一種拉科酰胺的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種拉科酰胺的合成方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 拉科酰胺(Lacosamide)，中文化學(xué)名：（R)-2_乙酰胺基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺， 分子式C13H18N2O3，分子量250.29，結(jié)構(gòu)式如下：
[0004] 拉科酰胺(Lacosamide)是比利時UCB醫(yī)藥有限公司開發(fā)的第三代治療癲癇和神經(jīng) 性疼痛的藥物。拉科酰胺是近三年來首個治療癲癇部分發(fā)作的抗癲癇新藥，對未控制的癲 癇部分發(fā)作患者提供了治療新手段。
[0005] 拉科酰胺是一種新型的N-甲基-D-天門冬氨酸(匪DA)受體甘氨酸位點結(jié)合拮抗 劑，屬于新型功能性氨基酸抗驚厥藥物，具有抗驚厥和鎮(zhèn)痛的雙重作用。該藥已于2008年9 月和2008年10月分別獲得歐盟醫(yī)藥管理局（EMEA)和美國食品藥物管理局（FDA)的批準(zhǔn)上 市，商品名Vimpat，適用于17歲及以上伴或不伴有繼發(fā)性全身性發(fā)作的部分性發(fā)作癲癇患 者的輔助治療。本品尚未在中國上市。
[0006] 臨床上，拉科酰胺主要用于糖尿病性神經(jīng)痛和成年癲癇患者部分癲癇發(fā)作的輔助 治療。拉科酰胺的作用機制不同于已上市的其他抗癲癇藥，它是選擇性增強電壓門控鈉通 道的慢失活，致使超興奮神經(jīng)元膜穩(wěn)定，由此最終控制癲癇病發(fā)作。臨床研究顯示，拉科酰 胺與第一代和第二代抗癲癇藥物聯(lián)用可提高對癲癇的控制。拉科酰胺對現(xiàn)有藥物無法控制 癥狀的患者有較好的療效，是一種具有良好耐受性且藥物相互作用低的新型廣譜抗癲癇藥 物。關(guān)于拉科酰胺的合成方法有許多的文獻介紹。
[0007] 美國專利US6048899中報道了兩條制備路線：
[0008] 路線一 ：D-絲氨酸的氨基經(jīng)過保護然后與芐胺縮合，經(jīng)過碘甲烷甲基化，Pd-c還 原，最后乙?；玫嚼契０?。
[0010] 注:Cbz-為芐氧羰基。
[0011] 該路線甲基化使用了碘甲烷、氧化銀，價格昂貴;脫氨基保護是使用了 Pd-C還原， 生產(chǎn)成本高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0012]路線二:D-絲氨酸的氨基保護，碘甲烷甲基化后與芐胺縮合，Pd-C還原，最后乙酰 化得到拉科酰胺。
[0014] 注:Cbz-為芐氧羰基。
[0015] 該路線同路線一比較改變了甲基化以及縮合反應(yīng)的順序，步驟延長，同樣使用了 甲基化碘甲烷、氧化銀，價格昂貴;脫氨基保護是使用了 Pd-C還原，生產(chǎn)成本高，不利于工業(yè) 化生產(chǎn)。
[0016] 專利US20080027137對以上路線中的氨基保護以及甲基化試劑進行了改進，路線 如下：
[0018] 注B〇C-為二叔丁氧羰基
[0019] 該方法氨基保護使用了二叔丁氧羰基代替芐氧羰基，避免了Pd-c的使用，操作簡 單，成本降低；甲基化試劑使用了硫酸二甲酯代替碘甲烷、氧化銀，成本降低;但是該方法中 使用的硫酸二甲酯屬于劇毒物質(zhì)，且反應(yīng)產(chǎn)生大量酸性廢水。
[0020] 專利CN103113256A公開的拉科酰胺的合成方法為：以D-絲氨酸為原料先經(jīng)乙酰 化、芐胺縮合、最后甲基化得到產(chǎn)品。該反應(yīng)步驟減少，但是反應(yīng)中使用了劇毒的甲基化試 劑硫酸二甲酯，環(huán)境污染嚴(yán)重。
[0021] 專利CN102209707A公開的拉科酰胺的合成方法為：以2-溴-3-甲氧基丙酸為原料， 經(jīng)氯甲酸乙酯活化后與芐胺縮合，再與氨水發(fā)生取代反應(yīng)，再對氨基乙酰化，然后經(jīng)模擬移 動床色譜(SMB)進行異構(gòu)體的分離，得到的R構(gòu)型的對映體即為拉科酰胺，S構(gòu)型的對映體經(jīng) 消旋處理后得到外消旋的，再經(jīng)分離后得到R構(gòu)型的拉科酰胺(手性純度達到99%)，如此循 環(huán)，理論上可以完全轉(zhuǎn)化為R構(gòu)型的拉科酰胺。該路線沒有使用到甲基化試劑，同時也省去 了氨基的保護這一操作，循環(huán)拆分的方法也較為新穎，提高了生產(chǎn)收率。但工藝較繁瑣，原 料價格較貴，成本高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0022] 本發(fā)明克服了上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種拉科酰胺的合成方法。該方法制 備的拉科酰胺純度達到99.95%以上，手性純度達到99.90%。
[0023] 本發(fā)明的技術(shù)方案是:一種拉科酰胺的合成方法，其特征是，將D-絲氨酸、叔胺、氯 甲酸烷基酯和芐胺反應(yīng)生成R-2-異丁氧羰基-N-芐基-3-羥基丙酰胺;然后與重氮甲烷反應(yīng) 生成R-2-異丁氧羰基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺，然后經(jīng)過還原和乙?；玫嚼契０?。 [0024]具體包括以下步驟：
[0025] (1)以二氯甲烷為反應(yīng)溶劑，控制反應(yīng)溫度-10°C~-15°C，反應(yīng)容器中先加入D-絲 氨酸，然后依次加入叔胺、氯甲酸烷基酯和芐胺后反應(yīng)1.5~3.5小時，反應(yīng)完畢后依次經(jīng)水 洗、酸洗、堿洗、水洗(水洗后干燥）、抽濾，得到含有R-2-異丁氧羰基-N-芐基-3-羥基丙酰胺 的二氯甲烷溶液;所述D-絲氨酸、氯甲酸烷基酯、叔胺和芐胺的摩爾比為1:1.9~2.1:1.9~ 2.1:0.95~1.05;
[0026] (2)控制反應(yīng)溫度0°C以下，向步驟(1)的二氯甲烷溶液中，滴加重氮甲烷的乙醚溶 液，滴畢室溫下反應(yīng)4-6小時，反應(yīng)完畢后，經(jīng)水洗(水洗后干燥)得到含有R-2-異丁氧羰基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺的二氯甲烷溶液;所述重氮甲烷與D-絲氨酸的摩爾比為1.00~ 1.05：1；
[0027] (3)向步驟(2)的二氯甲烷溶液中滴加酸，控溫在20°C~30 °C反應(yīng)1.5~3.5小時， 反應(yīng)完畢后加水萃取，水相加無機堿調(diào)節(jié)pH值至11~13,加入二氯甲烷萃取(萃取后干燥去 水），有機相抽濾后得到含R-2-氨基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺的二氯甲烷溶液;所述乙?；?試劑與D-絲氨酸的摩爾比為0.85~0.90:1。
[0028] (4)向步驟(3)的二氯甲烷溶液中滴加乙?；噭萎?，控制溫度在20-30 °C反應(yīng) 1.5~3.5小時，然后經(jīng)水洗、堿洗、水洗后，抽濾(抽濾前干燥除水），濾液減壓蒸餾得到拉科 酰胺粗品；
[0029] (5)將拉科酰胺粗品溶于有機溶劑中，降溫至0-10°C結(jié)晶，抽濾、干燥得到拉科酰 胺純品。
[0030] 合成路線如下：
[0032] 注：IBCF為氯甲酸異丁酯英文縮寫;TEA為三乙胺英文縮寫。
[0033] 上述步驟（1)中使用的氯甲酸烷基酯可以是氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸異丙 酯、氯甲酸異丁酯等，優(yōu)先選擇氯甲酸異丁酯。
[0034]上述步驟（1)中使用的叔胺可以是二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、三正丁胺、三乙胺、 2,6-二甲基吡啶等，優(yōu)先選擇三乙胺。
[0035] 上述步驟（1)中酸洗使用的酸可以是鹽酸、硫酸、冰乙酸、檸檬酸等，優(yōu)先選擇鹽 酸。
[0036] 上述步驟(1)和步驟(4)中堿洗使用的堿可以是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳 酸氫鉀等，優(yōu)先選擇碳酸氫鈉。
[0037] 上述步驟(3)中使用的無機堿可以是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等， 優(yōu)先選擇氫氧化鈉。
[0038] 上述步驟(4)中乙酰化試劑可以是乙酰氯、乙酸酐，優(yōu)先選擇乙酸酐。
[0039]上述步驟（5)中的有機溶劑可以是二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙腈、甲基叔丁基 醚、甲基環(huán)己烷、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、正己烷-乙酸乙酯、正庚烷-乙酸乙酯、石油醚-乙 酸乙酯等，優(yōu)先選擇