.根據(jù)權(quán)利要求44的方法，其中藥物包括磺酰胺類藥物。
46.根據(jù)權(quán)利要求45的方法，其中磺酰胺類藥物是苯磺酰胺。
47.根據(jù)權(quán)利要求46的方法，其中苯磺酰胺包括塞來(lái)昔布、德拉昔布、戊地昔布、洛芬昔布或依托昔布。
48.根據(jù)權(quán)利要求47的方法，其中苯磺酰胺是堿金屬或堿土金屬鹽的形式。
49.根據(jù)權(quán)利要求44的方法，其中在37℃測(cè)量時(shí)，藥物的水溶解度不大于0.1mg/ml。
50.根據(jù)權(quán)利要求44的方法，其中在37℃測(cè)量時(shí)，藥物的水溶解度不大于10mg/ml。
51.根據(jù)權(quán)利要求20的藥物組合物，其中鹽是堿金屬或堿土金屬鹽。
52.根據(jù)權(quán)利要求52的藥物組合物，其中金屬是鈉、鉀、鋰、鈣或鎂。
53.根據(jù)權(quán)利要求52的藥物組合物，其中鹽是晶體。
54.根據(jù)權(quán)利要求20的藥物組合物，其中(a)口服給藥該組合物的生物利用度為至少70％；(b)口服給藥該組合物的生物利用度為至少80％；(c)口服給藥該組合物的生物利用度為至少85％；(d)口服給藥該組合物的生物利用度為至少90％；(e)口服給藥該組合物的生物利用度為至少95％；(f)在體內(nèi)或體外溶出度測(cè)定中，Cmax比中性形式大至少2倍；(g)在體內(nèi)或體外溶出度測(cè)定中，Cmax比中性形式大至少3倍；(h)在體內(nèi)或體外溶出度測(cè)定中，Cmax比中性形式大至少4倍；(i)在體內(nèi)或體外溶出度測(cè)定中，Cmax比中性形式大至少5倍；(j)在體內(nèi)或體外溶出度測(cè)定中，Cmax比中性形式大至少10倍；在體內(nèi)或體外溶出度測(cè)定中，Cmax比中性形式大至少2倍；(k)在體內(nèi)或體外溶出度測(cè)定中，Cmax比中性形式大至少25倍；(l)在體內(nèi)或體外溶出度測(cè)定中，Cmax比中性形式大至少50倍；(m)在體內(nèi)或體外溶出度測(cè)定中，Cmax比中性形式大至少100倍；(n)在體內(nèi)或體外溶出度測(cè)定中，Cmax比中性形式大至少250倍；(o)在體內(nèi)或體外溶出度測(cè)定中，Cmax比中性形式大至少500倍；(p)在體內(nèi)或體外溶出度測(cè)定中，Cmax比中性形式大至少750倍；(q)在體內(nèi)或體外溶出度測(cè)定中，Cmax比中性形式大至少1000倍；(r)組合物的生物利用度比中性形式大至少50％；(s)組合物的生物利用度比中性形式大至少75％；(t)組合物的生物利用度至少是中性形式的2倍；(u)組合物的生物利用度至少是中性形式的3倍；(v)組合物的生物利用度至少是中性形式的4倍；(w)組合物的生物利用度至少是中性形式的5倍；或(x)組合物的生物利用度至少是中性形式的10倍。
全文摘要
本發(fā)明涉及篩選含藥物化合物和賦形劑的混合物，以鑒定藥物化合物/賦形劑組合延緩固態(tài)核化的性質(zhì)的方法。本發(fā)明還涉及通過(guò)使在胃液條件下具有低溶解度的藥物與重結(jié)晶/沉淀延緩劑以及任選的增強(qiáng)劑聯(lián)合，提高藥物的溶解度、溶出度和生物利用度。
文檔編號(hào)G01N25/12GK1668283SQ03817148
公開(kāi)日2005年9月14日 申請(qǐng)日期2003年6月20日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月21日
發(fā)明者J·雷門納, M·彼得森, O·阿爾馬森, H·古日曼, 陳紅敏, M·塔瓦, M·奧利弗拉 申請(qǐng)人:轉(zhuǎn)化醫(yī)藥公司