專利名稱：恢復(fù)皮膚屏障功能的化妝品和藥用化妝品組合物的制作方法
恢復(fù)皮膚屏障功能的化妝品和藥用化妝品組合物交叉引用本申請要求2005年2月11日提交的美國臨時(shí)專利申請60/652,196的優(yōu)先 權(quán)，該申請的內(nèi)容通過引用包括在此。發(fā)明背景皮膚具有許多功能，但其首要功能是用作保護(hù)層或屏障層。陸生動(dòng)物皮膚 最重要的作用是保護(hù)富含水分的內(nèi)部器官免受干燥環(huán)境的影響。皮膚的這種皮 膚屏障功能存在于稱為角質(zhì)層的最上層薄層中(在人體中約10-20 pm)。該層的 水不可滲透性比活體其它膜要高1000倍。Potts & Francoeur (1991)J. Invest. Dermatol. 96; 495-499。角質(zhì)層由兩種成分組成，即富含蛋白質(zhì)的非存活細(xì)胞和細(xì)胞間脂質(zhì)區(qū)域。 Elias等，(1993)Curr. Opin. Dermatol. 231-237。細(xì)胞間區(qū)域內(nèi)的脂質(zhì)分子形成 雙層結(jié)構(gòu)。脂質(zhì)分子的構(gòu)象以及死亡細(xì)胞的次序產(chǎn)生了水不可滲透性。Denda 等，(1994)Arch. Dermatol. Res. 286:41-46。因?yàn)檫@種特殊的"磚塊與砂漿(brick and mortar)"結(jié)構(gòu)，角質(zhì)層顯示高度水不可滲透性。皮膚最上層稱為表皮，主要由角質(zhì)形成細(xì)胞構(gòu)成。表皮處于自我更替的恒 定狀態(tài)。在底層，角質(zhì)形成細(xì)胞干細(xì)胞分裂成子細(xì)胞，子細(xì)胞外移，通過連續(xù) 堆疊的層分化，進(jìn)入角質(zhì)層。然后，終末分化過程期間角質(zhì)形成細(xì)胞死亡(凋亡)， 其細(xì)胞器和細(xì)胞質(zhì)消失。細(xì)胞間脂質(zhì)主要由終末分化期間稱為板層小體的含脂 質(zhì)顆粒胞吐作用產(chǎn)生。分泌的脂質(zhì)在細(xì)胞間區(qū)域鋪展開來，形成雙層結(jié)構(gòu)。Elias 等，(1993)，同上。離子信號在表皮屏障功能的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定機(jī)制中起著重要的作用。Lee等， (1992)J. Clin. Invest. 89:530-538。在正常皮膚中，鈣以高濃度集中在表皮顆粒層 (即角質(zhì)層下方的表皮最上層)中。相反，鉀在棘層(即顆粒層最下方表皮中間層) 中濃度最高。 鈣是通用信使，即使在簡單生物和植物中也是。離子半徑和雙電荷的組合使其能夠更牢固結(jié)合受體以排斥其它離子如鎂，產(chǎn)生強(qiáng)的特異性結(jié)合。Carafoli & Penniston (1985)The Calcium Signal. Sci. Am. 253:70-78。特異性使得細(xì)胞能夠形成特殊受體以評價(jià)來自鈣的信號。在許多身體部分中，C^+常常以類似于 cAMP的方式用作第二信使。在皮膚中，鈣可向細(xì)胞提供信號，不論是在細(xì)胞 外或細(xì)胞內(nèi)(在細(xì)胞液中)。細(xì)胞外或細(xì)胞內(nèi)信號可相互結(jié)合，但也可分別起效。 已發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞內(nèi)Ca^隨細(xì)胞外C^+的增加而增加。這就提示，細(xì)胞內(nèi)Ca^增加 是啟動(dòng)角質(zhì)形成細(xì)胞分化的真實(shí)信號。Tanojo & Maibach (1999)在Percutaneous Absorption,第3版，Bronaugh & Maibach編，Marcel Dekker， NY，第939-950 頁。因?yàn)?^2+不能像其它第二信使分子那樣被代謝，細(xì)胞通過許多結(jié)合和特異 性擠壓蛋白質(zhì)嚴(yán)密調(diào)節(jié)其細(xì)胞內(nèi)水平。Clapham(1995)Ce11 80:259-268。細(xì)胞外 間隙中的鈣濃度(通常約1.5 mM)比細(xì)胞液(約0.1 ^M)高四個(gè)數(shù)量級。在可興奮 細(xì)胞如肌肉細(xì)胞中，必須嚴(yán)密調(diào)節(jié)細(xì)胞外鈣濃度，使其保持在約1.5 mM的正 常水平，因而不會(huì)意外地引起肌肉收縮、神經(jīng)沖動(dòng)傳遞和血液凝固。在其它細(xì) 胞，包括角質(zhì)形成細(xì)胞中，細(xì)胞外水平與細(xì)胞內(nèi)濃度被維持在特定的平衡。如上所述，角質(zhì)形成細(xì)胞的細(xì)胞外區(qū)域與細(xì)胞內(nèi)區(qū)域之間存在高的鈣梯 度，需要嚴(yán)密調(diào)節(jié)。而且，表皮內(nèi)也存在鈣梯度，上層比下層表皮具有較多的 Ca2+。 Menon等，(1985)J. Invest. Dermatol. 102:789-795。 Ca2+濃度從基底區(qū)向 角質(zhì)層平穩(wěn)增加，但其它離子不是這樣。Forslind等，(1995)Scanning Microsc. 9:1011-1026。與異常屏障功能形成有關(guān)的皮膚異常如銀屑病中沒有發(fā)現(xiàn)這種梯 度。Menon&Elias(1991)Arch. Dermatol. 127:57-63。已報(bào)道，丙酮處理或膠帶 破壞皮膚屏障將耗盡上表皮中的<^2+，導(dǎo)致C^+梯度喪失。這是因?yàn)樗謧鬏?加速，導(dǎo)致Ca^被動(dòng)損失進(jìn)入和通過角質(zhì)層增加。Mao-Qiang等，(1997)Exp. Dermatol. 6:36-40?？傊?，鈣離子在皮膚屏障的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中起著重要的作用。屏障的改變將 改變皮膚中的鈣離子梯度，導(dǎo)致屏障修復(fù)過程。嚴(yán)重的改變可能導(dǎo)致高強(qiáng)度鈣 信3，引起從皮膚成分或信使的合成增加到炎癥反應(yīng)的多種過程的激活。因此， 需要激活屏障修復(fù)過程的組合物和方法，以恢復(fù)受到環(huán)境因素或病理學(xué)狀態(tài)不
良影響的皮膚的正常屏障功能。 發(fā)明概述提供了組合物、試劑盒和方法，用于恢復(fù)接觸環(huán)境因素和/或處于病理學(xué)狀 態(tài)的皮膚的屏障功能。 一般，生理學(xué)上可接受的介質(zhì)中含有二價(jià)陽離子如鈣離 子和/或鎂離子。在一些實(shí)施方式中，二價(jià)陽離子與單價(jià)陽離子如鈉和鉀離子間 以適當(dāng)比例取得平衡，從而維持皮膚屏障的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。組合物、試劑盒和方 法可用作化妝品、藥用化妝品或藥物以改善皮膚狀態(tài)，防止或治療皮膚病和皮 膚病癥。附圖簡要說明在所附權(quán)利要求書中詳細(xì)闡述了本發(fā)明的新特征。通過參考下文所示實(shí)施 方式和附圖中提及的詳細(xì)說明可更好地理解本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)，這些實(shí)施方 式采用了本發(fā)明的原理，附圖包括

圖1顯示了用本發(fā)明化妝水(toner)和乳膏的一個(gè)實(shí)施方式處理前和處理 后，從t層(Cornl)到深層表皮(Germ)和真皮的皮膚區(qū)域中的鈣濃度(Corn:角質(zhì) 層；Gran:顆粒層；Spin:棘層；Germ:生發(fā)層/基底層)。圖2顯示了用本發(fā)明化妝水和乳膏的一個(gè)實(shí)施方式處理或未處理后膠帶剝 離(tape-stripping)損傷皮膚的恢復(fù)過程?；谔幚碇懊刻斓腡EWL (經(jīng)表皮 水分流失)基線值/TEWL計(jì)算恢復(fù)百分率。圖3顯示了使用Dermesis產(chǎn)品數(shù)天后報(bào)告沒有臨床剝落跡象的對象的累積 數(shù)量。第11天，90%的對象報(bào)告剝落完全清除。發(fā)明詳述雖然本文顯示和描述了優(yōu)選的實(shí)施方式，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，這些實(shí) 施方式僅僅是示例性的。許多變化、改變和替代形式是本領(lǐng)域技術(shù)人員所明白 的，而不背離本發(fā)明。應(yīng)理解，在本發(fā)明的實(shí)施過程中可采用本文所述本發(fā)明 實(shí)施方式的各種可選形式。認(rèn)為所附權(quán)利要求書限定了本發(fā)明的范圍，涵蓋權(quán) 利要求書范圍內(nèi)的方法和結(jié)構(gòu)及其等價(jià)形式。
本發(fā)明提供了用于恢復(fù)皮膚屏障功能的新型組合物和方法。本發(fā)明建立在 以下基本認(rèn)識的基礎(chǔ)上鈣離子在皮膚屏障功能的調(diào)節(jié)中的作用以及單價(jià)和二 價(jià)離子間的復(fù)雜平衡對于維持皮膚屏障內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的作用。已知與鈉、鉀和鎂相比，皮膚中有限量的鈣能使皮膚細(xì)胞精確監(jiān)測高低水 平。然而，本發(fā)明者認(rèn)為，在皮膚上單單應(yīng)用鈣離子不僅沒有用，而且還可能 有害，因?yàn)樵阝}的監(jiān)測過程中，皮膚還考慮到其它離子的存在。在單單應(yīng)用高 鈣的情況下，皮膚將認(rèn)為其過量并響應(yīng)啟動(dòng)負(fù)反饋，可能導(dǎo)致不可預(yù)測的副作 用。因此，本發(fā)明者認(rèn)為，應(yīng)用二價(jià)離子如鈣或鎂必須與其它成分取得平衡以 恢復(fù)或提高皮膚屏障功能。根據(jù)本發(fā)明，提供了皮膚護(hù)理組合物和方法，包括預(yù)防或治療由于皮膚屏 障功能受損導(dǎo)致的異常皮膚疾病，如脫水和炎癥。不受具體理論和作用機(jī)制的 束縛，認(rèn)為組合物通過以下方式對產(chǎn)生皮膚有益效果i)維持皮膚中主要離子 、f-衡，尤其是單價(jià)和二價(jià)陽離子之間的平衡；ii)恢復(fù)皮膚中主要離子平衡，尤 其是單價(jià)和二價(jià)陽離子之間的平衡；和iii)恢復(fù)和維持離子平衡影響的皮膚細(xì)胞 生長進(jìn)程。通過恢復(fù)皮膚中主要離子的平衡，可實(shí)現(xiàn)多種有益效果。當(dāng)皮膚接受來自 環(huán)境和飲食變化的各種挑戰(zhàn)時(shí)，它通過調(diào)節(jié)皮膚屏障性質(zhì)試圖適應(yīng)挑戰(zhàn)。當(dāng)環(huán) 境變得干燥時(shí)，皮膚產(chǎn)生剛性屏障以防止高水平水分流失。隨后，剛性屏障導(dǎo) 致皮膚粗糙鈍化。有趣的是，皮膚利用鈣離子來間接監(jiān)測環(huán)境干燥度。當(dāng)由其 它原因如皮膚病或繼發(fā)侵襲/挑戰(zhàn)加劇干燥時(shí)，離子平衡將長時(shí)間改變，結(jié)果導(dǎo) 致啟動(dòng)性質(zhì)差的屏障功能的持續(xù)形成。因此，恢復(fù)離子平衡將引起具有最佳屏 障功能的正常皮膚屏障層再生。正常皮膚屏障的形成還可確保皮膚其它細(xì)胞和 組分如淋巴細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞的健康生長，從而實(shí)現(xiàn)最佳皮膚狀態(tài)。在本發(fā)明的一方面，提供了皮膚護(hù)理組合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，以在生 理學(xué)上可接受的介質(zhì)中的組合物的總重量計(jì)，組合物包含約0.01-8重量％的二 價(jià)鈣離子和/或二價(jià)鎂離子。任選地，二價(jià)鈣離子與二價(jià)鎂離子的比例為5:1到 1:5， 3:l至Ul:3， 2:1到1:2，或3:2到2:3。生理學(xué)上可接受的介質(zhì)優(yōu)選是化妝 品學(xué)或藥學(xué)上可接受的載體。優(yōu)選地，鈣離子以氯化鈣的形式提供；鎂離子以 氯化鎂的形式提供。 在另一個(gè)實(shí)施方式中，組合物包含在生理學(xué)上可接受的介質(zhì)中的比例為15:1到1:20的二價(jià)鈣離子和單價(jià)離子，其中，相對于組合物的總重量，二價(jià)鈣 離子的量約為0.01-8重量％。任選地，二價(jià)l丐離子與單價(jià)離子的比例為8:1到 1:10， 6:1到1:3， 4:1到1:5， 2:1到1:3，或1:1到1:2。優(yōu)選地，單價(jià)離子是氯 化鈉、氯化鉀或溴化鉀形式的鈉或鉀離子。根據(jù)這些實(shí)施方式，在組合物中，二價(jià)陽離子(例如，鈣或鎂陽離子)與單 價(jià)陽離子(例如，鈉或鉀陽離子)以適當(dāng)比例組合，以維持皮膚屏障中的離子平 衡和避免引起響應(yīng)的負(fù)反饋。二價(jià)陽離子也可與其它主要的皮膚成分如膽甾 醇、脂肪酸和氨基酸或其等價(jià)形式組合。在一個(gè)具體的實(shí)施方式中，二價(jià)鈣或鎂離子優(yōu)選與單價(jià)鈉和鉀離子在水性 液體介質(zhì)中組合。水性液體介質(zhì)構(gòu)成水相，可以是組合物的連續(xù)相。水相可基本上由水構(gòu)成；它還可包含水與水可混溶的溶劑(25。C下，水中互 溶性大亍50重量°/。)的混合物，這些水可混溶的溶劑例如是含有1-5個(gè)碳原子 的低級單醇如乙醇或異丙醇，含有2-8個(gè)碳原子的二醇如丙二醇、乙二醇、1,3-丁二醇或雙丙二醇，CVC4酮和C2-C4醛以及甘油。相對于組合物的總重量，水相(水和任選地水可混溶的有機(jī)溶劑)含量為1 重量％-98重量％，任選地3重量％-96重量％， 40重量％-95重量％， 50重量 %-卯重量％， 60重量％-90重量％，或70重量％-85重量％。在水性液體制劑中，二價(jià)l丐離子的量優(yōu)選約為0.1-8%，任選地約0.5-5%， 或任選地約1-3%。 二價(jià)鈣離子優(yōu)選通過將CaCl2加入到水相中提供。這種水性制劑可用作皮膚化妝水，增濕劑或潤濕劑，從而促進(jìn)接觸環(huán)境因 素或受其損傷的或病理學(xué)狀態(tài)的皮膚的皮膚屏障修復(fù)和恢復(fù)其正常的皮膚屏 障功能。任選地，本發(fā)明組合物是乳劑或乳膏制劑的形式。它可包含乳化表面活性 劑，相對于組合物的總重量，表面活性劑的具體比例為2重量％-30重量％，較 佳地5%-15%。這些表面活性劑可選自陰離子和非離子表面活性劑。參見文獻(xiàn) "化學(xué)技術(shù)百科全書"(Encyclopedia of Chemical Technology), Kirk-Othrner，，， 第22巻，第333-432頁，第3版，1979， Wiley，此文獻(xiàn)定義了表面活性劑的 性質(zhì)和功能(乳化)，尤其是所述文獻(xiàn)的第347-377頁描述了陰離子和非離子表 面活性劑。本發(fā)明組合物中優(yōu)選使用的表面活性劑選自非離子表面活性劑脂肪酸、脂肪醇、聚乙氧基化或聚甘油基化(polyglycerolated)脂肪醇例如聚乙氧化十八或十六垸基十八醇、蔗糖的脂肪酸酯、垸基葡糖酯，尤其是CVC6烷基葡萄糖的聚氧乙烯化脂肪酯以及它們的混合物；陰離子表面活性劑；胺、氨水或堿鹽 中和的C,6-C30脂肪酸，以及它們的混合物。優(yōu)選使用能夠獲得水包油或水包蠟乳劑的表面活性劑。在乳膏制劑中，二價(jià)鈣離子的量優(yōu)選約為0.01-8%，任選地約0.05-0.5%， 或任選地約0.1-0.3%。 二價(jià)鈣離子優(yōu)選通過將CaCl2加入到乳劑中來提供。任選地，本發(fā)明組合物是水性凝膠或水凝膠制劑的形式。水凝膠制劑包含 增稠劑以稠化液體溶液。增稠劑的例子包括但不限于卡波姆、纖維素基質(zhì)材 料、樹膠、藻膠、瓊脂、果膠、角叉菜膠、明膠、礦物或修飾的礦物增稠劑、聚 乙二醇和多元醇、聚丙烯酰胺和其它聚合物增稠劑。優(yōu)選使用能夠提供組合物 穩(wěn)定性和最佳流動(dòng)特征的增稠劑。在水凝膠制劑中，二價(jià)鈣離子的量優(yōu)選約為0.01-8%，任選地約0.05-0.5%， 或仟選地約0.1-0.3%。 二價(jià)鈣離子優(yōu)選通過將CaCl2加入到乳劑中來提供。本發(fā)明組合物可還包含有效量選自下組的生理學(xué)上可接受的抗氧化劑丁 基化對甲酚、丁基化氫醌單甲基醚和生育酚?？寡趸瘎┖繛榻M合物總量的 0.005-5重量％。本發(fā)明組合物可還包含天然或修飾的氨基酸，例如精氨酸、胱氨酸、谷氨 酰胺、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、色氨 酸、酪氨酸和纈氨酸。氨基酸含量為組合物總量的0.002-6重量％。本發(fā)明組合物可還包含天然或修飾的甾醇化合物，例如膽甾醇和植物固醇 (也稱為植物甾醇)如豆甾醇、油菜甾醇、|3-谷甾醇、海綿甾醇(chalinosterol)、穿 貝海綿甾醇、菜子甾醇、a-菠菜甾醇、胡蘿卜苷(dancosterol)、鏈甾醇和多孔甾醇。 氨基酸含量為組合物總量的0.001-5重量％。本發(fā)明組合物可還包含天然或修飾的膠原、絲蛋白或大豆蛋白。蛋白質(zhì)含 量約為組合物總量的0.01-10重量％。優(yōu)選將本發(fā)明組合物配制成局部應(yīng)用于角蛋白物質(zhì)如皮膚、毛發(fā)、睫毛或
指甲。它們可以是這種應(yīng)用類型通常使用的任何呈現(xiàn)形式，尤其是水性或油性 溶液、水包油或油包水乳劑、硅酮乳劑、微乳劑或納米乳劑、水性或油性凝膠 或液體、糊劑或固體無水產(chǎn)物的形式。本發(fā)明組合物或多或少具有流體性質(zhì)，可具有白色或有色乳膏、軟膏、乳 狀物、洗劑、漿液、糊劑、摩絲或凝膠的外觀。它們可任選地以氣溶膠、糊劑 或粉末的形式局部應(yīng)用于皮膚。它們也可以是固體形式，例如小棒形式。它們 可用作皮膚護(hù)理產(chǎn)品和/或化妝品?；蛘撸鼈兛膳渲瞥上窗l(fā)香波或護(hù)發(fā)素。在已知的方式中，本發(fā)明組合物還可包含化妝品中常用的添加劑和輔助試 劑，例如親水或親脂膠凝劑、防腐劑、抗氧化劑、溶劑、芳香劑、填充劑、色 素、氣味吸收劑和染料。這些添加劑和輔助試劑的量是所考慮領(lǐng)域中常規(guī)采用 的，占組合物總重量的例如0.01%-20%。根據(jù)其性質(zhì)，將這些添加劑和輔助試 劑引入脂肪相或引入水相。當(dāng)本發(fā)明組合物是乳劑時(shí)，相對于組合物的總重量，脂肪相的含量優(yōu)選為2%-80重量％，優(yōu)選5%-50重量％。乳劑形式組合物中包含的脂肪物質(zhì)、乳化 劑和輔助乳化劑選自所考慮的領(lǐng)域中常規(guī)配制的試劑。相對于組合物的總重 量，乳化劑和輔助乳化劑優(yōu)選在組合物中的比例為0.3%-30重量％，優(yōu)選 0.5%-20重量％。本發(fā)明示例性的脂肪物質(zhì)包括油，尤其是礦物油(液體礦脂)、植物來源的 油(鱷梨油、夜來香油、紅花油、大豆油、麥胚芽油、杏仁油)、動(dòng)物來源的油(羊 毛脂)、合成油(全氫化角鯊烯)、硅酮油(環(huán)(二)甲基硅酮)和氟代油(全氟聚醚)。 脂肪醇如十六醇、脂肪酸、蠟和樹膠，尤其是硅酮樹膠也是代表性的脂肪物質(zhì)。本發(fā)明示例性的乳化劑和輔助乳化劑包括聚乙二醇的脂肪酸酯，例如 PEG-100硬脂酸酯、PEG-50硬脂酸酯和PEG-40硬脂酸酯，多元醇的脂肪酸酯， 例如甘油基硬脂酸酯，以商品名Tween 20或Tween 60銷售的去水山梨糖 醇三硬脂酸酯和氧乙烯基化去水山梨糖醇硬脂酸酯，以及它們的混合物。示例性的親水膠凝劑具體包括，羧乙烯基聚合物(卡波姆)、丙烯酸共聚物 如丙烯酸酯/垸基丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酰胺、多醣、天然樹膠和粘土。示例 性的親脂膠凝劑具體包括，改性粘
本發(fā)明還提供了通過在其上單獨(dú)或與至少一種如上所述的其它化合物組 合，局部應(yīng)用包含配制在生理學(xué)上可接受的介質(zhì)中(運(yùn)載體、稀釋劑或載體)的 0.01-15重量％二價(jià)鈣離子的組合物的化妝方案/皮膚護(hù)理方案。本發(fā)明更具體地涉及化妝方案或治療不良的皮膚老化征兆和/或暗淡面容和 /或皮膚或毛發(fā)色素沉著病癥和/或皮膚干燥和/或皮脂溢過度(hyperseborrhoea)和/或皮脂溢過度相關(guān)缺陷和/或敏感皮膚和/或頭皮屑和/或天然毛發(fā)損失和/或 禿發(fā)癥的方案，該方案包括單獨(dú)或與至少一種上述其它化合物組合，在皮膚或毛 發(fā)t局部應(yīng)用包含配制在生理學(xué)上可接受的介質(zhì)中的0.01-15重量％二價(jià)鈣離子 的組合物，按需要持續(xù) 一 段時(shí)間以引出所需化妝/治療反應(yīng)。術(shù)語"皮膚老化征兆"是指皺紋和細(xì)線、皮膚硬度和/或彈性損失、表皮萎 縮、伴有毛孔擴(kuò)張的更加不規(guī)則的皮膚紋理、皮膚光澤(radiance)損失和/或 色素沉著斑點(diǎn)。術(shù)語"敏感皮膚"是指EP-0,680,749 Bl中所表征的皮膚，該專利被納入 本文作為參考。因此，與敏感皮膚有關(guān)的癥狀包括皮膚區(qū)域經(jīng)歷的或多或少的 疼痛感，例如刺痛、麻刺感、搔癢或搔癢癥、灼燒感、發(fā)紅、發(fā)熱、不舒服、繃 緊等。這些癥狀可響應(yīng)多種因素顯現(xiàn)，例如出汗、摩擦、情緒、食物、風(fēng)、修面、 肥皂、表面活性劑、高鈣濃度硬水、溫度變化或羊毛。本發(fā)明還提供了包含在生理學(xué)上可接受的介質(zhì)(運(yùn)載體、稀釋劑或載體)中 的0.01-15重量％二價(jià)鈣離子和至少一種選自以下的其它活性劑化合物的化妝 品組合物脫皮劑、增濕劑、脫色或色素原化(pr叩igmenting)試劑、抗糖化試劑、 NO合酶抑制劑、5a還原酶抑制劑、賴氨酰和/或脯氨酰羥化酶抑制劑、刺激真 皮或表皮大分子合成和/或防止其降解的試劑、刺激成纖維細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞 增殖和/或角質(zhì)形成細(xì)胞分化的試劑、肌肉松弛藥、減少刺激的化合物、抗微生物 劑、張力試劑、抗污染劑或自由基清除劑。本發(fā)明還提供了包含在生理學(xué)上可接受的介質(zhì)中的0.01-15重量％二價(jià)鈣 離子和至少一種選自某些UVA和/或UVB屏蔽劑的UV屏蔽劑和/或至少一種 任選涂覆的無機(jī)色素的化妝品組合物。本發(fā)明組合物非常適合局部應(yīng)用于角蛋白物質(zhì)/材料上，例如皮膚、角蛋白 纖維(頭發(fā)和睫毛)和指甲上。
術(shù)語"生理鹽水可接受的介質(zhì)"是指與皮膚和/或其體被相容的介質(zhì)。現(xiàn)在將更詳細(xì)地描述可配制成本發(fā)明組合物的各種化合物。1.脫皮劑和增濕劑術(shù)語"脫皮劑"是指能夠?qū)崿F(xiàn)以下功能的任何化合物(a) 通過促進(jìn)表皮剝脫直接脫皮，例如p-羥基酸，尤其是水楊酸及其衍生物 (包括5-n-辛酰基水楊酸)；a-羥基酸，例如羥乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、蘋 果酸或扁桃酸、尿素、龍膽酸、低聚巖藻糖、肉桂酸、山槐(Saphora japonica) 提取物、羥基芪類，具體包括白藜盧醇，(b) 或作用于參與角化粒脫皮或降解的酶(corneodesmosomes)、糖苷酶、 角質(zhì)層胰蛋白酶(SCCE)或者其它蛋白酶(胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶樣)。示例性 的螯合礦物鹽的試劑是EDTA; N-酰基-N，N'，N'-乙二胺三乙酸；氨基磺酸化合 物，尤其是(N-2-羥乙基哌嗪-N-2-乙烷)磺酸(HEPES); 2-氧噻唑垸-4-羧酸(丙環(huán) 司坦(procysteine) ); a-氨基酸衍生物類，例如甘氨酸(如EP-0,852，949所述)； 蜂蜜；糖衍生物如0-辛?；?6-D-麥芽糖和N-乙酰葡萄糖胺。術(shù)語"增濕劑"是指(a) 作用于屏障功能以保持角質(zhì)層水分的化合物，或閉塞化合物。例子是神 經(jīng)酰胺、鞘氨基醇基化合物、卵磷脂、糖鞘脂類、磷脂、膽甾醇及其衍生物、植 物甾醇(豆甾醇、P-谷甾醇或油菜甾醇)、必需脂肪酸、1,2-二酰甘油、4-二氫色原 酮、戊環(huán)三萜類、礦脂和羊毛脂；(b) 或直接增加角質(zhì)層含水量的化合物，例如海藻糖(threalose)及其衍生物、 透明質(zhì)酸及其衍生物、甘油、戊二酮、pidolate、氨基酸(例如絲氨酸、脯氨酸、 谷氨酸鹽、精氨酸)、木糖醇、尿素、肌酸、葡糖胺、乳酸、乳酸鹽、聚甘油基 丙烯酸酯、ectoin及其衍生物、殼聚糖、糖、低聚糖和多醣、環(huán)狀碳酸酯、聚 天冬氨酸及其衍生物、吡咯烷酮羧酸及其衍生物、N-月硅?；?吡咯烷酮羧酸、 N-月硅?；?賴氨酸和N-a-苯甲酰基-L-精氨酸；(c) 或活化皮脂腺的化合物，例如類固醇衍生物(包括DHEA)和維生素D及 其衍生物。這些化合物宜構(gòu)成本發(fā)明組合物總重量的0.001%-30%，優(yōu)選0.01%-20%。包含上述脫皮劑和增濕劑的本發(fā)明組合物非常適用于防止或治療皮膚干
燥，尤其是干燥病。2. 脫色素或色素原化試齊U (propigmenting agent)可配制在本發(fā)明組合物中的示例性的脫色素試劑包括以下化合物曲酸； 鞣花酸；熊果苷及其衍生物，例如EP-895,779和EP-524，109中描述的那些化合 物；氫醌；氨基苯酚衍生物，例如WO-99/10318和WO-99/32077中描述的化合 物，尤其是N-膽甾醇基氧基羰基-對-氨基苯酚和N-乙氧基羰基-對氨基苯酚；亞 氨基苯酚衍生物，尤其是WO-99/22707中描述的化合物；L-2-氧噻唑垸-4-羧酸 或丙環(huán)司坦，及其鹽和酯；抗壞血酸及其衍生物，尤其是抗壞血酸葡糖苷；以 及植物提取物，尤其是甘草、桑樹和黃芩的提取物，該列表不是限制性的。色素原化試劑示例性地包括Mamzen出品的地榆(Sanguisorba officinalis)提 取物和菊花(Chrysanthemum morifolium)提取物。包含上述脫色素劑的本發(fā)明組合物非常適用于防止或治療色素沉著過度， 尤其是~皮膚老化有關(guān)的色斑。包含上述色素原化試劑的組合物非常適用于治療禿發(fā)癥。3. 抗糖化試劑術(shù)語"抗糖化試劑"是指用于防止和/或減少皮膚蛋白，尤其是真皮蛋白如 膠原糖化的化合物。示例性的抗糖化試劑是杜鵑科類(Ericacea)的植物提取物，例如藍(lán)莓 (blueberry)(Vaccinium angustifolium)提取物；ertothioneine及其衍生物；和羥基 芪類及其衍生物，例如白藜蘆醇和3,3',5，5'-四羥基芪。這些抗糖化試劑分別在 FR-99/16166、 FR-00/08158、 FR-99/09267和FR-99/16168中描述。尤其優(yōu)選白 藜盧醇來配制本發(fā)明組合物。包含上述抗糖化試劑的本發(fā)明組合物非常適用于預(yù)防或治療皮膚老化征 兆，尤其是預(yù)防或治療皮膚張力和/或彈性損傷。4. N0-合酶抑制劑適用于配制本發(fā)明組合物的示例性的NO-合酶抑制劑具體包括葡萄(Vitis vinifera)禾中植物提取物，由Euromed以Leucocyanidmes de raisins提取物銷售， 或由Indena以商品名Leucoselect RTM銷售，或者也可由Hansen以Extrait de marc de raisin銷售；洋橄欖(Olea europaea)種植物提取物，優(yōu)選從橄欖樹葉獲得，由Vinyal以干提取物形式出品，或由Biologia & Technologia以商品名 EurolBT出品；和銀杏(Gingkobiloba)種植物提取物，優(yōu)選為該植物的干燥水提 物，由Beaufour以銀杏精華標(biāo)準(zhǔn)品出品。包含上述NO-合酶抑制劑的本發(fā)明組合物非常適用于預(yù)防或治療皮膚老化 征兆和/或敏感皮膚。5. 5a-還原酶抑制劑若本發(fā)明組合物包含5a-還原酶抑制劑，這些抑制劑優(yōu)選選自類維生素A，尤其是視黃醇；硫磺和硫磺衍生物；鋅鹽如乳酸鋅、葡萄糖酸鋅、Zinc pidolate、羧酸鋅、水楊酸鋅和/或cysteate鋅；氯化硒；維生素B6或吡。多素；辛?；拾彼?、肌氨酸和Seppic以商品名Sepicontrol A5.RTM.出品的肉桂 (Cinnamomum zeylanicum)提取物的混合物；SECMA以商品名Phlorogine RTM.出品的昆布糖(Laminaria saccharina)提取物；Silab以商品名SebonormineTM出品的繡線菊(Spiraeaulmaria)提取物；來自山金車(Arnica Montana)、金雞納皮(Cinchona succirubra)、 丁香(Eugenia caryophyllata)、啤酒花(H腿ulus lupulus)、金絲t兆(Hypericum perforatum)、洋薄 荷(Mentha piperita)、迷迭香(Rosmarinus officinalis),歐鼠尾草(Salvia officinalis) 和百里香(Thymus vulgaris)的植物提取物，例如都由Mamzen出品；Euromed出品的鋸棕果(Serenoa repens)提取物；水飛薊屬(Silybum)植物提取物；含皂苷元的植物提取物，尤其是富含薯蕷皂苷配基的或富含核柯配基的薯蕷 (Dioscorea)種植物提取物；和含丁子香酚或丁子香基糖苷的丁香(Eugenia caryophyllata)種提取物。 5a-還原酶抑制劑宜構(gòu)成本發(fā)明組合物總重量的例如0.001%-10%，優(yōu)選 0.01%-5%。若組合物包含該化合物，則組合物尤其適用于預(yù)防或治療皮脂溢和 /或多毛癥和/或雄激素依賴性禿發(fā)。6. 賴氨酰和/或脯氨酰羥化酶抑制劑可配制入本發(fā)明組合物的賴氨酰和/或脯氨酰羥化酶抑制劑優(yōu)選的例子是WO-96/09048中描述的2，4-二氨基嘧啶3-氧化物或2,4-DPO以及美國專利 4,139,619禾P 4,596,812中描述的2,4-二氨基-6-哌啶并嘧啶3-氧化物或 "Minoxidil"。相對于組合物的總重量，這些化合物在本發(fā)明化合物中優(yōu)選以0.001重量 %-5重量％的比例，優(yōu)選以0.01重量％-5重量％的比例存在。7. 刺激真皮或表皮大分子合成和/或防止其降解的試劑剌激真皮大分子的活性劑包括作用于以下過程的化合物(a) 作用于膠原合成的化合物，例如積雪草(Centella asiatica)提取物；積雪 草苷及其衍生物；抗壞血酸或維生素C及其衍生物；合成肽，例如Sederma出 品的核纖層蛋白、生物肽CL或棕櫚酰基寡肽；植物提取肽，例如Coletica以商 品名Phytokine.RTM.銷售的大豆水解產(chǎn)物；植物激素，例如生物生長素和肉 桂酸及其衍生物，如歐洲專利申請公開0,925,779所述；(b) 或作用于彈性蛋白合成的化合物，例如LSN以商品名CytovitinTM銷售 的釀酒酵母提取物；和SECMA以商品名Kelpaddie.RTM.銷售的藻類巨藻 (Macrocystis pyrifera)提取物；(c) 或作用于糖胺聚糖合成的化合物，例如Brooks以商品名Biomin yogourt 銷售的乳酸菌(Lactobacillus vulgaris)牛奶發(fā)酵產(chǎn)物；Alban Muller以商品名HSP 銷售的褐藻海扇藻(Padinapavonica)提取物；Silab以商品名Firmalift⑧銷售的或 LSN以商品名Cytovitin⑧銷售的釀酒酵母提取物；(d) 或作用于纖連蛋白合成的化合物，例如Seporga以商品名GP4G⑧銷售 的浮游動(dòng)物Salina提取物；Alban Muller以商品名Drieline⑧銷售的酵母提取物； 以及Sederma以商品名Matrixil⑧銷售的棕櫚酰基五肽；(e) 或作用于金屬蛋白酶(MMP)抑制劑的化合物，例如，更具體的說，MMP 1、 2、 3或9:例子是類維生素A和衍生物、異黃酮類、寡肽和脂肽、脂氨基 酸、Coletica以商品名Collalift⑧銷售的麥精；藍(lán)莓或迷迭香提取物；類胡蘿卜 素，尤其包括番茄紅素；異黃酮，其衍生物或包含它們的植物提取物，尤其是 大豆提取物(例如Ichimam Pharcos以商品名Flavosterone SB⑧銷售的化合物)、 紅三葉草、亞麻、葛根(kakkon)、鼠尾草(sage)的提取物或鼠尾草提取物(如法國 專利申請00/10203中所述)；(f)作用于絲氨酸蛋白酶抑制的化合物，例如白細(xì)胞彈性蛋白酶或組織蛋白 酶G:例子是LSN以商品名Parelasty瞎銷售的豆科種子(豌豆(Pisum sativum)) 的肽提取物，以及類肝素和假二肽。在刺激表皮大分子的活性劑中，例如fillagrin和角蛋白，尤其代表性的是 Silab以商品名Structurine⑧銷售的羽扇豆提取物；Gattefosse以商品名Gatuline 銷售的歐洲山毛櫸(Fagus sylvatica)芽提取物，以及Seporga以商品名GP4G 銷售的浮游動(dòng)物Salina的提取物。包含一種或多種上述化合物的本發(fā)明組合物尤其適用于預(yù)防或治療皮膚 老化征兆，尤其是皮膚硬度和/或彈性損失。8. 刺激成纖維細(xì)胞或角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和/或角質(zhì)形成細(xì)胞分化的試劑 可配制入本發(fā)明組合物以刺激成纖維細(xì)胞增殖的示例性的試劑包括植物蛋白或多肽、提取物，尤其是大豆提取物(例如，LSN以商品名Eleseryl SH-VEG8⑧銷售或Silab以商品名Raffermine⑧銷售的大豆提取物)；以及植物激 桌-如giberrellins和細(xì)胞激肽類?？膳渲迫氡景l(fā)明組合物以刺激角質(zhì)形成細(xì)胞增殖的試劑具體包括類維生 素A，例如視黃醇及其酯，包括棕櫚酸視黃酯；視黃酸及其衍生物，Gattefosse 銷售的堅(jiān)果蛋糕提取物；以及Sederma銷售的馬鈴薯(Solatium tuberosum)提 取物。刺激角質(zhì)形成細(xì)胞分化的試劑包括例如，礦物質(zhì)如鈣；Silab以商品名 Photopreventine⑧銷售的羽扇豆提取物；Seporga以商品名Phytocohesine⑧銷售 的(3-谷甾醇硫酸鈉；以及Solabia以商品名Phytovityl⑧銷售的玉米提取物。包含這些化合物的本發(fā)明組合物優(yōu)選用于預(yù)防或治療皮膚老化征兆。9. 肌松藥本發(fā)明組合物中可包含的肌松藥包括鈣抑制劑，例如阿爾維林及其鹽，氯通道開放劑如地西泮，以及兒茶酚胺和乙酰膽堿抑制劑，例如Ilipotec銷售的 六肽argireline R。
包含這些化合物的本發(fā)明組合物可用于預(yù)防或治療皮膚老化征兆，尤其是 皺紋。10. 抗微生物劑可配制入本發(fā)明化合物的示例性的抗微生物劑包括2,4，4，-三氯-2，-羥基二苯基醚(或三氯生)、3，4，4，-三氯-苯胺(banilide)、苯氧乙醇、苯氧丙醇、苯氧異 丙醇、羥乙磺酸己氧苯脒(hexamidineisethionate)、甲硝唑及其鹽、達(dá)克寧及其 鹽、伊曲康唑、特康唑、益康唑、酮康唑、沙康唑、氟康唑、克霉唑、布康唑、 奧昔康唑、磺胺康唑(sulphaconazole)、硫康唑、特比萘芬、環(huán)吡酮、環(huán)吡酮胺、 十一烯酸及其鹽、過氧苯甲酰、3-羥基-苯甲酸、4-羥基-苯甲酸、植酸、N-乙酰基 -L-半胱氨酸、硫辛酸、壬二酸及其鹽、花生四烯酸、間苯二酚、2,4，,4'-三氯-2，-羥基二苯基醚、3,4，4'-三氯碳酰苯胺、羥甲辛吡酮、辛氧基甘油、辛酰甘氨酸、 辛1享(caprylyl glycol)、 10-羥基-2-癸酸、WO-93/18743中描述的二氯苯基咪唑 :氧戊烷及其衍生物、法尼醇和植物鞘氨醇、以及它們的混合物。優(yōu)選的抗微生物劑是三氯生、苯氧乙醇、辛氧甘油、辛酰基甘氨酸、10-羥基-2-癸酸、辛二醇、法尼醇和壬二酸。例如，抗微生物劑可以占組合物總重量0.1%-20%，優(yōu)選0.1%-10%的含量 配制入本發(fā)明組合物中。11. 張力試劑術(shù)語"張力試劑"是指能夠在皮膚上產(chǎn)生張力的化合物，其作用是暫時(shí)抹 平皮膚表面的不規(guī)則，例如皺紋和細(xì)線。在可配制入本發(fā)明組合物的張力試劑中，尤其代表性的是(1) 聚氨酯膠乳或丙烯酸-硅酮膠乳，尤其是EP-1，038，519中描述的化合物， 例如硫丙基(聚甲基丙烯酸酯)、硫丙基(聚甲基丙烯酸甲酯)或硫丙基(聚甲基丙 烯酸)嫁接聚二甲基硅氧烷，或可選地硫丙基(聚甲基丙烯酸異丁酯)和硫丙基(聚 甲基丙烯酸)嫁接的聚二甲基硅氧烷。這種嫁接的硅酮聚合物是3M以商品名 VS80、 VS 70或L021銷售的。(2) 大豆或小麥植物蛋白，和/或(3) 硅酸鈉鎂(Laponites)包含上述張力試劑的本發(fā)明組合物尤其適用于治療皮膚老化征兆，尤其是 皺紋和細(xì)線。12. 免疫調(diào)節(jié)劑術(shù)語"免疫調(diào)節(jié)劑"是指能夠刺激或抑制身體免疫反應(yīng)的任何化合物，例 如類固醇類、腎上腺皮質(zhì)素類、硫唑嘌呤、巰基嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸及其衍生物、來氟米特(leflunomide)及其衍生物、或環(huán)磷酰胺。13. 抗污染劑或自由基清除劑術(shù)語"抗污染劑"是指能夠俘獲臭氧的任意化合物，單環(huán)或多環(huán)芳族化合 物如苯并芘和/或重金屬如鈷、汞、鎘和/或鎳。術(shù)語"自由基清除劑"是指能夠 俘獲自由基的任意化合物。可配制入本發(fā)明組合物的示例性俘獲臭氧的試劑具體地是維生素C及其 衍生物，包括抗壞血酸葡糖苷；酚和多酚，尤其是鞣質(zhì)、鞣花酸和鞣酸；表兒 茶素及包含它的天然提取物；橄欖樹葉提取物；茶，尤其是綠茶的提取物；花色 素類；迷迭香提取物；酚酸，尤其是氯原酸；芪類，尤其是白藜蘆醇；含硫氨 基酸衍生物，尤其是S-羧甲半胱氨酸；麥角硫因(ergothioneine) ; N-乙酰半胱 氨酸；螯合劑，例如N,N，-二(3,4,5-三甲氧基芐基)乙二胺或其鹽、金屬復(fù)合物 或酯中的一種；類葫蘿卜素如藏花酸；以及各種起始物質(zhì)，例如Laboratoires Serobiologiques以商品名CPP LS 2633-12F⑧銷售的精氨酸、組氨酸核糖核酸酯、 甘露醇、三磷酸腺苷、吡哆素、苯丙氨酸、酪氨酸和水解RNA的混合物，Solabia 以商品名Phytovity他銷售的水溶性玉米級分，Induchem以商品名Unicotrozon C-49⑧銷售的藍(lán)堇(fumitory)提取物和檸檬提取物的混合物，Provital以商品名 PronalenBi叩rotect⑧銷售的人參、蘋果、桃子、小麥和大麥提取物的混合物。根據(jù)本發(fā)明釋放單環(huán)或多環(huán)芳族化合物的示例性試劑具體是鞣質(zhì)如鞣花 酸；吲哚衍生物，尤其是3-吲哚甲醇；茶，尤其是綠茶提取物，風(fēng)眼蓮或Eichhoraia crassipes的提取物；Solabia以商品名Phytovityl⑧銷售的水溶性玉米級分。最后，可配制入本發(fā)明組合物的示例性的俘獲重金屬的試劑具體包括螯 合劑如EDTA、乙二胺四亞甲基磷酸五鈉鹽、和N,N，-二(3,4，5-三甲氧基節(jié)基) 乙二胺或其鹽、金屬復(fù)合物或酯中的一種；植酸；殼聚糖衍生物；茶，尤其是 綠茶提取物；鞣質(zhì)如鞣花酸；含硫氨基酸如半胱氨酸；風(fēng)眼蓮(Eichhomia crassipes)提取物；以及Solabia以商品名Phytovityl⑧銷售的水溶性玉米片段。
除上述某些抗污染劑之外，可包含入本發(fā)明組合物的自由基清除劑還包 括維生素E及其衍生物，例如醋酸生育酚；生物類黃酮；輔酶Q10或泛醌； 某些酶，例如過氧化氫酶、超氧化物歧化酶、乳過氧化物酶、谷胱甘肽過氧化物酶和醌還原酶；谷胱甘肽；苯亞甲基樟腦；芐基環(huán)烷酮(benzylcyclanones);取代 的萘酮；pidolates;植烷三醇；"谷維素；木酚素；和褪黑激素。包含上述抗污染劑和/或自由基清除劑的本發(fā)明組合物非常適用于防止或 治療皮膚老化征兆，尤其是皺紋、皮膚硬度和彈性損失及脫水。作為一種變化 形式，這些組合物還可用于預(yù)防或治療暗淡面容。14. UVA禾卩/或UVB屏蔽劑和任選涂覆的無機(jī)色素本發(fā)明組合物可包含一種或多種屏蔽UVA和/或UVB輻射的UV-屏蔽劑。 屏蔽U V A輻射的示例性化合物具體包括(a) 二苯甲酮衍生物，例如 2，4-二羥基二苯甲酮(二苯甲酮-1); 2,2',4，4'-四羥基二苯甲酮(二苯甲酮-2);2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮(二苯甲酮-3)，以商品名UvinulM40得自BASF; 2_羥基_4-甲氧基二苯甲酮-5-磺酸(二苯甲酮-4)及其磺酸酯形式(二苯甲酮 -5)，以商品名UvinulMS40得自BASF;2,2'-二羥基-4,4'-二甲氧基二苯甲酮(二苯甲酮-6);5-氯-2-羥基二苯甲酮(二苯甲酮-7);2,2'-二羥基-4-甲氧基二苯甲酮(二苯甲酮-8);2，2，-二羥基-4，4，-二甲氧基二苯甲酮-5，5，-二磺酸的二鈉鹽(二苯甲酮-9);2-羥基-4-甲氧基-4'-甲基二苯甲酮(二苯甲酮-10);二苯甲酮-ll;2-羥基-4-(辛氧基)二苯甲酮(二苯甲酮-12); 優(yōu)選二苯甲酮3和5;(b) 三嗪衍生物，尤其是以商品名Tinosorb S得自Ciba Geigy的2，4-二{[4-(2-乙基己氧基)-2-羥基]苯基》-6-(4-甲氧基-苯基)-l,3，5-三嗪和以商品名TinosorbM 得自Ciba Geigy的2，2，-亞甲基二[6-(2H-苯并三唑-2-基)-4-(l,l,3,3-四甲基丁基) 苯酚];
(c) 苯-l，4-二(3-次甲基(methylidene)-10-樟腦磺酸)，任選地部分或全部中性 形式，禾口(d) 它們的混合物。屏蔽UVB輻射的示例性化合物包括(a) 水楊酸衍生物，尤其是水楊酸高薄荷酯(homomenthyl salicylate)和水楊酸辛酯；(b) 肉桂酸衍生物，尤其是2-乙基己基對甲氧基肉桂酸酯，以商品名Parsol MCX得自Givaudan;。)液體扎，{.'-二苯基丙烯酸酯衍生物，尤其是2-乙基己基.01.-氰基-.a.，.卩.，-二苯基丙烯酸酯，或氰雙苯丙烯酸辛酯，以商品名UvinulN539得自BASF;(d) 對氨苯甲酸衍生物；(e) 以商品名Eusolex 6300得自Merck的4-甲基苯亞甲基樟腦；(f) Merck以商品名"Eusolex 232"銷售的2-苯基苯并咪唑-5-磺酸;(g) l,3,5-三嗪衍生物，尤其是2，4,6-三[對(2，-乙基己基-1，-氧羰基)苯胺基]-1,3,5-三嗪，以商品名Uvinul T150得自BASF。屏蔽UVA和UVB輻射的示例性化合物具體地是植物提取物，尤其是迷迭香(迷迭香酸)和火絨草屬(Leont叩odium)的提 取物，尤其是高山火絨草(Leontopodium alpinum)或毛香火絨草(Leontopodium stracheyi)種植物的提取物；和苯并三唑硅酮，如FR-A-2，642，968中所述。示例性任選涂覆的無機(jī)色素包括任選涂覆有氧化鋁和/或硬脂酸鋁的二氧 化鈦、氧化鐵、氧化鋅、氧化鋯或氧化鈰的納米色素。15.降低刺激的神經(jīng)原性化合物示例性的降低刺激的神經(jīng)原性化合物包括(a)物質(zhì)P拮抗劑，尤其是EP-0，680,749中描述的化合物，至少一種非光合 絲狀細(xì)菌，尤其是EP-0，761，204中描述的線狀透明顫菌(Vitreoscilla filiformis) 菌株的提取物，EP-0，764,440中描述的泉水，至少一種Rosacea科植物的提取物， 尤其是歐洲專利申請公開0,906,752中描述的Rosa gallica種植物的提取物，以 及歐洲專利申請公開0,737,471和0,770,302中描述的堿土金屬；
(b)CGRP拮抗劑，尤其是EP-0,765,668中描述的化合物，具體是Iridacea， 尤其是Ins pallida種的提取物，(c) NO-合酶抑制劑，(d) 緩激肽拮抗劑，尤其是歐洲專利申請公開0,909,556中描述的化合物，(e) 細(xì)胞因子拮抗劑，(f) 組胺拮抗劑，(g) 白介素1禾口/或腫瘤壞死因子a(TNF a)的拮抗劑，尤其是歐洲專利申請 公開0,892,642和0,764,444中描述的化合物，尤其是月太Modulene、三肽賴氨酸 -脯氨酸-纈氨酸(KPV)和至少一種Labiae科植物，尤其是迷迭香(Rosmarinus officinalis)種的提取物；(h) 鈉通道阻斷劑，優(yōu)選選自阿米洛利、奎尼丁、硫酸奎尼丁、蜂毒明肽 (Apamine)、賽庚啶、洛哌丁胺和N-乙?；蒸斂ㄒ虬?；(i) 鉀通道開放劑，具體是米諾地爾及其衍生物。組合物還應(yīng)包含運(yùn)載體以使活性成分能夠以適當(dāng)?shù)南♂尪葌鬟f至皮膚。組 合物可以是液體、懸浮液、乳劑、洗劑或乳膏的形式。根據(jù)組合物的所需產(chǎn)物形式，本發(fā)明組合物中活性成分運(yùn)的載體的選擇呈 現(xiàn)許多可能性。合適的運(yùn)載體可按以下方法分類。應(yīng)理解，運(yùn)載體是用作活性成分的稀釋劑、分散劑或溶劑的物質(zhì)，因而確 保活性成分可以適當(dāng)?shù)臐舛染鶆驊?yīng)用于或分布在皮膚上；運(yùn)載體優(yōu)選是有助于 活性成分滲透入皮膚的物質(zhì)，從而確?；钚猿煞钟捎谠摳纳频男再|(zhì)而有效性延 長。本發(fā)明組合物可包含水作為運(yùn)載體，和/或至少一種除水以外的化妝品學(xué)上 可接受的運(yùn)載體。本發(fā)明組合物中可使用的除水之外的運(yùn)載體包括固體或液體，例如潤膚 劑、推進(jìn)劑、溶劑、潤濕劑、增稠劑和粉末。可單獨(dú)使用或一種或多種載體混合使用的這些類型的運(yùn)載體的例子如下所述潤膚劑，例如硬脂醇、單蓖麻油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、丙烷-l，2-二醇、 丁烷-l，3-二醇、貂油、十六醇、異硬脂酸異丙酯、硬脂酸、棕櫚酸異丁酯、硬 脂酸異十六烷基酯、油醇、月桂酸異丙酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、十八烷-2-醇、異十六醇、棕櫚酸十六烷基酯、二甲基聚硅氧垸、二正丁基癸二酸酯、肉
豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、硬脂酸丁酯、聚乙二醇、三甘 醇、羊毛脂、蓖麻油、乙酰羊毛脂醇、石油、礦物油、肉豆蔻酸丁酯、異硬脂 酸、棕櫚酸、亞油酸異丙酯、乳酸十二烷基酯、乳酸十四垸基酯、油酸癸酯、 肉豆蔻酸十四烷基酯；推進(jìn)劑，例如三氯氟甲烷、二氯二氟甲垸、二氯四氟乙烷、單氯二氟甲垸、 三氯三氟乙烷、丙垸、丁垸、異丁烷、二甲醚、二氧化碳、 一氧化氮；溶劑，例如乙醇、二氯甲垸、異丙醇、蓖麻油、乙二醇單乙醚、二甘醇單 丁基醚、二甘醇單乙醚、二甲亞砜、四氫呋喃；潤濕劑，例如甘油、山梨聚糖、2-吡咯垸酮-5-羧酸鈉、可溶性膠原、鄰苯 —:甲酸二丁酯、明膠；和粉末，例如粉筆、滑石、填充劑(fuller)、泥土、高嶺土、淀粉、樹膠、膠 體—V.氧化硅、聚丙烯酸鈉、四烷基和/或三烷基芳基銨蒙脫石、化學(xué)改性的硅酸 鎂鋁、有機(jī)改性的蒙脫石粘土、水合硅酸鋁、煅制二氧化硅、羧乙烯基聚合物、 羧甲基纖維素鈉、乙二醇單硬脂酸酯。組合物中的運(yùn)載體，包括水(如果有的話)的量，優(yōu)選應(yīng)足以將至少一部分 活性成分以足夠有效地提供皮膚益處的量運(yùn)送至皮膚。運(yùn)載體的量可構(gòu)成組合 物的主要部分，尤其是當(dāng)組合物中不存在或幾乎不存在其它成分時(shí)。因此，組合物將包含15-99.989重量％,優(yōu)選50-99.5重量。/。的運(yùn)載體。本發(fā)明組合物可包含除了上述成分之外的其它成分，取決于所需產(chǎn)品的形 式。例如，可以包含消毒劑、防腐劑、抗氧化劑、乳化劑、著色劑和去污劑， 其中一些在上文中已詳細(xì)描述。也可采用本發(fā)明組合物作為多種化妝品學(xué)或藥學(xué)活性成分，尤其是應(yīng)用于 皮膚后具有某種有益效果的成分的運(yùn)載體。因此，組合物提供了將活性成分以適當(dāng)?shù)臐舛认♂?、分散、傳遞至和分布 到皮膚表面的方法。本發(fā)明還提供了用于皮膚護(hù)理或治療的試劑盒，它包括含有本發(fā)明組合物的小瓶，任選地還包含如何使用本發(fā)明組合物的說明書。本發(fā)明組合物也可嵌入面部或身體掩膜(mask)中。掩膜可包括含有本發(fā)明 組合物的背襯層，該組合物用于在皮膚上產(chǎn)生特定作用。背襯層可以是干燥或
濕潤狀態(tài)，優(yōu)選至少在濕潤狀態(tài)下可拉伸以使掩膜能夠適應(yīng)匹配待處理的面部 或身體部分的形狀。背襯層可由紙、纖維、布或聚合材料構(gòu)成。本發(fā)明還提供了制備局部應(yīng)用于皮膚的化妝品組合物的方法，該方法包括將本文所述的活性成分與合適的運(yùn)載體混合，以提供0.001%-0.5%濃度的該活性成分。本發(fā)明組合物可配制成液體，例如洗液或乳液，與施加器如輥-球施加器、 或噴霧裝置如含有推進(jìn)劑的氣溶膠罐、或配備用于分散液體產(chǎn)品的泵的容器聯(lián) 用?；蛘撸景l(fā)明組合物可以是固體或半固體，例如小棒、乳膏或凝膠，與合 適的施加器聯(lián)用或簡單的小管、小瓶或具蓋的罐聯(lián)用，或者用作液體浸漬的織物如薄絹擦巾(tissue wipe)。優(yōu)選地，組合物是水性乳劑，它可以是油包水乳劑，或水包油乳劑。尤其 重要的本發(fā)明組合物是水性脂肪乳劑，其中，乳劑水相用作載體。局部應(yīng)用的藥物組合物是尤其重要的，因?yàn)槠つw狀態(tài)取決于必需脂肪酸的存在。這類組合物可以是液體或塑性的。液體組合物包括含有本發(fā)明組合物 的油，有或沒有額外的載體油；洗液，例如游離或衍生形式的木發(fā)明酯在生理 學(xué)h可接受的溶劑中的溶液，例如酯的水溶液或水性乳劑；以及乳膏和軟膏， 例如游離或衍生形式的酯在合適的載體如軟膏基質(zhì)中的塑性分散體。這些組合 物可用于預(yù)防或治療接觸去污劑導(dǎo)致的皮膚損害，用于治療由天氣、日曬、其 它類型的灼燒導(dǎo)致的環(huán)境創(chuàng)傷，用于降低皮膚上的細(xì)菌活性。因此，本發(fā)明還提供了包含如本文所述化妝品組合物的密閉容器。 本發(fā)明組合物尤其適合局部應(yīng)用于人體皮膚，尤其是當(dāng)皮膚表面變得過度 干燥、皸裂、侵蝕或受損時(shí)。因此，本發(fā)明還提供了將本發(fā)明組合物局部給予患有或容易患有過度干 燥、皸裂、侵蝕或受損皮膚和其它皮膚病癥的人對象的方法。劑量率(dosage rate)將取決于待治療病癥以及給藥途徑。局部皮膚癥狀可能需要一次或多次 應(yīng)用組合物。本發(fā)明還提供了本文所述的活性成分在皮膚病癥局部治療中的應(yīng)用。 通過實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型或在人體對象上試驗(yàn)來評價(jià)本發(fā)明組合物在促進(jìn)或恢 復(fù)皮膚屏障功能中的有效性。 本發(fā)明中可使用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型是除人以外各試驗(yàn)中常用做實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的 那些動(dòng)物?？墒褂萌魏蝿?dòng)物，只要與本發(fā)明的目的一致，但通常使用大鼠、豚 鼠、兔等。處理動(dòng)物以降低皮膚屏障功能。處理方法可以是能夠有效降低皮膚屏障功 能的任何方法。處理模式并不重要。為實(shí)現(xiàn)這種降低，宜通過膠帶剝離除去表 皮角膜層或者通過用表面活性劑(例如，十二垸基硫酸鈉(SDS))或有機(jī)溶劑如丙 酮處理來除去角膜層。作為處理時(shí)間，對于大鼠，優(yōu)選施加應(yīng)力結(jié)束約12小 時(shí)后，以確保實(shí)驗(yàn)動(dòng)物處于充分應(yīng)力狀態(tài)。隨時(shí)間或預(yù)定時(shí)間間隔后檢測上述處理導(dǎo)致皮膚屏障功能降低的區(qū)域處 皮膚屏障功能恢復(fù)的程度。產(chǎn)生功能降低的區(qū)域可以是實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的任何位置， 只要能夠檢測皮膚屏障功能恢復(fù)的程度，但通常優(yōu)選選擇外耳，即耳朵的突出 的外部。檢測方法可以是測量經(jīng)表皮的水分流失或經(jīng)皮不顯汗(TEWL)-通常視作皮膚屏障功能的指標(biāo)，但也可采用能夠用作指標(biāo)的其它因子?？赏ㄟ^常用的巿售設(shè)備木身來測量TEWL。典咽的設(shè)備可提及蒸發(fā)計(jì)、Tewameter、微量水分測例如，可采用經(jīng)表皮水分流失測量裝置如 Tewameter TM-210(Courage+Khazaka electronic, Cologne, Germany),在人體對象上測試 本發(fā)明組合物對促進(jìn)或恢復(fù)皮膚屏障功能的作用。例如，測量開始之前允許人 體對象在恒定溫度(21'C)、濕度30-50%的空氣調(diào)適房間中休息或放松15-30， 待測部位的皮膚暴露。裝置開啟后預(yù)熱15分鐘。檢査校準(zhǔn)并在每次后續(xù)測量 時(shí)將基線值調(diào)整為零。將測量探頭垂直置于處于水平面的皮膚上，直到獲得穩(wěn) 定的數(shù)值，從放置探頭到獲得穩(wěn)定的數(shù)值這個(gè)過程約60秒。避免用手持續(xù)握 持或任何熱量傳遞至探頭。保持探頭在皮膚上的接觸壓力低且恒定。為測試本發(fā)明組合物對皮膚屏障功能的作用，采用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或人體志愿 者。例如，在人體志愿者上，確定手掌前臂上的幾個(gè)部位。將待測組合物和安 慰劑隨機(jī)施加到這些部位上。在確定的時(shí)間點(diǎn)(根據(jù)環(huán)境和對象狀態(tài)而改變)， 湖'J定經(jīng)表皮的水分流失。數(shù)據(jù)列表并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。任選地，采用皮膚表面水合測量裝置如Corneometer CM825 (Courage+Khazaka electronic, Cologne, Germany),在人體對象上測試本發(fā)明 組合物對促進(jìn)或恢復(fù)皮膚屏障功能的作用。例如，測量開始之前允許人體對象 在恒定溫度(21'C)、濕度30-50%的空氣調(diào)適房間中休息或放松15-30，待測部位的皮膚暴露。裝置開啟后預(yù)熱5分鐘。用浸透70%乙醇中的薄絹紙擦干凈探 頭，相對于干燥干凈表面(桌子或工作臺)調(diào)零以建立裝置完整性(讀數(shù)應(yīng)小于 5)。為獲得讀數(shù)，對皮膚進(jìn)行三次測量然后取平均。僅用手柄夾持探頭，垂直 于皮膚表面輕柔地設(shè)置，下沉直到探頭外室接觸皮膚。對所有測量施加相同的 壓力，避免過度壓力。 一旦測量完成，裝置發(fā)出嘟嘟聲。在每次后續(xù)測量之前， 用浸透70%乙醇的薄絹紙擦拭探頭，探頭相對于干燥表面重新歸零。例如，在 每位志愿者中，確定手掌前臂上的幾個(gè)部位。在這些部位隨機(jī)應(yīng)用待測制劑和 安慰劑。在預(yù)定的時(shí)間點(diǎn)(根據(jù)環(huán)境和對象狀態(tài)而改變)，測量皮膚表面水合狀 況。數(shù)據(jù)列表并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。本發(fā)明還提供了治療哺乳動(dòng)物不良或病理學(xué)皮膚病癥的方法。該方法包 括在哺乳動(dòng)物皮膚上局部應(yīng)用在生理學(xué)上可接受的介質(zhì)中的包含約0.01-8重 &%(以組合物的總重量計(jì))二價(jià)鈣離子和/或二價(jià)鎂離子的組合物，按需要持續(xù) -段時(shí)間以產(chǎn)生所需的化妝品/治療反應(yīng)。不良皮膚病癥的例子包括但不限于， 皮膚老化不良征兆、暗淡面容、皮膚或毛發(fā)色素沉著病癥、皮膚干燥、皮脂溢 過度、皮脂溢過度相關(guān)缺陷、敏感皮膚、頭皮屑、天然毛發(fā)損失和禿發(fā)。病理學(xué) 皮膚病癥的例JF包括但不限于，伴有角質(zhì)化病癥的皮膚病(分化-增殖)、炎癥和/ 或免疫變態(tài)反應(yīng)，例如尋常痤瘡、黑頭或多形體(polymorph)、衰老痤疫(acne seniles)、日光和藥物或職業(yè)痤瘡、紅斑痤瘡、廣泛和/或嚴(yán)重形式的銀屑病、以 及其它角質(zhì)化病癥如鱗癬(ichtyosis)和鱗癬樣狀態(tài)、Darier疾病、掌跖皮膚角化 病(palmoplantary keratodermies)、白斑病和白斑病樣狀態(tài)、扁平苔蘚(lichen plan)、所有良性或惡性皮膚病增殖、廣泛或嚴(yán)重的類風(fēng)濕銀屑病、瘙癢；紅癬 (erythmas)、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、接觸性濕疹、扁平苔癬、癢疹、蕁麻疹、 癢疹中毒性皮病(pruriginous toxidermia)和過度角化癥。上文提及的所有引用，無論是公開文獻(xiàn)、專利、專利申請或其它都明確地 包括在此作為參考。為了進(jìn)一步闡述本發(fā)明及其優(yōu)點(diǎn)，給出下面的具體實(shí)施例，應(yīng)理解這些實(shí)
施例僅僅是示例性而非限制性的。在下面的實(shí)施例中，所有份數(shù)和百分比是重量份數(shù)和百分比。實(shí)施例實(shí)施例1:化妝水溶液本實(shí)施例描述了本發(fā)明組合物的一個(gè)實(shí)施方式，它是水溶液，可用作皮膚化妝水。溶液成分如下所示氯化鈉 2.13%氯化鉀 0.48%溴化鉀 0.54%氯化鎂 2.02%氯化鈣 2.06%甘油 1.02%水 91.54%防腐劑 0.21%該溶液包含鈣離子與組合物中其它鹽的組合以恢復(fù)皮膚主要離子成分的 內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。來自NaCl、 KC1、 KBr的單價(jià)離子鉀和鈉與來自MgCl2禾卩CaCl2 的價(jià)離f間的比例平衡。小心制備混合物避免發(fā)生"鹽析"現(xiàn)象，其中，加 入水溶性較高的鹽后迫使水溶性較低的鹽結(jié)晶。使用甘油維持溶液粘度。簡要地說，根據(jù)以下過程制備本實(shí)施例中的溶液。通過攪拌將氯化鈉、氯 化鉀和溴化鉀完全溶解在純化水中。然后，相繼加入氯化鎂和氯化鈣，同時(shí)攪 拌直到各自完全溶解。然后加入甘油和防腐劑。填充之前，使溶液通過0.2卞m 濾器以去除未溶解的顆?；蚱渌s質(zhì)。實(shí)施例2:皮膚護(hù)理乳膏本實(shí)施例描述了本發(fā)明組合物的一個(gè)實(shí)施方式，它是水-油乳劑，可用作皮膚護(hù)理乳膏。乳劑成分(稱為乳膏制劑I)如下所示季戊四醇四辛酸酯/四癸酸酯 5.2%乳化蠟 3.9% 甲硫酸山崳三銨(Behentrimonium methosulfate)(禾口)十3.15% 六垸基十八醇(cetearyl alcohol)礦物油 0.88%大豆油 1.06%羊毛脂醇 0.51%水 81.72%氯化鈣 0.22%甘油 1.9%小麥氨基酸 0.53%防腐劑 0.93%芳香劑 適量在本實(shí)施方式的一種變化形式中，用上述成分制備水-油乳劑，只是降低氯 化鈣的濃度，并加入其它二價(jià)陽離子如鎂以及單價(jià)陽離子如鈉和鉀。該乳劑的成分(稱為乳膏制劑II)如下所示季戊四醇四辛酸酯/四癸酸酯 5.2%乳化蠟 5.89%甲硫酸山崳三銨(和)十六垸基十八醇 3.15%礦物油 0.88%火豆油 1.06%羊毛脂醇 0.51%水 79.58%氯化鈣 0.104%氯化鎂 0.102%氯化鈉 0.108%氯化鉀 0.027%溴化鉀 0.029%甘油 1.9%小麥氨基酸 0.53%防腐劑 0.93%芳香劑 適量根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，水-油乳劑提供鈣離子(任選地與其它二價(jià)陽離子 如鎂以及爭價(jià)陽離子如鈉和鉀平衡)、天然氨基酸和必需皮膚脂質(zhì)成分。認(rèn)為通 過混合鈣離子與天然氨基酸和/或必需皮膚脂質(zhì)成分，可避免外源性鈣導(dǎo)致的不 希望的或不良作用。這是因?yàn)樵谄つw上僅應(yīng)用鈣可能會(huì)迫使皮膚利用低品質(zhì)皮 膚替代物來構(gòu)建皮膚屏障，尤其是在皮膚已受損或處于病理學(xué)狀態(tài)時(shí)。因此， 該乳膏向皮膚補(bǔ)充必需"構(gòu)件塊(building block)"來構(gòu)建和恢復(fù)皮膚屏障。在乳膏中，羊毛脂醇包含膽甾醇，大豆油提供皮膚必需的脂肪酸和短鏈脂
質(zhì)。小麥氨基酸提供天然潤濕皮膚所需的物質(zhì)。優(yōu)選在指定溫度下，將氯化鈣 的甘油-水混合物緩慢加入到脂質(zhì)混合物中，以避免由于與鈣離子形成絡(luò)合物而 發(fā)生低分子量脂質(zhì)突然沉淀。所用表面活性劑具有一定遞送能力，將必需組分 遞送至皮膚目標(biāo)部位。簡要地說，根據(jù)以下過程制備本實(shí)施例的乳膏。將季戊四醇四辛酸酯/四癸 酸酯、乳化蠟、甲硫酸山崳三銨和十六烷基十八醇、礦物油、大豆油和羊毛脂 醇加入到制備容器中，攪拌容器并將其加熱至75°C。將氯化鈣溶解在水中，然后加入甘油。將該水溶液加熱至75°C，加入制備容器并快速攪拌，形成單相乳 劑。將容器冷卻至4(TC。 一旦達(dá)到所需溫度，加入小麥氨基酸、防腐劑和芳香 劑并在容器中充分混合。實(shí)施例3:皮膚護(hù)理凝膠木實(shí)施例描述了本發(fā)明組合物的一個(gè)實(shí)施方式，它是硅酮基凝膠，可用作皮膚護(hù)理凝膠。凝膠成分如下所示壞戊硅氧烷(和) 一.甲基硅氧烷交聯(lián)70.44%聚合物(和)環(huán)Li砟氧烷環(huán)甲基硅氧烷 19.52% 丙二醇 3.64% 可溶性膠原 0.49% 水解絲蛋白 0.72% 醋酸生育酚 0.45% 甘油 2.98% 海洋膠原氨基酸 0.53% 氯化鈣 0.21% 防腐劑 1.02%本實(shí)施例組合鈣離子與氨基酸，以提高膠原產(chǎn)生和抗老化性質(zhì)。據(jù)信僅僅 加入外源性鈣不足以促進(jìn)皮膚膠原生成。凝膠中的可溶性膠原旨在直接提供必 需的皮膚組分，而膠原氨基酸提供用于合成膠原和彈性蛋白的構(gòu)件塊。在該制 劑中，優(yōu)選不加入水，雖然適量的水沒有害處。簡要地說，根據(jù)以下過程制備本實(shí)施例中的凝膠。在制備容器中，將環(huán)戊 硅氧垸、二甲基硅氧垸交聯(lián)聚合物、環(huán)己硅氧烷的混合物(例如，硅酮彈性體摻 混物)加入到環(huán)甲基硅氧烷中并攪拌。在另一容器中混合丙二醇、可溶性膠原、 水解絲蛋白、醋酸生育酚、甘油、海洋膠原氨基酸、氯化鈣和防腐劑，然后加 入到制備容器中，同時(shí)連續(xù)適當(dāng)攪拌。小心攪拌以避免太多通氣。 實(shí)施例4:皮膚清潔洗液本實(shí)施例描述了本發(fā)明組合物的一個(gè)實(shí)施方式，可用作皮膚清潔劑。皮膚 清潔洗液的成分如下所示水69.950/0油酸癸酯2.28%十二烷基硫酸鈉4.96%硬脂酸3.18%月桂酰胺DEA1.25%硬脂酸甘油酯S.E.2.47%十六醇1.98%丙二醇2.37%三乙醇胺0.24%磷脂0.82%1，3-丁二醇0.69%膽甾醇0.36%醋酸生育酚0.21%爭-硝酸硫胺0.09%煙酸0.11%D-泛酸鈣0.12%吡哮素0.04%抗壞血酸0.12%棕櫚酸視黃酯0.05%膽鈣化甾醇0.06%植物甲萘醌0.09%聚山梨醇酯-808.11%二唑垸基脲(Diazolidinyl Urea)0.29%對羥基苯甲酸甲酯0.11%對羥基苯甲酸丙酯0.05%本發(fā)明者相信使用具有過度增溶強(qiáng)度的皮膚清潔劑可萃取出皮膚水溶性 成分，包括鈣離子、鎂離子、鈉離子、鉀離子等。為防止萃取關(guān)鍵礦物質(zhì)，提 供本發(fā)明清潔劑，當(dāng)將該清潔劑應(yīng)用于皮膚并沖洗時(shí)，清潔后在皮膚表面上留下薄的脂肪層。通過將脂肪薄膜形成成分如油酸癸酯、月桂酰胺DEA和硬脂 酸甘油酯S. E.包含入清潔劑中而形成上述脂肪層。 實(shí)施例5:在表皮中評價(jià)鈣離子分布變化的體外研究本實(shí)施例描述了在應(yīng)用實(shí)施例1所述化妝水制劑和實(shí)施例2所述乳膏制劑 II之前和之后，評價(jià)表皮中鈣離子分布變化的體外研究。1) 材料和方法標(biāo)準(zhǔn)品氯化鈣在20。/。(W/V)明膠中，溶解在含5%甘油的熱蒸餾水中。標(biāo)準(zhǔn)品在約-190。C下冷凍淬滅(Freon)并低溫切割(-2(TC)成厚度12-16 pm，然后冷 凍干燥。 .樣品外科手術(shù)獲得新鮮人體腹部皮膚膜。去除脂肪后，25'C下用10%十 二烷基硫酸鈉水溶液沖洗脂肪膜3小時(shí)以去除礦物質(zhì)。空氣干燥后，將皮膚切 成幾塊。 一些皮膚塊保持不處理。接著應(yīng)用實(shí)施例1所述化妝水制劑和實(shí)施例 2所述乳膏制劑II處理其余皮膚塊的表皮面30分鐘。然后，用薄絹紙干燥所述 表面以去除多余物質(zhì)。將所有樣品(處理和未處理的)在約-19(TC下冷凍淬滅 (Freon)并低溫切割(-20。C)成厚度15-20 pm，然后冷凍干燥。分析采用質(zhì)子誘導(dǎo)的X-射線發(fā)射(PIXE)方法進(jìn)行分析。將樣品安裝在兩 個(gè)支持箔之間。將2.5 MeV來自靜電加速器(Pdletron 3UDH)的質(zhì)子校準(zhǔn)并通過 四極磁體聚焦，在5-10X100 pm2的樣品上形成矩形束點(diǎn)。質(zhì)子流密度為1.2 pA/^im2。每次分析累積的總電荷為0.1 |iC，在Kevex Si(Li)檢測器(80 mm2，內(nèi) 部校準(zhǔn)至60 mm2， 5.9 keV下FWHM = 160 eV)上檢測X-射線。2) 結(jié)果評價(jià)每個(gè)皮膚切片中的鈣濃度。如圖l所示，未處理皮膚切片("處理前") 顯示低的鈣濃度。處理的切片("處理后")顯示鈣離子濃度梯度，在上層處(鄰 近皮膚表面)較高，較深層表皮中較低。這種鈣濃度梯度模式非常類似于文獻(xiàn)中 報(bào)道的正常皮膚的模式。參見Malmqvist等，(1987) "The use of PIXE in experimental studies of the physiology of human skin epidermis" (PIXE在人體皮 膚表皮生理學(xué)實(shí)驗(yàn)研究中的應(yīng)用)，Biol. Trace Elem.Res. 12:297-308;禾口 Pallon 等，(1996)"Pixe analysis of pathological skin with special reference to psoriasis and at叩ic dry skin"(病理學(xué)皮膚的Pixe分析，尤其針對銀屑病和特異性干燥皮膚)， Cell Mol Biol (Noisy-le-grand)42 (1): 111-8。3) 結(jié)論
該體外研究表明，本發(fā)明化妝水和乳膏能夠?qū)⑩}離子遞送至皮膚，并使失 去礦物質(zhì)的皮膚膜的鈣濃度梯度恢復(fù)至正常皮膚中的模式。實(shí)施例6:評價(jià)本發(fā)明化妝水和乳膏對皮膚屏障功能恢復(fù)的作用的體外研究本實(shí)施例描述了采用經(jīng)表皮水分流失(TEWL)測量，評價(jià)實(shí)施例1所述化妝水制劑和實(shí)施例2所述乳膏制劑II對恢復(fù)皮膚屏障功能的作用的體外研究。1) 材料和方法五位年齡25-45的具有正常皮膚的人對象參與了研究。采用Tewameter TM-210(Courage+Khazaka，德國)，在每位對象相同手臂的兩個(gè)手掌前臂部位進(jìn) 行TEWL測量。適應(yīng)環(huán)境一段時(shí)間后，進(jìn)行TEWL測量以估計(jì)基線值。用透 明膠帶剝脫各部位15次以將它們故意損傷，但并不完全去除表皮。 一個(gè)部位 保持未處理而覆蓋有紗布。另一部位后續(xù)施加實(shí)施例l所述的皮膚化妝水和實(shí) 施例2所述乳膏制劑II進(jìn)行處理， 一天2次，每次間隔8小時(shí)。在處理前一天， 測暈該部位的TEWL。膠帶剝離后重復(fù)上述過程5天。2) 結(jié)果:圖2顯示了剝離和處理后以TEWL基線值/TEWL計(jì)算的皮膚屏障恢復(fù)進(jìn) 程。不處理，活的人皮具有恢復(fù)能力。本發(fā)明化妝水和乳膏的處理在剝離損傷 皮膚后的最初3天內(nèi)加速恢復(fù)進(jìn)程。3) 結(jié)論與沒有應(yīng)用的部位相比，本發(fā)明化妝水和乳膏的應(yīng)用可加速皮膚恢復(fù)。實(shí)施例7:評價(jià)本發(fā)明化妝水和乳膏對具有己知干燥皮膚狀態(tài)的人對象的 作用的體內(nèi)研究本實(shí)施例描述了評價(jià)實(shí)施例1所述的化妝水制劑和實(shí)施例2所述的乳膏制 劑II對具有已知千燥皮膚狀態(tài)的對象的作用的體內(nèi)研究。 l)材料和方法共30位對象參與了本研究，男女年齡17-60歲，在下肢區(qū)域輕度到中度干 燥皮膚癥狀。每位對象給予一組實(shí)施例1的化妝水制劑和實(shí)施例2的乳膏制劑II，應(yīng)用于癥狀區(qū)域，每天兩次持續(xù)兩周。在臨床研究表格(CRF)上記錄每天的自我評價(jià)的剝落和/或紅斑評分。在第2周從對象收集CRF，進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。安全性評價(jià)由生命體征、應(yīng)用的皮膚征兆和癥狀評價(jià)安全性并記錄副作用。有效性評價(jià)為確定有效性，采用實(shí)現(xiàn)無臨床剝落征兆時(shí)的時(shí)間作為參數(shù)。 2)結(jié)果基于基礎(chǔ)剝落評分，所有對象的癥狀都在2分以下，屬于中度；以細(xì)微片 狀剝落為主。30位對象的平均分為1.78。年齡中值為32.5歲。在安全性評價(jià) 中，試驗(yàn)期間所有對象沒有出現(xiàn)副作用。臨床研究表格的分析顯示了每位對象 實(shí)現(xiàn)沒有臨床剝落征兆的時(shí)間，如下表所列和圖3所示。觀察到卯。/。的對象按 所指導(dǎo)的那樣使用本發(fā)明化妝水和乳膏11天后沒有臨床剝落征兆。處理天數(shù) 對象數(shù)量 累積的對象數(shù)量對象百分比/0共 303)結(jié)論本研究表明本發(fā)明化妝水和乳膏在緩解輕度到中度情況的干燥皮膚癥狀 中的安全性和有效性。未發(fā)現(xiàn)副作用。90%的對象在使用產(chǎn)品11天后清除了剝落。34^/8/^/03700300770003111356899915 9 4 7 9 9 o0013459112222300121146453201o 1 2 3 4123456789111權(quán)利要求
1. 一種皮膚護(hù)理組合物，其包含以組合物的總重量計(jì)，在生理學(xué)上可接受的介質(zhì)中的約0.01-8重量％二價(jià) 鈣離子或二價(jià)鎂離子。
2. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述組合物是包含至少80 重量°/。水的水溶液。
3. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述組合物是包含至少90 重量％水的水溶液。
4. 如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，所述組合物還包含單價(jià)陽離 子，并且二價(jià)鈣離子與單價(jià)陽離子的比例為15:1到1:20。
5. 如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，所述組合物還包含單價(jià)陽離 子，并且二價(jià)鈣離子與單價(jià)陽離子的比例為2:1到1:3。
6. 如權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于，所述單價(jià)陽離子是鈉或鉀離子。
7. 如權(quán)利要求6所述的組合物，其特征在于，所述鈉離子由氯化鈉提供， 所述鉀離子由氯化鉀或溴化鉀提供。
8. 如權(quán)利要求6所述的組合物，其特征在于，所述二價(jià)鈣離子或二價(jià)鎂離 子由氯化鈣或氯化鎂提供。
9. 如權(quán)利要求8所述的組合物，其特征在于，所述組合物包含重量比5:1 到1:10的氯化鈣和氯化鈉。
10. 如權(quán)利要求8所述的組合物，其特征在于，所述組合物包含重量比2:1 到1:3的氯化鈣和氯化鈉。
11. 如權(quán)利要求8所述的組合物，其特征在于，所述組合物包含重量比約 1:1的氯化鈣和氯化鈉。
12. 如權(quán)利要求11所述的組合物，其特征在于，所述組合物還包含氯化鉀， 氯化鈣與氯化鉀的重量比為10:1到1:5。
13. 如權(quán)利要求11所述的組合物，其特征在于，所述組合物還包含氯化鉀， 氯化鈣與氯化鉀的重量比約為4:1。
14. 如權(quán)利要求13所述的組合物，其特征在于，所述組合物還包含氯化鎂， 氯化鈣與氯化鎂的重量比約為2:1到約1:3。
15. 如權(quán)利要求13所述的組合物，其特征在于，所述組合物還包含氯化鎂， 氯化鈣與氯化鎂的重量比約為1:1。
16. 如權(quán)利要求14所述的組合物，其特征在于，所述組合物還包含溴化鉀， 氯化鈣與溴化鉀的重量比為10:1到1:5。
17. 如權(quán)利要求14所述的組合物，其特征在于，所述組合物還包含溴化鉀， 氯化鈣與溴化鉀的重量比約為4:1。
18. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述組合物是乳劑形式。
19. 如權(quán)利要求18所述的組合物，其特征在于，相對于組合物的總重量， 所述組合物還包含2重量％-30重量％的乳化表面活性劑。
20. 如權(quán)利要求19所述的組合物，其特征在于，所述乳化表面活性劑是選 自下組的非離子表面活性劑脂肪酸、脂肪醇、聚乙氧基化硬脂醇或十六烷基 十八醇、蔗糖的脂肪酸酯、烷基葡糖酯以及它們的混合物。
21. 如權(quán)利要求19所述的組合物，其特征在于，所述乳化表面活性劑是選自下組的陰離子表面活性劑胺、氨水或堿鹽中和的d6-C3(J旨肪酸以及它們的混合物。
22. 如權(quán)利要求18所述的組合物，其特征在于，二價(jià)鈣離子的量約為 0.01-8%。
23. 如權(quán)利要求18所述的組合物，其特征在于，二價(jià)鈣離子的量約為 0.1-0.3%。
24. 如權(quán)利要求18所述的組合物，其特征在于，所述組合物還包含甾醇化 合物。
25. 如權(quán)利要求24所述的組合物，其特征在于，所述甾醇化合物是膽甾醇 或植物甾醇。
26. 如權(quán)利要求18所述的組合物，其特征在于，所述組合物還包含以組 合物的總重量計(jì)，0.002-6重量％的氨基酸。
27. 如權(quán)利要求18所述的組合物，其特征在于，所述組合物還包含以組 合物的總重量計(jì)，0.01-10%的可溶性膠原。
28. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述組合物是洗液、凝膠、油包水乳劑、水包油乳劑、三相乳劑、納米膠囊、脂質(zhì)體、納米乳劑或油質(zhì)體 的形式。
29. 如權(quán)利要求l所述的組合物，其特征在于，所述組合物是儲(chǔ)存穩(wěn)定的。
30. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述組合物是護(hù)理乳膏、 乳狀物、補(bǔ)藥、清潔或卸妝產(chǎn)品、掩膜、擦抹產(chǎn)品、表皮剝脫劑、防曬產(chǎn)品、 粉底、染發(fā)乳膏或唇膏的形式。
31. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述組合物是含水凝膠或 水凝膠。
32. 如權(quán)利要求31所述的組合物，其特征在于，所述組合物還包含增稠劑。
33. 如權(quán)利要求32所述的組合物，其特征在于，所述增稠劑選自卡波姆、 纖維素基物質(zhì)、樹膠、藻膠、瓊脂、果膠、角叉菜膠、明膠、礦物或改性礦物 增稠劑、聚乙二醇、多元醇和聚丙烯酰胺。
34. 如權(quán)利要求31所述的組合物，其特征在于，二價(jià)鈣離子的量約為 0.05-0.8%。
35. —種治療哺乳動(dòng)物不良或病理學(xué)皮膚病癥的方法，所述方法包括將一種組合物局部應(yīng)用于哺乳動(dòng)物的皮膚上一段產(chǎn)生所需的化妝/治療效 應(yīng)所需的時(shí)間，所述組合物包含在生理學(xué)上可接受的介質(zhì)中的以組合物的總重量計(jì)約0.01-8重量％二價(jià)鈣離子或二價(jià)鎂離子。
36. 如權(quán)利要求35所述的方法，其特征在于，所述組合物是包含至少90% 水的水溶液形式，并且還包含單價(jià)陽離子，二價(jià)鈣離子與單價(jià)陽離子的重量比 為5:1至lj 1:3。
37. 如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于，所述方法還包括 局部應(yīng)用包含至少70%水和重量比8:1到1:2的二價(jià)鈣陽離子和單價(jià)陽離子的乳劑。
38. 如權(quán)利要求37所述的方法，其特征在于，所述鈣離子由氯化鈣提供； 所述單價(jià)陽離子是由氯化鈉、氯化鉀或溴化鉀提供的氯化鈉或鉀離子。
39. 如權(quán)利要求35所述的方法，其特征在于，所述方法還包括 局部應(yīng)用包含至少50重量％水、約0.01-1重量％二價(jià)鈣離子和脂肪薄膜成 形劑的清潔組合物。
40. 如權(quán)利要求39所述的方法，其特征在于，所述脂肪薄膜成形劑選自 油酸癸酯、月桂酰胺DEA和硬脂酸甘油酯。
41. 如權(quán)利要求35所述的方法，其特征在于，所述不良皮膚病癥選自 皮膚老化不良征兆、暗淡面容、皮膚或毛發(fā)色素沉著病癥、皮膚干燥、皮脂溢過度、皮脂溢過度相關(guān)缺陷、敏感皮膚、頭皮屑、天然毛發(fā)損失和禿發(fā)。
42. 如權(quán)利要求35所述的方法，其特征在于，所述病理學(xué)皮膚病癥選自 尋常痤瘡、黑頭或多形體、衰老痤瘡、日光和藥物或職業(yè)痤瘡、紅斑痤瘡、廣泛和 /或嚴(yán)重形式的銀屑病、鱗癬和鱗癬樣狀態(tài)、Darier疾病、掌跖皮膚角化病、白 斑病和白斑病樣狀態(tài)、扁平苔蘚、所有良性或惡性皮膚病增殖、廣泛或嚴(yán)重的 類風(fēng)濕銀屑病、瘙癢；紅癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、接觸性濕疹、扁平苔癬、 癢疹、蕁麻疹、癢疹中毒性皮病和過度角化癥。
全文摘要
提供了使接觸環(huán)境因素/或處于病理學(xué)狀態(tài)下的皮膚恢復(fù)皮膚屏障功能的組合物、試劑盒和方法。一般在生理學(xué)上可接受的介質(zhì)中包含二價(jià)陽離子如鈣離子和/或鎂離子。在一些實(shí)施方式中，二價(jià)陽離子與單價(jià)陽離子如鈉和鉀離子以適當(dāng)?shù)谋壤〉闷胶庖跃S持皮膚屏障內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。組合物、試劑盒和方法可用作改善皮膚狀態(tài)、防止或治療皮膚病和皮膚病癥的化妝品、藥用化妝品或藥物。
文檔編號A61K8/00GK101146508SQ200680009065
公開日2008年3月19日 申請日期2006年2月9日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月11日
發(fā)明者H·塔納喬, 黃新凡 申請人:通用名制藥公司