一類4-羥基噢哢類化合物、其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一類新型的4-羥基噢挵類化合物（I)、其制備方法、 藥物組合物和在制備治療和/或預(yù)防神經(jīng)退行性相關(guān)疾病藥物中的用途，包括但不限于血 管性癡呆、阿爾茨海默氏癥、帕金森癥、亨廷頓癥、HIV相關(guān)癡呆癥、多發(fā)性硬化癥、進(jìn)行性脊 髓側(cè)索硬化癥、神經(jīng)性疼痛、青光眼等神經(jīng)退行性疾病。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿爾茨海默癥(Alzheimer's disease，AD，老年癡呆癥)是一種以進(jìn)行性認(rèn)知障礙 和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢，成為僅次于心 血管病和癌癥的高發(fā)性疾病，在歐美等發(fā)達(dá)國家已上升為死亡原因的第四位。據(jù)世界衛(wèi)生 組織報告，全球65歲以上老人有10%智力障礙，其中二分之一發(fā)生癡呆，八十五歲以上發(fā)病 率近50%。在我國AD患者人數(shù)約600-700萬，發(fā)病率超過5%。隨著全球人口老齡化進(jìn)程的加 快，其發(fā)病率呈明顯上升趨勢，據(jù)Alzheimer's Disease International在2013年12月公布 的《阿爾茨海默癥的全球影響：2013-2050》報告中指出，AD將成為未來幾十年全球面臨的最 大健康挑戰(zhàn)，到2030年，患者人數(shù)將由2013年的4400萬上升到7600萬，到2050年，這一數(shù)值 將達(dá)到驚人的1.35億。由于AD臨床表現(xiàn)為記憶能力、定向能力、思維和判斷能力減退，以及 日常生活能力降低，甚至出現(xiàn)異常精神行為癥狀等，使患者護(hù)理難度較大，給社會和家庭帶 來沉重負(fù)擔(dān)。目前已批準(zhǔn)用于治療輕/中度AD的藥物有乙酰膽堿酯酶(AChE)抑制劑，以及用 于重度AD治療的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑，但臨床使用表明，這些藥物可通過 提高患者體內(nèi)乙酰膽堿水平或者抑制興奮性氨基酸的興奮毒性來緩解AD癥狀，但不能有效 阻止或逆轉(zhuǎn)病程，而且還會引起幻覺、意識混沌、頭暈、頭痛、惡心、肝臟毒性、食欲不振以及 大便頻繁等嚴(yán)重毒副作用，因而長期療效不甚理想。因此，臨床上迫切需要研發(fā)具有新型作 用機制的AD治療藥物。
[0003] AD屬多種因素引起的疾病，發(fā)病機理復(fù)雜，其發(fā)病機制至今還未完全闡明，但研究 表明，患者腦內(nèi)乙酰膽堿水平的下降、淀粉樣蛋白的過度生成與沉積、金屬離子代謝紊 亂、Ca 2+平衡失調(diào)、tau-蛋白過度磷酸化導(dǎo)致的神經(jīng)纖維纏結(jié)、谷氨酸受體活性過高、氧化應(yīng) 激產(chǎn)生大量活性氧(R0S)和自由基以及神經(jīng)炎癥反應(yīng)等多種因素在AD的發(fā)病過程中扮演重 要角色。針對上述發(fā)病因素，研究人員采用傳統(tǒng)"一藥一革E"藥物設(shè)計策略，發(fā)現(xiàn)了大量對某 一靶點具有高活性和高選擇性的藥物，如:膽堿酯酶抑制劑和N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗 劑等，但這些藥物存在作用靶點單一、臨床使用毒副作用較多、對AD患者的長期療效欠佳等 問題。
[0004] 近年來，隨著對AD致病機理的不斷闡明，發(fā)現(xiàn)AD的發(fā)生和發(fā)展具有多機制、多因素 作用的特點，不同機制之間又相互關(guān)聯(lián)相互影響，構(gòu)成了AD發(fā)生和發(fā)展過程中復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò) 調(diào)控系統(tǒng)?；谏鲜鼋Y(jié)果，研究人員提出了"多祀點導(dǎo)向藥物"（Multitarget-directed Ligands，MTDLs)策略來研發(fā)抗神經(jīng)退行性疾病藥物。所謂"多靶點藥物"是指單一化學(xué)實 體同時作用于疾病網(wǎng)絡(luò)中的多個靶點，對各靶點的作用可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，使總效應(yīng)大于各 單效應(yīng)之和，此類藥也稱為"Multifunctional"或"Mult ipotential"藥物。多祀點藥物與多 藥聯(lián)合應(yīng)用以及復(fù)方藥物的主要區(qū)別在于:可減少服藥量、提高治療效果、避免藥物之間的 相互作用及由此帶來的毒副作用，均一的藥代動力學(xué)特性，便于使用等。因此，研究開發(fā)具 有新型化學(xué)結(jié)構(gòu)、新型作用機制，且具有多靶點作用、低毒副作用的抗神經(jīng)退行性疾病治療 藥物不僅符合社會老齡化進(jìn)程的迫切需求，而且具有良好的市場前景。設(shè)計并發(fā)現(xiàn)同時具 有抑制淀粉樣蛋白的過度生成與沉積、抗氧化應(yīng)激、金屬離子絡(luò)合，且活性均衡的多靶點 AD治療藥物仍是目前重要的研究方向。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明目的在于公開一類4-羥基噢挵類化合物(I)及其藥學(xué)上可接受的鹽； 本發(fā)明另一目的在于公開該類4-羥基噢挵類化合物(I)及其藥學(xué)上可接受的鹽的制備 方法； 本發(fā)明的又一目的在于公開包含該類4-羥基噢挵類化合物(I)及其藥學(xué)上可接受的鹽 的藥物組合物； 本發(fā)明再一目的在于公開該類4-羥基噢挵類化合物(I)及其藥學(xué)上可接受的鹽具有多 靶點作用，可用于制備治療和/或預(yù)防神經(jīng)退行性相關(guān)疾病的藥物中的用途，包括但不限于 血管性癡呆、阿爾茨海默氏病、帕金森癥、亨廷頓癥、HIV相關(guān)癡呆癥、多發(fā)性硬化癥、進(jìn)行性 脊髓側(cè)索硬化癥、神經(jīng)性疼痛、青光眼等神經(jīng)退行性疾病。
[0006] 本發(fā)明所提供的4-羥基噢挵類化合物(I)的化學(xué)結(jié)構(gòu)通式為：
式中：R表示 OH、CrC12 烷基、&~&2烷氧基、CN、鹵素、NR3R4，Χ-Υ表示 C=CH、CH-CH2，Ri、R2、 R3和R4各自獨立地表示烷基，NRiR2和NR3R4也可表示四氫吡咯基、嗎啉基、哌啶基、4-位 被烷基所取代的哌啶基、哌嗪基、4-位被&~& 2烷基所取代的哌嗪基、4-位被芐基或取 代芐基所取代的哌嗪基，R和NRA2可在苯環(huán)任意可能的位置;但當(dāng)R表示0H且位于6位，同時 順此位于4'位時，NRiR 2不表示(Me)2N、N(C2H5)2、嗎啉基、哌啶基、N-甲基哌嗪基。
[0007] 本發(fā)明所提出的4-羥基噢挵類化合物（I)可通過以下方法制備得到，以相應(yīng)的4-羥基苯并呋喃-3(2H)_酮類化合物（1)和取代氨基苯甲醛類化合物(2)為起始原料，在溶劑 和堿性條件下直接縮合，得相應(yīng)的4-羥基噢挵類化合物（la)，所得化合物la再在溶劑和還 原劑條件下將雙鍵還原，即得到4-羥基噢挵類化合物(lb)，其反應(yīng)式如下：
式中：1?、1^和1?2的定義與4-羥基噢挵類化合物(1)的化學(xué)結(jié)構(gòu)通式相同。
[0008] 對于上述合成路線，其具體步驟為： 步驟A) :4-羥基苯并呋喃-3(2H)_酮類化合物（1)和取代氨基苯甲醛類化合物(2)在溶 劑和堿性條件下直接縮合，得相應(yīng)的4-羥基噢挵類化合物（la);其中，反應(yīng)所用堿為:堿金 屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿土金 屬碳酸氫鹽、&- 8醇的堿金屬鹽、有機叔胺類或季銨堿類(如:三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、 N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺、四丁基氫氧化銨），優(yōu)選堿為:氫氧化鉀、氫氧化鈉、 碳酸鉀、三乙胺、吡啶或甲醇鈉;反應(yīng)所用溶劑為:(^-8脂肪醇、C 3-8脂肪酮、乙醚、四氫呋喃、 2-甲基四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二氯甲烷、氯仿、1，4_二氧六環(huán)、苯、甲 苯、乙腈或C 5-8烷烴，優(yōu)選溶劑為：甲醇、乙醇、異丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、四氫 呋喃、二氯甲烷或甲苯;4-羥基苯并呋喃-3(2H)_酮類化合物（1):取代氨基苯甲醛類化合物 (2):堿的摩爾投料比為1.0:1.0~10.0:1.0~50.0,優(yōu)選摩爾投料比為1.0:1.0~5.0:1.0~ 10.0;反應(yīng)溫度為0~150°C，優(yōu)選反應(yīng)溫度為室溫~120°C ;反應(yīng)時間為1~120小時，優(yōu)選反應(yīng) 時間為2~72小時。
[0009] 步驟B):由步驟A)得到的4-羥基噢挵類化合物（la)在適當(dāng)溶劑中經(jīng)催化氫化還 原，得4-羥基噢挵類化合物（lb);其中，反應(yīng)所用溶劑為:Cu脂肪醇、C 3-8脂肪酮A-6脂肪 酸、&-6脂肪酸與&- 6脂肪醇所形成酯、醚類(如乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、乙二 醇二甲醚等）、苯、甲苯或二甲苯、脂肪烴(如：己烷、庚烷、辛烷等），優(yōu)選為甲醇、乙醇、異丙 醇、乙酸；催化氫化所用催化劑為：1%~30%Pd-C、1%~30% Pd(0H)2-C，優(yōu)選催化劑為：5%~20% 卩(1-(：、5%~20%?(1(0!〇2-(： ;4-羥基噢挵類化合物（1&)與催化劑的質(zhì)量比為1.0:0.01~1.0 ;反 應(yīng)壓力為常壓~10.0 MPa，優(yōu)選為常壓~2.0 MPa;反應(yīng)溫度為室溫~150°C，優(yōu)選為室溫~80 °C;反應(yīng)時間為1~96小時，優(yōu)選為2~50小時。
[0010] 按照上述方法所得之4-羥基噢挵類化合物（I)分子中含有氨基，該氨基呈堿性，可 與任何合適的酸通過藥學(xué)上常規(guī)的成鹽方法制得其藥物學(xué)上可接受的鹽，所述的酸為:鹽 酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、&- 6脂肪羧酸(如：甲酸、乙酸、丙酸等）、草酸、苯甲酸、水楊酸、 馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、蘋果酸、硫辛酸、&- 6烷基磺酸(如：甲基磺酸、乙基 磺酸等）、樟腦磺酸、苯磺酸或?qū)妆交撬帷?br>[0011] 本發(fā)明所公開的藥物組合物包括治療有效量的一種或多種4-羥基噢挵類化合物 (I)或其藥學(xué)上可接受的鹽，該藥物組合物可進(jìn)一步含有一種或多種藥學(xué)上可接受的載體 或賦形劑。所述"治療有效量"是指引起研究者或醫(yī)生所針對的組織、系統(tǒng)或動物的生物或 醫(yī)藥反應(yīng)的藥物或藥劑的量;所述"組合物"是指通過將一種以上物質(zhì)或組份混和而成的產(chǎn) 品；所述"藥學(xué)上可接受的載體"是指藥學(xué)上可接受的物質(zhì)、組合物或載體，如:液體或固體 填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包囊物質(zhì)，它們攜帶或轉(zhuǎn)運某種化學(xué)物質(zhì)。本發(fā)明所提供的 藥物組合物其理想的比例是，4-羥基噢挵類化合物（I)或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成 分占總重量比2%~99.5%。
[0012] 本發(fā)明所公開的4-羥基噢挵類化合物(I)及其藥學(xué)上可接受的鹽進(jìn)行了如下的生 物活性篩選。
[0013 ](1) 4-羥基噢挵類化合物(I)對她-42自身聚集的抑制活性 參照文獻(xiàn)（Qiang, X.M. et al.Eur. J Med. Chem.2014, 76，314-331)所報道的方 法進(jìn)行測定，即：預(yù)處理后的ΑβΜ用DMSO配成儲備液，使用前用pH7.4的PBS緩沖液稀釋至 50μΜ;待測化合物用DMS0配成2.5 mM儲備液，使用前用pH7.4的PBS緩沖液稀釋至相應(yīng)濃度， 取20yL的Αβ!-42溶液+20yL的待測化合物溶液、20yL的Αβ!-42溶液+20yL的PBS緩沖液（含2% DMSO)于96孔板中，37°C孵育24h，然后加入160yL含有5μΜ硫黃素 T的50mM的甘氨酸-NaOH緩 沖液(ρΗ=8· 5)，振搖5s后立即用多功能酶標(biāo)儀在446 nm激發(fā)波長和490 nm發(fā)射波長下測定 熒光值;Αβ!-42+待測化合物的熒光值記為IF^Ah-42+PBS緩沖液的熒光值記為IF。只含有 PBS緩沖液的熒光值記為IFo,化合物抑制她―42自身聚集的抑制率為：100-(正廣正())/(瓜-IF〇)*100;選擇化合物的五至六個濃度，測定其抑制率，并以該化合物摩爾濃度的負(fù)對數(shù)與 相應(yīng)的抑制率線性回歸，求得50%抑制率時的摩爾濃度即為該化合物的IC 5Q值;每個化合物 每個濃度復(fù)測三次，以姜黃素為陽性對照。測定結(jié)果表明，本發(fā)明實施例中所公開的4-羥基 噢挵類化合物（I)對Afo-4 2自身聚集均具有顯著抑制活性，在25.0 μΜ濃度下對Afo-42自身聚 集的抑制率均大于65.0%;而姜黃素在相同濃度下的抑制率為41.3%，臨床上廣泛使用的抗 AD藥物:多奈哌齊、卡巴拉汀、鹽酸美金剛胺、以及化合物(I)的母核一一4-羥基噢