專利名稱：：Pde7抑制劑用于治療神經(jīng)性疼痛的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及磷酸二酯酶7(PDE7)抑制劑在制備用于治療神經(jīng)性疼痛的藥物中的用途，且涉及使用PDE7抑制劑治療神經(jīng)性疼痛的方法。
背景技術(shù)：
：磷酸二酯酶(PDE)為通過將第二信使分子cAMP及cGMP水解成對應(yīng)的無活性5'-單磷酸核苷酸并藉此調(diào)節(jié)其生理學(xué)水平的過程來影響多種細(xì)胞信號傳遞過程的酶的家族。第二信使cAMP及cGMP負(fù)責(zé)眾多細(xì)胞內(nèi)過程的調(diào)節(jié)。存在至少11個PDE家族，一些(PDE3、4、7、8)對cAMP具有特異性，而其它對cGMP具有特異性(PDE5、6及9)。PDE7為PDE家族的一個成員且包含2個子類成員PDE7A及B。PDE7的mRNA在已知在諸如以下若干疾病的發(fā)病機(jī)理中重要的各種組織及細(xì)胞類型中表達(dá)T細(xì)胞相關(guān)病癥，特別是PDE7A及其剪接變體在活化T細(xì)胞中[L.Li，C.Yee及J.A,Beavo.Sc/e/7ce283(1999)，848-851頁]及在B-淋巴細(xì)胞中[R.Lee，S.Wolda，E.Moon，J.Esselstyn，C.Hertel及A.Lerner.57卵a(bǔ)/14(2002)，277-284頁]增量調(diào)節(jié);自身免疫疾病[L.Li，C.Yee及J.A.Beavo.^c/e/7ce283(1999)，848-851頁]及氣道疾病[SmithSJ等人，Am.J.Physiol.Lung.Cell.Mol.Physiol2003，284，L279-L289]。因此，預(yù)期選擇性PDE7抑制劑將具有作為免疫抑制劑及用于治療例如慢性阻塞性肺病及哞喘的呼吸道病狀的廣泛應(yīng)用[N.A.Glavas，C.0stenson，J.B.Schaefer，V.Vasta及J".A.Beavo.愿98(2001)，6319-6324頁]。大鼠研究已展示，發(fā)現(xiàn)PDE7AmRNA廣泛分布于鼠腦中的神經(jīng)元及非神經(jīng)元細(xì)胞群體中。在嗅球、嗅結(jié)節(jié)、海馬、小腦、中間韁核、松果體、腦極后區(qū)及脈絡(luò)叢中觀察到最高水平。PDE7AmRNA亦在其它非腦組織中廣泛檢測到。這些結(jié)果與PDE7A參與調(diào)節(jié)許多腦功能中的cAMP信號傳遞一致，且暗示PDE7A可對記憶、抑郁及嘔吐產(chǎn)生影響[X.Mir6，S.P6rez-Torres，J.M.Palacios,P.Puigdom^nech，G.Mengod，Synapse40:201-214，2001]，亦暗示與阿爾茲海默氏病的關(guān)聯(lián)[S.P6rezTorresR，Cort"M，TolnayA.，ProbstJ.M.，PalaciosandG.Mengod，ExperimentalNeurology,182，2，2003年8月，322-334頁]。另外，PDE7亦牽涉于生育病癥[W00183772]及白血病[Leer等人，CellSignalling2002，14，277-284]。PDE7A已自酵母[Michaeli，T.等人,J.Biol.Chem.268199312925-12932]、人類[Han,P.，Xiaoyan，Z.，Tamar，M.，Journ.Biol.Chem27226199716152-16157]、小鼠[Bloom,T.，Beavo，JA.，proc.Natl.Acad.Sci.USA93199614188-14192]及小鼠分離，且PDE7A水平的增量調(diào)節(jié)見于人類T淋巴細(xì)胞中[Ichimura，M.，Kase，H.Biochem.Biophys.Res.Commun193,1993985-990〗。PDE7家族的第二成員PDE7B與PDE7A在C-端催化域(N端域為含有在整個PDE家族保守的磷酸化位點的調(diào)節(jié)域)享有70%氨基酸同源性。PDE7B為cAMP特異性的且已自小鼠來源[入藏登記號-AJ251858]及人類來源[入藏登記號-AJ251860]克隆[C.Gardner,N.Robas，D.Cawkill及M.Fidock.j/'oc力e瓜A/o/7/^;.Co/zww/z.272(2000)，186-192頁]。已證明其在很多種組織中表達(dá)腦的尾狀核、殼核及枕葉、及外周的心臟、卵巢及腦垂體腺、腎臟及肝臟、小腸及胸腺，另外亦在骨骼肌、結(jié)腸、膀胱、子宮、前列腺、胃、腎上腺及甲狀腺中表達(dá)。亦已證明一些總體PDE抑制劑可區(qū)分PDE7B[J.M.Hetman，S.H.Soderling，N.A.Glavas及J.A.Beavo./W/^97(2000)，472-476頁]，多種標(biāo)準(zhǔn)PDE抑制劑扎普司特(zaprinast)、洛利普南(rolipram)、米里i若(milrinone)并不特異性抑制PDE7B。編碼多種物種的PDE7的氨基酸及核苷酸序列已為本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知，且可于GenBank中在入藏登記號ABO57409、U77880、AB038040、L12052、AK035385、AY007702下找到。已知PDE7抑制劑及其在治療各種PDE7相關(guān)疾病中的用途。專利申請案EP1348701A1(公開日2003年1月10日)公開包含磷酸二酯酶7抑制劑的藥物組合物。EP1348701A1解決使用這些組合物來提供減輕內(nèi)臟痛的手段的問題。已知內(nèi)臟痛為特定的小類的傷害感受性疼痛。已知存在2種基本的且不同的疼痛類型傷害感受性疼痛及神經(jīng)性疼痛。進(jìn)一步已知傷害感受性疼痛及神經(jīng)性疼痛在臨床上及機(jī)制上彼此不同。傷害感受性疼痛的臨床特征通過過度和/或延長激活特定的感覺神經(jīng)元A5及C纖維來判定。這些纖維可由機(jī)械的、化學(xué)的或熱的刺激來激活，并在慢性炎性病狀中變得敏化。然而，神經(jīng)性疼痛定義為由于對神經(jīng)系統(tǒng)的損害或神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙而引起的疼痛。因此神經(jīng)性疼痛的臨床特征主要通過神經(jīng)病理過程本身的機(jī)制、位置及嚴(yán)重性來判定，且因其本身遭損害的神經(jīng)元引起。神經(jīng)性疼痛具有經(jīng)由通常并不傳遞疼痛的感覺神經(jīng)Ap神經(jīng)元中的活動介導(dǎo)的重要要素。另外，與傷害感受性疼痛相比，神經(jīng)性疼痛眾所周知難于治療；其對在治療傷害感受性疼痛中有效的標(biāo)準(zhǔn)止痛治療(諸如非甾體抗炎藥及對乙酰氨基酚)反應(yīng)極差或根本不反應(yīng)；且對類阿片的反應(yīng)不如傷害感受性疼痛病狀可預(yù)測且較不穩(wěn)固。不預(yù)期對傷害感受性疼痛的有效治療可擴(kuò)展至神經(jīng)性疼痛。另外，諸如加巴噴丁(gabapentin)、普瑞巴林(pregabalin)及阿密曲比林(amitripiline)的對神經(jīng)性疼痛提供一些緩解的藥物在治療傷害感受性疼痛中通常無效。因此由于這些原因臨床特征的差異、機(jī)制的差異及對治療的順應(yīng)性的差異，神經(jīng)性疼痛明顯地區(qū)別為與傷害感受性疼痛不同。本發(fā)明解決提供PDE7抑制劑的新穎治療用途的問題，并呈現(xiàn)包含磷酸二酯酶7抑制劑作為活性組份的藥物組合物在神經(jīng)性疼痛的減輕中有效的令人驚奇且有利的發(fā)現(xiàn)，本申請證明本發(fā)明的組合物的令人驚奇的技術(shù)效果，及其用于治療神經(jīng)性疼痛的特別有利的止痛效應(yīng)。神經(jīng)性疼痛系由外周神經(jīng)或CNS的疾病或創(chuàng)傷引起的病狀。國際疼痛研究協(xié)會將此病狀定義為由神經(jīng)系統(tǒng)中的原發(fā)性損傷或功能障礙起始或引起的疼痛。因此此類型的疼痛影響著患有多種疾病的許多患者。常見的原因包括代謝(例如，疼痛性糖尿病神經(jīng)病)、創(chuàng)傷(例如，幻肢痛)、感染(皰疹后神經(jīng)痛&HIV)及神經(jīng)壓迫癥(例如，癌癥、背痛)。據(jù)估計此病狀影響大約1%的人群。神經(jīng)性疼痛患者通常展現(xiàn)包括痛覺過敏(對有害刺激的疼痛放大)、異常性疼痛(來自先前無害刺激的疼痛)以及持續(xù)疼痛的多種疼痛癥狀。神經(jīng)性疼痛因其不具有保護(hù)作用而為病理性的。其通常在原始起因已驅(qū)散后仍然存在，通常持續(xù)數(shù)年，從而顯著降低患者的生活質(zhì)量(Woolf及Mannion1999Za/cef353:1959-1964)。由于上述多種可經(jīng)由不同疼痛途徑起作用且并不總是可由任何一種特定止痛化合物治療的疼痛癥狀，神經(jīng)性疼痛在臨床上難于治療。先前已證明，包括類阿片及非甾體抗炎藥(NSAID)的多種止痛化合物對神經(jīng)性疼痛展現(xiàn)低水平止痛功效或不具止痛功效。因此，存在對鑒別干涉促成這些疼痛癥狀的神經(jīng)性疼痛過程的關(guān)鍵步驟的藥物活性化合物的急迫的醫(yī)療需要。亦存在對開發(fā)以組合協(xié)同作用以避免神經(jīng)性疼痛或以組合治療神經(jīng)性疼痛的不同癥狀的止痛化合物的新組合的醫(yī)療需要。另外，鑒別在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中中樞表達(dá)的疼痛途徑中涉及的目標(biāo)酶并鑒別通過中樞作用于CNS及作用于相關(guān)組織來發(fā)揮止痛效應(yīng)的藥物活性化合物是有利的。已證明PDE7中樞表達(dá)于包括(但不必限于)人腦的尾狀核、殼核及枕葉的CNS組織中，且亦表達(dá)于若干外周組織中[C.Gardner,N.Robas，D.Cawkill及M.Fidock.,c力e瓜"/o;力/s.Co邁邁w.272(2000)，186-192頁〗。PDE7已成為抑制劑開發(fā)的靶標(biāo)，因為認(rèn)為這些抑制劑代表治療炎性及免疫性疾病(尤其是T細(xì)胞相關(guān)疾病)的途徑。已生產(chǎn)若千類PDE7抑制劑，其呈現(xiàn)微摩爾水平的結(jié)合親和力，例如2，1，3-苯并[3，2-a]瘞二溱2，2-二氧化物及2，1，3-苯并噻吩并[3，2-a]噻二溱2，2-二氧化物的千基矛汙生物[A,Castro,M.I.Abasolo，C.Gil，V.Segarra及A.Martinez,fi/r./.C力e邁.36(2001)，333-338頁]。亦已知一系列鳥嘌呤類似物，其經(jīng)體外評估具有低微摩爾PDE7抑制劑活性，并展示相對于其它PDE家族成員的選擇性(8-溴-9-取代化合物最有效)BarnesMj,CooperN，DavenportRJ，Biorg.Med.Chem.Lett.(2001)23(8):1081-1083。具有亞微摩爾效能的兩個相關(guān)系列的PDE7抑制劑已描述于WO0198274(CellTechChiroscienceLtd)中。其為m-取代苯基-N-苯磺酰胺，特別是N-苯基-3-苯并喁唑-2-基苯磺酰胺及N-苯基-3-苯并咪唑-2-基苯磺酰胺衍生物，其代表一系列描述為可用于經(jīng)由調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能而治療哞喘及過敏性疾病的PDE7抑制劑。已描述一系列基于嘌呤的PDE7抑制劑[Pitts，WJ.等人，Biorg.Med.Chem.Lett1420042955-2958]，其展示良好的PDE7選擇性及微摩爾抑制劑活性。又一組有效的選擇性PDE7抑制劑螺喹唑啉酮[Iorthiois,E.等人，Biorg.Med.Chem.Lett,1420044623-4626]及5，8-雙取代螺環(huán)己烷-會唑啉酮，特別是諸如5-烷氧基-8-氯-喹唑啉酮的5-取代8-氯-螺環(huán)己烷-喹唑啉酮衍生物[Bernardelli，P.等人，Bioorg.Med.Chem,Lett,1420044627—4631〗已制備，并由體內(nèi)藥物動力學(xué)模型證明為有效的選擇性PDE7抑制劑。W00174786(DarwinDiscoveryLtd)描述一系列雜聯(lián)芳基磺酰胺，且W00068230(DarwinDiscoveryLtd)還描述9-(1，2，3，4-四氫萘-l-基)-l，9-二氫噪呤-6-酮衍生物及其作為PDE7抑制劑的用途。Merck已生產(chǎn)多種經(jīng)選擇的雜環(huán)PDE7抑制劑，其詳情呈現(xiàn)于下列申請案中咪唑衍生物-WO0129049及WO0136425，異喝唑衍生物-WO0132175，吡咯衍生物-WO0132618，咪唑并吡啶衍生物-WO0134601。另一組PDE7抑制劑呈現(xiàn)于[Vergne，F(xiàn).等人,Bioorg.Med.Chem.Lett,2004，14，4607-461]及[Vergne，F(xiàn).等人，Bioorg.Med.Chem.Lett,2004，14，4615-4621]中，且包含一組展現(xiàn)納摩爾選擇性PDE7抑制活性的噢二唑類化合物。發(fā)明簡述本發(fā)明涉及PDE7抑制劑用于制備治療神經(jīng)性疼痛的藥物的用途。本發(fā)明進(jìn)一步提供治療哺乳動物對象中神經(jīng)性疼痛的方法，其包括將治療有效量的PDE7抑制劑給藥于該對象。發(fā)明詳述在一優(yōu)選實施方案中，PDE7抑制劑選自大體或具體公開于公開專利申請案W002/074754(WarnerLambert)中的那些化合物，該案公開喹唑啉酮，其為PDE7抑制劑，且可用于制備用于治療神經(jīng)性疼痛的藥物。根據(jù)此實施方案，PDE7抑制劑為具有下式(1)、(II)或(III)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中a)Xi、X2、X3及X4相同或不同且選自:-N,其限制條件為，基團(tuán)XhX2、X3及X4中至多兩者同時代表氮原子，或，-C-R1，其中W選自-Ql，或-低碳數(shù)烷基、低碳數(shù)烯基或低碳數(shù)炔基，這些基團(tuán)未經(jīng)取代或經(jīng)一或若干個基團(tuán)Q2取代；—基團(tuán)X5-R5，其中，-X5選自-單鍵，-可選地以1或2個選自0、S、S(-O)、S02或N的雜原子間斷的低碳數(shù)烷基、低碳數(shù)亞烯基或低碳數(shù)亞炔基，這些基團(tuán)的碳原子未經(jīng)取代或經(jīng)一或若干個選自SR6、0R6、NR6R7、=0、=S或-N-R6的相同或不同的基團(tuán)取代，其中W及R'相同或不同且選自氫或低碳數(shù)烷基，且-Rs選自芳基、雜芳基、可選地以C(-O)或以1、2或3個選自0、S、S(-O)、S02或N的雜原子間斷的環(huán)烷基、可選地以C(-O)或以1、2或3個選自0、S、S(-O)、S02或N的雜原子間斷的環(huán)烯基，或雙環(huán)基團(tuán)，這些基團(tuán)未經(jīng)取代或經(jīng)一或若干個選自Q3、雜芳基或可選地經(jīng)Q3取代的低碳數(shù)烷基的基團(tuán)取代；其中，Ql、Q2、Q3相同或不同且選自-氬、卣素、CN、N02、S03H、P(=0)(0H)2-OR2、0C(-0)R2、C(=0)0R2、SR2、S(-O)R2、NR3R4、Q-R2、Q-NR3R4、^2-0-鼎3114或NR3-Q-R2，其中Q選自C(=NR)、C(=0)、C(-S)或S0"R選自氫或低碳數(shù)烷基，且R2、W及^相同或不同且選自-氫，-可選地以CH))間斷的低碳數(shù)烷基、(CH丄-芳基、(CH丄-雜芳基、可選地以C(-O)或以1或2個選自0、S、S(=0)、S02或N的雜原子間斷的(CH丄-環(huán)烷基，或可選地以C(-O)或以1或2個選自0、S、S(-O)、S02或N的雜原子間斷的(CH丄-環(huán)烯基，其中n是選自0、1、2、3或4的整數(shù)；這些基團(tuán)未經(jīng)取代或經(jīng)一或若干個選自低碳數(shù)烷基、卣素、CN、S03H、CH3、S02CH3、CF3、C(=0)-NH-S02-CH3、0R6、COOR6、NR6R7、C(=0)NR6R7或S02冊T的基團(tuán)取代，其中W及W相同或不同，且選自氫或可選地經(jīng)一或二個選自0R、COOR或NRR8的基團(tuán)取代的低碳數(shù)烷基，其中R及R8為氫或低碳數(shù)烷基，且-W及R7和/或W及R4與其所連接的氮原子一起可形成4員至8員雜環(huán)，該4員至8員雜環(huán)可含有一或二個選自0、S、S(-O)、S02或N的雜原子，且其可經(jīng)下列基團(tuán)取代，-4員至8員雜環(huán)，其可含有一或二個選自0、S或N的雜原子，且其可經(jīng)低碳數(shù)烷基取代，或，-可選地經(jīng)0R'、NR'R"、C(=0)NR'R''或C00R'取代的低碳數(shù)烷基，其中『及R"相同或不同且選自，一H，或，-可選地經(jīng)OR或C00R取代的低碳數(shù)烷基，其中R為氫或低碳數(shù)烷基，且，R'及R"與其所連接的氮原子一起可形成4員至8員雜環(huán)，該4員至8員雜環(huán)可含有一或二個選自0、S或N的雜原子；b)X為0、S或NR9，其中R9選自，-氬、CN、0H、冊2，-低碳數(shù)烷基、低碳數(shù)烯基或低碳數(shù)炔基，這些基團(tuán)未經(jīng)取代或經(jīng)下列基團(tuán)取代可選地以1或2個選自0、S、S(=0)、S02或N的雜原子間斷的環(huán)烷基、可選地以1或2個選自0、S、S(-O)、S02或N的雜原子間斷的環(huán)烯基、芳基、雜芳基、OR"或NR"R11，其中R"及R11相同或不同且選自氫或低碳數(shù)烷基；c)Y選自0、S或N-R12，其中R"選自:-氫、CN、0H、NH"-低碳數(shù)烷基、低碳數(shù)烯基或低碳數(shù)炔基，這些基團(tuán)未經(jīng)取代或經(jīng)下列基團(tuán)取代可選地以1或2個選自0、S、S(-O)、S02或N的雜原子間斷的環(huán)烷基、可選地以1或2個選自0、S、S(-O)、S02或N的雜原子間斷的環(huán)烯基、芳基、雜芳基、OR"或NR"R11，其中IT及R11相同或不同且選自氫或低碳數(shù)烷基；d)Z選自CH-N02、0、S或NR13，其中R"選自-氫、CN、0H、NH2、芳基、雜芳基、可選地以一或若干個選自0、S、S(=0)、S02或N的雜原子間斷的環(huán)烷基、可選地以一或若干個選自0、S、S(-O)、S02或N的雜原子間斷的環(huán)烯基、C(-O)R"、C(-O)NR"R15、0R14，或，-低碳數(shù)烷基，其未經(jīng)取代或經(jīng)一或若干個相同或不同且選自O(shè)R14或NR"R"的基團(tuán)取代；R"及R"獨立地選自氫或低碳數(shù)烷基，或R"及R"與其所連接的氮原子一起可形成4員至8員雜環(huán)，該4員至8員雜環(huán)可含有一或二個選自0、S或N的雜原子且其可經(jīng)低碳數(shù)烷基取代；e)Z'選自H、CH3或NR"R17,其中R"及R"相同或不同且選自-氫、CN、芳基、雜芳基、可選地以一或若干個選自0、S、S(-0)、S02或N的雜原子間斷的環(huán)烷基、可選地以一或若千個選自0、S、S(-0)、S02或N的雜原子間斷的環(huán)烯基、C(-O)R14、C(-0)NR"R15、0R14，或，-低碳數(shù)烷基，其未經(jīng)取代或經(jīng)一或若干個選自0R"或NR"R"的基團(tuán)取代，R"及R"選自氬或低碳數(shù)烷基，且，R"及R"和/或R"及R"與其所連接的氮原子一起可形成4員至8員雜環(huán)，該4員至8員雜環(huán)可含有一或二個選自0、S或N的雜原子且其可經(jīng)低碳數(shù)烷基取代；f)A為選自下列各環(huán)的環(huán):或其中，-A1、A2、A3、A4、人5及人6相同或不同且選自0、S、C、C(=0)、S0、S02或N-R18,其中R"選自-氫、芳基、雜芳基、可選地以一或若千個選自0、S、S(-O)、S02或N的雜原子間斷的環(huán)烷基、可選地以一或若干個選自0、S、S(=0)、S02或N的雜原子間斷的環(huán)烯基，-低碳數(shù)烷基，其未經(jīng)取代或經(jīng)下列各基團(tuán)取代芳基、雜芳基、可選地以一或若干個選自0、S、S(-0)、S02或N的雜原子間斷的環(huán)烷基、可選地以一或若干個選自0、S、S(-O)、S02或N的雜原子間斷的環(huán)烯基、CN、NR19R2°、C(=0)NR19R2°、0R19、C(=0)R19或C(=0)0R19，其中R"及R"相同或不同且選自氫或低碳數(shù)烷基；-*代表共享于環(huán)A與含有X和/或Y的主鏈環(huán)之間的碳原子；-環(huán)A的各碳原子未經(jīng)取代，或經(jīng)1或2個選自可選地經(jīng)0R21、NR21R22、C00R"或CONR"R"取代的低碳數(shù)烷基、低碳數(shù)卣代烷基、CN、F、=0、S02NR19R2°、0R19、SR19、C(-O)OR19、C(=0)NR"R"或NR19R2°的相同或不同的基團(tuán)取代，其中R"及R"相同或不同且選自氫或可選地經(jīng)OR21、NR21R22、COOR"或CONR"R"取代的低碳數(shù)烷基，其中R"及R"相同或不同且選自氫或低碳數(shù)烷基，且，1119及112°和/或R"及R"與其所連接的氮原子一起可形成4員至8員雜環(huán)；-環(huán)A的不相鄰的2個原子可由可以以l個選自0、S或N的雜原子間斷的2、3或4碳原子鏈連接；其限制條件為基團(tuán)A1、A2、A3、A4、^及〃中至多兩者同時代表雜原子；其互變異構(gòu)形式、其外消旋形式或其異構(gòu)體，及其藥物學(xué)上可接受的衍生物，或其藥物學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。公開于W002/074754中的特別優(yōu)選的PDE7抑制劑為5'-(3-(羧基)丙氧基)-8'-氯螺[環(huán)己烷-1，4'-喹唑啉]-2'(rH)-酮或其藥物學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物?；蛘?，PDE7抑制劑為抗體、抗體配體結(jié)合域或多核苷酸?；蛘撸琍DE7抑制劑為如公開于美國臨時專利申請案60/741854中的式(IV)的化合物其中m為0、1或2;X為0、S或N-CN;R為F、Cl或CN;A為可選地經(jīng)Cw烷基取代的C^亞環(huán)烷基；且B為單鍵或d—2亞烷基；或其藥物學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。在式(IV)的化合物中，m優(yōu)選為l或2，更優(yōu)選為1。(IV)，在式(IV)的化合物中，X優(yōu)選為O或N-CN，更優(yōu)選為0。在式(IV)的化合物中，R優(yōu)選為F或C1，更優(yōu)選為C1。在式(IV)的化合物中，A優(yōu)選為可選地經(jīng)甲基取代的亞環(huán)丁基或亞環(huán)己基。更優(yōu)選地，A為亞環(huán)丁基。在式IV的化合物中，A甚至更優(yōu)選為l，3-亞環(huán)丁基，特別是反-1，3-亞環(huán)丁基。在式(IV)的化合物中，B優(yōu)選為單鍵或亞甲基。更優(yōu)選地，B為單鍵。式(IV)的特別優(yōu)選的化合物包括其中式(IV)中的各變量選自對各變量合適的和/或優(yōu)選的基團(tuán)的那些化合物。式(iv)的甚至更優(yōu)選的化合物包括其中式(iv)中的各變量選自對各變量更優(yōu)選或最優(yōu)選的基團(tuán)的那些化合物?；蛘?，PDE7抑制劑為如公開于PCT公開專利申請案W004/026818中的式(V)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中，m為1、2或3，且，W選自CH3、Cl、Br及F，且，"2選自，OQ1—Q2—Q3—Q4，其中，■Q1為單鍵或直鏈或支鏈(C「C6)亞烷基；■Q2為包含一或二個選自0或N的雜原子的飽和4員至6員雜環(huán)；■Q3為直鏈或支鏈(C「C6)亞烷基；國Q4為包含1至4個選自0、S、S(-O)、S02及N的雜原子的4員至8員芳族或非芳族雜環(huán)，該雜環(huán)可選地經(jīng)一或若干個選自0R、NRR'、CN及(C廣C6)烷基的基團(tuán)取代，其中R及『相同或不同且選自H及(d-C6)烷基；畫結(jié)合至(^的(32的原子為碳原子，且，畫結(jié)合至Q3的(}4的原子為碳原子。〇(C廣C6)烷基，麗該烷基經(jīng)1至3個(優(yōu)選為1個)選自0R4、C00R4、NR4R5、NRC(-0)R4、C(-0)NR4r5及S02NR4R5的基団取代，其中，R為H或(C「C6)烷基；114為經(jīng)一或若干個(優(yōu)選為l至3個)選自F、CN、S(=0)R6、S03H、S02R6、SR7、C(=0)-NH-S02-CH3、C(-O)R7、NR'C(-0)R7、NR'S02R6、C(-O)NRY、0-(:(=0)肌7118及S02NRY的基團(tuán)取代的(d-CJ烷基，其中R'為H或(C廣C6)烷基，W為可選地經(jīng)一或二個基團(tuán)OR"取代的(d-C6)烷基，其中R〃選自H及(d-Cj烷基，且R'及R8相同或不同且選自H及R"R5選自R4、H及(C廣C6)烷基；或，疆該烷基1)經(jīng)1至3個(優(yōu)選為1個)選自0C(=0)R4、SR4、S(=0)R3、C(-NR9)R4、C(=NR9)-NR4R5、NR-C(=NR9)-NR4R5、NRC00R4、NR-C(=0)-NR4R5、NR-S0廣NR4R5、NR-C(-NR9)-R4及NR-s02-R3的基團(tuán)取代，且，2)可選地經(jīng)1或2個選自0R4、COOR4、C(=0)-R4、NR4R5、NRC(=0)R4、C(=0)NRHS02NR4R5的基團(tuán)取代；其中，R選自H及(C廣C6)烷基；R9選自H、CN、0H、0CH3、S02CH3、302冊2及(d-C6)烷基，且，R3為(d-Cj烷基，其未經(jīng)取代或經(jīng)一或若干個(優(yōu)選為1至3個)選自F、CN、S(=0)R6、S03H、S02R6、C(=0)-NH-S02-CH3、0R7、SR7、COOR7、C(=0)R7、0-C(=0)NR7R8、NR7R8C(-0)RS02R6、C—0)NRV及s02nr'R8的基團(tuán)取代，其中R'為H或(C「CJ烷基，W為可選地經(jīng)一或二個基團(tuán)OR"取代的(d-C6)烷基，其中R"選自H及(d-C6)烷基，且FT及R8相同或不同且選自H及R"r及r相同或不同且選自H及R、或其外消旋形式、其異構(gòu)體及其藥物學(xué)上可接受的衍生物。公開于W002/074754中的式(I)、(II)及(III)的化合物中尤其優(yōu)選的為螺[環(huán)己烷-1-4'-(3'，4'-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、6'-曱氧基螺[環(huán)己烷-1--(3'，4'-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、螺[環(huán)庚烷-l--4'-(3'，4'-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、7'-甲氧基螺[環(huán)己烷-l-一4,-(3'，-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、6'-苯基螺[環(huán)庚烷-l-_4'-(3'，-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-曱氧基螺[環(huán)己烷-1-一4'-(3'，-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯螺[環(huán)己烷-1-一4,-(3'，-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、7'-氯螺[環(huán)己烷-l-一4,-(3'，4'-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、5'-氯螺[環(huán)己烷-l-_4,-(3'，-二氫)喹唑啉]-2'(rH)-酮、8'-甲基螺[環(huán)己烷-l-_4'-(3'，4'-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、6'-氯螺[環(huán)己烷-l-一4,-(3'，-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-溴螺[環(huán)己烷-l-一4,-(3'，-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氟螺[環(huán)己烷-1-一4'-(3'，4'-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、6'-曱基螺[環(huán)己烷-l-一4'-(3'，4'-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、5'，8'-二氯螺[環(huán)己垸-1-一4,-(3'，4'-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、6'，7'-二氯螺[環(huán)己烷-l.一4'-(3'，4'-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、5'，6'-二氯螺[環(huán)己烷-1'4'-(3'，-二氫)全唑啉]-2'(l'H)-酮、6'-苯基螺[環(huán)己烷-1--4'-(3'，4'-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-碘螺[環(huán)己烷-1--4,-(3'，4'-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-溴螺[環(huán)丁烷-1--4,-(3，4,一二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-溴螺[環(huán)庚烷-1--4'-(3，4,一二氬)會唑啉]-2'(l'H)-酮、V-溴-4-甲基螺[環(huán)己烷-1--4'-(3'，4'-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-溴螺[雙環(huán)[3，2，1]辛坑-2--(3'，「-二氫)喹唑啉]-2'H)-酮、6、8'-二氯螺[環(huán)己烷-1-_4'一(3'，4'-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'--氯-6'-碘螺[環(huán)己烷-l-4'-(3、4'-二氫)喹唑啉]-2'(1'H)-酮、8'-氯-6'-甲氧基螺[環(huán)己烷-l-4'-(3、4'-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-苯基螺[環(huán)庚烷-1-^-(3'，4'-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-苯基螺[環(huán)己烷-1-4'-(3、V-二氫)喹唑啉]-2'(1'H)-酮、8'-氯-6'-甲基螺[環(huán)己烷-r4'-(3'，4'-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-(3-吡咬基)螺[環(huán)己烷-1-4'-(3'，4'-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6-(4-吡啶基)螺[環(huán)己烷-1-4'-(3'，4'-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、6'-(4-羧基苯基)-8'-氯螺[環(huán)己烷-l-4'(3'，-二氫)-唾唑啉](l'H)-酮、6'-(3-羧基苯基)-8'-氯螺[環(huán)己烷-l-4'(3'，4'-二氫)-喹唑啉]2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-(lH-吲哚-5基)螺[環(huán)己烷-lM'-(3\4'-二氫)—喹唑啉](l'H)-酮、8'-氯-6'-(2-吡啶基)螺[環(huán)己烷-1-4'-(3、4'-二氫)喹唑啉]-2'(H)酮、V-氯-6'-(3-二甲氨基-丙-l-炔基)螺[環(huán)己烷-l-4'—(3'，4'-二氫)-壹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-(3-甲氨基-丙-l-炔基)螺[環(huán)己烷-l-4'-(3'，4'二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-[4-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)苯基]螺[環(huán)己烷-1-4'(3'，4'-二氳)會唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-[4-(3-N-二甲氨基-丙基羧酰胺)苯基]-螺-[環(huán)己烷-1-4'-(3、4'-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'[4-(2-N-二甲氨基-乙基羧酰胺)苯基]-螺-[環(huán)己烷1-4'-(3'，4'-二氫)奮唑啉]-2'(1'H)-酮、8'-氯-6'-[3-(3-N-二甲氨基-丙基羧酰胺)苯基]-螺-[環(huán)己烷-l-V-(3、V-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-[3-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-苯基]螺-[環(huán)己烷-l-4'-(3、4'-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-[3-(2-N-二甲氨基-乙基羧酰胺)苯基]螺-[環(huán)己烷-l-4'-(3'，4'-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯螺[環(huán)己烷-l-4'-(3、4'-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-硫酮、8'-氯-2'-氰基亞氨基螺[環(huán)己烷-1-4'-(3'，4'-二氫)喹唑啉、『-氯_2'-甲氧基亞氨基螺[環(huán)己烷-l-^-(3',4'-二氫)喹唑啉、8'-氯-2'-二甲氨基螺[環(huán)己烷-1-4'-(3、4'-二氫)喹唑啉]、8'-氯-l'-曱基螺[環(huán)己烷-1-4'-(3'，V-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-l'-(乙氧羰基甲基)螺[環(huán)己烷+4'一(y，-二氫)-喹唑啉]-2'(l'H)-酮、-氯-3'-甲基螺[環(huán)己烷-l-4'-(3、4'-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-[4-(4-嘧啶-2-基-哌噪-1-羰基)苯基]螺[-環(huán)己烷1-4'-(3'，4'-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氟-6'-[4-(4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-羰基)-苯基]螺[環(huán)己烷-1-4'-(3'，4'-二氫)全哇啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'一[4-(4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-l-羰基)-苯基]螺[-環(huán)己烷-1-4'-(3、4'-二氫)會唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-[4-(4-(2-羥基-乙氧基)-乙基)-哌溱-l-羰基]-苯基]螺[環(huán)己烷-l-4'-(3'，4'-二氫)喹唑啉]-2'(1'H)-酮、9'-氯螺[環(huán)己烷-l-5'-(5、1(K-二氫)]-咪唑并[2，l-b]喹唑啉、9'一氯螺[環(huán)己烷-l-5'-(5'，10'-二氫)]-[1,2,4]三唑并[3，4-b]會唑啉、9'-氯螺[環(huán)己烷+5,-(4'，5'-二氫)]-[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹唑啉、螺[環(huán)己烷-l-9'-(8'，9'-二氫)-吡唑并[V，3'-f]喹唑啉]-7'(6'H)-酮、^-氯-5'-甲氧基螺[環(huán)己烷-l-r-(3'，4'-二氫)喹唑啉]-2'(rH)-酮、5、8'-二氟螺[環(huán)己烷-1-4'-(3'，4'-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、-氯-5'-甲基螺[環(huán)己烷-l-4'-(3'，4'-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-(嗎啉-4-基)曱基螺[環(huán)己烷-l-4'—(3'，4'二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-5'-羥基螺[環(huán)己烷-l-4'—(3'，-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-5'-羥基-6'-碘-螺[環(huán)己烷-l-4'-(3、-4'-二氫)喹唑啉]2'(rH)-酮、8'-氯-6'-碘-5'-甲氧基-螺[環(huán)己烷+4'-(3'，4'-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-氰基-5'-甲氧基-螺[環(huán)己烷-1-4'-(3、4'-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-5'-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]螺[環(huán)己烷-1-^-(3\4'二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-5'-[2-二甲氨基乙氧基]螺[環(huán)己烷-l-4'-(3、4'二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-5'(2-氨基乙氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4'-(3、4'-二氫)喹唑啉]2'(l'H)-酮、8'-氯-5'-[2-(甲氨基)乙氧基]-螺[環(huán)己烷-H(3'，4'二氫)喹唑啉]-2'(rH)-酮、8」氯-5'-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]螺[環(huán)己烷-l-4'-(3'，4'二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'—]螺[環(huán)己烷-l-4^(3:4'二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-5'-乙氧羰基甲氧基螺[環(huán)己烷-1-4'-(3、4'二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、5'-羧基甲氧基-8'-氯-螺[環(huán)己烷-l-4'—(3'，-二氫)喹唑啉]2'(l'H)-酮、5'-羧基丙氧基-8'-氯-螺[環(huán)己烷-l-4'—(3'，4'-二氫)喹唑啉]2'(l'H)-酮、8'-氯-5'一(3-磺基丙氧基)-螺[環(huán)己烷-l-4'-(3'，4'-二氫)喹唑啉]2'(l'H)-酮、8'-氯-5'-[2-(四氬-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-螺[環(huán)己烷-l-4'—(3'，4'二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-5'-(2-羥基-乙氧基)-螺[環(huán)己烷-l-4'-(3'，4'-二氫)喹唑啉]2'(l'H)-酮、8'-氯-5'-(5-乙氧羰基-呋喃-2-基曱氧基)-螺[環(huán)己烷-l-4'-(3'，4'二氫)喹唑啉]-2'(1'H)-酮、-氯-5'一(5-羧基-呋喃-2-基甲氧基)-螺[環(huán)己烷+4'-(3'，4'二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-5'-氰基甲氧基螺[環(huán)己烷-l-^-(3'，4,-二氬)會唑啉]2,(l'H)-酮、8'-氯-5'-(lH-四唑-5-基甲氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4'-(3'，4'二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-5'一(5-羥基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基)-螺[環(huán)己烷+4'(y，4'一二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-碘-5-'[2-二曱氨基-乙氧基]螺[環(huán)己烷-l-4'一(3'，4'二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、6'-(4-羧基苯基)-8'-氯-5'-甲氧基螺[環(huán)己烷-l-4'-(3'，4'二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、6'-(3-羧基苯基)-8'-氯-5'-甲氧基螺[環(huán)己烷-1-4'—(3'，4'二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6/—[2-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)苯基]螺[環(huán)己烷-1-4'(3'，4'-二氫)喹唑啉]-2'(1'H)-酮、〈RTI『-氯-6'-[2-甲基-4-(4-曱基-哌漆-l-羰基)苯基]螺[環(huán)己烷-l-4'-(3'，4'-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-[4-(哌嗪-l-羰基)苯基]螺[環(huán)己烷+4'-(3'，4'二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'—氯-6'-[4-胺甲酰基-苯基]螺[環(huán)己烷-l-4'-(3'，4'-二氫)喹唑啉]2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-[4-(l-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-l-羰基)苯基]螺[環(huán)己烷-l-4'—(3'，4'-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-5'-甲氧基-6'-[4-(4-曱基-哌嗪-l-羰基)苯基]螺[環(huán)己烷-1-4'-(3'，4'-二氫)全唑啉]-2'(l'H)-酮、8-氯-5-曱氧基螺[4H-苯并[d][1，3]喁嗪-2-基氨基-4-4'-(四氫哌喃4'-基)]、8'-三氟曱基螺[環(huán)己烷-1-4'-(3'，4'-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-氰基曱基螺[環(huán)己烷-1-4'-(3'，4'-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-5'-(3-二曱氨基-2-羥基-丙氧基)-螺[環(huán)己烷-l-4'一(3'，4'二氫)喹唑啉]-2'(rH)-酮、8'-氯-5'-(3-甲氨基-2-羥基-丙氧基)-螺[環(huán)己烷-l-4'-(3'，4'二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氟-5'-[2-(乙氧羰基甲基-氨基)-乙氧基]-螺[環(huán)己烷-l-4'-(3、4'-二氫)喹唑啉]-2'(rH)-酮、8'-氯-5'-[2-(羧基甲基-氨基)-乙氧基]-螺[環(huán)己烷-l-4'-(3'，4二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮鹽酸鹽、8'-氯-5'-(2-甲磺酰氨基-2-氧代-乙氧基)-螺[環(huán)己烷-l-4'-(3'，4'-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-5'-(2-[(5-曱基-異喁唑-3-基曱基)-氨基]乙氧基)-螺[環(huán)己烷l-4'-(3、4'-二氫)喹唑啉]-2Ml'H)-酮、8'-溴螺[環(huán)己烷-1-4'-(3'，-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、5'，-二氯螺[環(huán)己烷-1-4'-(3',4'-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、-溴螺[環(huán)庚烷-l-V-(3'，V-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-甲氧基螺[環(huán)己烷-l-4'-(3、4'-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-苯基螺[環(huán)己烷-l-4'-(3'，4'-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-(3-吡啶基)螺[環(huán)己烷-l-4'—(3'，4'-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'一(4-吡啶基)螺[環(huán)己烷-1-4'-(3'，4'-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)酮、6'-(4-羧基苯基)-8'-氯螺[環(huán)己烷-1-4'一(3'，4'-二氫)-喹唑啉]2'(l'H)一酮、6'-(3-羧基苯基)-8'-氯螺[環(huán)己烷-l-4'—(3',4'-二氫)-喹唑啉]2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-(1H-吲哚-5基)螺[環(huán)己烷-1-4'-(3'，4'-二氫)-會唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-(2-吡啶基)螺[環(huán)己烷-l-《-(3'，4'-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-(3-二曱氨基-丙-l-炔基)螺[環(huán)己烷-1-4'-(3'，4'-二氫)-喹唑啉]-2'(l'H)-酮、V-氯-6^(3-曱氨基-丙-l-炔基)螺[環(huán)己烷-1(3\4'二氫)喹唑啉]-2'(1'H)-酮、8'-氯-6'-[4-{4-甲基-哌溱-1-羰基}苯基]螺[環(huán)己烷-l-4'(3、4'-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-[4-(3-N-二曱氨基-丙基羧酰胺)苯基]-螺[環(huán)己烷-l-4'-(3'，4'-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-[4-(2-N-二曱氨基-乙基羧酰胺)苯基]-螺-[環(huán)己烷-1-4'-(3'，4'-二氫)會唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-[3-(3-N-二甲氨基-丙基羧酰胺)苯基]-螺-[環(huán)己烷-l-4'-(3'，4'-二氬)會唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-[3-(4-曱基-p底嗪-l-羰基)-苯基]螺-[環(huán)己烷-1-4'(3'，-二氫)喹唑啉]-2'(rH)-酮、『-氯-6'-[3-(2-N-二甲氨基-乙基羧酰胺)苯基]螺-[環(huán)己烷(3'，4'-二氬)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-[4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-羰基)苯基]螺[-環(huán)己烷-l-4'-(3、4'-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'—[4-(4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-哌嗪-l-羰基)-苯基]螺[環(huán)己烷-1-4'-(3'，4'-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-[4-(4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-l-羰基)-苯基〗螺[環(huán)己烷-1-4'-(3、4'-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯一6'一[4一(4—(2-羥基-乙氧基)-乙基)-哌嗪-l-羰基]-苯基]螺[環(huán)己烷-l-4'(3-，4'-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-5'-曱氧基螺[環(huán)己烷-1-4-(3'，4'-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-5'-甲基螺[環(huán)己烷-l-4'-(3、4'-二氫)喹唑啉]-2"1'H)-酮、8'-氯-5'-羥基螺[環(huán)己烷-1-4'-(3\4'-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、V-氯-6'-氰基-5'-甲氧基-螺[環(huán)己烷-1-4'-(3'，4'-二氫)喹唑啉]2'(l'H)-酮、8'-氯-5'-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]螺[環(huán)己烷-l-4'-(3、4'二氫)喹唑啉〗-2'(l'H)-酮、5'-羧基甲氧基-8'-氯-螺[環(huán)己烷-l-4'-(3'，4'-二氫)奮唑啉]2'(l'H)-酮、5'-羧基丙氧基-8'-氯-螺[環(huán)己烷-l-4'-(3'，4'-二氫)喹唑啉]2'(l'H)-酮、8'-氯-5'-(3-磺基丙氧基)-螺[環(huán)己烷-l-4'-(3'，4'-二氫)喹唑啉]2'(l'H)-酮、8'-氯-5'-(2-羥基-乙氧基)-螺[環(huán)己烷-1-4'-(3、4'-二氫)喹唑啉]2"1'H)-酮、-氯-5-(5-乙氧羰基-呋喃-2-基曱氧基)-螺[環(huán)己烷-l-4'-(3'，4'二氫)喹唑啉]-2'(FH)-酮、『-氯-5'-(5-羧基-呋喃-2-基甲氧基)-螺[環(huán)己烷-l-4'-(3'，4二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-5'-氰基甲氧基螺[環(huán)己烷-l-4'-(3、4'-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-5'-(lH-四唑-5-基曱氧基)-螺[環(huán)己烷-l-4'-(3、4'-二氫)喹唑啉]-2'(1'H)-酮、8'-氯-5'-(5-羥基-[l，2，4]喁二唑-3-基甲氧基)-螺[環(huán)己烷-l-4'(3'，4'-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、6'-(4-羧基苯基)-『-氯-5'-曱氧基螺[環(huán)己烷+4'-(3^4二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、6'-(3-羧基苯基)-8'-氯-5'-甲氧基螺[環(huán)己烷-l-4'-(3、4'二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-l羰基)苯基]螺[環(huán)己烷-l-4'-(3'，^-二氫)喹唑啉]-2'(rH)-酮、8'-氯-6'-[4-(哌嗪-l-羰基)苯基]螺[環(huán)己烷-l-4'-(3'，4'二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-[4-胺甲酰基-苯基]螺[環(huán)己烷-l-4'-(3'，4'-二氫)喹唑啉]2'(l'H)-酮、8'-氯-6'-[4-((l-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-l-羰基)苯基]螺[環(huán)己烷-l-4'—(y，4'-二氫)喹唑啉]-2'H)-酮及8'-氯-5'一[2-(羧基甲基-氨基)-乙氧基]-螺[環(huán)己烷+4'-(3'，4'二氫)喹唑啉]-2'(1'H)-酮鹽酸鹽、8'-氯-5'-(2-曱磺酰氨基-2-氧代-乙氧基)-螺[環(huán)己烷-l-4'-(3'，4'-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮、8'-氯-5'-(2-[(5-曱基-異喁唑-3-基甲基)-氨基]乙氧基)-螺[環(huán)己烷1-4'-(3\4'-二氬)會唑啉]-2'(rH)-酮，可選地與適當(dāng)?shù)妮d體組合。下列式(IV)化合物為最優(yōu)選的順-3-[(8'-氯-2'-氧代-2'，3'-二氫-1'H-螺[環(huán)己烷-1，4'-喹唑啉]-5'-基)氧基]環(huán)丁烷羧酸；反-3-[(8'-氯-2'-氧代-2'，3'-二氫-1'H-螺[環(huán)己烷-1，4'-會唑啉]-5'-基)氧基]環(huán)丁烷羧酸;及其藥物學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物及前藥。^>開于W004/026818中的式(V)的化合物中尤其優(yōu)選的為5'-(2-[(2-氨基-2-氧乙基)氨基]乙氧基)-8'-氯-rH-螺[環(huán)己烷-1，4'-會唑啉]-2'(3'H)-酮；V-氯-5'-([甲基亞磺?；鵠甲氧基)-rH-螺[環(huán)己烷-l，4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮;5'-(2-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}乙氧基)-8'-氯-l'H-螺[環(huán)己烷-1,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮;8'-氟-5'-[3-(曱基亞磺?；?丙氧基]-l'H-螺[環(huán)己烷-l，4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮;8'-氟-5'-([甲基亞磺?；鵠甲氧基)-l'H-螺[環(huán)己烷-1，4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮及8'-氟-5'—(2-{[l-(1H-吡唑-3-基甲基)吖丁啶-3-基]氧基}l'H-螺[環(huán)己烷-1，4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮。用于本發(fā)明中的合適PDE7抑制劑的其它實例包括大體或具體公開于PCT公開專利申請案W002/28847(WarnerLambert)中的那些化合物，該案公開式(VI)的化合物其中，-Y為0或S;-R1為C「Ci0j^>^oC2-C10i^^o環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)，芳基，或雙環(huán)基團(tuán)；各可選地經(jīng)一或若干個相同或不同的基團(tuán)XHU取代，其中-X!為單鍵、低碳數(shù)亞烷基、C廣C6亞烯基、亞環(huán)烷基、亞芳基或二價雜環(huán)，且，-R^為1)H、=0、N02、CN、卣素、低碳數(shù)卣代烷基、低碳數(shù)烷基、羧酸生物電子等排體，2)C00Rs、C(=0)R5、C(=S)R5、S02R5、S0R5、S03R5、SR5、0R5，3)C(=0)NR7R8、C(=S)NR7RS、C(=CH-N02)NR7R8、C(=N-CN)NR7R8、C(=N-S02NH2)NR7R8、C(=NR7)NHR8、C(=NR7)R8、C(=NR9)NHR8、C(=NR9)R8、S02NRR8或冊7118，其中R及R8相同或不同且選自O(shè)H、R5、R6、C(=0)NR5R6、C(=0)R5、S02R5、C(=NR9)NHR10、C(=NR9)R10、C(=CH-N02)NR9R10、C(=N-S02NH2)NR9R10、C(-N-CN)NR9R10或C(-S)NR9R10;-R2為低碳數(shù)烷基，C2-C10辟^^，C4-C10^^^^，環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)，芳基；各可選地經(jīng)一或若干個相同或不同且選自下列各基團(tuán)的基團(tuán)取代1)H、羧酸生物電子等排體、低碳數(shù)卣代烷基、離素，2)C00Rs、0R5、S02R5，3)S02NRuR12、C(-0)NRnR!2或NRR12，其中Rn及1112相同或不同且選自0H、R5、R6、C(=0)歸6、C(-0)R5、S02R5、C(=S)歸10、C(-CH-N02)NR^。、C(-N-CN)NR9R1Q、C(-N-S02NH2)NR9Rlfl、C(-NR9)NHR10或C(=NR9)R10;-R3為X2-R'3，其中-X2為單鍵，或，選自C廣C4亞烷基、C2-C6亞烯基、C2-C6亞炔基的基團(tuán)，各可選地經(jīng)一或若干個相同或不同且選自下列各基團(tuán)的基團(tuán)取代1)H、C廣Cs烷基、C廣C4環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)、=0、CN，2)0R5、=NR5,或，3)NR13R14，其中Rn及Rh相同或不同且逸自R5、R6、C(-0)NR5R6、C(=0)R5、S02R5、C(=S)NR9R10、C(=CH-N02)NR9R10、C(-NR9)NHRh或C(=NR9)R10;一R、為環(huán)烷基，環(huán)烯基，芳基，雜環(huán)，或多環(huán)基團(tuán)；各可選地經(jīng)一或若干個相同或不同的基團(tuán)Mn取代，其中-X3為單鍵、低碳數(shù)亞烷基、C廣C6亞烯基、C廣C6亞炔基、亞環(huán)烷基、亞芳基、二價雜環(huán)或二價多環(huán)基團(tuán)，且，-Rn為1)H、=0、N02、CN、低碳數(shù)卣代烷基、囟素、環(huán)烷基，2)C00R"C(=0)R5、C(=S)R5、S02R5、S0R5、S03R5、SR5、0R5，3)C(-0)NR15R16、C(=S)NR15R16、C(-N-CN)NR15R16、C(-N-S02NH2)NR15R16、C(=CH-N02)NR15R16、S02NR15R16、C(=NR15)NHR16、C(=NR15)R16、C(=NR9)NHR16、"=鼎9)1116或NR15R16，其中R"及Rw相同或不同且選自0H、R5、R6、C(=0)NR5R6、C(=0)R5、S02R5、C(=S)NR9R10、C(-CH-N02)NR9R10、C(-N-CN)歸10、C(=N-S02NH2)NR9R10、C(=NR9)順10或C(=NR9)R10,4)可選地經(jīng)一或若干個基團(tuán)Rs取代的雜環(huán)；-Rs及R6相同或不同且選自-H，-低碳數(shù)烷基、C2-a烯基、C廣C6炔基；-Xr環(huán)烷基、X廣環(huán)烯基、X廣芳基、X4-雜環(huán)或X4-多環(huán)基團(tuán)，其中X4為單鍵、低碳數(shù)亞烷基或C廣C6亞烯基；各可選地經(jīng)一或若干個相同或不同且選自下列各基團(tuán)的基團(tuán)取代-卣素、=0、C00R2。、CN、0R2。、可選地經(jīng)0R2。取代的低碳數(shù)烷基、可選地經(jīng)0R2。取代的0-低碳數(shù)烷基、C(-0)-低碳數(shù)烷基、低碳數(shù)面代烷基、X5-N-R18,\其中Xs為單鍵或低碳數(shù)亞烷基，且R18、Rw及R2。相同或不同且選自H-X6-雜環(huán)、X廣芳基、X廣環(huán)烷基、X廣環(huán)烯基、Xe-多環(huán)基團(tuán)，其中X6選自單鍵或低碳數(shù)亞烷基，這些基團(tuán)可選地經(jīng)一或若干個選自卣素、C00R21、0Rn或(CH丄NRnR22的相同或不同的基團(tuán)取代，其中n為0、1或2，且F^及R22相同或不同且選自H或低碳數(shù)烷基；-119選自H、CN、0H、低碳數(shù)烷基、0-低碳數(shù)烷基、芳基、雜環(huán)、S02NH2或X5-NrR18，其中Xs為單鍵或低碳數(shù)亞烷基，且1118及1119相同或不同且選自H或低碳數(shù)烷基；-Rn選自氬、低碳數(shù)烷基、環(huán)丙基或雜環(huán)；或其藥物學(xué)上可接受的衍生物，其限制條件為，-當(dāng)Rl為苯基時，其帶有除H之外的至少一個取代基，-當(dāng)X2為單鍵且R1及R、均為苯基時，Rl及R、中每一者帶有除H之外的至少一個取代基，-當(dāng)X2為單鍵且R'3為苯基時，R、未被酯或羧酸在鄰位取代，-R3中連接至逸二唑基團(tuán)的原子為碳原子，下列化合物除外，1-苯基-1-[4-苯基-5-(5-三氟甲基-2^~[1，2，4]三唑-3-基亞氨基)-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-甲酮、1-[4-苯基-5-(5-三氟甲基-2i^[1，2，4]三唑-3-基亞氨基)-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-1-噻吩-2-基-曱酮、l-苯基-l-(4-苯基-5-對-曱苯亞氨基-4，5-二氫-[l，3，4]噻二唑-2-基)-曱酮、環(huán)己基-[3-(2，4，6-三氯-苯基)-5-(2，3，3-三甲基-環(huán)戊-1-烯基甲基)-3^[1，3，4]噻二唑-2-亞基]-胺、2-(3，5-二苯基-3f[1，3，4〗噻二唑-2-亞基氨基)-1，4-二苯基-丁-2-烯-l，4-二酮、2-[3-苯基-5-(l-苯基-曱?；?-3f[1，3，4〗瘞二唑-2-亞基氨基]-丁-2-烯二酸二曱酯、2-[5-(l-苯基-甲?；?-3-對-甲苯基-[1，3，4]噻二唑-2-亞基氨基]-丁-2-烯二酸二甲酯及2-[3-(4-氯-苯基)-5-(l-苯基-甲?；?-3^[1，3，4]噻二唑-2-亞基氨基]-丁-2-烯二酸二甲酯。公開于W002/28847中的式(VI)的化合物中尤其優(yōu)選的為選自下列的化合物3-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基氨基]-苯甲酸、(1R'，2R')-2-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基氨基]-環(huán)己烷羧酸、(S)-2-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基氨基]-2-苯基-乙醇、2-{2-[5-(4-氯-苯基)-3-曱基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基氨基]-苯基}-乙醇、{1-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基氨基]-環(huán)戊基}-曱醇、3-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基氨基]-環(huán)己烷羧酸、5-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H[1，3，4]噻二唑-2-亞基氨基]-2-氟-苯曱酸、3-[5-(4-氯-苯基)-3-曱基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基氨基]-2，5,6-三氟-苯甲酸、[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基]-丙基-胺、(S)-2-[5-(4-氯-苯基)-3-曱基-311-[1，3，4]噻二唑-2-亞基氨基]-丁-l-醇、[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基]-環(huán)丁基-胺、3-[5-(4-氯-苯基)-3-曱基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基氨基]-氮雜環(huán)庚烷-2-酮、[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基]-環(huán)戊基-胺、[5-(4-氯-苯基)-3-曱基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基]-環(huán)庚基-胺、(S)-2-[5-(4-氯-苯基)-3-曱基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基氨基]-3-甲基-丁-1-醇、2-[5-(4-氯-苯基)-3-曱基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基氨基]-2-甲基-丙-l-醇、叔丁基-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基]-胺、[5-(4-氯-苯基)-3-曱基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基]-異丙基-胺、4-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基氨基]-苯甲酸、[5-(4-氯-苯基)-3-曱基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基]一(1-乙基-丙基)-胺、4-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基氨基]-苯酚、N-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基]-環(huán)己烷-1，2-二胺、[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基]-(4-氟-苯基)-胺、N-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基]-環(huán)己烷-1,4-二胺、(1R'，2S')-2-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1,3,4]噻二唑-2-亞基氨基]-環(huán)己醇、[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基]—(4-三氟甲基-苯基)-胺、3-[5-(4-甲磺?；?苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基氨基]-苯甲酸、3-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基氨基]-苯酚、5-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基氨基]-2-羥基-苯甲酸、(l-氮-雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3,4]噢二唑-2-亞基]-胺、2-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噢二唑-2-亞基氨基]-苯酚、(R)-2-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基氨基]-丁-l-醇、[5-(4-氯-苯基)-3-曱基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基]-(3-氟-苯基)-胺、(3-氯-苯基)-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基]-胺、{3-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基氨基]-苯基}-乙酸、3-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基氨基]-苯甲酰胺、雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1,3，4]噻二唑-2-亞基]-胺、(1R'，2R')-2-[5-(4-氯-苯基)+甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基氨基]-環(huán)己醇、5-(5-環(huán)己基-3-甲基-3H-[1,3，4]噻二唑-2-亞基氨基)-2-甲氧基-苯酚、3-(5-環(huán)己基-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基氨基)-苯甲酸、3-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基氨基]-4-羥基-苯甲酸、(5-環(huán)己基-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基)-(3-甲磺?；?苯基)-胺、(1R*，2R')-2-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基氨基]-環(huán)己醇、環(huán)己基-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基]-胺、[5-(2-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1,3，4]噻二唑-2-亞基]-環(huán)己基-胺、環(huán)己基-[3-曱基-5-(4-三氟甲基-苯基)-3H-[1,3，4〗瘞二唑-2-亞基]-胺、環(huán)己基-(3-曱基-5-吡啶-4-基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基)-胺、[5-(3-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基]-環(huán)己基-胺、4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-曱基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯曱腈、環(huán)己基-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基]-胺、[3-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-二曱基-胺、環(huán)己基-[5-(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-3-曱基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基]-胺、2,4-二氯-5-(5-環(huán)己基亞氨基-4-曱基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯磺酰胺、環(huán)己基-(3-甲基-5-噻吩-3-基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基)-胺、環(huán)己基-[5-(3，5-二氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基]-胺、環(huán)己基-[5-(2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基]-胺、[5-(3-氯-2，6-二甲氧基-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噢二唑-2-亞基]-環(huán)己基-胺、環(huán)己基-(5-異喁唑-5-基-3-甲基-3H-[1，3，4]瘞二唑-2-亞基)-胺、環(huán)己基-[3-甲基_5-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-基)-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基]-胺、5-(5-環(huán)己基亞氨基-4-曱基-4，5-二氫[1，3，4]噻二唑-2-基)-2-甲氧基-苯-l，3-二醇；與三氟-曱磺酸化合的5-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫[1，3，4]噻二唑-2-基)-2，3-二甲氧基-苯酚，與三氟-甲磺酸化合的[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-311-[1,3，4]噻二唑-2-亞基]-環(huán)己基-胺、2-氯-4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-曱基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-6-甲氧基-苯酚；與l，l，l-三氟-甲磺酸化合的2-氯-5-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯磺酰胺、2-氯-5-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫[1，3，4]噻二唑-2-基)-N，N-二乙基-苯磺酰胺、{5-[4-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-3-曱基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基}-環(huán)己基-胺、2-氯-5-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-吡啶-4-基甲基-苯磺酰胺、2-氯-5-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺、2-氯-5-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3,4]噻二唑-2-基)-N-乙基-苯磺酰胺、2-氯-5-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-乙基-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺、2-氯-5-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-異丙基-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺、2-氯-5-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-乙基-N-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-苯磺酰胺、2-氯-5-(環(huán)己基亞氨基-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(3-二甲氨基-2-羥基-丙基)-N-乙基-苯磺酰胺、2-氯-5-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2，3-二羥基-丙基)-N-乙基-苯磺酰胺、2-氯-5-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-乙基-N-(2-幾基-3-吡咯烷-l-基-丙基)-苯磺酰胺、2-氯-5-(環(huán)己基亞氨基-甲基-4，5-二氫-[1,3,4]噻二唑-2-基)-N-(2-二乙氨基-乙基)-N-乙基-苯磺酰胺、2-氯-5-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4,5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2-二甲氨基-丙基)-N-乙基-苯磺酰胺、[5-(4-氯-苯基)-2-環(huán)己基亞氨基-[1，3，4]噻二唑-3-基]-乙酸甲酯、3-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酸甲酯、3-(5-環(huán)己基亞氨基-4-曱基-4，5-二氫-[1，3,4]噻二唑-2-基)-苯甲酸、3-(5-環(huán)己基亞氨基-4-曱基-4，5-二氫-[1,3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰胺、3-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2-羥基-乙基)-苯甲酰胺、3-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4,5-二氫-[1，3，4〗噻二唑-2-基)-N-甲基-苯甲酰胺、4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-曱基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯-l，2-二酚、4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]瘞二唑-2-基)-2，6-二甲氧基-苯酚、6-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-吡啶-2-醇、5-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯-1，2，3-三酚、2-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-喹啉-8-醇、環(huán)己基-(3-曱基-5-吡溱-2-基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基)-胺、5-[(E)-2-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯酚、4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-2-甲氧基-苯盼、環(huán)己基-(3-甲基-5-喹啉-8-基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基)-胺、[4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-曱基-4，5-二氫-[1，3,4]噻二唑-2-基)-苯基]-二甲基-胺、4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[l，3，4]噻二唑-2-基)-苯磺酰胺、[5-(5-氯-lH-吲哚-2-基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基]-環(huán)己基-胺；與三氟-甲磺酸化合的2-(5-環(huán)己基亞氨基-4-曱基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基；與l，l，l-三氟-曱磺酸化合的5-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[l,3，4]噻二唑-2-基)-2-甲氧基-苯酚，與l，l，l-三氟-曱磺酸化合的4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4,5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯酚，與1，1，1-三氟-甲磺酸化合的環(huán)己基-[5-(3，4-二曱氧基-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基]-胺、[5-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-3-甲基-3{1-[1，3，4]噻二唑-2-亞基]-環(huán)己基-胺、環(huán)己基-[5-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基]-胺、環(huán)己基-(3-甲基-5-苯基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基)-胺、3-(5-環(huán)己基亞氨基-4-曱基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯酚、4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酸甲酯、4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酸、4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1,3，4]噻二唑-2-基)-N-羥基-苯甲酰胺、4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-曱基-4，5-二氫-[1，3,4]噻二唑-2-基)-苯甲酰胺、4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2H-四唑-5-基)-苯甲酰胺鹽酸鹽、4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-喹啉-8-基-苯甲酰胺、4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2，6-二曱氧基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺、4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫[1，3，4]噢二唑-2-基)-N-異丙基-苯曱酰胺、4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-乙基-苯甲酰胺、環(huán)己基-{5-[4-(1-乙基一lH-四唑-5-基)-苯基]-3-甲基-3H-[1，3，4]嚷二唑-2-亞基}-胺、4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氬[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2-二曱氨基-乙基)-苯曱酰胺、4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-曱基-4，5-二氫[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-吡啶-4-基甲基-苯曱酰胺、4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4〗噻二唑-2-基)-N-甲基-N-(l-甲基-哌啶-4-基)-苯曱酰胺、4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-曱基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-異丁基-苯曱酰胺、4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1,3，4]噻二唑-2-基)-N-甲基-苯甲酰胺、4-(環(huán)己基亞氨基-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2-二甲氨基-乙基)曱基-苯甲酰胺、[4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-1-(3-羥甲基-哌啶-l-基)-甲酮、2-[4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-曱基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰氨基]-3-(4-羥基-苯基)-丙酸叔丁酯、2-({1-[4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-曱基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-甲酰基}-氨基)-3-(4-羥基-苯基)-丙酸，與2，2，2-三氟-乙酸化合的(S)-2-[4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[l，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰氨基]-丙酸叔丁酯、(S)-2-[4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰氨基]-丙酸；與2，2，2-三氟-乙酸化合的[4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-(4-吡啶-2-基-哌嗪-l-基)-曱酮、[4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3,4〗噻二唑-2-基)-苯基]-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮、4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4〗噻二唑-2-基)-N-(3，4，5-三甲氧基-芐基)-苯甲酰胺、[4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-l-基)-甲酮、[4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-l-基)-甲酮、4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-[3-(4-曱基-哌嗪-1-基)-丙基]-苯甲酰胺、4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3,4]噻二唑-2-基)-N-(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-苯甲酰胺、4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺、N-節(jié)基-4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰胺、N-(l-千基-哌啶-4-基)-4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯曱酰胺、4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-曱基-4，5-二氬-[1，3,4]瘞二唑-2-基)-N-(2-乙基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺、4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺、[5-(4-((N-氰基-N'-乙基嗎啉)-羰酰亞胺酰胺)-苯基)-3-曱基-3H-[1，3，4]瘞二唑-2-亞基]-環(huán)己基-胺、4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺、環(huán)己基-(3-曱基-5-吡咬-3-基-3H-[1，3,4]噻二唑-2-亞基)-胺、3-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯磺酰胺、(5-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-3-甲基-3H-[1,3,4]噻二唑-2-亞基)-環(huán)己基-胺、環(huán)己基-[3-曱基-5-(3，4，5-三曱氧基-苯基)-3H-[1，3，4〗噻二唑-2-亞基]-胺、4-(5-環(huán)戊基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲腈、4-(5-環(huán)庚基亞氨基-4-曱基-4，5-二氫-[1，3，4〗噻二唑-2-基)-苯甲腈、4-[5-(4-氟-苯亞氨基)+甲基-4，5-二氫-[1,3,4]噻二唑-2-基]-苯甲腈、4-[5-(3-羥基-苯亞氨基)-4-曱基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲腈、5-[5-(4-氰基-苯基)-3-曱基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基氨基]-2-氟-苯甲酸、4-[4-甲基-5-(順-4-曱基-環(huán)己基亞氨基)-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲腈、4-[4-甲基-5-(反-4-曱基-環(huán)己基亞氨基)-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲腈、4-[5-(反-4-羥基-環(huán)己基亞氨基)-4-曱基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲腈、4-[5-(雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基亞氨基)-4-曱基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲腈、4-[5-((1R'，2R')-2-羥基-環(huán)己基亞氨基)-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲腈、4-[5-((1R'，2S')-2-羥基-環(huán)己基亞氨基)-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]瘞二唑-2-基]-苯甲腈、4-[5-((1R'，3R')-3-羥基-環(huán)己基亞氨基)-4-曱基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲腈、4-[5-((1R.，3S')-3-羥基-環(huán)己基亞氨基)-4-曱基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲腈、(1R'，3R*))-3-[5-(4-曱磺?；?苯基)-3-曱基-311-[1，3，4]噻二唑-2-亞基氨基]-環(huán)己醇、4-[5-(1R.，3R')-3-羥基-環(huán)己基亞氨基]-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯曱酸、4-[5-((1R'，3R')-3-羥基-環(huán)己基亞氨基)-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺、4-[5-(反-4-羥基-環(huán)己基亞氨基)-4-曱基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酸、4-[5-(反-4-羥基-環(huán)己基亞氨基)-4-甲基-4，5-二氫-[l，3，4]噻二唑-2-基]-N-(2-羥基-l，l甲基-乙基)-苯曱酰胺、4-[5-((1R'，3R')-3-羥基-環(huán)己基亞氨基)-4-甲基-4，5-二氬-[1，3，4]噻二唑-2-基]-N-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-苯甲酰胺、N-叔丁基-4-[5-((lR'，3R')-3-羥基-環(huán)己基亞氨基)-4-甲基-4，5-二氬-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺、N-(1，l-二曱基-3-氧代-丁基)-4-[5-(1R'，3R')-3-羥基-環(huán)己基亞氨基]-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺、N-(2-氰基-l，2，2-三甲基-乙基)-4-[5-(1R'，3R')-3-羥基-環(huán)己基亞氨基]-4-曱基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯曱酰胺、1-{4-[5-((1R'，3R')-3-羥基-環(huán)己基亞氨基)-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰氨基}-環(huán)丙烷羧酸曱酯、4-(5-環(huán)戊基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯曱酰胺、4-(5-環(huán)庚基亞氨基-4-曱基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯曱酰胺、4-[5-(4-氟-苯亞氨基)-4-曱基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺、4-[5-(3-羥基-苯亞氨基)-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺、5-[5-(4-胺甲?；?苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基氨基]-2-氟-苯曱酸、4-[4-曱基-5-(4-甲基-環(huán)己基亞氨基)-4,5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯曱酰胺、4-[5-(4-羥基-環(huán)己基亞氨基)-4-曱基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺、4-[5-(雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基亞氨基)-4_甲基-4，5-二氫-[1，3，4]參二唑-2-基]-苯曱酰胺、4-[5-((1R'，2R')-2-羥基-環(huán)己基亞氨基)-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺、4-[5-((lR'，2S')-2-羥基-環(huán)己基亞氨基)-4-曱基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺、4-[5-((1R'，3R')-3-羥基-環(huán)己基亞氨基)-4-曱基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺、4-[5-((1R'，3S')-3-羥基-環(huán)己基亞氨基)-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺、4-[4-曱基-5-(3-氧代-環(huán)己基亞氨基)-4，5-二氫-[l，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺、4-[5-(3，3-二氟-環(huán)己基亞氨基)-4-曱基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺、4-[5-((1R'，3R')-3-氟-環(huán)己基亞氨基)-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噢二唑-2-基]-苯甲酰胺、4-[5-(環(huán)己-3-烯基亞氨基)-4-曱基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺、(IR.，3R')-3-{3-曱基-5-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-3H-[1，3，4]瘞二唑-2-亞基氨基)-環(huán)己醇、3-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基氨基]-2-羥基-苯甲酸、3-[5-(4-氰基-苯基)-3-曱基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基氨基]-苯甲酸、3-[5-(4-胺曱?；?苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基氨基]-苯甲酸、2-氟-5-[5-(4-甲磺?；?苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基氨基]-苯甲酸、3-[5-(4-曱磺?；?苯基)-3-曱基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基氨基]-環(huán)己烷羧酸、[5-(4-曱磺?；?苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基]-哌啶-1-基胺、[5-(4-甲磺?；?苯基)-3-曱基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基]-(四氫-吡喃-4-基)-胺、3-[5-(4-乙酰氨基-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基氨基]-苯曱酸、N-{4-[5-(反-4-羥基-環(huán)己基亞氨基)-4-曱基-4，5-二氫-[l，3，4]噻二唑-2-基]-苯基}-乙酰胺、N-{4-[5-((1R'，3S')-3-羥基-環(huán)己基亞氨基)-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯基}-乙酰胺、N-{4-[5-((1R'，3R')-3-羥基-環(huán)己基亞氨基)-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-苯基}-乙酰胺、N-{5-[5-((IR.，3R')-3-羥基-環(huán)己基亞氨基)+甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-吡啶-2-基}一乙酰胺、3-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基氨基]-苯甲腈、[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]塞二唑-2-亞基]-[3-(lH-四唑-5-基)-苯基]-胺、3-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基氨基]羥基-苯曱脒、3-{3-[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1,3,4]噻二唑-2-亞基氨基]-苯基)-[1，2，4]噍二唑-5-醇、[5-(4-溴-3-曱基-苯基)-3-曱基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基]-環(huán)己基-胺、4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-2-曱基-苯甲腈、4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-2-甲基-苯甲酰胺、[5-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-3-甲基-2，3-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基]-環(huán)己基-胺、4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-曱基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-2-甲氧基-苯甲酰胺、4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-曱基-4，5-二氫-[l，3，4]噻二唑-2-基)-2-羥基-苯甲酰胺、4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-曱基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-2-硝基-苯曱酸甲酯、2-氨基-4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯曱酸曱酯、2-乙酰氨基-4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯曱酸甲酯、2-氨基-4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4,5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰胺、7-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]瘞二唑-2-基)-3H-查唑啉-4-酮、7-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-喹唑啉-4-基胺、7-(5-環(huán)己基亞氨基-4-曱基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-IH-喹唑啉-2，4-二酮、4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-2-甲氧基-苯磺酰胺、5-(5-環(huán)己基亞氨基-4-曱基-4，5-二氫-[l，3,4]噻二唑-2-基)-2-甲氧基-苯磺酰胺、3-[5-(3-氰基-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基氨基]-苯甲酸甲酯、3-[5-(3-氰基-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基氨基]-苯甲酸、3-[3-甲基-5-吡啶-2-基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基氨基]-苯甲酸、3-[5-(4-氯-3-胺磺酰基-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基氨基]_苯甲酸、4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-曱基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲腈、環(huán)己基-{3-甲基-5-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-3H-[1，3，4]瘞二唑-2-亞基}-胺、環(huán)己基-[3-甲基-5-(4-硝基-苯基)-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基]-胺、4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯胺、[5-(4-(N-氰基-N'-(2-二曱氨基乙基)-羰酰亞胺酰胺)-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基]-環(huán)己基-胺、N-[4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3,4]噻二唑-2-基)-苯基]-乙酰胺、[5-(4-(雙-乙磺酰氨基)-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]塞二唑-2-亞基]-環(huán)己基-胺、[5-(4-(1-(2-二曱氨基乙基)氨基-2-硝基-乙烯氨基)-苯基)-3-甲基-3H-[1，3,4]噻二唑-2-亞基]-環(huán)己基-胺、(E)-N1-[4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4,5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-2-硝基-乙烯-l，l-二胺、[5-(N-氰基-N'-曱基-4-羰酰亞胺酰胺-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基]-環(huán)己基-胺、[5-(4-(N-氰基-N'-氨基-羰酰亞胺酰胺)-苯基)-3-曱基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基]-環(huán)己基-胺、乙磺酸[4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-酰胺、[4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-脲、l-[4-(環(huán)己基亞氨基-甲基-4，5-二氫-[l，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-3-(2-二甲氨基-乙基)-脲、2-氯-4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4,5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯磺酰胺、2-氯-4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-曱基-4，5-二氫-[l，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酸甲酯、2-氯-4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯曱酰胺、2-氯-5-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯曱酰胺、4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-曱基-4，5-二氫-[1，3，4]喁二唑-2-基)-苯曱酸甲酯及4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-曱基-4，5-二氫-[l，3，4]噍二唑-2-基)-苯曱酰胺。^^開于W002/28847中的式(VI)的化合物中進(jìn)一步優(yōu)選的為選自下列的化合物5-(5-環(huán)己基亞氨基-4-曱基-4，5-二氫[1，3，4]噻二唑-2-基)-2-曱氧基-苯-l，3-二酚；與三氟-曱磺酸化合的5-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫[1，3，4]噻二唑-2-基)-2，3-二甲氧基-苯酚；與三氟-甲磺酸化合的2-氯-5-(5-環(huán)己基亞氨基-4-曱基-4，5-二氫-[1，3，4]瘞二唑-2-基)-苯磺酰胺、2-氯-5-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫[1，3，4]噻二唑-2-基)-N，N-二乙基-苯磺酰胺、{5-[4-氯-3-(4-曱基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基}-環(huán)己基-胺、2-氯-5-(5-環(huán)己基亞氨基-4-曱基-4，5-二氫-[l，3，4]噻二唑-2-基)-N-吡啶-4-基甲基-苯磺酰胺、2-氯-5-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺、2-氯-5-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-乙基-苯磺酰胺、2-氯-5-(5-環(huán)己基亞氨基-4-曱基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-乙基-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺、2-氯-5-(5-環(huán)己基亞氨基-4-曱基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-異丙基-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺、2-氯-5-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-乙基-N-[2-(2-曱氧基_乙氧基)-乙基]-苯磺酰胺、2-氯-5-(環(huán)己基亞氨基-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(3-二甲氨基-2-羥基-丙基)-N-乙基-苯磺酰胺、2-氯-5-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2，3-二羥基-丙基)-N-乙基-苯磺酰胺、2-氯-5-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-乙基-N-(2-羥基-3-吡咯烷-l-基-丙基)-苯磺酰胺、3-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]瘞二唑-2-基)-苯甲酰胺、4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3,4]噻二唑-2-基)-苯曱酰胺、4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-曱基-4，5-二氬[1，3，4]噢二唑-2-基)-N-喹啉-8-基-苯曱酰胺、4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫[1,3，4]噻二唑-2-基)-N-(2，6-二曱氧基-吡啶-3-基)-苯曱酰胺、4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-異丙基-苯甲酰胺、4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-乙基-苯甲酰胺、4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-曱基-4，5-二氫[1，3，4]噻二唑-2_基)-N-(2-二甲氨基-乙基)-苯曱酰胺、4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-吡啶-4-基曱基-苯甲酰胺、4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-甲基-N-(l-曱基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺、4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-甲基-苯甲酰胺、2-[4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰氨基]-3-(4-羥基-苯基)-丙酸叔丁酯、(S)-2-[4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-曱基-4，5-二氫-[1，3，4]漆二唑-2-基)-苯甲酰氨基]-3-(4-羥基-苯基)-丙酸；與2，2，2-三氟-乙酸化合的4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-曱基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(3，4，5-三曱氧基-芐基)-苯甲酰胺、4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氬-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-[3-(4-甲基-哌嗪-l-基)-丙基]-苯甲酰胺、4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-曱基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺、N-(l-芐基-p底啶-4-基)-4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3,4]噻二唑-2-基)-苯曱酰胺、4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[l，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2-乙基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺、4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺、4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3,4]噻二唑-2-基)-N-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-苯甲酰胺、3-[5-(4-胺甲?；?苯基)-3-曱基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基氨基]-苯甲酸、[5-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-亞基]-[3-(lH-四唑-5-基)-苯基]-胺、2-氨基-4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-曱基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯曱酸甲酯、2-氨基-4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-曱基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰胺、7-(5-環(huán)己基亞氨基-4-甲基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮、7-(5-環(huán)己基亞氨基-4-曱基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-喹唑啉-4-基胺、N-[4-(5-環(huán)己基亞氨基-4-曱基-4，5-二氫-[1,3,4]噻二唑-2-基)-苯基]-乙酰胺及1-[4-(環(huán)己基亞氨基-曱基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-3-(2-二曱氨基-乙基)-脲。用于本發(fā)明中的合適PDE7抑制劑的其它實例包括大體或具體公開于公開專利申請案W003/082277中的那些化合物。尤其優(yōu)選的為N-{4-[(2Z)-2-(環(huán)己基亞氨基)-3-曱基-2，3-二氫-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙酰胺、N-{4-[(2Z)-2-[(3-羥基環(huán)己基)亞氨基]-3-甲基-2，3-二氫-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙酰胺、7-[(2Z)-2-(環(huán)己基亞氨基)-3-甲基-2，3-二氬-l，3-漆唑-5-基]會唑啉-4-胺及7-{(2Z)-2-[(3-羥基環(huán)己基)亞氨基]-3-甲基-2，3-二氫-1,3-噻唑-5-基}喹唑啉-4-胺，可選地其外消旋形式、其異構(gòu)體及其藥物學(xué)上可接受的酸鹽或堿鹽。用于本發(fā)明中的合適PDE7抑制劑的其它實例包括大體或具體公開于公開專利申請案W003/082839中的那些化合物。尤其優(yōu)選的為N-(4-[5-(環(huán)己基氨基)-4-曱基-1,3-噻唑-2-基]苯基}乙酰胺、N-{4-[5-[(3-羥基環(huán)己基)氨基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]苯基}乙酰胺、7-[5-(環(huán)己基氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]喹唑啉-4-胺及7-{5-[(3-羥基環(huán)己基)氨基]-4-曱基-l，3-噻唑-2-基}喹唑啉-4-胺，可選地其外消旋形式、其異構(gòu)體及其藥物學(xué)上可接受的酸鹽或堿鹽。用于本發(fā)明中的合適PDE7抑制劑的實例包括大體或具體公開于A.Castro，M.I.Abasolo，C.Gil，V.Segarra及A.Martinez,fz/r./.C力e邁.36(2001)，333-338頁的出版物中的那些化合物，特別是下列化合物2，1，3-苯并[3，2-a]噻二嗪2，2-二氧化物及2，1，3-苯并噻吩并[3，2-a]噻二嗪2，2-二氧化物的芐基衍生物，及其藥物學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物。用于本發(fā)明中的合適PDE7抑制劑的其它實例包括大體或具體公開于BarnesMj，CooperN，DavenportRJ,Biorg.Med.Che邁.Lett.(2001)23(8):1081-1083，338的出版物中的那些化合物，特別是下列化合物鳥嘌呤類似物(8-溴-9-取代化合物最優(yōu)選)及其藥物學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物。用于本發(fā)明中的合適PDE7抑制劑的其它實例包括大體或具體公開于Pitts,WJ.等人，Biorg.Med.Chem.Lett1420042955-2958的出版物中的那些化合物，特別是下列化合物基于嘌呤的化合物及其藥物學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物。用于本發(fā)明中的合適PDE7抑制劑的其它實例包括大體或具體公開于Iorthiois，E.等人，Biorg.Med.Chem.Lett,1420044623-4626的出版物中的那些化合物，特別是下列化合物螺喹唑啉酮及其藥物學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物。用于本發(fā)明中的合適PDE7抑制劑的其它實例包括大體或具體公開于Bernardelli，P.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett,1420044627-4631的出版物中的那些化合物，特別是下列化合物5，8-二取代螺環(huán)己烷-喹唑啉酮，特別是諸如5-烷氧基-8氯-喹唑啉酮的5取代8-氯-螺環(huán)己烷-喹唑啉酮衍生物，及其藥物學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物。用于本發(fā)明中的合適PDE7抑制劑的其它實例包括大體或具體公開于Vergne，F(xiàn).等人，Bioorg.Med.Chem.Lett,2004，14，4607-461&Vergne，F(xiàn).，等人，Bioorg.Med.Chem.Lett,2004，14，4615-4621的出版物中的那些化合物，特別是下列化合物瘞二唑及其藥物學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物。用于本發(fā)明中的合適PDE7抑制劑的其它實例包括大體或具體公開于專利申請案WO0198274(CellTechChiroscienceLtd)中的那些化合物，M-取代苯基-N-苯磺酰胺，特別是N-苯基-3-苯并噁唑-2-基苯磺酰胺及N-苯基-3-苯并咪唑-2-基苯磺酰胺衍生物。專利申請案W00198274(CelltechChiroscience)/>開合適PDE7抑制劑的其它實例，其為磺酰胺且適用于本發(fā)明。另外，專利申請案WO0174786(DarwinDiscoveryLtd)/^開適用于本發(fā)明中的PDE7抑制劑的其它實例，且其為一系列雜聯(lián)芳基磺酰胺，尤其合適的為N-芳基-3-苯并咪唑基苯磺酰胺。專利申請案W00068230(DarwinDiscoveryLtd)/^開其它合適的PDE7凈中制劑，9-(1,2，3,4-四氫萘-1-基)-1，9-二氫嘌呤-6-酮衍生物亦公開于BioorganicandMedicinalChemistryLetters2001，1081-1083中。專利申請案W00129049(Merck)、W00136425(Merck)及DE19954707(Merck)開咪唑f汴生物，WO0132175(Merck)及DE19953024(Merck)/>開異嚙喳衍生物，W00132618(Merck)及DE19953025(Merck)乂^開吡咯衍生物，DE19953414(Merck)/>開咪唑并[4，5-c]吡啶衍生物，其都為PDE7抑制劑的其它實例且適用于本發(fā)明。合適的PDE7抑制劑的其它實例包括PDE7的抗體或抗體亞域，特別是抗PDE7單克隆抗體或抗體亞域，例如對PDE7特異的抗體或亞域，或?qū)Σ糠钟蒫AMP或AMP提供的表位特異的抗體或亞域。適用于本發(fā)明中的合適PDE7抑制劑的其它實例包括大體或具體公開于下列專利申請案中的那些化合物WO2004111054,其/>開(吡咬基)p比哇并嘧咬酮(DaichiSuntory)作為PDE7抑制劑。WO03053975，其公開吡唑并嘧咬酮(DaichiSuntory)作為PDE7抑制劑。W02004111053，其公開咪唑并三溱酮(DaichiSuntory)作為PDE7抑制劑。W002102314,其公開嘌呤抑制劑(Bristol-Myers-Squibb)作為PDE7抑制劑，亦7>開于參考文獻(xiàn)BiorganicandMedicinalChemistryLetters2004，14，2955-2958中。WO02102315，其7>開會唑啉及吡咬并[2，3-d]嘧咬(Bristol-Myers-Squibb)作為PDE7抑制劑。WO02102313，其乂〉開嘧夂(Bristol-Myers-Squibb)作為PDE7抑制劑。W002088079及W002088080，其7>開描述為混合型PDE4/7抑制劑的相關(guān)結(jié)構(gòu)。US2002-683897，其公開BRL50481(SmithklineBeecham)作為PDE74中制劑，i亥4印制劑亦乂i^開于出版物MolecularPharmacology(2004),66(6)，1679-1689中。WO2004065391，其7>開4-氨基瘼吩并[2,3-d]嘧啶-6-腈衍生物(AlmirallProdesfarmaS.A)作為PDE7抑制劑。WO03064389，其/^開異會啉(0noPharmaceuticalCo)作為PDE7抑制劑。WO03057149,其公開稠合嘧啶(Bayer)作為PDE7抑制劑。US2003119829,其公開用于治療或預(yù)防PDE7B介導(dǎo)的疾病的4-氨基-5，6-取代嚷吩并[2，3-d]嘧啶(Bayer)作為PDE7抑制劑。WO02085906,其公開酞溱酮作為PDE4/7抑制劑(AltanaPha簡)作為PDE7抑制劑。WO02085894，其公開芳基茚并吡啶作為PDE7抑制劑(Ortho-McNei1Pharmaceuticals),WO0240450,其公開(二氬)異奮啉作為磷酸二酯酶抑制劑(BYKGuldenLombergChemischeFabrik)作為PDE7抑制劑。根據(jù)本發(fā)明的PDE7抑制劑優(yōu)選起中樞作用。為起中樞作用，此類化合物應(yīng)能夠穿透血腦屏障。定義在公開于wo02/074754中的式(i)、(ii)及(iii)的化合物中，基團(tuán)定義如下鹵素包括氟、氯、溴及碘。優(yōu)選卣素為F及C1。低碳數(shù)烷基包括具有1至6個碳原子的直鏈及支鏈碳鏈。這些烷基的實例包括曱基、乙基、異丙基、叔丁基及類似基團(tuán)。低碳數(shù)烯基包括具有2至6個碳原子及至少一個雙鍵的直鏈及支鏈烴基。這些烯基的實例為乙烯基、3-丁烯-l-基、2-乙烯基丁基、3-己烯-1-基及類似基團(tuán)。低碳數(shù)炔基包括具有2至6個碳原子及至少一個三鍵的直鏈及支鏈烴基。這些炔基的實例為乙炔基、3-丁炔-l-基、丙炔基、2-丁炔-l-基、3-戊炔-l-基及類似基團(tuán)。低碳數(shù)卣代烷基包括如上文所定義的低碳數(shù)烷基，其可選地經(jīng)一或若干個囟素取代。優(yōu)選g代烷基為三氟曱基。應(yīng)了解芳基系指含有6個與10個之間，優(yōu)選6個碳原子的芳族碳環(huán)。優(yōu)選芳基為苯基。雜芳基包括具有5至10個環(huán)原子的芳族環(huán)，所述環(huán)原子中的1至4個系獨立地選自由0、S及N所組成的群。優(yōu)選雜芳基在5員或6員芳族環(huán)中具有l(wèi)、2、3或4個雜原子。這些基團(tuán)的實例為四唑、吡啶基、噻吩基及類似基團(tuán)。優(yōu)選環(huán)烷基含有3至8個碳原子。這些基團(tuán)的實例為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基及環(huán)辛基。術(shù)語"間斷"意謂主鏈中的碳原子由雜原子或如本文中所定義的基團(tuán)置換。舉例而言，在"可選地以CM)或以1個選自0、S、S(=0)、S02或N的雜原子間斷的環(huán)烷基或環(huán)烯基"中，術(shù)語"間斷"意謂C(=0)或雜原子可置換該環(huán)的碳原子。這些基團(tuán)的實例為嗎啉或哌喚。環(huán)烯基包括含有至少一個雙鍵的3員至10員環(huán)烷基。雜環(huán)包括如上文所定義的雜芳基及如上文所定義的以1、2或3個選自0、S、S(-O)、S02或N的雜原子間斷的環(huán)烷基或環(huán)烯基。雙環(huán)取代基系指稠合在一起以形成該雙環(huán)取代基的兩個環(huán)，其相同或不同且選自芳基、雜環(huán)、環(huán)烷基或環(huán)烯基。優(yōu)選雙環(huán)取代基為丐l哚基。Sp卩雜化狀態(tài)spa雜化狀態(tài)中的碳原子為三角形而非四方形。其意謂sps雜化狀態(tài)中的碳原子系連接至三個原子，并與這些三個原子中的一者形成雙鍵。-應(yīng)了解芳基系指在環(huán)狀結(jié)構(gòu)中僅包含碳原子的不飽和碳環(huán)，所述碳原子的數(shù)目在5與IO之間，包括苯基、萘基或四氫萘基；-應(yīng)了解雜環(huán)系指非飽和或飽和的單環(huán)，其在環(huán)狀結(jié)構(gòu)中含有1與7個之間的碳原子，且在環(huán)狀結(jié)構(gòu)中舍有至少一個諸如氮、氧或硫的雜原子，優(yōu)選含有1至4個選自氮、疏及氧原子的相同或不同的雜原子。合適的雜環(huán)包括嗎啉基、哌嗪基、吡咯啶基、哌啶基、嘧啶基、2-及3-呋喃基、2-及3-噻吩基、2-吡啶基、2-及3-哌喃基、羥基吡咬基、吡唑基、異嚙喳基、四唑、咪唑、三唑及類似基團(tuán)；-多環(huán)基團(tuán)包括至少兩個選自芳基、雜環(huán)、環(huán)烷基、環(huán)烯基的相同或不同的環(huán)，其稠合在一起以形成該多環(huán)基團(tuán)，諸如2-及3-苯并噻吩基、2-及3-苯并呋喃基、2-吲哚基、2-及3-喹啉基、吖啶基、喹唑啉基、吲哚基苯并[l，3]間二氧雜環(huán)戊烯基及9-thioxantanyl。優(yōu)選多環(huán)基團(tuán)包括2或3個如上文所定義的環(huán)。更優(yōu)選多環(huán)基團(tuán)包括2個如上文所定義的環(huán)(雙環(huán)取代基)-雙環(huán)基團(tuán)系指稠合在一起以形成該雙環(huán)基團(tuán)的兩個環(huán)，其相同或不同且選自芳基、雜環(huán)、環(huán)烷基或環(huán)烯基；在公開于US60/741854中的式(IV)的化合物中，基團(tuán)定義如下術(shù)語"亞烷基"表示具有1或2個碳原子的二價飽和烴鏈。亞烷基的實例包括亞甲基、亞乙基及甲基亞甲基，其中亞甲基優(yōu)選。術(shù)語"亞環(huán)烷基"表示具有3至6個碳原子的二價飽和碳環(huán)。亞環(huán)烷基的實例包括亞環(huán)丙基(例如，l，l-亞環(huán)丙基，及順-及反-1,2-亞環(huán)丙基)、亞環(huán)丁基(例如，l，l-亞環(huán)丁基、順-及反-1，2-亞環(huán)丁基及順-及反-1，3-亞環(huán)丁基)、亞環(huán)戊基(例如，l，l-亞環(huán)戊基、順-及反-l，2-亞環(huán)戊基及順-及反-1,3-亞環(huán)戊基)及亞環(huán)己基(例如，1，1-亞環(huán)己基、順-及反-1，2-亞環(huán)己基、順-及反-1，3-亞環(huán)己基及順-及反-1，4-亞環(huán)己基)。優(yōu)選實例包括亞環(huán)丁基及亞環(huán)己基，更優(yōu)選為亞環(huán)丁基，甚至更優(yōu)選為1，3-亞環(huán)丁基，且最優(yōu)選為反-1，3-亞環(huán)丁基。術(shù)語"烷基"表示含有1至4個碳原子的單價直鏈或支鏈飽和烴鏈。烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基及叔丁基。優(yōu)選實例包括甲基及乙基，特別是曱基。亞環(huán)烷基可選地經(jīng)Cw烷基取代。若存在，則該烷基取代基優(yōu)選為甲基或乙基，更優(yōu)選為曱基。若存在，則烷基取代基可存在于環(huán)上任何位置，但優(yōu)選存在于l-位(意即，與羧酸基團(tuán)相同的位置)。在公開于W004/026818中的式(V)的化合物中基團(tuán)定義如下術(shù)語"直鏈或支鏈(d-C6)亞烷基"代表含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈碳原子鏈。這些(d-C6)亞烷基的實例為亞甲基、亞乙基、亞異丙基、亞叔丁基及類似基團(tuán)。術(shù)語"(d-a烷基"代表含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈碳原子鏈。"(d-C6)烷基"的實例為曱基、乙基、丙基、丁基、異丙基、叔丁基及類似基團(tuán)。"包含一或二個選自氮或氧的雜原子的飽和4員至6員雜環(huán)"的實例為吖丁咬、吡咯啶、哌啶、四氫吹喃、四氫旅喃、嗎啉及艱喚。優(yōu)選"包含氮原子或氧原子的飽和4員至6員雜環(huán)"為吖丁啶。"包含1至4個選自0、S、S(=0)、S02及N的雜原子的4員至8員芳族或非芳族雜環(huán)"的實例為異喁唑基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、吖丁啶、吡咯咬、哌啶、四氫p夫喃、四氫喊喃、嗎啉及p底喚。該雜環(huán)優(yōu)選為5員或6員芳族，且包含1或2個氮原子。這些基團(tuán)的實例為吡啶基、吡唑基及咪唑基。在公開于W002/28847中的式(VI)的化合物中，基團(tuán)定義如下—應(yīng)了解鹵素系指氟、氯、溴或碘；-應(yīng)了解低碳數(shù)烷基意謂該烷基為直鏈或支鏈且含有1至6個碳原子；低碳數(shù)烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、叔丁基、異丁基、正丁基、戊基、己基及類似基團(tuán)。-應(yīng)了解烯基系指包含一或若干個雙鍵，優(yōu)選一或二個雙鍵的直鏈或支鏈不飽和碳原子鏈。優(yōu)選烯基包含3至6個碳原子及一個雙鍵。-應(yīng)了解炔基系指包含一或若干個三鍵，優(yōu)選一或二個三鍵的直鏈或支鏈不飽和碳原子鏈。優(yōu)選烯基包含3至6個碳原子及一個三鍵。-應(yīng)了解低碳數(shù)卣代烷基系指經(jīng)一或若干個卣素取代的低碳數(shù)烷基；優(yōu)選低碳數(shù)卣代烷基包括諸如CF3的全卣代烷基。-應(yīng)了解環(huán)烷基系指含有3至IO個碳原子的飽和單碳環(huán)；優(yōu)選環(huán)烷基包含環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基及環(huán)庚基。-應(yīng)了解環(huán)烯基系指含有3至10個碳原子的不飽和單碳環(huán)。優(yōu)選環(huán)烯基含有1或2個雙鍵。合適的環(huán)烯基的實例為3-環(huán)己烯、3-環(huán)庚烯或類似基團(tuán)。-羧酸生物電子等排體具有經(jīng)典含義；常見的羧酸生物電子等排體為四唑、異羥肟酸、異喁唑、羥基噻二唑、磺酰胺、磺?；弱０?、膦酸酯、膦酰胺、亞膦酸酯、磺酸酯、?；酋０贰€基唑(mercaptoazole)、酰基氰胺。PDE7配體及抑制劑術(shù)語"PDE7配體"意謂可與PDE7酶結(jié)合的化合物。這些化合物可為有機(jī)或無機(jī)化合物類似物或其立體異構(gòu)體，或其它天然或合成的化學(xué)或生物化合物，例如肽、多肽、蛋白質(zhì)(包括抗體及抗體配體結(jié)合域)、激素、核苷酸、諸如DNA或RNA的核酸，且進(jìn)一步包括該化合物或立體異構(gòu)體的藥物學(xué)上可接受的鹽、該化合物或立體異構(gòu)體的前藥、或前藥的藥物學(xué)上可接受的鹽。PDE7配體亦可為PDE7抑制劑。如本文中所使用的術(shù)語"PDE7抑制劑"意謂起阻斷PDE7酶活性作用的化合物。PDE為將如cAMP的環(huán)核苷酸轉(zhuǎn)化成單酯形式的酶。若干嘌呤且尤其其甲基化衍生物(茶堿、可可堿、咖啡堿)為有效的cAMP磷酸二酯酶抑制劑。合適抑制劑的實例包括諸如天然噪呤或其類似物的有機(jī)化合物或其它化合物、有機(jī)或無機(jī)分子、肽、蛋白質(zhì)(包括抗體及抗體配體結(jié)合域)、諸如DNA或RNA的核酸。PDE7抑制劑的合適實例可為(例如)有機(jī)化合物、或肽或蛋白質(zhì)(抗體及其片段)、擬肽有機(jī)化合物，其結(jié)合至(例如)PDE7的催化域或調(diào)節(jié)域并抑制由天然配體底物cAMP或產(chǎn)物AMP觸發(fā)的活性。術(shù)語抑制劑包括肽及可溶性肽，包括(但不限于)隨機(jī)肽文庫(參見例如，Lam等人，1991，Nature354:82-84;Houghten等人，1991，Nature354:84—86)及由D-和/或L-構(gòu)型氨基酸構(gòu)成的組合化學(xué)來源的分子文庫的成員；磷酸肽(包括但不限于隨機(jī)或部分簡并的定向磷酸肽文庫的成員；參見例如，Songyang等人，1993，Cell72:767-778);抗體(包括但不限于多克隆、單克隆、人源化、抗獨特型、嵌合或單鏈抗體，及FAb、F(ab'h及FAb表達(dá)文庫片段，及其結(jié)合表位的片段)；及小有機(jī)或無機(jī)分子。合適的抑制劑亦可源自多樣性文庫，諸如隨機(jī)或組合的肽或非肽，可使用的任何庫在本領(lǐng)域中為已知的，例如化學(xué)合成文庫、重組的(例如，噬菌體展示文庫)及基于體外翻譯的文庫?；瘜W(xué)合成文庫的實例描述于Fodor等人，1991，Science251:767-773;Houghten等人，1991，Nature354:84-86;Lam等人，1991，Nature354:82-84;Medynski，1994，Bio/Technology12:709-710;Gallop等人，1994，J.MedicinalChemistry37(9):1233-1251;Ohlmeyer等人，1993，Proc.Natl.Acad.Sci.USA90:10922-10926;Erb等人，1994，Proc.Natl.Acad.Sci.USA91:11422-11426;Houghten等人，1992，Biotechniques13:412;Jayawickreme等人，1994，Proc.Natl.Acad.Sci.USA91:1614-1618;Salmon等人，1993，Proc.Natl.Acad.Sci.USA90:11708-11712;PCT公開案第W093/20242號；及Brenner及Lerner，1992，Proc.Natl.Acad.Sci.USA89:5381-5383中。逸菌體展示文的實例描述于Scott&Smith,1990，Science249:386-390;Devlin等人，1990，Science,249:404-406;Christian等人，1992，J.Mol.Biol.227:711-718;Lenstra，1992，J.Immunol.Meth.152:149-157;Kay等人，1993，Gene128:59-65;及PCT公開案第WO94/18318號(日期為1994年8月18日)中。作為非肽文庫的實例，苯并二氮雜革文庫(參見例如，Bunin等人，1994，Proc.Natl.Acad.Sci.USA91:4708-4712)可適于4吏用。亦可使用類肽(Peptoid)文庫(Simon等人，1992，Proc.Natl.Acad.Sci.USA89:9367-9371)?？墒褂玫奈膸斓牧硪粚嵗蒓stresh等人(1994，Pro"Natl.Acad.Sci.USA91:11138-11142)描述，其中將肽中的酰胺官能團(tuán)全甲基化以產(chǎn)生經(jīng)化學(xué)轉(zhuǎn)化的組合文庫。篩選文庫可由多種通常已知的方法中的任一種來完成。參見例如下列公開對肽文庫的篩選的文獻(xiàn)Parmley&Smith,1989，Adv.Exp.Med.Biol.251:215-218;Scott&Smith,1990，Science249:386-390;Fowlkes等人，1992，BioTechniques13:422-427;Oldenburg等人，1992，Proc.Natl.Acad.Sci.USA89:5393-5397;Yu等人，1994，Cell76:933-945;Staudt等人，1988，Science241:577-580;Bock等人，1992，Nature355:564-566;Tuerk等人，1992，Proc,Natl.Acad.Sci.USA89:6988-6992;Ellington等人，1992,Nature355:850-852;美國專利第5,096,815號，美國專利第5，223，409號，及美國專利第5，198，346號,全部屬于Ladner等人；Rebar&Pabo，1993，Science263:671-673;及PCT公開案第WO94/18318號。為PDE7抑制劑的化合物可在PDE7上cAMP通常結(jié)合處的相同位點處結(jié)合并產(chǎn)生效應(yīng)，盡管其可在PDE7上遠(yuǎn)離cAMP結(jié)合位點的位點處作用。PDE7抑制劑可作用以通過任何合適的方法來阻斷PDE7活化，諸如通過結(jié)合至PDE7或至cAMP或AMP或任何其它底物或產(chǎn)物配體并藉此抑制cAMP或底物配體與PDE7結(jié)合。這些抑制劑可在PDE7上代替cAMP起作用，或可與cAMP相互作用、組合或以其它方式修飾cAMP，藉此影響其在PDE7處的作用方式?；蛘?，抑制劑可作用以通過影響PDE7基因表達(dá)來阻斷PDE7活性，這些抑制劑包括(例如)影響轉(zhuǎn)錄或干擾剪接事件從而可實現(xiàn)全長或截短形式PDE7表達(dá)的分子、蛋白質(zhì)或小有機(jī)分子或DNA或RNA、siRM。因此這些PDE7抑制劑亦可包括反義RM及sRNA產(chǎn)物(沉默干擾RNA)。術(shù)語"選擇性"意謂當(dāng)與配體或抑制劑與另一酶的結(jié)合親和力比較時所述配體或抑制劑以更高的親和力結(jié)合至特定酶。抑制劑對第一酶的結(jié)合親和力優(yōu)選比對第二酶的結(jié)合親和力高約50%或更高。抑制劑對第一酶的結(jié)合親和力更優(yōu)選比對第二酶的結(jié)合親和力高約75%或更高。抑制劑對第一酶的結(jié)合親和力最優(yōu)選比對第二酶的結(jié)合親和力高約90%或更高。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，抑制劑展現(xiàn)對PDE7的較高結(jié)合親和力。尤其優(yōu)選的抑制劑為那些抑制劑，當(dāng)與結(jié)合至諸如PDE1、3、4、5的另一PDE酶相比時其以更高的親和力結(jié)合至PDE7酶。預(yù)期優(yōu)選的抑制劑以微摩爾或更高的親和力結(jié)合PDE7。更優(yōu)選的抑制劑以納摩爾或更高的親和力結(jié)合PDE7。本發(fā)明的優(yōu)選PDE7抑制劑包括作為PDE7選擇性抑制劑的化合物或配體。選擇性可基于抑制劑針對不同PDE的對比動態(tài)抑制測定來測定[Pitt，WJ等人，Biorg.Med.Chem,Lett,14，20042955-2958]。PDE7配體可(例如)通過篩選化合物文庫來鑒別。鑒別酶抑制劑的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知[Pitt,WJ等人，Biorg.Med.Chem.Lett,14，20042955-2958，特別是文獻(xiàn)13第2958頁]。下文呈示可用于鑒別PDE7配體的具體程序。根據(jù)本發(fā)明，PDE7抑制劑可用于治療神經(jīng)性疼痛及包括痛覺過敏、異常性疼痛及持續(xù)疼痛的神經(jīng)性疼痛的癥狀。生理性疼痛為重要的保護(hù)機(jī)制，其設(shè)計為警告來自外部環(huán)境的潛在有害刺激的危險。神經(jīng)性疼痛尤其因其本身遭損害的神經(jīng)元引起，且具有經(jīng)由通常并不傳遞疼痛的感覺神經(jīng)Ap神經(jīng)元中的活性來介導(dǎo)的重要要素。神經(jīng)性疼痛定義為由神經(jīng)系統(tǒng)中的原發(fā)性損傷或功能障礙起始或引起的疼痛(IASP定義)。神經(jīng)損害可由創(chuàng)傷及疾病引起，且因此術(shù)語'神經(jīng)性疼痛'涵蓋具有不同病因?qū)W的多種病癥。這些病癥包括(但不限于)糖尿病神經(jīng)病、皰滲后神經(jīng)痛、背痛、癌癥神經(jīng)病、HIV神經(jīng)病、幻肢痛、腕管綜合征、慢性酒精中毒、甲狀腺功能低下、三叉神經(jīng)痛、尿毒癥或維生素缺乏。神經(jīng)性疼痛因其不具有保護(hù)作用而為病理性的。其通常在原始起因已驅(qū)散后仍然存在，通常持續(xù)數(shù)年，從而顯著降低患者的生活質(zhì)量(Woolf及Mannion1999Lancet353:1959-1964)。神經(jīng)性疼痛的癥狀難于治療，因為其甚至在患有相同疾病的患者之間亦通常表現(xiàn)不一(Woolf&Decosterd1999PainSupp.6:S141-S147;Woolf及Mannion1999Lancet353:1959-1964)。其包括可連續(xù)的自發(fā)性疼痛，或諸如痛覺過敏(對有害刺激的敏感性增加)及異常性疼痛(對通常無害的刺激的敏感性)的陣發(fā)性且異常引發(fā)的疼痛。術(shù)語"治療有效量"意謂治療疾病、改善、減輕或消除特定疾病的一或多種癥狀或防止或延遲神經(jīng)性疼痛的一或多種癥狀發(fā)作的化合物或化合物的組合的量。術(shù)語"患者"意謂諸如犬、貓、牛、馬、羊、鵝及人類的動物。尤其優(yōu)選的患者為哺乳動物，包括兩種性別的人類。術(shù)語"藥物學(xué)上可接受"意謂物質(zhì)或組合物必須與制劑的其它成份相容，且對患者無害。術(shù)語"治療"包括預(yù)防性及緩解性治療。初步結(jié)合測定針對環(huán)鳥苷3'，5'-單磷酸酯(cGMP)及環(huán)腺苷3'，y-單磷酸酯(cAMP)磷酸二酯酶的體外PDE抑制活性可通過測量其ICs。值(抑制50%酶活性所需的化合物的濃度)來測定。所需的PDE酶可基本上通過修改ThompsonWJ及ApplemanMM的方法自包括人類海綿體、人類及兔血小板、人類心室、人類骨骼肌及牛視網(wǎng)膜的多種來源分離，如由BallardSA等人，Biochemistry10(2)，311-316,1971、J.Urology159(6)，2164-2171，1998所述。具體而言，cGMP特異性的PDE5及cGMP抑制的cAMPPDE3可自人類海綿體組織、人類血小板或兔血小板獲得；cGMP刺激的PDE2自人類海綿體獲得；鈣/鈣調(diào)蛋白(Ca/CAM)依賴性的PDE1自人類心室獲得；cAMP特異性的PDE4自人類骨骼肌獲得；且光受體PDE6自牛視網(wǎng)膜獲得。磷酸二酯酶7-11可由轉(zhuǎn)染入SF9細(xì)胞中的全長人類重組克隆產(chǎn)生。測定可使用基本上如BallardSA等人，J.Urology159(6)，2164-2171，1998所述Thompson,WJ等人，Biochemistry18(23)，5228-5237，1979的"批次"方法的修改，或使用用于使用由Amershamplc在產(chǎn)品碼TRKQ7090/7100下描述的方案的修改來直接檢測[3H]標(biāo)記AMP/GMP的閃爍親近測定法而執(zhí)行。概言之，對于閃爍親近測定法而言，PDE抑制劑的效應(yīng)通過在多種抑制劑濃度及低底物(cGMP或cAMP之比為3:l未標(biāo)記為PH]標(biāo)記濃度為1/3Km或更低)存在下測定固定量的酶以使得IC5。s(來研究。最終測定體積以測定緩沖液[20mMTris-HClpH7.4,5mMMgCl2，1mg/ml牛血清白蛋白]配制成100|al。以酶起始反應(yīng)，于30。C下溫育30-60min以得到〈30。/。底物轉(zhuǎn)化，并以50pi硅酸釔SPA珠子(含有針對PDE9及PDE11的3mM的相應(yīng)未標(biāo)記環(huán)核苷酸)終止。將板重新密封并振蕩20min，其后允許珠子在黑暗中沉淀30min，并隨后在TopCount板讀取器(Packard,Meriden，CT)上計數(shù)。將放射性單位轉(zhuǎn)化為占未抑制對照(100%)的％活性，對抑制劑濃度繪圖并使用'擬合曲線'微軟(Microsoft)Excel延伸獲得抑制劑ICs。值。PDE7配體及抑制劑可(例如)通過篩選化合物文庫并通過采用針對PDE7的多種篩選技術(shù)來鑒別。鑒別酶的配體及抑制劑的方法是已知的，且下文呈示其實例測試化合物作為PDE7配體的鑒別及測試化合物結(jié)合至PDE7的親和力可經(jīng)由使用例如標(biāo)準(zhǔn)放射性配體結(jié)合測定的標(biāo)記配體結(jié)合測定(雖然其它標(biāo)記模式可用)來測定，其中該測試化合物(例如)通過放射性標(biāo)記而標(biāo)記以檢測結(jié)合，并與目標(biāo)PDE7酶的制劑一起溫育。此酶制劑可自以重組PDE7酶轉(zhuǎn)染并表達(dá)重組PDE7酶的細(xì)胞獲得，或選自已知天然表達(dá)PDE7的細(xì)胞系的細(xì)胞溶胞物。在直接結(jié)合測定中，將PDE7與測試化合物在允許測試化合物結(jié)合至PDE7的條件下接觸。結(jié)合可在溶液中或固體表面上發(fā)生。優(yōu)選先標(biāo)記測試化合物以用于檢測。任何可檢測基團(tuán)可用于標(biāo)記，諸如(但不限于)發(fā)光、熒光或放射性同位素或含有其的基團(tuán)、或諸如酶或染料的非同位素標(biāo)記。在溫育足以發(fā)生結(jié)合的時期之后，將反應(yīng)暴露于移除過量或非特異性結(jié)合的化合物的條件及操作下。通常，其包括以適當(dāng)緩沖液洗滌。最后，檢測PDE7-測試化合物復(fù)合物的存在?；蛘?，結(jié)合相互作用可通過測量在測試化合物存在下酶溶液中配體自酶置換時的熒光變化、蛋白質(zhì)熒光或分子翻轉(zhuǎn)速率或分子沉降的變化的改變來檢測。在直接結(jié)合測定的一優(yōu)選實施方案中，為利于復(fù)合物形成及檢測，結(jié)合測定用一或多種固定于固體表面上的組份進(jìn)行。在各種實施方案中，固體支持物可為(但不限于)聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚丙稀、聚乙烯、玻璃、硝化纖維素、葡聚糖、尼龍、聚丙烯酰胺及瓊脂糖。支持物構(gòu)型可包括珠子、膜、微粒、諸如微量滴定板、試管或其它反應(yīng)容器的反應(yīng)容器的內(nèi)表面。PDE7或其它組份的固定可經(jīng)由共價附著或非共價附著而實現(xiàn)。在一實施方案中，該附著可為間接的，意即經(jīng)由一附著的抗體。在另一實施方案中，PDE7以諸如谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GST)的表位標(biāo)記，以使得至固體表面的附著可由諸如抗GST(SantaCruzBiotechnology)的市售抗體來介導(dǎo)。舉例而言，此親和力結(jié)合測定可使用固定至固體支持物的PDE7來執(zhí)行。通常，結(jié)合反應(yīng)的非固定組份(在此情形下為測試化合物)經(jīng)標(biāo)記以能檢測。多種標(biāo)記方法可利用且可使用，諸如檢測發(fā)光、發(fā)色、熒光或放射性同位素或基團(tuán)，或檢測諸如酶或染料的非同位素標(biāo)記。在一優(yōu)選實施方案中，以諸如熒光素異硫氰酸酯(FITC，可購自SigmaChemicals,St.Louis)的熒光團(tuán)來標(biāo)記測試化合物。隨后允許標(biāo)記測試化合物與具有固定PDE7的固體支持物在允許特異性結(jié)合發(fā)生的條件下接觸。在結(jié)合反應(yīng)發(fā)生后，未結(jié)合及非特異性結(jié)合的測試化合物通過洗滌表面而分離。結(jié)合配偶至固相的附著可以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種方式來完成，包括(但不限于)化學(xué)交聯(lián)、非特異性黏著于塑料表面、與附著至固相的抗體的相互作用、附著至結(jié)合配偶的配體(諸如生物素)與附著至固相的結(jié)合配體的蛋白質(zhì)(諸如抗生物素蛋白或鏈霉抗生物素)之間的相互作用及類似方式。最后，固體表面上剩余的標(biāo)記物可通過本領(lǐng)域中已知的任何檢測方法來檢測。舉例而言，若測試化合物標(biāo)記有熒光團(tuán)，則可使用熒光計來檢測復(fù)合物?；蛘撸Y(jié)合反應(yīng)可在溶液中進(jìn)行。在此測定中，允許標(biāo)記組份與其結(jié)合配偶在溶液中相互作用。若標(biāo)記組份與其結(jié)合配偶之間的尺寸差異允許分離，則該分離可通過使結(jié)合反應(yīng)的產(chǎn)物通過超濾器實現(xiàn)，該超濾器的微孔允許未結(jié)合的標(biāo)記組份通過，但不允許其結(jié)合配偶或結(jié)合至其配偶的標(biāo)記組份通過，以測定結(jié)合配體相對于自由配體的水平。分離亦可使用任何能夠自溶液捕獲標(biāo)記組份的結(jié)合配偶的試劑實現(xiàn)，諸如針對結(jié)合配偶的抗體、可與先前附著至結(jié)合配偶的配體相互作用的結(jié)合配體的蛋白質(zhì)等等。測試化合物對PDE7的催化活性的效應(yīng)可最易于由PDE抑制劑與cAMP之間對酶活性的標(biāo)準(zhǔn)竟?fàn)幗Y(jié)合實驗來測定，對于所述實驗已知量的cAMP底物及固定量的酶與各種量的抑制劑物質(zhì)共同溫育固定的時期，其后停止該反應(yīng)，并測量未水解的cAMP的剩余量。其可通過使用基于閃爍親近的測定(SPA)而對任何試樣進(jìn)行，該測定經(jīng)設(shè)計以測量試樣中的cAMP與已知量的放射性標(biāo)記cAMP之間對與附著至閃爍珠子的cAMP特異性抗體結(jié)合的竟?fàn)?Hancock,A.A.，Vodenlich，A.D.，Maldonado，C，，Janis，R.(1995)a2-adrenergicagonist-inducedinhibitionofcyclicAMPformationintransfectedcelllinesusingamicrotiter-basedScintillationProximityAssay.J.ofReceptorandSignalTransductionresearch15:557-579)。該測定在閃爍計數(shù)器中讀取，其中每一樣品的計數(shù)與試樣中存在的cAMP的量成反相關(guān)。用于測量cAMP的SPA試劑盒可購自AmershamPharmaciaBiotech(Amersham,UK)。抑制劑活性的鑒別可使用利用PDE7酶的標(biāo)準(zhǔn)SPA(閃爍親近測定法)測定來判斷。PDE7酶可為(例如)來自重組小鼠、人類或酵母，或可來自Hut78T細(xì)胞系的全細(xì)胞溶胞物作為使用重組PDE7A的代用品(根據(jù)Pitts,WJ.等人，Biorg.Med.Chem.Lett1420042955-2958的方法)。在抑制劑存在下〈1微摩爾的ICs。值表示抑制良好。在一優(yōu)選實施方案中，可如下執(zhí)行結(jié)合測定PDE7的磷酸二酯酶活性可根據(jù)制備商的方案使用磷酸二酯酶閃爍親近測定法(SPA)(Amersham)來測量，為方便起見測定可以96孔格式一式三份進(jìn)行。最優(yōu)化反應(yīng)時間及酶稀釋率以使得最低底物濃度產(chǎn)生不超過30%底物轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物以確保線性。反應(yīng)可含有(例如)25pl經(jīng)適當(dāng)稀釋的酶、25iul緩沖液(具有5mMMgCl2.61120的20mMTris，pH7.4，加上2mg/mlBSA)，并通過添加50ja1cAMP或cGMP起始以得到100jLil總反應(yīng)體積。將rH]-cAMP(Amersham目錄編號TRK304B70,24.Ci/mmol)或[3H]-cGMP(Amersham目錄編號TRK392B37,10.7Ci/mmol)與相應(yīng)冷環(huán)核苷酸混合以得到1jaM-0.002jnM的終濃度范圍。其通過在96孔板上執(zhí)行加倍稀釋而實現(xiàn)。在于30。C下溫育40min之后，立即將板以2000rpm離心5min,并隨后在TopCount上計數(shù)。使用閃爍計數(shù)器測定各cAMP濃度的背景水平。測定各測定的一式三份結(jié)果的平均計數(shù)，并減去相應(yīng)背景。將各測定的每min計數(shù)轉(zhuǎn)換成每毫升酶每min水解的cAMP的pmol，并對cAMP濃度(jiM)繪圖。對于抑制劑曲線，使用抑制劑的在1°/。二甲亞砜中的0.5-300"M的濃度范圍，并將cAMP濃度保持恒定在l/3Km。測定空白含有除去酶的所有試劑。L及IC5。的值使用計算機(jī)軟件包GraFit4確定。根據(jù)一替代優(yōu)選實施方案，可如下執(zhí)行結(jié)合測定PDE活性的抑制可根據(jù)制備商說明及微小修改使用Hut78細(xì)胞溶胞物(Hut78為表達(dá)PDE7的T細(xì)胞系)及對cAMP特異的SPA(AmershamPharmaciaBiotech,Buckinghamshire,英國)來測定。于室溫下在含有8.3mMMgCl2、l.7mMEGTA及0.5mg/mLBSA的50mMTris-HCl(pH7.5)存在下執(zhí)行酶測定。各測定以100pL反應(yīng)體積在含有以上緩沖液、以2jaMZardaverine處理以^中制PDE3及PDE4的0.3pLHut78細(xì)胞溶胞物、作為銨鹽的O.05|iCi[5'，8-力]腺苷3\5'-環(huán)磷酸酯的96孔微量滴定板中執(zhí)行20min。對于所使用的各抑制劑將抑制劑以0.5-300pM的濃度范圍包括，并保持cAMP濃度恒定，測定空白含有除去酶的所有試劑。反應(yīng)通過添加具有10mM冷cAMP(Sigma,St.LouisMO)的50mLPDESPA珠子(1mg)水來終止。允許反應(yīng)混合物在于TopCount-NXT閃爍計數(shù)器(PackardBioscience,Meriden，CT)中計數(shù)之前沉淀20min。對于選擇性研究而言，除使用3H-環(huán)GMP作為用于PDE1、PDE5及PDE6的底物外，測定基本上未改變。使用下列PDE/活化劑及酶源PDE1，牛(SigmaSt.Louis)，釣調(diào)蛋白；PDE2，大鼠腎，cGMP;PDE3，人類血小板；PDE4，大鼠腎；PDE5，人類血小板；及PDE6，牛視網(wǎng)膜。抑制劑的選擇性本發(fā)明的化合物為PDE7抑制劑，且優(yōu)選為有效的PDE7抑制劑。這些化合物對于PDE7具有低ICs。值，通常小于100nM，優(yōu)選小于10nM，更優(yōu)選小于1nM。本發(fā)明的化合物為PDE7抑制劑，且優(yōu)選為選擇性PDE7抑制劑。PDE7抑制劑的選擇性優(yōu)選對PDE7的選擇性至少IO倍于對其它PDE的選捧性，其優(yōu)選應(yīng)為至少IOO倍選擇性，且進(jìn)一步優(yōu)選至少1000倍選擇性。選擇性一般表示化合物在兩個酶亞型之間對所關(guān)注的酶的適當(dāng)配體或抑制劑的相對效能?？膳c諸如PDE4的另一PDE比較來測試PDE7配體或抑制劑對PDE7的選擇性。在該測定中，在PDE7及PDE4酶處均測量各測試化合物竟?fàn)幗Y(jié)合標(biāo)記cAMP的能力，且判定IC5。值(以pM計)。可使用任何上述結(jié)合測定程序。舉例而言，在抑制測定中，測定測試化合物破壞由PDE"7結(jié)合及水解cAMP的能力。標(biāo)記cAMP可與PDE7或其片段或衍生物混合，并在添加或未添加測試化合物的情況下放置于其之間的相互作用將正常出現(xiàn)的條件下。結(jié)合并由PDE7或PDE4水解的標(biāo)記cAMP的量可與在測試化合物存在或不存在的情況下結(jié)合及水解的量比較，因此可對任一PDE處的任何測試化合物添加測定對該過程的抑制水平并比較。PDE7抑制劑的效能(基于可定義為在如下所述的功能測定中得到酶功能活性值的一半的抑制劑濃度的IC50效能)在人類酶(重組的和/或天然的)處優(yōu)選為至少100nMIC50，更優(yōu)選低于10nM，且進(jìn)一步優(yōu)選低于lnM。舉例而言，在基于功能細(xì)胞的測定中，IC50為抑制(例如)與cAMP反應(yīng)的人類PDE7最大活性的50%的抑制劑摩爾濃度。在結(jié)合測定中，IC50為置換標(biāo)記cAMP或其它適當(dāng)配體的50%特異性結(jié)合的抑制劑摩爾濃度，或為測試化合物占據(jù)一半可用PDE7結(jié)合位點時的摩爾濃度。功能測定功能測定方法已知用于鑒別作為PDE7抑制劑的化合物。所述方法大體包括下列步驟，其包含a)可選地在cAMP或另一PDE7底物配體存在下，使表達(dá)PDE7的細(xì)胞與測試化合物接觸；及b)測量所得的PDE7活性量，或細(xì)胞中PDE7的表達(dá)量，從而若該測量的活性或表達(dá)量或與在無測試化合物的情況下所測量的量不同，則鑒別出調(diào)節(jié)PDE7-cAMP-介導(dǎo)的過程的化合物。所測量的PDE7活性可為與cAMP相互作用的能力，或為細(xì)胞中cAMP/AMP水平的改變，或(例如)由基因轉(zhuǎn)錄或蛋白質(zhì)活性的改變導(dǎo)致細(xì)胞對cAMP反應(yīng)的改變。下文提供用于功能測定的例示性方案?；诠δ芗?xì)胞的測定的主要優(yōu)點為其通過高通量定量而利于對化合物進(jìn)行早期且直接的藥理學(xué)表征，并允許鑒別在PDE的結(jié)合位點處或在PDE上拓樸學(xué)上不同于結(jié)合位點的調(diào)節(jié)結(jié)合位點上作用的化合物?；诠δ芗?xì)胞的測定的最常見的體系基于環(huán)AMP檢測，且綜述于Williams,C.，NatureReviewsDrugDiscovery32004125-135中。合物作-模i的額外信:i的能力的優(yōu)點。'"'日'用于cAMP測量的與HTS兼容的積累測定遵循一般原理，其中細(xì)胞內(nèi)cAMP的改變通過細(xì)胞cAMP與cAMP的標(biāo)記形式之間對結(jié)合至抗cAMP螯合抗體或直接結(jié)合至PDE的竟?fàn)巵頇z測。用于這些測定的方案顯著不同且包括放射測定、熒光偏振cAMP測定、時間分辨熒光測定、(例如)經(jīng)由起始調(diào)節(jié)目標(biāo)酶及轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化事件來檢測基因轉(zhuǎn)錄或蛋白質(zhì)活性的改變的測定、酶測定、測定細(xì)胞內(nèi)與蛋白質(zhì)激酶的結(jié)合的測定。諸如閃爍親近測定法(SPA，AmershamBiosciences)及閃爍板技術(shù)(躍/PerkinElmer)的均相放射測定使得一旦[1251]標(biāo)記cAMP緊密接近固體閃爍表面便能直接檢測[1251]標(biāo)記cAMP[AmershamLifeScience.HighthroughputscreeningforcAMPformationbyscintillationproximityradioimmunoassay.ProximityNewsIssueNo.23.(1996).&麵LifeScienceProducts.A謂eladenylylcyclaseactivationassayonFlashPlate(閃爍板檔案#1，應(yīng)用指南)。(NENLifeScienceProductsInc.,Boston,Massachusetts,1998)。18.Kariv，I.I.等人HighthroughputquantitationofcAMPproductionmediatedbyactivationofseventransmembranedomainreceptors.J.Biomol.Screen.4,27_32(1999)]。熒光偏振cAMP測定(可以試劑盒形式購自諸如PerkinElmer及AmershamBiosciences的>^司)在以偏振光源激發(fā)后監(jiān)控自經(jīng)熒光標(biāo)記的cAMP分子發(fā)出的光，所述測定基于經(jīng)熒光標(biāo)記的cAMP的分子旋轉(zhuǎn)程度的減小，其在結(jié)合至較大的抗cAMP抗體之后發(fā)生?；蛘撸T如Bodipy-TMR、MR121、Alexa、Cy3及Cy5的染料已用于FP結(jié)合測定中。HTRF(均相時間分辨熒光)技術(shù)使用以銪穴狀化合物標(biāo)記的抗cAMP抗體及以^務(wù)飾藻藍(lán)素標(biāo)記的cAMP(參見CISBioInternationalHTRF網(wǎng)址)。在無細(xì)胞cAMP的情況下，這兩個熒光分子緊密接近，F(xiàn)RET發(fā)生，且長壽命熒光以兩個不同波長發(fā)射。當(dāng)兩個分子由竟?fàn)幖?xì)胞cAMP而分離時，無FRET發(fā)生，且僅檢測到來自銪的發(fā)射。此技術(shù)已成功以小型化格式應(yīng)用于利用完整細(xì)胞的高通量篩選。[ClaretE，RouxP,0uled-DiafJ，Pr6audatC，DrexlerC，Gr6pinC，SeguinP.PhosphodiesteraseassayswithHTRFW10thSBSannualconference.2004年9月，Orlando,US.Cisbio]另外，cAMP的細(xì)胞內(nèi)水平的變化產(chǎn)生基因轉(zhuǎn)錄或蛋白質(zhì)活性的改變，并導(dǎo)致觀察到的細(xì)胞的功能反應(yīng)；這些事件可在適當(dāng)上游元件控制下經(jīng)由諸如NFAT(活化于T-cell中的核因子)或CREB(cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白)的轉(zhuǎn)錄因子及報道基因來測量[Hill，S.J.等人Reporter—genesystemsforthestudyofG-protein-coupledreceptors.Curr.Opin.Pharmacol.1,526-532(2001).29。Wood,K.V.Markerproteinsforgeneexpression.Curr.0pin，Biotechnol.6，50-58(1995).30。Southward,C.M.&Surett，M.G.Thedynamicmicrobe:greenfluorescen〗。用于cAMP檢測:報道基因測定的報道基因測定遵循一般原理，藉此細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度由受體介導(dǎo)的改變經(jīng)由特定基因(報道基因)的表達(dá)量的改變來檢測，其轉(zhuǎn)錄由結(jié)合至上游cAMP反應(yīng)元件(CRE)的轉(zhuǎn)錄因子cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)來調(diào)節(jié)。各種報道基因已用于體外及體內(nèi)研究，包括P-半乳糖苷酶、綠色熒光蛋白(GFP)、熒光素酶及p-內(nèi)酰胺酶28-31。報道基因方法與活細(xì)胞中的活性的篩選或致能轉(zhuǎn)染細(xì)胞群相容。通常用于受體基因測定中的細(xì)胞系為(例如)中國倉鼠卵巢細(xì)胞(CH0)及人類胚胎腎臟細(xì)胞。最近，已出現(xiàn)三項革新技術(shù)，其亦旨在提供cAMP積累的非放射測定高靈敏度測定。其第一種-ALPHAScreen(放大發(fā)光親近均相測定；PackardBioscience/PerkinElmer)-為使用化學(xué)發(fā)光讀出的均相測定格式。第二系統(tǒng)-來自DiscoveRx(Fremont,California)的酶互補(bǔ)技術(shù)-使用以非活性P-半乳糖苷酶組份標(biāo)記的cAMP分子并使用焚光或發(fā)光讀出。第三系統(tǒng)使用電化學(xué)發(fā)光檢測且為可購自MesoScaleDiscovery(Gaithersburg，Maryland)的技術(shù)。在此情況下，以釕衍生物標(biāo)記cAMP,其導(dǎo)致自標(biāo)記cAMP產(chǎn)生光(參見MesoScaleDiscovery網(wǎng)址)。體內(nèi)程序PDE7抑制劑的止痛效應(yīng)可使用選定疼痛病狀的動物模型在體內(nèi)測定。已知疼痛病狀的若干模型，且下文呈示可用于測定PDE7抑制劑的止痛效應(yīng)的具體程序。一替代疼痛模型為大鼠中神經(jīng)性疼痛的鏈脲霉素誘發(fā)的糖尿病模型。此程序涉及以單一劑量將鏈脲霉素(50mg/kg，i.p.)施用于諸如CharlesRiverSpraguedawley大鼠(225-250g)的動物以誘發(fā)糖尿病。在給藥2星期后使用靜態(tài)及動態(tài)異常性疼痛測試評估動物，且若確認(rèn)為神經(jīng)性疼痛，則其用于進(jìn)一步評估化合物對神經(jīng)性疼痛的效應(yīng)(S.R.Chen及H.L.Pan./.Afei/ropA/s/oA(2002)，87，2726-2733)。大鼠中神經(jīng)性疼痛的慢性縮窄性損傷(CCI)模型涉及在坐骨神經(jīng)周圍系上松散的繃帶。將CharlesRiver雄性Spraguedawley大鼠(175-200g)置于麻醉室中，并以2%異氟烷02混合物麻醉。將右側(cè)后大腿剃毛，并以1%碘擦洗。隨后將動物轉(zhuǎn)移至恒溫毯歷時程序的持續(xù)時間，并經(jīng)由鼻錐在手術(shù)期間維持麻醉。將皮膚沿著大腿骨的線切開。經(jīng)股二頭肌由鈍器剝離將總坐骨神經(jīng)暴露于大腿的中間處。在最接近坐骨三叉點處，將約7mm的神經(jīng)通過在神經(jīng)下插入鑷子而游離并將神經(jīng)輕輕自大腿提出。輕輕打開及閉合鑷子數(shù)次以有助于自神經(jīng)清除筋膜。使用鑷子在神經(jīng)下牽引縫線，并以簡單的結(jié)系上直至感到輕微阻力并隨后打雙結(jié)。重復(fù)該程序直至在神經(jīng)周圍以大約l腿間隔松散地系上4個綁結(jié)(4-0絲線)。逐層關(guān)閉切口。手術(shù)后14天，評估動物的靜態(tài)異常性疼痛、動態(tài)異常性疼痛或承重不足(G.J.Bennett及Y.K.Xie，戶""(1988)33，87-107)。神經(jīng)性疼痛病狀的替代動物模型包括Seltzer模型，坐骨神經(jīng)的部分緊結(jié)扎(Seltzer，Z.(1995).Se瓜^ewrosci,8:34-39頁)；或Chung的模型，緊結(jié)扎坐骨神經(jīng)的兩條脊神經(jīng)中之一(KimSH，ChungJM.a//7(1992);50:355-63頁)；或慢性縮窄性損傷模型(CCI)(BennettGJ，XieY-K.A/n(1988);33:87-107頁)。神經(jīng)性疼痛病狀的替代動物模型可涉及選擇天然具有諸如HIV或皰滲或癌癥或糖尿病的提供神經(jīng)性疼痛及其癥狀的疼痛疾病病狀的動物?；蛘?，可通過修飾動物以具有諸如關(guān)節(jié)炎或HIV或皰疹或癌癥或糖尿病的誘發(fā)疼痛的疾病病狀，安排動物經(jīng)歷疼痛病狀。動物可以多種方式修飾以具有歸因于疾病的疼痛病狀，例如通過施用鏈脲霉素以誘發(fā)糖尿病神經(jīng)病(Courteix，C.，Eschalier，A.，Lavarenne，J.，尸3i/，53(1993)81-88頁)或通過施用病毒蛋白質(zhì)以引起HIV相關(guān)神經(jīng)性疼痛(HerzbergU-SagenJ.，/owr"a/o尸Wez;roi咖w2o7c^.(2001年5月1日)，116(1):29-39頁)或施用水痘帶狀皰疹病毒以引起皰滲及皰滲后神經(jīng)痛(Fleetwood-WalkerSM.QuinnJP.WallaceC.Blackb眼-MunroG.KellyBG.FiskerstrandCE.NashAA.DalzielRG.，/oi/r力a/Ce/zera/P7ro/o^r.80(Pt9):2433-6，1999年9月)或向動物施用致癌物質(zhì)或癌細(xì)胞以引起癌癥(ShimoyamaM.TanakaK.HasueF.ShimoyamaN，尸a/幾99(1-2):167-74頁，2002年9月)。動態(tài)異常性疼痛可通過以棉簽輕輕敲擊動物后爪的腳底面來評估。對不活動的完全習(xí)慣的大鼠小心執(zhí)行此程序以避免記錄一般運動活性。在各時間點進(jìn)行至少兩次測量，其含義代表爪縮回延遲(PWL)。若在15秒內(nèi)未展現(xiàn)反應(yīng)，則終止該程序，且將動物賦予此縮回時間。因此，15秒有效代表無縮回?？s回反應(yīng)通常伴有重復(fù)的縮爪或舔爪。若動物在開始敲擊8秒內(nèi)對棉花刺激反應(yīng)，則認(rèn)為動態(tài)異常性疼痛存在。在基線評估后，可通過下列途徑之一向動物施用化合物以進(jìn)行止痛評估經(jīng)口給藥、皮下、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)或鞘內(nèi)。在一些或所有下列時間點30min、1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、24h重新評估PWL。根據(jù)各化合物組的基線值將動物隨機(jī)分配至各化合物組。在各時間點對各化合物組計算平均值及標(biāo)準(zhǔn)誤差平均值。使用單向AN0VA繼而使用在各時間點將載體與化合物相比較的Dunnett的t檢驗將動態(tài)異常性疼痛的測量與其各對照比較。每一組動物的最小數(shù)目為6(M.J.Fieldetal.戶a/"(1999)，83，303-11)。靜態(tài)異常性疼痛可通過將弗雷氏毛(vonFreyhair)(Stoelting,WoodDale,Illinois,美國)以力的遞增順序(0.6、1、1.4、2、4、6、8、10、15及26克)應(yīng)用于后爪的腳底面來評估。在評估異常性疼痛前使動物習(xí)慣于線底測試箱。各弗雷氏毛應(yīng)用至爪最長時間為6秒，或直至縮回反應(yīng)出現(xiàn)。一旦對弗雷氏毛的縮回反應(yīng)確定，即用產(chǎn)生縮回者以下的纖維開始，并隨后以遞減的力順序以剩余的纖維重新測試爪直至無縮回出現(xiàn)。最高的26g的力將爪提起，同時引起反應(yīng)，因此代表端點。各動物的兩后爪均以此方式測試。為引起反應(yīng)所需的力的最低量以克計記錄為爪縮回閾值(PWT)。若動物對4g或小于4g的刺激(該4g刺激對正常大鼠為無害的)反應(yīng)，則界定靜態(tài)異常性疼痛存在。在基線評估后，可通過下列途徑之一向動物施用化合物以進(jìn)行止痛評估經(jīng)口給藥、皮下、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)或鞘內(nèi)。且在一些或所有下列時間點30min、1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、24h重新評估PWT。使用針對非參數(shù)結(jié)果的Kruskal1-Wallis檢驗、繼而使用相對于載體組的Mann-Whitney的U檢驗來分析靜態(tài)異常性疼痛測量。每一組動物的最小數(shù)目為6(M.J.Field等人戶a//2(1999)，83，303-11)。熱痛覺過敏使用大鼠腳底測試(UgoBasile，Italy)遵循Hargreaves等人，(1988)Pain32:77-88的修改方法來評估。使大鼠習(xí)慣于由在高玻璃臺上的三個個別的有機(jī)玻璃盒組成的裝置。行動的輻射熱源定位于臺下，并聚焦至后爪上，且記錄爪縮回潛伏期(PWL)。存在22.5s的自動端點以防止組織損害。對各動物的兩后爪記錄PWL2-3次，其含義代表右側(cè)后爪及左側(cè)后爪的基線。該裝置經(jīng)校正以得到大約IOs的PWL。在施用角叉菜膠2h后重新評估PWL。在施用用于止痛評估的化合物后，每小時重新評估PWL歷時高達(dá)6小時。使用單向AN0VA繼而使用Dunnett的t檢驗將化合物組的PWL與其各對照相比較。每一組動物的最小數(shù)目將為6。承重不足可根據(jù)BoveSE等人,Weightbearingasameasureofdiseaseprogressionandefficacyofanti-inflammatorycompoundsinamodelofmonosodiumiodoacetate-inducedosteoarthritis.OsteoarthritisCartilage.2003年11月；11(11):821-30的方法來測量。開放場測試可根據(jù)PrutL及Belzung，C.Theopenfieldasaparadigmtomeasuretheeffectsofcompoundsonanxiety-likebehaviors:areview.EurJPharmacol.2003;463::3-33的方法進(jìn)行。運動測試可根據(jù)SalmiP及AhleniusS的SedativeeffectsofthedopamineDlenzymeagonistA68930onratopen-fieldbehavior.Neuroreport.2000年4月27曰；11(6):1269-72的方法進(jìn)行。組合在治療神經(jīng)性疼痛中，PDE7抑制劑可與另一藥理活性化合物或與兩種或兩種以上其它藥理活性化合物有用地組合。舉例而言，如上文所定義的PDE7抑制劑，特別是通式的化合物，或其藥物學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物可與一或多種選自下列的藥物相組合同時、依序或分別施用類阿片止痛劑，例如嗎啡堿(morphine)、海洛因(heroin)、二氛嗎啡酉同(hydromorphone)、幾嗎啡酉同(oxymorphone)、利富喻(levorphanol)、左洛^一坑(levallorphan)、美沙,酉同(methadone)、度冷丁(meperidine)、芬太尼(fentanyl)、可卡因(cocaine)、可待因(codeine)、二氛可待因(dihydrocodeine)、幾可酉同(oxycodone)、氛可酮(hydrocodone)、丙氧汾(propoxyphene)、納美芬(nalmefene)、纟內(nèi)洛芬(nalorphine)、納洛酉同(naloxone)、納曲酉同(naltrexone)、丁丙i若叫卜(buprenorphine)、布托i若(butorphanol)、納布>4(nalbuphine)或戊峻星(pentazocine);非齒體抗炎藥(NSAID)，例如阿司匹靈(aspirin)、雙氯芬酸(diclofenac),地夫西納(diflusinal)、依托度酸(etodolac)、芬布芬(fenbufen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟苯沙酸(flufenisal)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、甲氯芬那酸(meclofenamicacid)、甲滅酸(mefenamicacid)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、尼美舒利(nimesulide)、確'基氣比洛芬(nitroflurbiprofen)、奧色拉秦(olsalazine)、鳴丙漆(oxaprozin)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、吡羅昔康(piroxicam)、柳氮磺胺p比咬(sulfasalazine)、舒林酸(sulindac)、托美汀(tolmetin)或佐美酸(zomepirac);,巴比妥酸鹽鎮(zhèn)靜劑，例如異戊巴比妥(amobarbital)、阿普比妥(aprobarbital)、4中丁巴t匕妥(butabarbital)、布他t匕妥(butabital)、甲苯巴比妥(mephobarbital)、美沙比妥(raetharbital)、美索t匕妥(methohexital)、戊巴t匕妥(pentobarbital)、笨巴t匕妥(phenobartital)、司可巴》匕妥(secobarbital),他布比妥(talbutal)、塞米樂(theamylal)或戊硫代巴比妥(thiopental);具有鎮(zhèn)靜作用的苯并二氮雜革，例如氯二氮環(huán)氧化物(chlordiazepoxide)、氯氮(clorazepate)、安定(diazepam)、氟胺安定(flurazepam)、氯羥安定(lorazepam)、去甲羥安定(oxazepam)、羥基安定(temazepam)或三峻侖(triazolam);具有鎮(zhèn)靜作用的H,拮抗劑，例如苯海拉明(diphenhydramine)、p比拉明(pyrilamine)、異丙喚(promethazine)、氯芬尼拉明(chlorpheniramine)或氯環(huán)"秦(chlorcyclizine);，鎮(zhèn)靜劑，諸如格魯米特(glutethimide)、安寧(美普巴近)(meprobamate)、甲奮酉同(methaqualone)或氣搭t匕林(dichloralphenazone);,骨骼肌松弛劑，例如氯苯胺丁酸(baclofen)、肌安寧(carisoprodol)、氯峻沙宗(chlorzoxazone)、環(huán)苯扎平(cyclobenzaprine)、美索巴莫(methocarbamol)或鄰甲苯海拉明(orphrenadine)5NMDA受體拮抗劑，例如右甲嗎喃((+)-3-羥基-N-甲基嗎啡喃)或其代謝物右羥嗎喃((+)-3-羥基-N-甲基嗎啡喃)、氯胺酮(ketamine)、美金剛胺(memanUne)、吡咯并會淋查寧、順-4-(膦酸基甲基)-2-哌咬羧酸、布地平(budipine)、EN-3231(MorphiDex,嗎啡與右曱嗎喃的組合制劑)、妥比那梅(topiramate)、奈拉麥仙(neramexane)，或包括NR2B拮抗劑的派辛夫特(perzinfotel)，例如艾芬地爾(ifenprodil)、特拉羅蒂(traxoprodi1)或(-)一(R)+{2-[4-(3-氟苯基)-4-羥基-l-哌啶基]-l-羥乙基-3，4-二氫-2(1H)-會啉酮；,a腎上腺素能藥劑，例如多沙唑溱(doxazosin)、他蘇洛辛(tamsulosin)、可樂定(clonidine)、胍法新(guanfacine)、地滅米丁(dexmetatomidine)、莫待芬寧(modafini1)或4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲烷-磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)奮哇啉；三環(huán)抗抑郁劑，例如地昔帕明(desipramine)、丙咪喚(imipramine)、阿米替林(amitriptyline)或去曱替林(nortriptyline);抗驚厥藥，例如痛痙寧(carbamazepine)、樂命達(dá)(lamotrigine)、托比拉麥(topiratmate)或丙戊酸鈉；速激肽(NK)拮抗劑，特別是NK-3、NK-2或NK-1拮抗劑，例如(aR，9R)-7-[3，5-雙(三氟甲基)節(jié)基]-8，9，10，11-四氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1，4]二氮芳辛并[2，l-g][1，7〗-萘啶-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-雙(三氟甲基)苯基〗乙氧基-3-(4-氟笨基)-4-嗎啉基]-曱基]-l，2-二氫-3H-l，2，4-三唑-3-酉同(MK-869)、阿瑞匹坦(aprepitant)、拉奈匹坦(lanepitant)、達(dá)匹坦(dapitant)或3-[[2-曱氧基-5-(三氟曱氧基)苯基]-曱氨基]-2-苯基哌啶(2S，3S);,毒蕈堿拮抗劑，例如氧基羥丁寧(oxybutynin)、托特羅定(tolterodine)、丙旅維林(propiverine)、曲司氯銨(tropsiumchloride)、達(dá)非那新(darifenacin)、索非那辛(solifenacin)、替米維林(temiverine)及異丙托銨(ipratropium);C0X-2選擇性抑制劑，例如塞內(nèi)昔布(celecoxib)、羅非考昔(rofecoxib)、中白瑞考昔(parecoxib)、^f戈地昔布(valdecoxib)、德拉昔布(deracoxib)、埃托昔布(etoricoxib)或盧米羅可(lumiracoxib)j煤焦油止痛劑，特別是樸熱息痛(paracetamol);精神抑制劑，諸如氟哌利多(droperidol)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氟咪咬醇(haloperidol)、羥艱氯丙嚷(perphenazine)、甲硫鈦漆(thioridazine)、美索達(dá)*(mesoridazine)、三氣拉喚(trifluoperazine)、氣非那喚(fluphenazine)、氯氮平(clozapine)、奧氮平(olanzapine)、理思必妥(risperidone)、齊艱西酮(ziprasidone)、查疏平(quetiapine)、色亭p引咮爾(sertindole)、阿立旅峻(aripiprazole)、索納旅唑(sonepiprazole)、布龍色林(blonanserin)、伊洛培酮(iloperidone)、艱羅匹隆(perospirone)、查丙靈(raclopride)、佐替平(zotepine)、比氟諾西(bifeprunox)、阿森那平(asenapine)、魯拉西酮(lurasidone)、阿。米舒必利(amisulpride)、巴拉里酮(balaperidone)、巴林多(palindore)、依利色林(eplivanserin)、奧沙奈i旦(osanetant)、利莫那多王(rimonabant)、麥克林坦(meclinertant)、Miraxion⑧或撒利左i旦(sarizotan);香草精類受體激動劑(例如樹脂氟瑞辛)或拮抗劑(例如卡普撒平(capsazepine));p-腎上腺素能藥劑，諸如普萘洛爾；*局部麻醉劑，i者^口美西律(mexiletine);皮質(zhì)類固醇，諸如地塞米松(dexamethasone);5-HT受體激動劑或拮抗劑，特別是5-HT節(jié)D激動劑，諸如依來曲普坦(eletriptan)、舒瑪曲坦(sumatriptan)、那拉曲坦(naratriptan)、唑米曲普坦(zolmitriptan)或利扎曲普坦(rizatriptan);5-HT2A受體拮抗劑，諸如R(+)-ct-(2，3-二甲氧基-苯基)一l一[2-(4-氟苯基乙基)]-4-哌啶甲醇(MDL-100907);參膽堿能(煙堿)止痛劑，諸如依普克林(isp醒icline)(TC-1734)、(E)-N-曱基-4-(3-吡啶基)-3-丁烯-l-胺(RJR-2403)、(R)-5-(2-吖丁啶基曱氧基)-2-氯吡啶(ABT-594)或煙械；Tramadol;PDEV抑制劑，諸如5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基-磺?；?苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非(sildenafil))、(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氫-2-甲基+(3，4-亞甲基二氧基苯基)-吡溱并[2'，r:6，1]-吡啶并[3，4-b]-引咮-1，4-二酮(IC-351或他達(dá)那非(tadalafil))、2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-l-基-l-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，l-f][1，2，4]三噪-4-酮(伐地那非(vardenafil))、5-(5-乙?；?2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-吖丁啶基)-2，6-二氫-7&吡唑并[4，3-d嘧啶-7-酮、5-(5-乙?；?2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(l-異丙基-3-吖丁啶基)-2，6-二氫-7F吡唑并[4，3-^]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-l-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-曱氧乙基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、4-[(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基]-2-[(2S)-2-(羥甲基)吡咯烷-l-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-甲酰胺、3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氫-lH-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺酰胺；大麻素^代謝型谷氨酸亞型1受體(mGluRl)拮抗劑；5-羥色胺重攝取抑制劑，諸如舍曲林、舍曲林代謝物去甲基舍曲林、氟西汀(fluoxetine)、正氟西汀(norfluoxetine)(氟西汀去甲基代i射物)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕羅西汀(paroxetine)、西它普蘭(citalopram)、西它普蘭代謝物去甲基西它普蘭、依地普蘭(escitalopram)、d，1-氟苯丙胺(d，l-fenfluramine)、非莫西汀(femoxetine)、依夫西汀(ifoxetine)、氰基多沙必(cyanodothiepin)、立替西汀(litoxetine)、達(dá)泊西汀(dapoxetine)、奈法唑酮(nefazodone)、塞瑞拉明(cericlamine)及曲峻酮(trazodone);正腎上腺素(去甲腎上腺素)重攝取抑制劑，諸如麥普替林(maprotiline)、洛夫帕明(lofepramine)、米氣平(mirtazepine)、羥丙替林(oxaprotiline)、非佐拉明(fezolamine)、托莫西汀(tomoxetine)、米安色林(mianserin)、丁胺苯丙酮(buproprion)、丁胺苯丙酮代謝物羥基丁胺苯丙酮、諾米芬辛(nomifensine)及維洛沙^(viloxazine)(Vivalan)，特別是選擇性正腎上腺素重攝取抑制劑，諸如瑞波西汀(reboxetine)，特別是(S，S)-瑞波西汀；*雙重5-羥色胺-正腎上腺素重攝取抑制劑，諸如文拉法辛(venlafaxine)、文拉法辛代謝物0-去甲基文拉法辛、氯米帕明(clomipramine)、氯米帕明代謝物去甲基氯米帕明、度洛西汀(duloxetine)、米那普侖(milnacipran)及丙咪喚(imipramine);"秀導(dǎo)型一氧化氮合酶(iN0S)抑制劑，諸如S-[2-[(l-亞氨基乙基)氨基]乙基]-L-高半胱氨酸、S-[2-[(l-亞氨基乙基)-氨基]乙基]"，4-二氧代-L-半胱氨酸、S-[2-[(1-亞氨基乙基)氨基]乙基]-2-甲基-L-半胱氨酸、(2S，5Z)-2-氨基-2-曱基-7-[(1-亞氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸、2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羥基-1-(5-噻唑基)-丁基]硫基]-5-氯-3-吡啶腈、2-[[(IR，3S)-3-氨基-4-羥基-l-(5-噻唑基)丁基]硫基]-4-氯苯曱腈、(2S，4R)-2-氨基-4-[[2-氯-5-(三氟曱基)苯基]硫基]-5-噻唑丁醇、2-[[(1R,3S)-3-氨基-4-羥基-1-(5-噻唑基)丁基]硫基]-6-(三氟甲基)-3吡啶腈、2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羥基-l-(5-噻唑基)丁基]硫基]-5-氯苯甲腈、N-[4-[2-(3-氯芐氨基)乙基]苯基]塞吩-2-甲脒或胍基乙基二硫化物；乙酰膽堿酯酶抑制劑，諸如多奈旅齊(donepezil);前列腺素E2亞型4(EP4)拮抗劑，諸如N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-lH-咪唑并[4，5-c]吡啶-l-基)苯基]乙基}氨基)-羰基]-4-甲基苯磺酰胺或4-[(IS)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯曱酸；白三烯B4拮抗劑，諸如1-(3-聯(lián)苯-4-基甲基-4-羥基-苯并二氫吡喃-7-基)-環(huán)戊烷羧酸(CP-105696)、5-[2-(2-羧乙基)-3-[6-(4-曱氧苯基)-5E-己烯基]氧基苯氧基]-戊酸(ONOMO57)或DPC-llWO;，5-脂氧合酶抑制劑，諸如齊留通(zileuton)、6-[(3-氟-5-[4-甲氧基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-基])苯氧基-甲基]-1-甲基-2-會諾酮(ZD-2138)、或2，3，5-三甲基-6-(3-吡啶基甲基)-1，4-苯醌(CV-6504);鈉通道阻斷劑，諸如利度卡因(lidocaine);5-HT3拮抗劑，諸如昂丹司瓊(ondansetron);及其藥物學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物。PDE7抑制劑以治療有效量施用于患者。在治療神經(jīng)性疼痛中，PDE7抑制劑可單獨或作為藥物學(xué)上可接受的組合物的部分而施用。藥物物質(zhì)本發(fā)明的PDE7抑制劑(例如通式的化合物)可以例如酸加成鹽或堿鹽的藥物學(xué)上可接受的鹽的形式施用。合適的酸加成鹽自形成無毒的鹽的酸形成。實例包括乙酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磚酸鹽、羥苯酰苯酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、曱磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、糖二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、曱苯磺酸鹽及三氟乙酸鹽。合適的堿鹽自形成無毒的鹽的堿形成。實例包括鋁鹽、精氨酸鹽、卡星青霉素鹽(benzathine)、鈣鹽、膽堿鹽、二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、乙醇胺鹽、鉀鹽、鈉鹽、胺丁三醇鹽及鋅鹽。酸及堿的半鹽亦可形成，例如半硫酸鹽及半釣鹽。關(guān)于合適的鹽的綜述，參見Stahl及Wermuth的HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse(Wiley-VCH，Weinheim，Germany,2002)。藥物學(xué)上可接受的鹽可通過下列三種方法中之一或多種來制備(i)通過使化合物與所要的酸或堿反應(yīng)；(ii)通過自化合物的合適的前體移除酸或堿不穩(wěn)定保護(hù)基，或通過使用所要的酸或堿使例如內(nèi)酯或內(nèi)酰胺的合適的環(huán)狀前體開環(huán)；或(iii)通過與適當(dāng)?shù)乃峄驂A反應(yīng)，或借助于合適的離子交換柱而將化合物的一種鹽轉(zhuǎn)化成另一種鹽。所有三種反應(yīng)通常均在溶液中進(jìn)行。所得的鹽可沉淀并通過過濾而收集，或可通過蒸發(fā)溶劑而回收。所得的鹽中的離子化程度可自完全離子化至幾乎不離子化。本發(fā)明的化合物可以未溶劑化及溶劑化的形式存在。本文中使用術(shù)語'溶劑合物'以描述包含本發(fā)明的化合物及化學(xué)計算量的一或多種藥物學(xué)上可接受的溶劑分子(例如，乙醇)的分子復(fù)合物。術(shù)語'水合物'在該溶劑為水時釆用。包括于本發(fā)明的范疇內(nèi)的為諸如包合物、藥物_宿主包合復(fù)合物的復(fù)合物，其中與上述溶劑合物相反，藥物及宿主系以化學(xué)計量或非化學(xué)計量的量存在。亦包括者為含有可為化學(xué)計量或非化學(xué)計量的量的兩種或兩種以上有機(jī)和/或無機(jī)組份的藥物的復(fù)合物。所得的復(fù)合物可離子化、部分離子化或未離子化。關(guān)于這些復(fù)合物的綜述，參見Haleblian的JPharmSci，64(8)，1269-1288(1975年8月)。下文中提及本發(fā)明的PDE7抑制劑(例如通式的化合物)包括提及其鹽、溶劑合物及復(fù)合物，及提及其鹽的溶劑合物及復(fù)合物。本發(fā)明的PDE7抑制劑(例如通式的化合物)可以前藥的形式施用。前藥為其本身可具有較少藥理活性或無藥理活性，但其可在施用于體內(nèi)或體上時(例如)通過水解切割而轉(zhuǎn)化成具有所要活性的化合物的化合物。關(guān)于前藥用途的其它信息可于Pro-drugsasNovelDeliverySystems,14巻，ACSSymposiumSeries(T.Higuchi及W.Stella)及BioreversibleCarriersinDrugDesign,PergamonPress,1987(編者E.B.Roche,美國藥物學(xué)會)中找到。前藥可如(例如)通過以本領(lǐng)域技術(shù)人員稱為'前部分(pro-moiety)'的某些部分來置換存在于化合物中的適當(dāng)?shù)墓倌軋F(tuán)而產(chǎn)生，如(例如)H.Bundgaard的DesignofProdrugs(Elsevier，1985)中所描述。前藥的一些實例包括(i)若化合物含有羧酸官能團(tuán)(-C00H),則前藥為其酯，例如其中通式的化合物的羧酸官能團(tuán)的氬由(d-C8)烷基置換的化合物；(ii)若化合物含有醇官能團(tuán)(-0H)，則前藥為其醚，例如其中該化合物的醇官能團(tuán)的氫由(C「a)烷?；跫谆脫Q的化合物；及(iii)若化合物含有伯或仲氨基官能團(tuán)(-NH2或-NHR，其中H)，則前藥為其酰胺，例如其中該化合物的氨基官能團(tuán)的一或兩個氫(視具體情況而定)由(d-d。)烷酰基置換的化合物。根據(jù)前述實例及其它前藥類型的實例的置換基團(tuán)的其它實例可在上述參考文獻(xiàn)中找到。此外，某些化合物其本身可充當(dāng)其它化合物的前藥。亦包括于本發(fā)明的范疇內(nèi)者為本發(fā)明的PDE7抑制劑(例如通式的化合物)的代謝物，意即，在施用藥物后形成于體內(nèi)的化合物。根據(jù)本發(fā)明的代謝物的一些實例包括(i)若化合物含有曱基，則為其羥甲基衍生物(-CH3—-CH20H);(ii)若化合物含有烷氧基，則為其羥基衍生物(-OR—-OH);(iii)若化合物含有叔氨基，則為其仲氨基衍生物(-NRA2—-NHRi或-NHR2);(iv)若化合物含有仲氨基，則為其伯(氨基)衍生物(-NHR1—-NH2);(v)若化合物含有苯基部分，則為其苯酚衍生物(-Ph—-PhOH);及(vi)若化合物含有酰氨基團(tuán)，則為其羧酸衍生物(_C0NH2—-C00H)。含有一或多個不對稱碳原子的本發(fā)明的PDE7抑制劑(例如通式的化合物)可作為兩種或兩種以上立體異構(gòu)體而存在。若化合物含有烯基或亞烯基，則幾何順/反(或Z/E)異構(gòu)體是可能的。若結(jié)構(gòu)異構(gòu)體可經(jīng)由低能障而互相轉(zhuǎn)化，則可出現(xiàn)互變異構(gòu)的異構(gòu)現(xiàn)象('互變異構(gòu)現(xiàn)象0。其可采取含有(例如)亞氨基、酮基或肟基的通式的化合物中的質(zhì)子互變異構(gòu)，或含有芳族部分的化合物中的所謂價互變異構(gòu)的形式。因而單一化合物可展示一種以上異構(gòu)類型。順/反異構(gòu)體可通過例如色i瞽法及分步結(jié)晶法的本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)技術(shù)分離。用于各對映異構(gòu)體的制備/分離的常規(guī)技術(shù)包括自合適的旋光純前體的手性合成，或使用(例如)手性高壓液相色語(HPLC)拆分外消旋物(或鹽或衍生物的外消旋物)?；蛘?，外消旋物(或外消旋前體)可與例如醇的合適的旋光化合物反應(yīng)，或在通式的化合物含有酸性或堿性部分的情況下與諸如1-苯乙胺或酒石酸的堿或酸反應(yīng)。所得的非對映混合物可通過色譜法和/或分步結(jié)晶法而分離，且非對映異構(gòu)體的一或兩者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法轉(zhuǎn)化成對應(yīng)的純對映異構(gòu)體。手性化合物(及其手性前體)可以對映異構(gòu)性富集的形式使用色譜法(通常HPLC)在具有由含有以體積計G至50%(通常2%至20%)的異丙醇及以體積計0至5%的烷基胺(通常0.1%二乙胺)的烴(通常庚烷或己烷)組成的移動相的不對稱樹脂上獲得。濃縮洗脫液提供富集的混合物。立體異構(gòu)聚結(jié)物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)分離-參見例如，E.L.Eliel及S.H.Wilen的StereochemistryofOrganicCompounds(Wiley,紐約，1994)。本發(fā)明的PDE7抑制劑(例如通式的化合物)可以一或多種同位素形式存在，其中一或多個原子由具有相同原子序數(shù)但原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于在自然界中占支配地位的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子置換。同位素的實例包括氫的同位素，諸如211及力；碳的同位素，諸如UC、"C及"C;氯的同位素，諸如"C1;氟的同位素，諸如18F;碟的同位素，諸如1231及1251;氮的同位素，諸如"N及"N;氧的同位素，諸如150、170及180;磷的同位素，諸如"P;及硫的同位素，諸如"S。某些同位素標(biāo)記化合物(例如，那些摻入放射性同位素的化合物)可用于藥物和/或底物組織分布研究。放射性同位素氳(意即，力)及碳-14(意即，"C)由于其易于摻入及現(xiàn)成的檢測方法而尤其適用于此目的。以諸如氘(意即，2H)的較重同位素取代可提供由于更高的代謝穩(wěn)定性產(chǎn)生的治療優(yōu)點，例如體內(nèi)半衰期增加或劑量要求降低，且因此在一些情形下可為優(yōu)選的。以諸如"C、18F、"0及"N的發(fā)射正電子的同位素取代可用于正電子斷層掃描(PET)研究中，以檢查底物酶占有率。同位素標(biāo)記化合物可通常通過常規(guī)技術(shù)來制備。根據(jù)本發(fā)明的藥物學(xué)上可接受的溶劑合物包括那些物質(zhì)，其中結(jié)晶的溶劑可經(jīng)同位素取代，例如020、d「丙酮、d廣DMSO。藥物產(chǎn)品希望用于藥物用途的本發(fā)明的PDE7抑制劑(例如通式的化合物)可作為結(jié)晶或非晶型產(chǎn)物來施用。其可通過諸如沉淀、結(jié)晶、冷凍干燥、噴霧干燥或蒸發(fā)干燥的方法(例如)作為固體栓塊、粉末或膜而獲得。微波或射頻干燥可用于此目的。其可單獨地施用，或與本發(fā)明的一或多種其它化合物組合施用，或與一或多種其它藥物組合(或作為其任何組合)施用。一般而言，其將作為與一或多種藥物學(xué)上可接受的賦形劑結(jié)合的制劑施用。本文中使用術(shù)語'賦形劑'以描述除本發(fā)明的化合物以外的任何成份。賦形劑的選擇將很大程度上視諸如特定給藥模式、賦形劑對溶解度及穩(wěn)定性的影響以及劑型性質(zhì)的因素而定。本領(lǐng)域技術(shù)人員將易于明了適于本發(fā)明的PDE7抑制劑(例如通式的化合物)的遞送的藥物組合物及其制備方法。這些組合物及其制備方法可(例如)在Remington'sPharmaceuticalSciences,19版(MackPublishingCompany,1995)中找到。經(jīng)口給藥本發(fā)明的PDE7抑制劑(例如通式的化合物)可經(jīng)口施用。經(jīng)口給藥可涉及吞咽，以使得化合物進(jìn)入胃腸道，或可釆用口腔或舌下給藥，化合物通過這種途徑自口直接進(jìn)入血流。適于經(jīng)口給藥的制劑包括諸如片劑、含有微粒、液體或粉末的膠嚢、糖錠(包括充液的)、咀嚼劑、多微粒及納米微粒、凝膠、固溶體、脂質(zhì)體、薄膜、珠粒、噴霧的固體制劑及液體制劑。液體制劑包括懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。這些制劑可作為軟膠嚢或硬膠嚢中的填充劑，且通常包含例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或合適的油的載體，以及一或多種乳化劑和/或助懸劑。液體制劑亦可通過固體的重配(例如自藥嚢)來制備。本發(fā)明的PDE7抑制劑(例如本發(fā)明的通式的化合物)亦可以諸如那些在Liang及Chen的ExpertOpinioninTherapeuticPatents,11(6)，981-986(2001)中所描迷的快速溶解、快速崩解性劑型使用。對于片劑劑型而言，取決于劑量，藥物可構(gòu)成劑型的1重量％至80重量％，更通常為劑型的5重量％至60重量％。除藥物之外，片劑通常含有崩解劑。崩解劑的實例包括羥基乙酸淀粉鈉、羧曱基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、微晶纖維素、經(jīng)低碳數(shù)烷基取代的羥丙基纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉及海藻酸鈉。一般而言，崩解劑將占劑型的1重量％至25重量％，優(yōu)選5重量°/。至20重量％。黏合劑一般用于賦予片劑制劑黏性品質(zhì)。合適的黏合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然及合成的樹膠、聚乙烯吡咯烷酮、預(yù)膠化淀粉、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。片劑亦可含有稀釋劑，諸如乳糖(單水合物、噴霧干燥的單水合物、無水及其類似物)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纖維素、淀粉及二水合磷酸氫二釣。片劑亦可可選地包含諸如月桂基硫酸鈉及聚山梨醇酯80的表面活性劑，及諸如二氧化硅及滑石粉的助流劑。當(dāng)存在時，表面活性劑可占片劑的0.2重量％至5重量％，且助流劑可占片劑的0.2重量％至1重量％。片劑亦一般含有潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鉀、硬脂酸鋅、硬脂酰反丁烯二酸鈉及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉的混合物。潤滑劑一般占片劑的0.25重量°/。至10重量％，優(yōu)選0.5重量％至3重量％。其它可能的成份包括抗氧化劑、著色劑、芳香劑、防腐劑及味道遮掩劑。例示性片劑含有高達(dá)約80%藥物、約10重量％至約90重量％黏合劑、約0重量％至約85重量％稀釋劑、約2重量％至約10重量％崩解劑及約0.25重量％至約10重量％潤滑劑。片劑摻合物可經(jīng)直接壓縮或通過滾輪壓縮以形成片劑?；蛘咂瑒胶衔锘驌胶衔锏牟糠挚稍谥瞥善瑒┲敖?jīng)濕式、干式或熔融微?；?、熔融凝結(jié)或擠壓。最終制劑可包含一或多個層且可經(jīng)包衣或未經(jīng)包衣；其可甚至經(jīng)嚢封。片劑的配制論述于H.Lieberman及L.Lachman的PharmaceuticalDosageForms:Tablets,巻1(MarcelDekker，NewYork,1980)中。用于人類或獸醫(yī)用途的可消費的口服薄膜通常為可迅速溶解或黏膜勦附的柔軟水溶性或遇水膨脹的薄膜劑型，且通常包含通式的化合物、成膜聚合物、黏合劑、溶劑、保濕劑、增塑劑、穩(wěn)定劑或乳化劑、黏度調(diào)節(jié)劑及溶劑。制劑的一些組份可執(zhí)行一種以上的功能。本發(fā)明的PDE7抑制劑(例如通式的化合物)可為水溶性或不溶性的。水溶性化合物通常占溶質(zhì)的1重量°/。至80重量％，更通常20重量％至50重量％。較不可溶的化合物可占組合物更高比例，通常高達(dá)溶質(zhì)的88重量％。或者，本發(fā)明的PDE7抑制劑(例如通式的化合物)可為多重顆粒珠子的形式。成膜聚合物可選自天然的多糖、蛋白質(zhì)或合成的水膠體，且通常以0.01至99重量°/。的范圍，更通常以30至80重量％的范圍存在。其它可能的成份包括抗氧化劑、著色劑、芳香劑及香味增強(qiáng)劑、防腐劑、唾液刺激劑、冷卻劑、共溶劑(包括油)、潤膚劑、膨化劑、消泡劑、表面活性劑及味道遮掩劑。根據(jù)本發(fā)明的薄膜通常通過使涂覆至可剝型襯底支持物或紙張上的薄水性膜蒸發(fā)干燥來制備。其可在干燥烘箱或管道(通常為組合的涂布干燥機(jī))中進(jìn)行，或通過冷凍干燥或真空處理來進(jìn)行。用于經(jīng)口給藥的固體制劑可經(jīng)配制為即釋型和/或改釋型。改釋型制劑包括延遲、持續(xù)、脈沖、受控、靶向及程序化釋放。用于本發(fā)明的目的的合適的改釋型制劑在美國專利第6，106，864號中描述。諸如高能分散體及滲透性及包衣顆粒的其它合適的釋放技術(shù)的細(xì)節(jié)將在Verma等人的PharmaceuticalTechnology0n-line，25(2)，1-14(2001)中找到?？谙闾窃趯崿F(xiàn)受控釋放上的用途描述于W000/35298中。非經(jīng)腸給藥本發(fā)明的PDE7抑制劑(例如通式的化合物)亦可直接施用至血流、肌肉或內(nèi)臟中。用于非經(jīng)腸給藥的合適的方法包括靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、尿道內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌肉內(nèi)及皮下。用于非經(jīng)腸給藥的合適的裝置包括針(包括顯微針)注射器、無針注射器及輸液技術(shù)。非經(jīng)腸制劑通常為可含有諸如鹽、碳水化合物的賦形劑及緩沖劑(優(yōu)選至3至9的pH)的水溶液，但對于一些應(yīng)用，其可更適當(dāng)配制為無菌的非水性溶液，或配制為將與諸如無菌無熱原的水的合適載體結(jié)合使用的干燥形式。非經(jīng)腸制劑在無菌條件下(例如)通過凍干的制備可易于使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)制藥技術(shù)完成。用于非經(jīng)腸溶液的制備中的本發(fā)明的PDE7抑制劑(例如通式的化合物)的溶解度可通過使用諸如摻入溶解度增強(qiáng)劑的適當(dāng)配制技術(shù)而增力口。用于非經(jīng)腸給藥的制劑可經(jīng)配制為即釋型和/或改釋型。改釋型制劑包括延遲、持續(xù)、脈沖、受控、靶向及程序化釋放。因此本發(fā)明的PDE7抑制劑(例如通式的化合物)可經(jīng)配制為固體、半固體或觸變液體，以用于作為提供活性化合物的改性釋放的植入式貯庫給藥。這些制劑的實例包括藥物包被支架及聚乳酸-共乙醇酸)(PGLA)微球。局部給藥本發(fā)明的PDE7抑制劑(例如通式的化合物)亦可局部(意即，皮膚或經(jīng)皮)施用至皮膚或黏膜。用于此目的的典型制劑包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳骨、軟骨、粉劑、敷料、發(fā)泡體、薄膜、皮膚貼片、糯米紙囊劑、植入物、海綿狀物、纖維、繃帶及微乳液。亦可使用脂質(zhì)體。典型的載體包括醇、水、礦物油、液態(tài)凡士林、白凡士林、甘油、聚乙二醇及丙二醇?？蓳饺霛B透增強(qiáng)劑-參見例如，F(xiàn)innin及Morgan的JPharmSci，88(10)，955-958(1999年10月)。局部給藥的其它方法包括由電穿孔、離子導(dǎo)入療法、超聲藥物透入療法、超聲電滲法及顯微針或無針(例如，Powderject、Bioject,等等)注射的遞送。用于局部給藥的制劑可經(jīng)配制為即釋型和/或改釋型。改釋型制劑包括延遲、持續(xù)、脈沖、受控、靶向及程序化釋放。吸入/鼻內(nèi)給藥本發(fā)明的PDE7抑制劑(例如通式的化合物)亦可通常以干燥粉末的形式(單獨、作為(例如)以與乳糖的干燥摻和物的混合物，或作為混合組份微粒，例如與諸如磷脂酰膽堿的磷脂混合)自干燥粉末吸入器或作為氣溶膠噴霧劑自加壓容器、泵、噴霧器(spray)、霧化器(優(yōu)選為使用電流體動力學(xué)產(chǎn)生細(xì)霧的霧化器)或噴霧器(nebuliser)在使用或未使用諸如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2,3，3，3-七氟丙烷的合適推進(jìn)劑的情況下經(jīng)鼻內(nèi)或通過吸入來施用。對于鼻內(nèi)用途而言，粉末可包含例如脫乙酰殼多糖或環(huán)糊精的生物黏著劑。加壓容器、泵、噴霧器、霧化器或噴霧器含有本發(fā)明的化合物的溶液或懸浮液，其包含(例如)乙醇、乙醇水溶液或用于分散、溶解或擴(kuò)展活性成份釋放的合適替代試劑、作為溶劑的推進(jìn)劑及諸如脫水山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡聚乳酸的可選表面活性劑。在用于干燥粉末或懸浮液制劑之前，藥品經(jīng)微粉化至適于通過吸入遞送的尺寸(通常小于5微米)。其可通過諸如螺旋噴射研磨、流化床噴射研磨、用以形成納米微粒的超臨界流體處理、高壓均質(zhì)化或噴霧干燥的任何適當(dāng)?shù)姆鬯榉椒▉韺崿F(xiàn)。用于吸入器或吹入器的膠嚢(例如，由明膠或羥丙基甲基纖維素制成)、發(fā)泡藥及藥包可經(jīng)配制以含有本發(fā)明的PDE7抑制劑(例如通式的化合物)、諸如乳糖或淀粉的合適的粉末基質(zhì)及諸如7-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸鎂的效能修飾劑的粉末混合物。乳糖可為無水的或為單水合物的形式，后者優(yōu)選。其它合適的賦形劑包括葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。用于使用電流體動力學(xué)產(chǎn)生細(xì)霧的霧化器中的合適的溶液制劑每次啟動可含有l(wèi)ng至20mg本發(fā)明的化合物，且啟動體積可自ljul變化至100p1。典型制劑可包含本發(fā)明的PDE7抑制劑(例如通式的化合物)、丙二醇、無菌水、乙醇及氯化鈉?？纱姹际褂玫奶娲軇┌ǜ视图熬垡叶?。諸如薄荷醇及左旋薄荷醇的合適的香料，或諸如糖精或糖精鈉的甜味劑可添加至意欲用于吸入/鼻內(nèi)給藥的本發(fā)明的那些制劑。用于吸入/鼻內(nèi)給藥的制劑可使用(例如)PGLA而配制為即釋型和/或改釋型。改釋型制劑包括延遲、持續(xù)、脈沖、受控、靶向及程序化釋放。在干燥粉末吸入器及氣溶膠的情形下，劑量單位通過遞送經(jīng)計量的量的閥來確定?？偟娜談┝靠梢詥我粍┝渴┯茫蚋ǔＷ鳛榉珠_劑量在一日內(nèi)給藥。直腸/陰道內(nèi)給藥本發(fā)明的PDE7抑制劑(例如通式的化合物)可(例如)以栓劑、子宮托或灌腸劑的形式經(jīng)直腸或陰道施用?？煽芍瑸槌Ｒ?guī)栓劑基質(zhì)，但適當(dāng)時可使用各種替代物。用于直腸/陰道給藥的制劑可經(jīng)配制為即釋型和/或改釋型。改釋型制劑包括延遲、持續(xù)、脈沖、受控、靶向及程序化釋放。眼/耳給藥本發(fā)明的PDE7抑制劑(例如通式的化合物)亦可通常以等滲的經(jīng)pH調(diào)節(jié)的無菌鹽水中的微粉化懸浮液或溶液的液滴的形式直接施用至眼睛或耳朵。適于眼及耳給藥的其它制劑包括軟骨、生物可降解(例如，可吸收凝膠海綿、膠原蛋白)及非生物可降解(例如，硅酮)植入物、糯米紙嚢劑、晶狀體及顆?；蛑T如非離子表面活性劑嚢泡(niosome)或脂質(zhì)體的囊泡狀系統(tǒng)。諸如交聯(lián)聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明質(zhì)酸的聚合物，例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素的纖維素聚合物，或例如結(jié)蘭膠(gelangum)的雜多糖聚合物可與諸如氯節(jié)烷銨的防腐劑一起摻入。這些制劑亦可通過離子導(dǎo)入療法遞送。用于眼及耳給藥的制劑可經(jīng)配制為即釋型和/或改釋型。改釋型制劑包括延遲、持續(xù)、脈沖、受控、靶向或程序化釋放。其它技術(shù)本發(fā)明的PDE7抑制劑(例如通式的化合物)可與諸如環(huán)糊精及其合適的衍生物或含聚乙二醇的聚合物的可溶巨分子實體組合，以改良其用于任何前述給藥模式中的溶解度、溶解速率、味道遮掩、生物利用度和/或穩(wěn)定性。舉例而言，發(fā)現(xiàn)藥物-環(huán)糊精復(fù)合物一般適用于多數(shù)劑型及給藥途徑?？墒褂冒霞胺前蠌?fù)合物。作為與藥物直接復(fù)合的替代，環(huán)糊精可用作輔助添加劑，意即，作為載體、稀釋劑或增溶劑。最常用于這些目的的是ot-、及Y-環(huán)糊精，其實例可在國際專利申請案第91/11172號、第W094/02518號及第W098/55148中找到。部件試劑盒由于可能希望施用活性化合物的組合，例如，出于治療特定疾病或病狀的目的，所以至少其中之一含有本發(fā)明的PDE7抑制劑(例如通式的化合物)的兩種或兩種以上藥物組合物可^f更利地以適于組合物共同施用的試劑盒的形式組合亦在本發(fā)明的范疇內(nèi)。因此本發(fā)明的試劑盒包含兩種或兩種以上單獨的藥物組合物，至少其中之一含有本發(fā)明的PDE7抑制劑(例如根據(jù)本發(fā)明的通式的化合物)以及用于獨立保持所述組合物的構(gòu)件，諸如容器、分開的瓶或分開的箔封包。此類試劑盒的實例為用于片劑、膠嚢及其類似物的封裝的常見泡罩包裝。本發(fā)明的試劑盒尤其適用于施用不同劑型(例如經(jīng)口及非經(jīng)腸)，適用于在不同用藥間隔下施用單獨的組合物，或適用于針對彼此滴定單獨的組合物。為有助于順應(yīng)性，試劑盒通常包含給藥的指導(dǎo)，且可提供有所謂記憶輔助物。劑量對于向人類患者給藥而言，本發(fā)明的PDE7抑制劑(例如通式的化合物)的總?cè)談┝客ǔＬ幱诜秶?.1mg至lg內(nèi)，當(dāng)然視給藥模式而定。藥物制劑的要素優(yōu)選為單位劑型。在此型中，將制劑再分成含有適當(dāng)量的活性組份的單位劑量。單位劑型可為諸如包裝片劑、膠嚢及瓶裝或安瓶裝粉末的包裝制劑(該包裝含有分立量的制劑)。同樣，單位劑型其本身可為膠嚢、片劑、藥包或含片，或其可為以包裝形式的適當(dāng)數(shù)目的任何這些物質(zhì)。單位劑量制劑中的活性組份的量可根據(jù)特定應(yīng)用及活性組份的效能而自0.1mg至1g變化或調(diào)整。在醫(yī)療用途中，藥物可作為(例如)100或300mg的膠囊每日施用一至三次。在治療用途中，用于本發(fā)明的藥物方法中的化合物以每日約0.01mg至約100mg/kg的起始劑量施用。約0.01mg至約100mg/kg的日劑量范圍優(yōu)選?？?cè)談┝靠梢詥我粍┝炕蚍珠_劑量施用，且可依據(jù)醫(yī)師的判斷而超出本文中給出的典型范圍。這些劑量是基于具有約60kg至70kg的重量的平均人類對象。醫(yī)師將易于能夠判定針對體重超出此范圍的對象(諸如嬰兒及老年人)的劑量。為避免疑問，本文提及"治療"包括提及根治性、緩解性及預(yù)防性治療。下列實施例說明本發(fā)明的實施方案及原理實施例關(guān)于式(IV)的化合物的一般方法式(IV)的所有化合物可通過在下文描述的一般方法中所描述的程序，或通過在實施例部分及制備部分中所描述的具體方法，或通過其常規(guī)修改來制備。除其中使用的任何新穎的中間物以外，本發(fā)明亦涵蓋這些用于制備式(IV)的化合物的方法的任何一種或多種。使用下列縮寫DMF-二甲基甲酰胺DMS0-二甲亞砜TEMP0-2，2，6，6-四甲基艱咬-N-氧化物THF-四氫p夫喃式(IV)的化合物可如下文流程1中所示制備。在流程l中，P代表羥基保護(hù)基，其合適的實例描述于T.W.Greene及P.Wuts，Wiley及Sons的"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"(1991)中，且LG代表合適的離去基，諸如卣素或磺酸酯(例如甲磺酸酯、對甲苯磺酸酯或三氟曱磺酸酯)。優(yōu)選P為芐基且LG為對曱苯磺酸酯。步驟(a):式(Iir)的化合物可于Or至室溫下在合適的溶劑(例如吡啶或二氯甲烷)中在堿(例如三乙胺或吡啶)存在下，自化合物(ir)及能夠?qū)⒘u基轉(zhuǎn)化為離去基的通常為磺?；噭?例如甲磺酰氯或?qū)醣交酋Ｂ?的適當(dāng)試劑歷時15分鐘至24小時來制備。優(yōu)選條件為室溫下，在二氯甲烷中的1當(dāng)量化合物(ir)，1.2當(dāng)量對甲苯磺酰氯，2當(dāng)量吡啶，歷時18小時。步驟(b):式(IVO的化合物可于50-120。C下在適當(dāng)溶劑(例如DMF、DMS0)中在合適堿(例如CS2C03、1^03)存在下，可選地在冠醚(例如18-冠-6醚)存在下自化合物(IIIO及式(VI')的羥基化合物歷時過夜來制備。優(yōu)選條件為80n下，在DMF中，1當(dāng)量化合物(VI')，1.1當(dāng)量化合物(IIIO，1.2當(dāng)量CS2C03，歷時24小時。式(VI')的化合物為大體描述于WO02/074754中的式(I)、(II)及(in)的化合物的優(yōu)選實施方案。其中X為0，m為1且R為Cl的式(Vr)的特定化合物可如歸.，(2004)，14(18)4627-32所述來制備。步驟(c):式(IV')的化合物可通過在合適溶劑中與去保護(hù)劑反應(yīng)去保護(hù)以得到式(VO的化合物。合適的試劑及方法描述于"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"(上文提及)中。當(dāng)P為千基時，合適的試劑的實例包括三氯化硼或氯化鐵(III)。優(yōu)選條件為室溫下，在二氯曱烷中的1當(dāng)量化合物(IVO，4當(dāng)量BC13，歷時18小時。步驟(d):式(IV)的化合物可通過在合適溶劑中使用氧化劑來氧化式(VO的化合物而制備。典型的試劑及條件包括催化性三氧化鉻及過碘酸015106)，在諸如乙腈的溶劑中，于室溫至50。C下，歷時18至36小時；或者NaOCl加上NaC102，在諸如乙腈的溶劑中，在催化性TEMPO存在下，于0。C至室溫下，歷時18至36小時。優(yōu)選條件為40。C下，在Q.75%乙腈水溶液中，1當(dāng)量化合物(VO，2.5當(dāng)量過碘酸，0.02當(dāng)量Cr03，24小時。式(IV)的化合物或者可通過在二步驟程序中氧化式(V')的化合物(經(jīng)由式(vir)的醛)而制備，如流程2中所示。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>步驟(a):醇(vo至醛(vno的氧化通常于ox:至室溫下在例如乙腈、丙酮的合適溶劑中，使用NaOCl與催化性TEMPO歷時2-18小時，或者于0。C至室溫下在諸如THF的溶劑中，使用三氧化硫-吡啶復(fù)合物與DMSO歷時2-18小時來進(jìn)行。步驟(b):醛(VIIO至酸(IV)的進(jìn)一步氧化通常于(TC至室溫下在諸如叔丁醇水溶液的溶劑中，在磷酸鉀存在下使用NaC10,歷時2-18小時，或者于(TC至室溫下在例如丙酮或乙腈的合適溶劑中，使用三氯異三聚氰酸與催化性TEMPO歷時2-18小時來進(jìn)行。式(IIO的化合物是在文獻(xiàn)中已知的。舉例而言，其中A為順-l，3-亞環(huán)丁基且B為單鍵的式(IIO的化合物可如/."e瓜戶erir/"7>aw.人(1995)，18，2281-7所述來制備?；蛘撸?Ib)的化合物，其為其中A為順-或反-l，3-亞環(huán)丁基且B為單鍵的式(IV)的化合物，可通過標(biāo)準(zhǔn)方法自化合物(VIIIO或化合物(IX')來制備，如流程3所示。反式化合物(IIO及(X')可使用與外/2""/s，(1981)，l中所描述的類似的Mitsunobu化學(xué)反應(yīng)通過反轉(zhuǎn)而分別自順式化合物(IP)及(XO獲得。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>(IVb)流程3在流程3中，r為酯殘基，其合適的實例描述于"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"(上文提及)中(例如，(d-》烷基、千基或(+)或(-)-薄荷基)，且LG為離去基，諸如鹵素或磺酸酯(例如曱磺酸酯、對曱苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)。步驟(a):式(IX')的化合物可通過化合物(VIII')與式Ra0H的合適的醇(例如曱醇、叔丁醇、(-)薄荷醇)在多種條件下反應(yīng)而制備，其合適的實例描述于"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"(上文提及)中。優(yōu)選條件為1當(dāng)量化合物(VIIIO,1.1當(dāng)量i，r-羰基二咪唑,在乙酸乙酯中回流l小時，隨后在室溫下，1當(dāng)量IT0H，歷時4小時。步驟(b):化合物(IXO至醇(X')的還原可在諸如THF的合適溶劑中，使用例如硼氫化鈉或L-Selectride⑧的合適還原劑來進(jìn)行。優(yōu)選條件為(TC下，在20:1THF:曱醇中，l當(dāng)量化合物(IXO，0.5當(dāng)量NaBH4，歷時20分鐘。步驟(c):式(XI')的化合物可使用與流程1步驟(a)中描述的那些試劑及條件類似的試劑及條件自化合物(x')來制備。優(yōu)選條件為Ot:至室溫下，在吡啶中，1當(dāng)量化合物(X')，1.05當(dāng)量對甲苯磺酰氯。步驟(d):式(Ia)的化合物可使用與流程1步驟(b)中描述的那些試劑及條件類似的試劑及條件自化合物(XIO及式(VI')的羥基化合物來制備。優(yōu)選條件為80"C下，在DMF中，1.2當(dāng)量化合物(XI')，1.0當(dāng)量化合物(VP)，1.5當(dāng)量CS2C03，歷時18小時。步驟(e):式(Ia)的化合物可經(jīng)水解以提供式(Ib)的化合物。此反應(yīng)可在多種條件下實現(xiàn)，其合適的實例描述于"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"(上文提及)中。優(yōu)選條件為6(TC下，在1:1乙醇水中，化合物(la)，2當(dāng)量NaOH，歷時2小時?；衔?VIir)描述于/.^rg.C力e瓜，(1981)，53,3841-43中，且化合物(IXO描述于/.0/^.C力e瓜，(1994)，59，2132-34中。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>^核磁共振(NMR)光i普在所有情形下與所提出的結(jié)構(gòu)一致。特征化學(xué)位移(5)以百萬分率(ppm)自四甲基硅烷低場使用主要波峰命名的常規(guī)縮寫(例如，s，單峰；d，雙峰；t，三峰；q，四峰；m，多峰；br，寬)給出。質(zhì)鐠(m/z)使用電噴霧電離(ESI)或大氣壓化學(xué)電離(APCI)來記錄。下列縮寫已用于常見溶劑CDC13，氘代氯仿；D6-DMS0，六氖代二甲亞砜。實施例1順-3-[(8'-氯-2'-氧代-2'，-二氫-:rH-螺[環(huán)己烷-l，4'-會唑啉]--基)氧基]環(huán)丁烷羧酸將過碘酸(82mg，0.359mmol)與氧化鉻(VI)(1.6mg,0.016,1)在99.25:0.75乙腈水(2ml)中的溶液添加至制備8的醇(50mg，0.14mmol)在99.25:0.75乙腈水(2ml)中的溶液，維持反應(yīng)溫度在以下。于室溫下將反應(yīng)混合物攪拌18小時。過濾反應(yīng)混合物，并以99.25:0.75乙腈水、2N鹽酸甲醇(5:1)、水及甲醇來洗滌殘余物。真空干燥殘余物以得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(28mg，Q.077mmol，55%)。'H-,(D「DMS0，400MHz):S1.17(m，1H),1.40-1.65(m，5H)，1.79(m，2H)，2.16(m，2H),2.48(m，2H)，2.72(m，3H)，4.64(m，1H)，6.43(d，1H)，7.0(s，1H)，7.21(d，1H),7.90(s，1H)，12.26(bs，1H).LRMSm/z(APCI):365[M+H]+，406[M+CH3CN+H]+。反-3-[(8'-氯-2'-氧代-2'，3'-二氫-l'H-螺[環(huán)己烷-1，「-喹唑啉]-5'-基)氧基]環(huán)丁烷羧酸將氧化鉻(VI)(12mg，0.11mmol)與過碘酸(3.33g，14.6mmol)的溶液添加至制備11的醇(2.05g,5.84mmol)在含有0.75%水的乙腈(50ml)中的溶液，并于4(TC下將反應(yīng)混合物攪拌96小時。添加水(100ml)，并將懸浮液攪拌2小時。通過過濾來收集所得的沉淀，并以水洗滌，并真空干燥以得到標(biāo)題化合物(l.90g，5.2mmol,89%)。'H-腿(D6-DMS0,400MHz):S1.2(m，1H)，1.2(m，2H)，1.6(m，2H),1.8(m，2H)，2.3(m，2H)，2.6(m，2H)，3.1(m，1H)，3.2(s，1H)，4.0(bs，1H),4.8(m，1H)，6.4(d，1H)，7.0(s，實施例21H)，7.2(d，1H)，7.9(s，1H).LRMSm/z(APCI)365[MH]+。制備制備l3-[(千氧基)曱基]-2，2-環(huán)丁酮將鋅塵(6.54g，0.1mol)懸浮于水(30ml)中，并在添加石克酸銅(n)(780mg，3.1mmol)之前通氬氣使懸浮液起泡15分鐘。于室溫下在氬氣下將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。在氬氣流下過濾混合物，并以水(100ml)、丙酮(100ml)洗滌固體，并真空干燥4小時。將所得的鋅/銅偶在氬氣下懸浮于二乙醚1，2-二曱氧基乙烷(70ml:10ml)中，并添加烯丙基爺基醚(4.6ml，30mmol)。經(jīng)45分鐘逐滴添加三氯乙酰氯(9ml，81mmol)在二乙醚1，2-二曱氧基乙烷(58ml:7ml)中的溶液，并將反應(yīng)混合物加熱至回流歷時48小時。經(jīng)由Celite⑧過濾反應(yīng)混合物，并以二乙醚(3x70ml)洗滌鹽。真空蒸發(fā)濾液，并將殘余物再溶解于己烷(150ml)中。通過過濾移除剩余的固體，并以碳酸氬鈉的飽和水溶液(2x1Q0ml)、鹽水(80ml)洗滌濾液，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，并真空蒸發(fā)。通過以10-25%己烷二乙醚洗脫的硅膠柱色譜來純化粗物質(zhì)。標(biāo)題化合物作為黃色油狀物(7.03g，27.3mmol，91%)而獲得。丄H-NMR(CDC13,400MHz):63.11-3.21(m，2H),3.48(m，1H)，3.70(m，1H)，3.85(m，1H)，7.35(m,5H),4.58(s，2H)。制備23-[(千氧基)曱基]環(huán)丁酮將鋅粉(9.25g，142mmol)添加至制備l的二氯環(huán)丁酮(5.98g，23.08mmol)在以氯化銨飽和的甲醇(9Qml)中的溶液，并于室溫下將反應(yīng)混合物攪拌2小時。添加氯化銨，并于室溫下進(jìn)一步將反應(yīng)混合物攪拌6小時。經(jīng)由CelUe⑧過濾混合物，并以二乙醚(50ml)洗滌鹽。物于二乙醚(200ml)與水(100ml)之間分配。過濾混合物，并以水洗滌有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，并真空蒸發(fā)。標(biāo)題化合物作為黃色油狀物(3.7g，19.5mmol，84%)而獲得。〗H-NMR(CDC1"400MHz):S2.69(m，1H),2.90(m，2H)，3.11(m，2H)，3.60(d，2H)，4.56(s，2H)，7.34(m，5H)。制備3順-3-[(卡氧基)甲基]環(huán)丁醇將三仲丁基硼氫化鋰在四氫呋喃(40ml)中的1M溶液逐滴添加至制備2的環(huán)丁酮(1.166g，6.13mmol)在四氫呋喃中于-70。C下攪拌的溶液，維持反應(yīng)溫度在-65。C以下。允許反應(yīng)經(jīng)18小時升溫至室溫。以碳酸氬鈉的飽和水溶液(25ml)來終止反應(yīng)混合物，隨后冷卻至5匸。逐滴添加30%過氧化氫水溶液(4ml)，維持反應(yīng)溫度在l(TC以下。將混合物自水萃取至乙酸乙酯(50ml)中，并以鹽水(30ml)洗滌合并的有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)。通過以25-50%乙酸乙酯戊烷洗脫的硅膠柱色譜來純化粗物質(zhì)以得到無色油狀物(l.05g，5.5mmol，89°/。)。^-NMR指示獲得15:1比率的順反異構(gòu)體。^一NMR(CDC13，400MHz):81.70(m，2H)，2.10(m，1H)，2.46(m，2H)，3.45(d，2H)，4.15(q，1H),4.52(s，2H)，7.33(m，5H)。制備44-硝基苯甲酸反-3-[(節(jié)氧基)曱基]環(huán)丁酯于0。C下，將偶氮二甲酸二乙酯(2g，ll.5mmol)在四氫呋喃(5ml)中的溶液逐滴添加至制備3的環(huán)丁醇(l.05g，5.47mmol)、4-硝基苯甲酸(1.82g，10.9mmol)及三苯膦(3.016g，11.5mmol)在四氬吹喃(20ml)中的攪拌溶液。于室溫下將反應(yīng)混合物攪拌18小時。真空蒸發(fā)溶劑，并將殘余物再溶解于二乙醚(30ml)中。通過過濾移除剩余的固體，并真空蒸發(fā)濾液。通過以1:10至1:3的乙酸乙酯戊烷洗脫的硅膠柱色譜來純化粗物質(zhì)以得到無色油狀物(1.64g，4.8mmol，88%)。^-NMR指示獲得15:1比率的反順異構(gòu)體?！紿-NMR(CDC1"400MHz):S2.40(m，4H)，2.67(m，1H)，3.53(d，2H)，4.57(s，2H)，5.36(q，1H)，7.37(m,5H)，8.20(d，2H),8.29(d，2H)。制備5反-3-[(節(jié)氧基)曱基]環(huán)丁醇將氫氧化鈉(385mg，9.6mmol)在水(25ml)中的溶液添加至制備4的對硝基酯(l.64g，4.8mmol)在1，4-二噁烷(35ml)中的溶液，并在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。添加乙酸(O.4ml，7mmo1)，并真空濃縮混合物。將殘余物自碳酸氫鈉的飽和水溶液萃取至乙酸乙酯(20ml)中，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，并真空蒸發(fā)。標(biāo)題化合物作為黃色油狀物而獲得(850mg，4.4mmol，92%)。力-NMR(CDC1"400MHz):52.08(m，2H)，2.20(m，2H)，2.47(m，1H)，3.47(d，2H),4.39(q，1H)，4.52(s，2H)，7.34(m，5H)。制備6對曱苯磺酸反-3-[(節(jié)氧基)曱基]環(huán)丁酯于O'C下將對甲苯磺酰氯(l.18g,6.2mmol)逐份添加至制備5的環(huán)丁醇(850mg，4.42mmol)在吡咬(5ml)中的攪拌溶液，并于室溫下將反應(yīng)混合物攪拌18小時。真空濃縮溶劑，并將殘余物再溶解于乙酸乙酯(30ml)中，以2N鹽酸(30ml)、碳酸氫鈉的飽和水溶液(30ml)、鹽水(30ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，并真空蒸發(fā)。通過以二氯甲烷洗脫的硅膠柱色傳來純化粗物質(zhì)。標(biāo)題化合物作為無色油狀物(1.53200680009067.5說明書第86/97頁g,4.4mmol)而獲得。!H-NMR(CDC13，400MHz):52.15(m，2H),2.31(m，2H)，2.44(s，3H)，2.49(m，1H)，3.4(d，2H)，4.49(s，2H)，4.93(q，1H)，7.32(m，7H)，7.75(d，2H)。制備7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>5/-({順-3-[(千氧基)甲基]環(huán)丁基}氧基)-8'-氯-rH-螺[環(huán)己烷-l，4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮將8'-氯-5'-羥基-l'H-螺[環(huán)己烷-l，4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮(如"/oorg.#eAZe"，(2004)，14(18)，4627—4632中所描述來制備)(640mg，2.4mmol)、碳酸鉀(400mg，2.9mmol)及18-冠-6醚(767mg，2.9mmol)與二甲基甲酰胺(8ml)組合，并將反應(yīng)混合物加熱至80。C。添加3份制備6的曱苯磺酸酯(lg,2.9mmol)在二曱基甲酰胺中的溶液，并將混合物于80X:下進(jìn)一步加熱18小時。將反應(yīng)混合物于乙酸乙酯(IOOml)與水(150ml)之間分配，并通過過濾來收集固體。分離相，并以乙酸乙酯再萃取水相，以鹽水稀釋，并再次萃取至乙酸乙酸中。真空濃縮合并的有機(jī)相，并以水及甲醇來研磨殘余物。通過以二氯甲烷至二氯甲烷乙酸乙酯(l:l)洗脫的硅膠柱色譜來純化合并的粗產(chǎn)物，以獲得作為灰白色固體的標(biāo)題化合物(685mg，1.156mmol，64%)。力-NMR(D6-DMS0,400MHz):S1.1(m，1H)，1.4(m，2H),1.6(m，3H)，1.7(m，2H)，1.8(m，2H),2.3(m，1H),2.5(m，4H),3.4(s，2H)，4.4(s，2H)，4.6(m，1H),6.4(d，1H)，7.0(s，1H)，7.2(d,1H)，7.3(m，5H)，7.8(s，1H)。制備8-氯-5'-{[順-3-(羥甲基)環(huán)丁基]氧基}-rH-螺[環(huán)己烷-l，4'-查唑啉]-2'(3'H)-酮將三氯化硼-二甲硫復(fù)合物在二氟甲烷(l.8ml,3.6mmol)中的2M溶液添加至制備7的爺醇(400mg，0.9mmol)在二氯甲烷(10ml)中的懸浮液，并于室溫下將反應(yīng)混合物攪拌過夜。添加碳酸氬鈉的飽和水溶液(10ml)，并將混合物攪拌5分鐘。添加二氯甲烷及水，并通過過濾來收集所得的固體。標(biāo)題化合物作為白色固體而獲得(230mg，0.657mmol,73%)。力-纖(D「DMS0，400MHz):51,17(m，1H)，1.42(m，2H)，1.57(m，3H)，1.82(m，4H)，2.05(m，1H)，2.45(m，4H),3.38(t，2H),4.58(m，2H)，6.41(d，1H)，6.99(s，1H)，7.20(d，1H)，7.86(s，1H).LRMSra/z(APCI)351[MH]+。制備9對曱苯磺酸順-3-[(節(jié)氧基)甲基]環(huán)丁酯將吡啶(14.3ml，176fflfflol)及對甲苯磺酰氯(20.2g，105.9mmo"添加至制備3的醇(17g，88.4mmol)在二氯甲烷(90ml)中于5。C下攪拌的溶液，并于室溫下將反應(yīng)混合物攪拌18小時。以二氯甲烷(50ml)稀釋反應(yīng)混合物，以2N鹽酸(50ml)、碳酸氬鈉的飽和水溶液(50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，并真空蒸發(fā)。通過以戊烷乙酸乙酯(19:1、9:1、4:l)洗脫的硅膠柱色諳來純化粗物質(zhì)。標(biāo)題化合物作為無色油狀物(24.8g，71.6mmol，81%)而獲得。丄H-腿(CDC1"400MHz):51.95(m，2H)，2.1(m，1H)，2.35(m,2H)，2.45(s，3H),3.4(m，2H),4.5(s，2H)，4.7(m,1H),7.3(m，7H)，7.8(m，2H).LRMSm/z(ESI)347[MH]+。5'-({反-3-[(節(jié)氧基)甲基]環(huán)丁基}氧基)-8'-氯-l'H-螺[環(huán)己烷制備-l，4'-會唑啉]-2'(3'H)-酮(T。、oV^。CIH方法A將碳酸銫(730mg，2.24mmol)添加至8'-氯-5'-羥基-1'H-螺[環(huán)己烷-1，4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮(500mg，1.87mmol)在二甲基曱酰胺(2ml)中的攪拌懸浮液，并將反應(yīng)混合物加熱至80。C。5分鐘后添加制備9的甲苯磺酸酯(710mg,2.05mmol)在二曱基甲酰胺(1ml)中的溶液，并于80。C下將反應(yīng)混合物加熱18小時。將混合物自鹽水(60ml)萃取至乙酸乙酯(lx80ml、2x30ml)中，以鹽水(3xl00ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)。標(biāo)題化合物作為略微不純的膏狀固體(800mg，0.96mmol，96%)而得到。方法B將碳酸鉀(590mg，4.27mmol)及18-冠-6醚(l.1g，4.27mmol)添加至8'-氯-5'-羥基-!TH-螺[環(huán)己烷-l，^-喹唑啉]-2'(3'H)-酮(950mg，3.56mmol)在二甲基曱酰胺(12ml)中于80。C下攪拌的溶液。在添加制備9的甲苯磺酸酯(1.48g，4.27mmol)在二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液前將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。于80"C下將反應(yīng)混合物加熱24小時。將混合物傾于水甲醇(75ml:25ml)上，攪拌10分鐘并通過過濾收集所得的沉淀，并以曱醇洗滌。將固體溶解于二氯甲烷中，經(jīng)由061"6@過濾，并真空干燥所得的濾液，以得到作為反順異構(gòu)體的9:1混合物的標(biāo)題化合物(887mg，2.0mmol，56%)。力-賺(CDC1"400MHz):S1.3(m，1H)，1.5-1.9(m，9H),2.4(m,3H),2.6(m，2H),3.5(d，2H)，4.6(s，2H),4.75(m，1H)，5.85(bs，1H)，6.25(d,1H),7.05(bs，1H),7.1(d，1H)，7.3-7.4(m，5H).LRMSm/z(ESI)441圃+。制備118'-氯-5'-{[反-3-(羥甲基)環(huán)丁基]氧基}一rH-螺[環(huán)己烷-l，4'-奮唑啉]-2'(3'H)-酮H。、0CIH將三氯化硼-二曱硫復(fù)合物在二氯甲烷(15ml)中的2M溶液逐滴添加至制備10的千醚(3.5g，7.9mmol)在二氯曱烷(80ml)中的溶液，并于室溫下將反應(yīng)混合物攪拌18小時。將混合物傾于碳酸氫鈉的飽和水溶液(200ml)中，并攪拌直至停止起泡。將混合物萃取至二氯曱烷(lx200ml、2x100ml)中，以鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)石克酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)。將粗物質(zhì)自乙腈再結(jié)晶以得到作為91:9比率的反順產(chǎn)物的標(biāo)題化合物(2.33g，6.65mmol，84%)。力-腿(CDC1"400MHz):S1.3(m，1H),1.5(m，2H),1.8(m，5H)，2.4(m，4H)，2.6(m，3H)，3.8(d，2H)，4.8(m，1H)，5.7(bs，1H)，6.25(d，1H),7.0(bs，1H),7,1(d，1H).LRMSm/z(ESI)351師]+。實施例1及2的測定式(IV)的化合物抑制PDE7的能力可使用下列測定方案來測量。PDE7A及PDE7B酶催化，5'-環(huán)腺苷單磷酸酯(cAMP)水解為5'腺苷單磷酸酯(5'AMP)。于室溫下在多孔板中溫育PDE酶、PH]-cAMP及測試化合物。溫育通過添加市售的含有硫酸鋅的硅酸釔閃爍親近測定(SPA)珠子來終止。硅酸釔珠子優(yōu)先結(jié)合線性核苷酸，因此酶促反應(yīng)的產(chǎn)物卩H]-5'AMP結(jié)合至珠子以產(chǎn)生由閃爍計數(shù)器檢測的光信號。所產(chǎn)生的信號的量直接與所形成的產(chǎn)物的量相關(guān)，且因此與酶的活性相關(guān)。最大信號在酶及底物單獨溫育的情況下獲得。背景信號自不含有酶的孔或自含有超極量濃度的已知PDE7A/B抑制劑測量。各純化批次的酶經(jīng)品質(zhì)控制，且其L、V^及比活性在用于化合物抑制研究之前自動力學(xué)研究測定。相對于最大反應(yīng)及背景反應(yīng)來計算酶受測試化合物的抑制。使用這些數(shù)據(jù)相對于所獲得的最大及最小值來計算％抑制值。工作溶液的制備1000ml緩沖液儲備自下列成份來制備:<table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table>于室溫下將儲備緩沖液調(diào)整至pH7.4,并隨后經(jīng)由0.2pm過濾器過濾。儲備緩沖液自制備日起于4t:下穩(wěn)定1個月。在實驗當(dāng)日，將牛血清白蛋白(BSA，可購自Sigma)添加至所需體積的緩沖液以產(chǎn)生0.00625%BSA最終溶液。其通過如下制備儲備10%bsa溶液而實現(xiàn)儲備10%bsa溶液的制備將1gBSA溶解于10ml純水中，通過倒置而混合以確保均勻性及在適當(dāng)標(biāo)記的試管中等分為ioojui體積。10。/。bsa溶液于-:20"c下穩(wěn)定高達(dá)6個月。將儲備10%BSA儲備溶液的等分試樣移出儲存，并允許在用于如下產(chǎn)生bsa工作溶液之前于室溫下解凍10ml工作BSA測定緩沖液的制備<table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table>標(biāo)準(zhǔn)化合物及對照的制備WO02/074754的實施例75的化合物5'-羧基丙氧基-8'-氯-螺[環(huán)己烷-l-4'-(3'，4'-二氫)喹唑啉]-2'(l'H)-酮(下文"化合物A")用作標(biāo)準(zhǔn)。在100%DMSO中制備的4mM儲備溶液可在4。C下儲存。DMSO的體積可如下進(jìn)行計算化合物之重量DMS0的體積(ml)-:合。物:分里Ax25030xMax對照為100%DMSO的溶液。30xMin對照使用30juM于100%DMSO中的化合物A不產(chǎn)生酶活性而實現(xiàn)。5ml的化合物A的30jaM溶液可通過將4.962ml的100%DMSO添加至37.5n1的4mM化合物A來制備。方法在測定當(dāng)日，如先前詳細(xì)描述來制備lx最終測定緩沖液，并存放于水上直至需要時。動力學(xué)研究對于各新批次的酶，測定Km，并評估為在45分鐘內(nèi)獲得~1000cpm信號同時保持于反應(yīng)進(jìn)程曲線的線性部分所需酶的量。理想地，<io%的可用[3H]-cAMP將在測定過程期間水解。酶溶液已使用含有全長PDE7A及PDE7B酶的細(xì)胞溶胞物來進(jìn)行此測定的最優(yōu)化。酶在此細(xì)胞溶胞物樣品中的濃度未知，因此細(xì)胞溶胞物之比活性用作量度，以確保使用相同的每一孔的活性，而與濃度/活性的任何批次至批次變化無關(guān)。PDE7A/B酶的制備制備PDE7儲備酶，并于-20t:下以適當(dāng)大小的等分試樣存放，以減少冷凍/解凍循環(huán)的數(shù)目。下表展示為配制9mlPDE7A/B酶溶液所需的體積。將PDE7A稀釋至1/8000，并將PDE7B稀釋至1/10000。<table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table>酶溶液制備后，在使用前將其存放于冰上。50nM腺苷3、5'-環(huán)磷酸酯(cAMP)底物溶液的制備底物由未標(biāo)記cAMP及以氚進(jìn)行放射性標(biāo)記的cAMP([3H]-cAMP)的混合物組成。[3H]-cAMP的儲備的規(guī)格將確定所使用的體積。下文描述Y吏用1mCi/ml及24Ci/imnol(因此41.66pM)的。H]-cAMP儲備來制備9ml的底物溶液目前酶批次的Km如下PDE7A-20nMPDE7B-100nM測定需要15ja1底物溶液待分配于30"1總測定體積中，意即在測定板中發(fā)生x2稀釋度。需要~25nM的最終測定[cAMP]，因此制備~50nM[3H]-cAMP。9ml的底物溶液通過將10.8|i1的[3H]-cAMP(可購自Amersham)與8975m1的測定緩沖液混合來制備。cAMP的準(zhǔn)確濃度通過將3個樣品的15jii1放入閃爍瓶中來判定。隨后添加4mlStarscint⑧(閃爍混合液，可購自PerkinElmer),且試管在卩-計數(shù)器上在dpm程序上計數(shù)。放射性配體的濃度通過下列等式來判定[放射性配體〗(M7(2.22x1012)x(比活性)x(樣品體積)(dpm/Ci)(Ci/Mo1)(L)隨后將濃度除以2以允許在測定板中發(fā)生x2稀釋度。6.6mg/ml珪酸釔PDESPA珠子的制備磷酸二酯酶SPA珠子(硅酸釔)可購自Amersham。依照制備商的建議，珠子的瓶使用28ml蒸餾水或去離子水(~20mg/ml)復(fù)水。復(fù)水珠子在存儲于2-8t:下時穩(wěn)定1個月。為制備用于測定的珠子，將復(fù)水珠子3倍稀釋于無菌二次蒸餾水(6.6mg/ml)中。珠子可沉淀，因此在分配時將其恒定地攪拌/攪動。將30n1的~6.6mg/ml珠子添加至30jli1測定，從而得到~0.2毫克/孔的最終珠子濃度。使化合物稀釋度及"背景"孔比在測定板中為允許1p1化合物由29jal其它測定組份(14jil酶及15ju1放射性配體)稀釋所需的強(qiáng)30倍。因此對于10pM的最終測定濃度而言，化合物在化合物添加板中必須為300jaM。4mM化合物儲備供應(yīng)于100%DMS0中(或自粉末提交配制成S)4mM)。其需要在DMS0中進(jìn)行1/13.33稀釋。測定方案在試劑測定添加之前立即將1M1測試化合物轉(zhuǎn)移至合適的多孔測定板中，隨后將14p1酶溶液添加至測定板，繼而添加15iul底物溶液(意即，最終測定體積30pi,具有1pM的最終篩選化合物濃度)。隨后使用板密封物將板密封，并于室溫下在板震蕩器上培養(yǎng)45分鐘。隨后添加30pl硅酸釔PDE4SPA珠子，確保珠子的恒定攪拌以在測定板中得到平均分布。隨后使用板密封物將板密封，并于室溫下在板震蕩器上培養(yǎng)30min。隨后在于200g下將板旋轉(zhuǎn)1min之前允i午珠子;兄;定30min。隨后在例如NXT-TopCountTM(可購自PerkinElmer)的合適的放射性計數(shù)器上使用相關(guān)方案(每一孔30秒判讀時間)來判讀板。使用最小平方算法將數(shù)據(jù)擬合成S型曲線。使用Cheng-Prussof等式將ICs。值轉(zhuǎn)化成K!值:<table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table>本發(fā)明的化合物的PDE7抑制活性根據(jù)以上方案來測試。所獲得的Ki值如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table>實施例3下列實例說明本發(fā)明的實施方案及原理，且包含使用有效且選擇性的PDE7抑制劑5'-(3-(羧基)丙氧基)-8'-氯螺[環(huán)己烷-1，4'-會唑啉]-2'(FH)-酮。抑制劑5'-(3-(羧基)丙氧基)-8'-氯螺[環(huán)己烷-1，4'-奮唑啉]-2'(l'H)-酮的結(jié)構(gòu)為:實施例3的測定用于體內(nèi)模型的動物將自CharlesRiver(Manston,Kent,UK)獲得的重量為150-400g的雄性SpragueDawley大鼠以4個組圏養(yǎng)。所有動物均置于12h光/暗循環(huán)下(在07時00分時打開光)并自由獲取食物及水。所有實驗均由對處理不了解的觀察者進(jìn)行，并根據(jù)內(nèi)政部動物(科學(xué)程序)法案1986來進(jìn)行。神經(jīng)性疼痛的慢性縮窄性傷害(CCI)大鼠模型如先前由Bennett及Xie所描述來執(zhí)行坐骨神經(jīng)的CCI(BennettGJ，XieYK.Aperipheralmononeuropathyinratthatproducesdisordersofpainsensationlikethoseseeninman.Pain:33:87-107,1988)。以2%異氟烷/02混合物使動物麻醉。將右側(cè)后大腿剃毛，并以1°/。碘擦洗。隨后將動物轉(zhuǎn)移至恒溫毯歷時程序的持續(xù)時間，并經(jīng)由鼻錐在手術(shù)期間維持麻醉。將皮膚沿著大腿骨的線切開。通過經(jīng)由股二頭肌的鈍器剝離將總坐骨神經(jīng)暴露于大腿的中間處。在最接近坐骨三叉點處，將約7mm的神經(jīng)通過在神經(jīng)下插入鑷子而游離并將神經(jīng)輕輕自大腿提出。使用鑷子在神經(jīng)下將縫線拉出，并以簡單的結(jié)系上直至感到輕微阻力，并隨后打雙結(jié)。重復(fù)該程序直至在神經(jīng)周圍以大約lmm間隔松散地系上4個綁結(jié)(4-0絲綢)。逐層關(guān)閉切d。評估大鼠的靜態(tài)及動態(tài)異常性疼痛靜態(tài)異常性疼痛在異常性疼痛評估之前使動物習(xí)慣于線底部測試箱。靜態(tài)異常性疼痛通過以對后爪的腳底面的力的遞增順序(O.6、1、l.4、2、4、6、8、10、15及26克)應(yīng)用弗雷氏毛(Stoelting，WoodDale,Illinois,USA)來評估。各弗雷氏毛應(yīng)用至爪最長時間為6see,或直至縮回反應(yīng)出現(xiàn)。一旦建立對弗雷氏毛的縮回反應(yīng)，則重新測試爪，以產(chǎn)生縮回者下面的纖維開始，并隨后以遞減的力順序測試剩余的纖維直至無縮回出現(xiàn)。最高的26g力將爪提起，同時引起反應(yīng)，因此代表端點。各動物的兩后爪均以此方式測試。為引起反應(yīng)所需的最小量的力以公克計記錄為爪縮回閾值(PWT)。若動物對4g或小于4g的刺激(該4g刺激對未試驗的大鼠為無害的)反應(yīng)，則定義靜態(tài)異常性疼痛存在。(FieldMJ，BramwellS,HughesJ，SinghL.Detectionofstaticanddynamiccomponentsofmechanicalallodyniainratmodelsofneuropathicpain:aretheysignalledbydistinctprimarysensoryneuronesPain，1999;83:303-11)。動態(tài)異常性疼痛動態(tài)異常性疼痛通過以棉簽輕輕敲擊后爪的腳底面來評估。為避活躍的完全習(xí)慣的大鼠小心執(zhí)行此程序。在各時間點進(jìn)行至少兩次測量，其含義代表爪縮回延遲(PWL)。若在15sec內(nèi)未展現(xiàn)反應(yīng)，則終止該程序，且將動物賦予此縮回時間。疼痛縮回反應(yīng)通常伴有重復(fù)的縮爪或舔爪。若動物在開始敲擊8sec內(nèi)對棉花刺激反應(yīng)，則認(rèn)為動態(tài)異常性疼痛存在(Field等人，1999)。數(shù)據(jù)分析所有實驗以盲式進(jìn)行。當(dāng)實驗進(jìn)行一天以上時且在技術(shù)上可能的情況下，所有組每一天以相同重復(fù)出現(xiàn)。靜態(tài)異常性疼痛表述為中值[LQ;UQ]，并由MannWhitneyU檢驗來分析。動態(tài)異常性疼痛表述為算術(shù)平均值±SEM并由AN0VA來分析。5'-(3-(羧基)丙氧基)-^-氯螺[環(huán)己烷-1，4'-喹唑啉]-r(1/H)-酮對CCI誘發(fā)的靜態(tài)及動態(tài)異常性疼痛的效應(yīng)首次用于試驗的大鼠對弗雷氏應(yīng)用展現(xiàn)大約10g的爪縮回閾值，且發(fā)現(xiàn)應(yīng)用棉簽刺激完全無害。在神經(jīng)傷害后，大鼠對這些指示靜態(tài)及動態(tài)異常性疼痛的發(fā)生的刺激均顯示增加的敏感性。自手術(shù)后14天，動物展現(xiàn)典型的靜態(tài)及動態(tài)異常性疼痛反應(yīng)，且在測試前記錄的基線在所有動物中分別為〈4g及〈4sec。這些異常性疼痛反應(yīng)在整個實驗內(nèi)在經(jīng)載體處理的組中保持一致。在經(jīng)口(P0)給藥后，5'-(3-(羧基)丙氧基)-8'-氯螺[環(huán)己烷-l，4'-喹唑啉]-2'(l'H)-酮(0.3、l及3mg/kg)以劑量依賴性的方式使CCI誘發(fā)的靜態(tài)及動態(tài)異常性疼痛的維持逆轉(zhuǎn)(圖1A及圖1B)。靜態(tài)及動態(tài)異常性疼痛的MED分別為1mg/kg及3mg/kg，且兩個端點在給藥后1小時均產(chǎn)生峰效應(yīng)。最高劑量在兩項行為測試中自用藥后30min均展示抗異常性疼痛效應(yīng)(p<0.01與經(jīng)栽體處理的組比較)。其以可與加巴噴丁(100mg/kg，PO)相比的曲線特征使靜態(tài)異常性疼痛逆轉(zhuǎn)，而其對動態(tài)異常性疼痛的效應(yīng)不那么有效，但顯著不同于經(jīng)載體處理的CCI大鼠(10.2±1.4vs3.7±0.7給藥后1小時)。給藥后時間(h)圖1.5'-(3-(羧基)丙氧基)-8'-氯螺[環(huán)己烷-1，4'-喹唑啉]-2'(FH)-酮及加巴噴丁(gabapentin)在經(jīng)口給藥后對CCI誘發(fā)的(a)靜態(tài)及(b)動態(tài)異常性疼痛的效應(yīng)。評價了對弗雷氏毛的基線(BL)爪縮回閾值(PWT)或?qū)γ藓灤碳さ淖s回潛伏期(PWL)。在化合物給藥后，評價PWL和PWT直至4小時。從每組6只動物生成數(shù)據(jù)。靜態(tài)異常性疼痛表述為中值(力，克)[UQ;LQ]，并由MannWhitneyU檢驗來分析。動態(tài)異常性疼痛表述為算術(shù)平均值土SEM并由單向AN0VA及隨后的Dunnett檢驗來分析。在每個時間點相對于經(jīng)載體處理的組'P〈0.05，"P<0.01,…P〈0.001。+栽體；一X—力口巴噴丁100mg/kg,p.(PT)-:U4,771me化p-n.栽體—X-力口^噴丁100mgntg,p.<PD-3"「771mg/kE,p.n國1~~3給藥后時間(h)動態(tài)權(quán)利要求1.PDE7抑制劑在制備用于治療神經(jīng)性疼痛的藥物中的用途。2.權(quán)利要求l的用途，其中所述PDE7抑制劑為選擇性PDE7抑制劑。3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的用途，其中所述PDE7抑制劑為具有下式(i)、(n)或(ni)的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中，a)X^X2、乂3及1相同或不同且選自-N，其限制條件為基團(tuán)X。X2、X3及X4中至多兩個同時代表氮原子，或，一C一R1，其中W選自-Ql，或-低碳數(shù)烷基、低碳數(shù)烯基或低碳數(shù)炔基，這些基團(tuán)未經(jīng)取代或經(jīng)一或若干個基團(tuán)Q2取代；—基團(tuán)X5-R5，其中，一X5選自-可選地以1或2個選自0、S、S(=0)、S02或N的雜原子間斷的低碳數(shù)亞烷基、低碳數(shù)亞烯基或低碳數(shù)亞炔基，這些基團(tuán)的碳原子未經(jīng)取代或經(jīng)一或若干個選自SR6、0R6、NR6R7、=0、-S或-N-R6的相同或不同的基團(tuán)取代，其中W及R7相同或不同且選自氫或低碳數(shù)烷基，及-R5選自芳基、雜芳基、可選地以C(-0)或以1、2或3個選自0、S、S(-0)、S02或N的雜原子間斷的環(huán)烷基、可選地以C(-0)或以1、2或3個選自0、S、S(-O)、s02或N的雜原子間斷的環(huán)烯基、或雙環(huán)基團(tuán)，這些基團(tuán)未經(jīng)取代或經(jīng)一或若干個選自Q3、雜芳基或可選地經(jīng)Q3取代的低碳數(shù)烷基的基團(tuán)取代；其中，Ql、Q2、Q3相同或不同且選自-氫、卣素、CN、N02、S03H、P(=0),2-OR2、OC(-O)R2、C(-O)OR2、SR2、S(-O)R2、C(=0)-NH-S02-CH3、NR3R4、Q-R2、Q-NR3r4、NR2-Q-NR3R4或NR3-Q-R2,其中Q選自C(-NR)、C(-O)、C(-S)或SO"R選自氬、CN、s02nh2或低碳數(shù)烷基，且R2、R3及R'相同或不同且選自-氫，-可選地以C(-O)間斷的低碳數(shù)烷基、Q4-芳基、Q4-雜芳基、可選地以C(-O)或以1或2個選自0、S、S(-O)、S02或N的雜原子間斷的Q4-環(huán)烷基或可選地以C(-O)或以1或2個選自0、S、S(-0)、s02或N的雜原子間斷的Q4-環(huán)烯基，其中-Q4選自(CH丄、以一個選自0、S或N的雜原子間斷的低碳數(shù)烷基、低碳數(shù)烯基或低碳數(shù)炔基，這些基團(tuán)可選地經(jīng)低碳數(shù)烷基、OR'或NR'R"取代，其中R'及R"相同或不同且選自氫或低碳數(shù)烷基；-n為選自0、1、2、3或4的整數(shù)；這些基團(tuán)未經(jīng)取代或經(jīng)一或若干個選自低碳數(shù)烷基、鹵素、CN、CH3、S03H、S02CH3、C(=0)-NH-S02-CH3、CF3、0R6、COOR6、C(=0)R6、NR6R7、NR6C(=0)R7、C(-0)NRT或S02NR^的基團(tuán)取代，其中W及R'相同或不同且選自氫或可選地經(jīng)一或二個選自0R、C00R或NRR8的基團(tuán)取代的低碳數(shù)烷基，其中R及R8為氫或低碳數(shù)烷基，及-W及R'和/或W及114與其所連接的氮原子一起可形成4員至8員雜環(huán)，其可含有一或二個選自0、S、S(-0)、S02或N的雜原子，且其可經(jīng)下列基團(tuán)取代，-(CH2)n-Q5,其中n為選自0、1、2和3的整數(shù)，且Q5為4員至8員雜環(huán)，其可含有一或二個選自0、S或N的雜原子且其可經(jīng)低碳數(shù)烷基取代，或，-可選地經(jīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>取代的低碳數(shù)烷基，其中『及R"相同或不同且選自，-H,或，-可選地經(jīng)OR或COOR取代的低碳數(shù)烷基，其中R為氫或低碳數(shù)烷基，及，R'及R"與其所連接的氮原子一起可形成4員至8員雜環(huán)，其可含有一或二個選自O(shè)、S或N的雜原子；或，-當(dāng)X,及X,均代表C-I^時，2個取代基R'可與其所連接的碳原子一起形成包含氮原子及可選地選自0、S或N的第二雜原子的5員雜環(huán)；b)X為O或NR9，其中R9選自，-氫、CN、0H、NH2，-低碳數(shù)烷基、低碳數(shù)烯基或低碳數(shù)炔基，這些基團(tuán)未經(jīng)取代或經(jīng)下列基團(tuán)取代可選地以1或2個選自0、S、S(-O)、s02或N的雜原子間斷的環(huán)烷基、可選地以1或2個選自0、S、S(-O)、s02或N的雜原子間斷的環(huán)烯基、芳基、雜芳基、or1。、cooir或NirR11,其中r1。及R11相同或不同且選自氫或低碳數(shù)烷基；c)Y選自O(shè)、S或N-R12，其中R"選自-氬、CN、0H、NH2，-低碳數(shù)烷基、低碳數(shù)烯基或低碳數(shù)炔基，這些基團(tuán)未經(jīng)取代或經(jīng)下列基團(tuán)取代可選地以1或2個選自0、S、S(-O)、S02或N的雜原子間斷的環(huán)烷基、可選地以1或2個選自0、S、S(-0)、S02或N的雜原子間斷的環(huán)烯基、芳基、雜芳基、0R1。、C00IT或NR1。1111，其中R1。及R11相同或不同且選自氫或低碳數(shù)烷基；d)Z選自CH-n02、0、S或NR13，其中R"選自-氬、CN、0H、NH2、芳基、雜芳基、可選地以一或若干個選自0、S、S(=0)、s02或N的雜原子間斷的環(huán)烷基、可選地以一或若干個選自0、S、S(-O)、s02或N的雜原子間斷的環(huán)烯基、C(-0)R14、C(-O)NR"R15、0R"，或，-低碳數(shù)烷基，其未經(jīng)取代或經(jīng)一或若干個相同或不同且選自0R"、C00lT或NR"R"的基團(tuán)取代;R"及R"獨立地選自氫或低碳數(shù)烷基，或R"及R15與其所連接的氮原子一起可形成4員至8員雜環(huán)，其可含有一或二個選自0、S或N的雜原子且其可經(jīng)低碳數(shù)烷基取代，或，-當(dāng)Y為N-R"且Z為N-R"時，可一起形成-CH-N-基團(tuán)或-C-C-基團(tuán)，-當(dāng)X為N-W且Z為N-R"時，W及R"可一起形成-CH-N-基團(tuán)或-C-C-基團(tuán)；e)Z丄選自H、CH3或NR"R17，其中R"及R"相同或不同且選自-氫、CN、芳基、雜芳基、可選地以一或若干個選自0、S、S(-O)、S02或N的雜原子間斷的環(huán)烷基、可選地以一或若干個選自0、S、S(-0)、S02或N的雜原子間斷的環(huán)烯基、C(-0)R14、C(-O)NR"R15、0R14，或，-低碳數(shù)烷基，其未經(jīng)取代或經(jīng)一或若千個選自0R14、C00R"或NR"R"的基團(tuán)取代，R"及R"選自氫或低碳數(shù)烷基，及，R"及R"和/或R"及R"與其所連接的氮原子一起可形成4員至8員雜環(huán)，其可含有一或二個選自0、S或N的雜原子且其可經(jīng)低碳數(shù)烷基取代；f)A為選自下列各環(huán)的環(huán):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>或其中，-A1、A2、A4、f及A6相同或不同且選自0、S、C、C(-0)、S0、S02或N-R18，其中R"選自:-氫、芳基、雜芳基、可選地以一或若干個選自0、S、S(-0)、S02或N的雜原子間斷的環(huán)烷基、可選地以一或若干個選自0、S、S(=0)、S02或N的雜原子間斷的環(huán)烯基，-低碳數(shù)烷基，其未經(jīng)取代或經(jīng)下列各基團(tuán)取代芳基、雜芳基、可選地以一或若干個選自0、S、S(-O)、S02或N的雜原子間斷的環(huán)烷基、可選地以一或若干個選自0、S、S(-0)、S02或N的雜原子間斷的環(huán)烯基、CN、NR19R2。、C(=0)NR19R2。、OR19、C(=0)R19或C(-0)OR19,其中R19及R2°相同或不同且選自氫或低碳數(shù)烷基；-人3選自0、S、C、C(=0)、S0或S02，或當(dāng)A'和/或人2為C(-0)或當(dāng)Y為0或S時為N-R18，其中R"如上文所定義；-*代表共享于環(huán)A與含有X和/或Y的主鏈環(huán)之間的碳原子；-環(huán)A的各碳原子未經(jīng)取代，或經(jīng)1或2個選自可選地經(jīng)0R21、NR21R22、C00R"或C0NR"R"取代的低碳數(shù)烷基、低碳數(shù)面代烷基、CN、F、-0、S02NR19R2°、0R19、SR19、C(-0)0R19、C(=0)NR"R"或NR19R2°的相同或不同的基團(tuán)取代，其中R"及R"相同或不同，且選自氫或可選地經(jīng)0R21、NRT、C00R"或C0NR"R"取代的低碳數(shù)烷基，其中R"及R"相同或不同且選自氫或低碳數(shù)烷基，且，R"及R"和/或R"及R"與其所連接的氮原子一起可形成4員至8員雜環(huán)；-環(huán)A的不相鄰的2個原子可由2、3或4個碳原子的鏈連接，所述鏈可以以1個選自0、S或N的雜原子間斷；其限制條件為-所述基團(tuán)A1、A2、A3、A4、A5及A6中至多兩個同時代表雜原子；-該環(huán)A不含有2個以上處于sp'雜化狀態(tài)的碳原子；-當(dāng)X為O時，X2不為C-R1，其中W為，-經(jīng)CN或經(jīng)CN及CH3取代的噻吩基，-經(jīng)CN、Cl、冊2或CN及F取代的苯基，—Br，—&或其互變異構(gòu)形式、其外消旋形式或其異構(gòu)體，及其藥物學(xué)上可接受的衍生物。4.權(quán)利要求3的用途，其中所述PDE7抑制劑為5'-(3-(羧基)丙氧基)-8'-氯螺[環(huán)己烷-1，4'-喹唑啉]-2'(l'H)-酮或其藥物學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。5.權(quán)利要求1或2的用途，其中所述PDE7抑制劑為式(IV)的化合物(IV),其中.-m為0、1或2;X為0、S或N-CN;R為F、Cl或CN;A為可選地經(jīng)Cw烷基取代的C"亞環(huán)烷基；及B為單鍵或d-2亞烷基；或其藥物學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。6.權(quán)利要求5的用途，其中所述PDE7抑制劑為選自下列的化合物順-3-[(8'-氯-2'-氧代-2'，3'-二氫-l'H-螺[環(huán)己烷-1，4'-喹唑啉]-5'-基)氧基]環(huán)丁烷羧酸；反-3-[(8'-氯-2'-氧代-2'，3'-二氫-l'H-螺[環(huán)己烷-1，4'-喹唑啉]-5'-基)氧基]環(huán)丁烷羧酸；或其藥物學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。7.權(quán)利要求1或2的用途，其中所述PDE7抑制劑為抗體、抗體配體結(jié)合域或多核苷酸。8.權(quán)利要求1至7中任一項的用途，其中所述PDE7抑制劑以與第二藥理活性化合物聯(lián)合的組合分別、依序或同時使用。9.權(quán)利要求8的用途，其中該組合中的所述第二藥理活性化合物選自參類阿片止痛劑，例如嗎啡堿(morphine)、海洛因(heroin)、二氛嗎叫，嗣(hydromorphone)、幾嗎嗣(oxymorphone)、利富喻(levorphanol)、左洛—一坑(levallorphan)、美沙、酉同(methadone)、度冷丁(meperidine)、芬太尼(fentanyl)、可卡因(cocaine)、可待因(codeine)、二氛可待因(dihydrocodeine)、輕可酉同(oxycodone)、氛可酉同(hydrocodone)、丙氧喻(propoxyphene)、納美芬(nalmefene)、納洛芬(nalorphine)、納洛酮(naloxone)、納曲酮(naltrexone)、丁丙i若啡(buprenorphine)、布托啡諾(butorphanol)、納布啡(nalbuphine)或戊喳星(pentazocine);非甾體抗炎藥(NSAID)，例如阿司匹靈(aspirin)、雙氯芬酸(diclofenac)、地夫西納(diflusinal)、依托度酸(etodolac)、芬布芬(fenbufen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟苯沙酸(flufenisal)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲咮美辛(indomethacin)、酉同洛芬(ketoprofen)、酉同略酸(ketorolac)、甲氣芬那酸(meclofenamicacid)、甲滅酸(mefenamicacid)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、尼美舒利(nimesulide)、硝基氟比洛芬(nitroflurbiprofen)、奧色拉秦(olsalazine)、嗜'丙喚(oxaprozin)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、吡羅昔康(piroxicam)、柳氮碌胺吡咬(sulfasalazine)、舒林酸(sulindac)、托美汀(tolmetin)或佐美酸(zomepirac);*巴比妥酸鹽鎮(zhèn)靜劑，例如異戊巴比妥(amobarbital)、阿普比妥(aprobarbital)、4中丁巴比妥(butabarbital)、布他比妥(butabital)、曱苯巴比妥(mephobarbital)、美沙比妥(metharbital)、美索比妥(methohexital)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobartital)、司可巴比妥(secobarbital)、他布比妥(talbutal)、塞米樂(theamylal)或戊石克代巴比妥(thiopental);*具有鎮(zhèn)靜作用的苯并二氮雜革，例如氯二氮環(huán)氧化物(chlordiazepoxide)、氯氮(clorazepate)、安定(diazepam)、氟胺安定(flurazepam)、氯羥安定(lorazepam)、去甲羥安定(oxazepam)、羥基安定(temazepam)或三峻侖(triazolam);具有鎮(zhèn)靜作用的H,拮抗劑，例如苯海拉明(diphenhydramine)、他拉明(pyrilamine)、異丙喚(promethazine)、氯芬尼拉明(chlorpheniramine)或氯環(huán)喚(chlorcyclizine);鎮(zhèn)靜劑，諸如格魯米特(glutethimide)、安寧(meprobamate)、甲會酮(methaqualone)或氯醛比林(dichloralphenazone);,骨骼肌松弛劑，例如氯苯胺丁酸(baclofen)、肌安寧(carisoprodol)、氯唾沙宗(chlorzoxazone)、環(huán)苯扎平(cyclobenzaprine)、美索巴莫(methocarbamol)或鄰曱苯海拉明(orphrenadine);NMDA受體拮抗劑，例如右甲嗎喃((+)-3-羥基-N-曱基嗎啡喃)或其代謝物右羥嗎喃((+)-3-羥基甲基嗎啡喃)、氯胺酮(ketamine)、美金岡'J胺(memantine)、吡咯并會啉套寧、順-4-(膦酸基甲基)-2-艱咬甲酸、布地平(budipine)、EN-3231(MorphiDex⑧，嗎啡與右曱嗎喃的組合制劑)、妥比那梅(topiramate)、奈拉麥仙(neramexane)或包括NR2B拮抗劑的派辛夫特(perzinfotel)，例如艾芬地爾(ifenprodil)、特拉羅蒂(traxoprodi1)或(-)-(R)-6-{2-[4-(3-氟苯基)-4-羥基-l-哌啶基]-l-羥乙基-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮；a-腎上腺素能藥劑，例如多沙唑嗪(doxazosin)、他蘇洛辛(tamsulosin)、可樂定(clonidine)、胍法新(guanfacine)、地滅米丁(dexmetatomidine)、莫待芬寧(modafini1)或4-氨基—6,7-二曱氧基-2-(5-曱烷-磺酰氨基-l，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)查喳啉；三環(huán)抗抑郁劑，例如地昔帕明(desipramine)、丙咪嗪(imipramine)、阿米替林(amitripty1ine)或去甲替林(nortriptyline);抗驚厥藥，例如痛痙寧(carbamazepine)、樂命達(dá)(lamotrigine)、托比拉麥(topiratmate)或丙戊酸鈉(valproate);速激肽(NK)拮抗劑，特別是NK-3、NK-2或NK-1拮抗劑，例如(aR，9R)-7-[3，5-雙(三氟曱基)千基]-8，9，10，11-四氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[l，4]二氮芳辛并[2，l-g][1，7]-萘啶-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]-甲基]-l，2-二氫-3H-l，2，4-三唑-3-酉同(MK-869)、阿瑞匹坦(aprepitant)、拉奈匹坦(lanepitant)、達(dá)匹坦(dapitant)或3-[[2-曱氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-曱氨基]-2-苯基哌啶(2S，3S);,毒覃堿拮抗劑，例如氧基羥丁寧(oxybutynin)、托特羅定(tolterodine)、丙咪維林(propiverine)、曲司氯銨(tropsiumchloride)、達(dá)非那新(darifenacin)、索非那辛(solifenacin)、替米維林(temiverine)及異丙托銨(ipratropium);C0X-2選擇性抑制劑，例如塞內(nèi)昔布(celecoxib)、羅非考昔(rofecoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、德拉昔布(deracoxib)、埃托昔布(etoricoxib)或盧米羅可(l認(rèn)iracoxib)j煤焦油止痛劑，特別是樸熱息痛(paracetamol);精神抑制劑，諸如氟哌利多(droperidol)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氟咪咬醇(haloperidol)、羥旅氯丙喚(perphenazine)、曱硫峻"秦(thioridazine)、美索達(dá)喚(mesoridazine)、三氟拉喚(trifluoperazine)、氟非那喚(fluphenazine)、氯氮平(clozapine)、奧氮平(olanzapine)、理思必妥(risperidone)、齊旅西酮(ziprasidone)、奎硫平(quetiapine)、色亭丐l咮爾(sertindole)、阿立艱峻(aripiprazole)、索納艱唑(sonepiprazole)、布龍色林(blonanserin)、<尹洛培酉同(iloperidone)、艱羅匹隆(perospirone)、查丙靈(raclopride)、佐替平(zotepine)、比氟諾西(bifeprunox)、阿森那平(asenapine)、魯拉西酮(lurasidone)、阿"米舒必利(amisulpride)、巴拉里酮(balaperidone)、巴林多(palindore)、依利色林(eplivanserin)、奧沙奈坦(osanetant)、利莫那班(rimonabant)、麥克林坦(meclinertant)、Miraxion⑧或撒利左坦(sarizotan);*香草精類受體激動劑(例如樹脂氟瑞辛(resinferatoxin))或拮抗劑(例如卡普撒平(capsazepine));P-腎上腺素能藥劑，諸如普萘洛爾(propranolol);參局部麻醉劑，諸如美西律(mexiletine);參皮質(zhì)類固醇，諸如地塞米木》(dexamethasone);5-HT受體激動劑或拮抗劑，特別是5-HT節(jié)。激動劑，諸如依來曲普坦(eletriptan)、舒瑪曲坦(sumatriptan)、那拉曲坦(naratriptan)、唑米曲普坦(zolmitriptan)或利扎曲普坦(rizatriptan);5-HT2A受體拮抗劑，諸如R(+)-ot-(2，3-二甲氧基-苯基)-1-[2-(4-氟苯基乙基)]-4-哌啶甲醇(MDL-100907);,膽堿能(煙堿)止痛劑，諸如依普克林Uspronicline)(TC-1734)、(E)-N-甲基-4-(3-吡啶基)-3-丁烯-1-胺(RJR-2403)、(R)-5-(2-吖丁啶基甲氧基)-2-氯吡啶(ABT-594)或煙Tramadol;PDEV抑制劑，諸如5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-l-哌嗪基-磺?；?苯基]-l-甲基-3-正丙基-l，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非(sildenafil))、(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氫-2-甲基-6-(3，4-亞曱基二氧基苯基)-吡嗪并U'，1':6，1]-吡啶并[3，4-b]吲咪-l，4-二酮(IC-351或他達(dá)那非(tadalafil))、2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-l-基-l-磺?；?-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，l-f][1，2，4]三"秦-4-酮(伐地那非(vardenafi1))、5-(5-乙?；?2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-吖丁啶基)-2，6-二氫-7i"吡唑并[4，3-d]嘧咬-7-酮、5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(l-異丙基-3-吖丁啶基)-2，6-二氫-7^吡唑并[4，3-d嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌溱-l-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、4-[(3-氯-4-曱氧基爺基)氨基]-2-[(2S)-2-(羥甲基)吡咯烷-l-基]-N-(嘧啶-2-基曱基)嘧啶-5-甲酰胺、3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嗜啶-5-基)-N-[2-(l-曱基吡咯烷-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺酰胺；大麻素；代謝型谷氨酸亞型1受體(mGluRl)拮抗劑；5-羥色胺重攝取抑制劑，諸如舍曲林(sertraline)、舍曲林代謝物去甲基舍曲林、氟西汀(fluoxetine)、正氟西汀(norfl雨etine)(氟西汀去甲基代謝物)、氟伏沙明(fluvoxamine)、中白羅西汀(paroxetine)、西它普蘭(citalopram)、西它普蘭^謝物去曱基西它普蘭、依地普蘭(escitalopram)、d,1-氟苯丙胺(d，l-fenfluramine)、非莫西汀(femoxetine)、依夫西汀(ifoxetine)、氰基多沙必(cyanodothiepin)、立替西汀(litoxetine)、達(dá)泊西汀(dapoxetine)、奈法峻酮(nefazodone)、塞瑞拉明(cericlamine)及曲峻酮(trazodone);正腎上腺素(去甲腎上腺素)重攝取抑制劑，諸如麥普替林(maprotiline)、洛夫帕明(lofepramine)、米氮平(mirtazepine)、羥丙替林(oxaprotiline)、非佐拉明(fezolamine)、托莫西汀(tomoxetine)、米安色林(mianserin)、丁胺苯丙酮(buproprion)、丁胺苯丙酮代謝物羥基丁胺苯丙酮、諾米芬辛(nomifensine)及維洛沙。秦(viloxazine)(Vivalan)，特別是選擇性正腎上腺素重攝取抑制劑，諸如瑞波西汀(reboxetine)，特別是(S，S)-瑞波西汀;*雙重5-羥色胺-正腎上腺素重攝取抑制劑，諸如文拉法辛(venlafaxine)、文拉法辛代謝物0-去甲基文拉法辛、氯米帕明(clomipramine)、氯米帕明代謝物去曱基氯米帕明、度洛西汀(duloxetine)、米那普侖(milnacipran)及丙咪喚(imipramine);誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iN0S)抑制劑，諸如S-[2-[(1-亞氨基乙基)氨基]乙基]-L-高半胱氨酸、S-[2-[(l-亞氨基乙基)-氨基]乙基]-4，4-二氧代-L-半胱氨酸、S-[2-[(l-亞氨基乙基)氨基]乙基]-2-甲基-L-半胱氨酸、(2S，5Z)-2-氨基-2-甲基-7-[(l-亞氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸、2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羥基-1-(5-噻唑基)-丁基]硫基]-5-氯-3-吡啶腈、2-[[(lR，3S)-3-氨基-4-幾基-l-(5-噻唑基)丁基]硫基]-4-氯苯甲腈、(2S，4R)-2-氨基-4-[[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]硫基〗-5-噻唑丁醇、2-[[(1R,3S)-3-氨基-4-羥基-l-(5-噻唑基)丁基]疏基]-6-(三氟甲基)-3吡啶腈、2-[[(lR，3S)-3-氨基-4-羥基-l-(5-噻唑基)丁基]硫基]-5-氯苯甲腈、N-[4-[2-(3-氯爺氨基)乙基]苯基]瘞吩-2-曱脒或胍基乙基二硫化物；乙酰膽堿酯酶抑制劑，ilT如多奈哌齊(donepezil);前列腺素E2亞型4(EP4)拮抗劑，諸如N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-lH-咪唑并[4，5-c]吡啶-l-基)苯基]乙基}氨基)-羰基]-4-曱基苯磺酰胺或4-[(IS)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；白三烯B4拮抗劑，諸如l-(3-聯(lián)苯-4-基甲基-4-羥基-苯并二氫吡喃-7-基)-環(huán)戊烷甲酸(CP-105696)、5-[2-(2-羧乙基)+[6-(4-甲氧苯基)-5E-己烯基]氧基苯氧基]-戊酸(0N0-4057)或DPC-ll^O;參5-脂氧合酶抑制劑，諸如齊留通(zileuton)、6-[(3-氟-5-[4-曱氧基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-基])苯氧基-甲基]-l-甲基-2-喹諾酮(ZD-2138)或2，3，5-三甲基-6-(3-吡免基曱基)-l，4-苯醌(CV-6504);參鈉通道阻斷劑，諸如利度卡因(lidocaine);5-HT3拮抗劑，諸如昂丹司瓊(ondansetron);及其藥物學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物。10.治療哺乳動物對象中的神經(jīng)性疼痛的方法，包括將治療有效量的PDE7抑制劑施用于所述對象。11.權(quán)利要求10的治療方法，其中所述PDE7抑制劑為權(quán)利要求3至7任一項中所定義的化合物，或以權(quán)利要求8至9中所定義的組合提供。全文摘要本發(fā)明涉及磷酸二酯酶7(PDE7)抑制劑在制備用于治療神經(jīng)性疼痛的藥物中的用途，且涉及使用PDE7抑制劑治療神經(jīng)性疼痛的方法。文檔編號A61K31/527GK101146539SQ200680009067公開日2008年3月19日申請日期2006年2月16日優(yōu)先權(quán)日2005年3月1日發(fā)明者G·N·毛,P·考克斯,R·A·金洛克申請人:輝瑞有限公司