無痛及無膜片的注射微型結(jié)構(gòu)體的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本專利申請(qǐng)針對(duì)2013年06月17日向韓國專利廳提出的韓國特許申請(qǐng)第10-2013-0069102號(hào)主張優(yōu)先權(quán)，上述專利申請(qǐng)的公開事項(xiàng)插入于本說明書中作為參照。
[0002]本發(fā)明涉及無痛及無膜片的注射微型結(jié)構(gòu)體。
【背景技術(shù)】
[0003]雖然開發(fā)了用于治療疾病的許多藥物及治療劑等，但在將藥物傳遞至身體內(nèi)的過程中，生物屏障(b1logical barrier，例如，皮膚、口腔粘膜及血腦屏障等)通過問題及藥物傳遞的效率問題仍需改善。
[0004]藥物通常以片劑或膠囊方式口服給藥，但由于許多藥物在胃腸道中消化或被吸收，或因肝臟的機(jī)制而消失等原因，僅通過如上所述的給藥方法就無法有效地進(jìn)行傳遞。并且，幾種藥物無法通過腸的粘膜有效地進(jìn)行擴(kuò)散。并且，患者的適應(yīng)力也成為問題(例如，需要以特定間隔服用藥物，或不能服藥的重病患者的情況等)。
[0005]在傳遞藥物的過程中，另一種通常的技術(shù)為利用以往的注射針(needle)。這種方法比口服給藥方法更有效，但存在引起注射部位的疼痛、皮膚局部受損、出血、注射部位的疾病感染等的問題。
[0006]為了解決如上所述的問題，開發(fā)了包括微針(microneedle)的多種微型結(jié)構(gòu)體。至今開發(fā)的微針主要用于生物體內(nèi)藥物傳遞、采血、體內(nèi)分析物質(zhì)檢測(cè)等。微針的特征在于與現(xiàn)有的針不同，無痛地貫通皮膚，且無外傷，在無痛地貫通皮膚的過程中，重要的是用于最小滲透性的頂端部(top)直徑。并且，微針需要貫通作為皮膚中最強(qiáng)大的障礙物的10_20μπι的角質(zhì)層(stratum corneum)，因而需要具有充分的物理硬度。并且，還需要考慮用于到達(dá)毛細(xì)血管來提高藥物傳遞的有效性的適當(dāng)長度。
[0007]另一方面，在將微針投入于皮膚內(nèi)的過程中，大多數(shù)情況下，以包括多個(gè)微針的膜片形態(tài)制作。但是，在以膜片形成形態(tài)將微針適用于皮膚的情況下，存在等到微針溶解(dissolve)為止(需要約2小時(shí)左右)，之后，去除膜片的不便。并且，膜片形態(tài)的微針在適用于由體毛的部位時(shí)受限制。并且，有的時(shí)候，一些人還對(duì)膜片中的粘結(jié)性物質(zhì)引起過敏反應(yīng)。
[0008]本發(fā)明的DMNs(Dissolving microneedles)是基于高分子聚合的微針，它們的基質(zhì)(matrix)內(nèi)含有藥物，從而實(shí)現(xiàn)被囊化(encapsul ated) JMNs插入于皮膚，從而對(duì)聚合物化合物的分解起到催化劑作用，最終整體或局部傳遞藥物。與皮下注射不同，DMNs具有生物相容性，并不生產(chǎn)生物學(xué)危險(xiǎn)物質(zhì)(3，20)。并且，DMNs與通過皮下注射的免疫化相比，容量更有效(21-23)。最近，為了適用DMNs，廣泛利用膜片，但由于與皮膚的彈性等相關(guān)的變數(shù)多，因而藥物傳遞效率低，DMNs也無法完全插入于皮膚內(nèi)(17，24，25)。進(jìn)而，用于膜片的化合物對(duì)皮膚引起多種炎癥或過敏反應(yīng)，在用于關(guān)節(jié)部位或有毛(hair)的皮膚的情況下，存在難以持續(xù)粘結(jié)的缺點(diǎn)，患者需要長時(shí)間等到藥物全部分解為止(26)。
[0009]最近，與由DMN介導(dǎo)的藥物傳遞相關(guān)地，研制了用于解決以往的問題的多種方法(20，24，27，28)，但這些方法只注重于改善腿Ns的一般傳遞效率，而未提及與DMN膜片的不完全的插入相關(guān)的根本問題解決。
[0010]因此，持續(xù)要求可解決上述的現(xiàn)有技術(shù)的問題的新穎的微型結(jié)構(gòu)體。
[0011]本說明書全文中，參照了多篇論文及專利文獻(xiàn)，并表示了其引用。所引用的論文及專利文獻(xiàn)的公開內(nèi)容全部插入于本說明書作為參照，從而更加明確說明本發(fā)明所屬的技術(shù)領(lǐng)域的水平及本發(fā)明的內(nèi)容。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012]要解決的問題
[0013]本發(fā)明人銳意研究努力開發(fā)以無痛及無膜片的方式將微型結(jié)構(gòu)體投入于個(gè)體(subject)的皮膚的方法。最終，本發(fā)明人最初建構(gòu)了注射微型結(jié)構(gòu)體技術(shù)，在利用這種技術(shù)的情況下，確認(rèn)到由于以無痛及無膜片的方式大大改善的便利性，可將微型結(jié)構(gòu)體投入于個(gè)體的皮膚，從而完成了本發(fā)明。
[0014]因此，本發(fā)明的目的在于，提供注射(shooting)微型結(jié)構(gòu)體。
[0015]本發(fā)明的再一個(gè)目的在于，提供微型結(jié)構(gòu)體注射裝置。
[0016]通過以下的發(fā)明的詳細(xì)說明、發(fā)明要求保護(hù)范圍及附圖，更加明確本發(fā)明的其他目的及優(yōu)點(diǎn)。
[0017]解決問題的手段
[0018]本發(fā)明提供注射微型結(jié)構(gòu)體及微型結(jié)構(gòu)體注射裝置。
[0019]本發(fā)明人銳意研究努力開發(fā)以無痛及無膜片的方式將微型結(jié)構(gòu)體投入于個(gè)體(sub ject)的皮膚的方法，最終，最初建構(gòu)了注射微型結(jié)構(gòu)體技術(shù)，在利用這種技術(shù)的情況下，確認(rèn)到由于以無痛及無膜片的方式大大改善的便利性，可將微型結(jié)構(gòu)體投入于個(gè)體的皮膚。
[0020]注射微型結(jié)構(gòu)體
[0021]本發(fā)明的注射微型結(jié)構(gòu)體大致分為兩種形態(tài)。
[0022]1.包括形成于主層上的微型結(jié)構(gòu)體的注射微型結(jié)構(gòu)體
[0023]根據(jù)本發(fā)明的一實(shí)施方式，本發(fā)明提供注射結(jié)構(gòu)體。上述注射結(jié)構(gòu)體包括:(a)主層(main layer)，形成有通孔(hole)，用于支撐微型結(jié)構(gòu)體；以及(b)微型結(jié)構(gòu)體，被上述主層的通孔的相鄰面(immediately adjacent plane)支撐來形成于上述主層上(on themain layer)。
[0024]本發(fā)明一實(shí)施方式的注射微型結(jié)構(gòu)體10基本由主層101及形成于上述主層上101b的微型結(jié)構(gòu)體102形成(參照?qǐng)Dla)。以下，將上述一實(shí)施方式的注射微型結(jié)構(gòu)體稱為“注射微型結(jié)構(gòu)體I”。
[0025]作為支撐層的上述主層101提供可形成微型結(jié)構(gòu)體102的支撐面。當(dāng)將微型結(jié)構(gòu)體102投入于皮膚內(nèi)時(shí)，主層101的通孔101a使微型結(jié)構(gòu)體102容易從主層101分離，并且，使排出力向微型結(jié)構(gòu)體的下端部傳遞。
[0026]2.包括形成于基層上的微型結(jié)構(gòu)體的注射微型結(jié)構(gòu)體
[0027]根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方式，本發(fā)明提供注射微型結(jié)構(gòu)體。上述注射微型結(jié)構(gòu)體包括:(a)主層，形成有通孔，用于支撐微型結(jié)構(gòu)體；(b)基層(base layer)，位于上述主層上，用于形成(fabricat1n)上述微型結(jié)構(gòu)體；以及(c)微型結(jié)構(gòu)體，形成于上述基層上(onthe base layer)。
[0028]本發(fā)明的另一實(shí)施方式的注射微型結(jié)構(gòu)體20基本由主層201、基層204及形成于上述基層上204b的微型結(jié)構(gòu)體202構(gòu)成。以下，將上述另一實(shí)施方式的注射微型結(jié)構(gòu)體成為“注射微型結(jié)構(gòu)體Π”。
[0029]根據(jù)本發(fā)明的一實(shí)例，基礎(chǔ)層204形成有通孔204a，微型結(jié)構(gòu)體被上述基層的通孔204a的相鄰面(immediately adjacent plane)支撐，并形成于基層上。可以以面積與形成微型結(jié)構(gòu)體(例如，微針)的面積相似或者小于形成微型結(jié)構(gòu)體的面積的方式制備通孔。即，可根據(jù)微型結(jié)構(gòu)體、基層或主層的材質(zhì)以適當(dāng)?shù)拇笮≌{(diào)節(jié)通孔的面積或大小。當(dāng)上述微型結(jié)構(gòu)體、上述基層或上述主層的材料為聚合物時(shí)，需要根據(jù)聚合物的物理化學(xué)性質(zhì)(例如，根據(jù)粘度、表面張力、溫度的物性變化等)來調(diào)節(jié)通孔的大小。另一方面，基層204可以以無通孔204a的形態(tài)制備(參照?qǐng)D20)。當(dāng)無通孔時(shí)，通過移動(dòng)性柱體的皮膚內(nèi)插入，可使基層與微型結(jié)構(gòu)體共同投入于皮膚內(nèi)。此時(shí)，基礎(chǔ)層作為生物相容性物質(zhì)，上述基礎(chǔ)層可以是包含生物降解性物質(zhì)或藥劑學(xué)組合物的生物降解性物質(zhì)。
[0030]作為支撐層的上述基層204提供可供微型結(jié)構(gòu)體202形成的支撐面。當(dāng)向皮膚內(nèi)投入微型結(jié)構(gòu)體202時(shí)，主層201的通孔201a和/或基層204的通孔204a可使微型結(jié)構(gòu)體202容易從基層204分離。主層201的通孔201a和/或基層204的通孔204a使排出力傳遞到微型結(jié)構(gòu)體的下端部。
[0031 ]與注射微型結(jié)構(gòu)體I相比，注射微型結(jié)構(gòu)體Π追加包括基層204。與主層101、201相比，上述基層204可以與微型結(jié)構(gòu)體更強(qiáng)有力地結(jié)合，且進(jìn)一步容易地實(shí)現(xiàn)微型結(jié)構(gòu)體的形成。
[0032]對(duì)上述注射微型結(jié)構(gòu)體I及注射微型結(jié)構(gòu)體Π進(jìn)行如下的詳細(xì)的說明。
[0033]本發(fā)明的注射微型結(jié)構(gòu)體為如下的微型結(jié)構(gòu)體，S卩，可從支撐微型結(jié)構(gòu)體的支撐層(在注射微型結(jié)構(gòu)體I中是主層，而在注射微型結(jié)構(gòu)體Π中是基層)分離，使得容易地向皮膚內(nèi)僅投入微型結(jié)構(gòu)體。例如，當(dāng)向形成有微型結(jié)構(gòu)體的支撐層施加力時(shí)，上述力從支撐層分離微型結(jié)構(gòu)體，并且使分離的上述微型結(jié)構(gòu)體具備動(dòng)能，使得最終可向皮膚內(nèi)投入微型結(jié)構(gòu)體。在本說明書中，將具備這種運(yùn)作原理的微型結(jié)構(gòu)體稱為“注射微型結(jié)構(gòu)體”，而且本發(fā)明者們最先提出注射微型結(jié)構(gòu)體。在本發(fā)明中，作為微型結(jié)構(gòu)體的一實(shí)施例而使用微針(micro needle)。
[0034]在注射微型結(jié)構(gòu)體I中，微型結(jié)構(gòu)體102被作為支撐層的主層101的通孔101a的相鄰面(immediately adjacent plane)支撐，從而形成于主層101的表面101b。
[0035]例如，若在主層的通孔101a對(duì)具有粘性的生物相容性共聚物進(jìn)行合模，則大部分的斑點(diǎn)的直徑大于通孔的直徑。如果，當(dāng)斑點(diǎn)的直徑小于通孔的直徑時(shí)，由于斑點(diǎn)還具有粘性，因此上述斑點(diǎn)可附著于通孔的相鄰內(nèi)面(內(nèi)側(cè)面)。若拉伸該斑點(diǎn)，則被主層101的通孔101a的相鄰面(均包括通孔的相鄰?fù)鈧?cè)面及通孔的內(nèi)側(cè)面)支撐，從而可在主層101上形成微型結(jié)構(gòu)體。
[0036]上述斑點(diǎn)的拉伸可通過多種法師實(shí)現(xiàn)，例如，如記載于本發(fā)明者的現(xiàn)有專利的韓國專利第0793615號(hào)中的方式，可使具有突出部的框架與斑點(diǎn)相接觸后，通過向上繪制來形成微型結(jié)構(gòu)體。并且，如記載于本發(fā)明者的現(xiàn)有專利的韓國專利申請(qǐng)第2013-0019247號(hào)中的方式，可向上述斑點(diǎn)施加聲壓來形成微型結(jié)構(gòu)體，而且，如記載于本發(fā)明者的現(xiàn)有專利申請(qǐng)的韓國專利申請(qǐng)第2013-0050462號(hào)(要求韓國優(yōu)先權(quán)的申請(qǐng)第2014-0053423號(hào))中的方式，可向粘性組合物施加(apply)離心力，并引導(dǎo)上述粘性組合物的拉伸(extens1n)來形成微型結(jié)構(gòu)體。
[0037]可大致通過兩種方式制備注射微型結(jié)構(gòu)體II。第一種方式:當(dāng)基層204中無通孔時(shí)，向基層204的表面涂敷粘性的生物相容性共聚物或者對(duì)粘性的生物相容性共聚物進(jìn)行合模。然后，如記載于本發(fā)明者的現(xiàn)有專利的韓國專利第0793615號(hào)中的方式以及記載于韓國專利申請(qǐng)第2013-0019247號(hào)中的方式，拉伸粘性的生物相容性共聚物來形成微型結(jié)構(gòu)體。
[0038]第二種方式:作為在基層204具有通孔204a的情況，微型結(jié)構(gòu)體202被作為支撐層的基層204的通孔204a的相鄰面支撐，從而形成于基層204的表面204b。例如，在基層的通孔204a對(duì)具有粘性的生物相容性共聚物進(jìn)行合模時(shí)，大部分的斑點(diǎn)的直徑大于通孔的直徑。如果，當(dāng)斑點(diǎn)的直徑小于通孔的直徑時(shí)，由于斑點(diǎn)還具有粘性，因此上述斑點(diǎn)可附著于通孔的相鄰內(nèi)面。若拉伸該斑點(diǎn)，則被基層204的通孔204a的相鄰面支撐，從而可在基層204上形成微型結(jié)構(gòu)體。上述斑點(diǎn)的拉伸可通過多種方式來實(shí)現(xiàn)，例如，可通過如記載于本發(fā)明者的現(xiàn)有專利的韓國專利第0793615號(hào)中的方式以及記載于韓國專利申請(qǐng)第2013-0019247號(hào)中的方式來實(shí)現(xiàn)。
[0039]根據(jù)本發(fā)明的一實(shí)例，注射微型結(jié)構(gòu)體追加包括形成有通孔103a、203a的保護(hù)層103、203(protect1n layer)，上述保護(hù)層的通孔103a、203a的直徑大于上述微型結(jié)構(gòu)體102、202的下端部的直徑，并且上述通孔103a、203a以圍繞上述微型結(jié)構(gòu)體102、202的外緣的方式保護(hù)上述微型結(jié)構(gòu)體102、202。并且，當(dāng)以分離微針的方式對(duì)保護(hù)層103、203進(jìn)行注射時(shí)，僅對(duì)微針進(jìn)行注射，并不對(duì)與微針的下端部相結(jié)合的基層或主層的部分進(jìn)行注射，并保持原樣。
[0040]根據(jù)本發(fā)明的一實(shí)例，借助通過上述主層的通孔101a、201a傳遞到上述微型結(jié)構(gòu)體102、202的下端部的排出力(pushing pressure)，使微型結(jié)構(gòu)體102、202從上述主層101、201或上述基層204分離，并對(duì)上述微型結(jié)構(gòu)體102、202進(jìn)行注射。
[0041]在本說明書提及微型結(jié)構(gòu)體時(shí)所使用的術(shù)語“注射”是指如下的動(dòng)作，S卩，微型結(jié)構(gòu)體從主層101、201或基層204分離并向前方移動(dòng)(moving forward)。
[0042]當(dāng)向微型結(jié)構(gòu)體102、202的下端部施加通過主層的通孔101a、201a的排出力時(shí)，由于微型結(jié)構(gòu)體102、202的結(jié)合力弱于與通?；逑嘟Y(jié)合的結(jié)構(gòu)體，因此上述微型結(jié)構(gòu)體102、202較容易得從主層101、201或基層204分離，并注射。若可使微型結(jié)構(gòu)體102、202從主層101、201或基層204分離，并使上述微型結(jié)構(gòu)體102、202向前方移動(dòng)，排出力可包括任何方式。可通過多種方式產(chǎn)生及施加排出力，例如，可利用空氣或物體(article，例如桿(bar))來產(chǎn)生或施加排出力。
[0043]在圖2中示出了向注射微型結(jié)構(gòu)體施加排出力的【具體實(shí)施方式】。圖2的注射裝置30包括:頂端部302，上述頂端部302形成有多個(gè)通孔302a，用于收容注射微型結(jié)構(gòu)體；以及本體部301，用于向多個(gè)通孔302a傳遞排出力，上述本體部301包括與多個(gè)上述通孔相連通的(openly connected)排出力通道。若使排出力通過多個(gè)通孔302a傳遞到微型結(jié)構(gòu)體的下端部，則使微型結(jié)構(gòu)體從主層101、201或基層204分離，并對(duì)上述微型結(jié)構(gòu)體進(jìn)行注射。針對(duì)注射裝置的說明在后述內(nèi)容中詳細(xì)說明。
[0044]為了制備微型結(jié)構(gòu)體，在本發(fā)明中所使用的物質(zhì)為粘性組合物。本說明書中的術(shù)語“粘性組合物”是指如下的組合物，即，可進(jìn)行形狀變化，從而具有形成微型結(jié)構(gòu)體的能力。
[0045]這種粘性組合物的粘性可根據(jù)包含在組合物物質(zhì)的種類、濃度、溫度或增稠劑的添加等以多種方式進(jìn)行變化，并且可根據(jù)本發(fā)明的目的適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行調(diào)節(jié)。粘性組合物的粘性可根據(jù)粘性物質(zhì)的固有的粘性來進(jìn)行調(diào)節(jié)，并且還可以向粘性組合物添加追加的增稠劑(viscosity modifying agent)來進(jìn)行調(diào)節(jié)。
[0046]例如，在本技術(shù)領(lǐng)域通常使用的增稠劑如下，例如透明質(zhì)酸(hyaluronicacid)和其鹽、聚乙稀卩比略燒酮(polyvinyl pyrrolidone)、纖維素聚合物(cellulose polymer)、代血楽(dextran)、明膠(gelatin)、丙三醇(glycerin)、聚乙二醇(polyethylene glycol)、聚乙二醇(polysorbate)、丙二醇(propylene glycol)、聚維酮(povidone)、卡波姆(carbomer)、前替膠(gum ghatti)、瓜爾膠(guar gum)、葡甘露聚糖(glucomannan)、葡萄糖胺(glucosamine)、達(dá)瑪樹脂(dammer resin)、酶凝酪素(rennet casein)、刺槐豆膠(locust bean gum)、微纖化纖維素(micro f ibrillated cellulose)、車前軒膠(psylliumseed gum)、黃原膠(xanthan gum)、落葉松萃取多醣(arabino galactan)、阿拉伯樹膠(arabic gum)、揭藻酸(alginic acid)、結(jié)冷膠(gellan gum)、角叉菜膠(carrageenan)、卡拉亞膠(karaya gum)、凝膠多糖(curdlan)、幾丁聚糖(chitosan)、幾丁質(zhì)(chitin)、他拉膠(tara gum)、羅望子膠(tamarind gum)、黃蓍膠(tragacanth gum)、紅藻膠(furcelleran)、果膠(pectin)或支鏈淀粉(pul lulan)等，并在包含生物相容性物質(zhì)等的組合物添加如上所述的增稠劑作為微型結(jié)構(gòu)體的主成分，從而可在本發(fā)明中適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)粘性。優(yōu)選地，在本發(fā)明中利用的粘性組合物為200000cSt以下的粘性。
[0047]根據(jù)本發(fā)明的一實(shí)例，在本發(fā)明中利用的粘性組合物包含生物相容性物質(zhì)或生物降解性物質(zhì)。本說明書中的術(shù)語“生物相容性物質(zhì)”是指如下的物質(zhì)，即，實(shí)際上對(duì)人體無毒性，化學(xué)性為惰性，不具備免疫原性。本說明書中的術(shù)語“生物降解性物質(zhì)”是指可在生物體內(nèi)通過體液或微生物等來分解的物質(zhì)。
[0048]根據(jù)本發(fā)明的一實(shí)例，本發(fā)明中利用的粘性組合物包含透明質(zhì)酸及其鹽、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素聚合物(例如羥丙基甲基纖維素、羥烷基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、乙基羥乙基纖維素、烷基纖維素及羧甲基纖維素)、葡聚糖、明膠、甘油、聚乙二醇、聚山梨醇酯、丙二醇、聚維酮、卡波姆(carbomer)、前替膠(gum ghatti)、瓜爾膠、葡甘露聚糖、葡萄糖胺、達(dá)瑪樹脂(daraner resin)、酶凝酪素(rennet casein)、刺槐豆膠(locust beangum)、微纖化纖維素(microfibril lated cellulose)、車前軒膠(psyllium seed gum)、黃原膠、阿拉伯半乳聚糖(arabino galactan)、阿拉伯膠、海藻酸、明膠、結(jié)冷膠(gellangum)、卡拉牙膠(karaya