專(zhuān)利名稱(chēng)：：在中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的治療中作為5ht2抑制劑的雜環(huán)四環(huán)四氫呋喃衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及對(duì)于5-羥色胺受體(特別是5-HT2A和5-HT2C受體)和多巴胺受體(特別是多巴胺D2受體)具有結(jié)合親和力，并且具有去甲腎上腺素再攝取抑制性質(zhì)的新型取代的雜環(huán)四環(huán)四氫呋喃衍生物，含有本發(fā)明化合物的藥物組合物，其作為藥物的用途，特別是作為用于預(yù)防和/或治療一定范圍的精神病學(xué)和神經(jīng)學(xué)病癥，特別是某些精神病癥、心血管病癥和胃動(dòng)力病癥的藥物的用途，及它們的制備方法。
背景技術(shù)：
：1997年10月23日/>布的WO97/38991(JanssenPharmaceuticaN.V.)批露了可用作治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)病癥、心血管病癥或胃腸道病癥的治療劑的取代的四環(huán)四氫呋喃衍生物。特別地，所述化合物顯示了對(duì)5-羥色胺5-HT2受體(特別是對(duì)5-HT2A和5-HT2C受體)的親和力。1999年4月22日/〉布的WO99/19317(JanssenPharmaceuticaN.V.)批露了在二苯并氮雜萆、二苯并塞平(dibenzooxepine)、二苯并蓉庚英(dibenzothiepine)或二苯并環(huán)庚烷環(huán)上具有特定的囟素取代模式的取代的四環(huán)四氫呋喻衍生物。所述化合物可用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、心血管病癥或胃腸道病癥，并顯示出較WO97/38991批露的化合物更迅速地開(kāi)始發(fā)揮作用。2003年6月12日公布的WO03/048146(JanssenPharmaceuticaN.V.)和2003年6月12日,i^布的WO03/048147(JanssenPharmaceuticaN.V.)均批露了由單一的對(duì)映體純的前體制備立體化學(xué)純形式的反式稠合的順式3，3a，8，12b-四氫-2好-二苯并3，4:6，7環(huán)庚并[l，2-b呋喃衍生物的4種非對(duì)映體的每一種的方法。2003年5月15日公布的WO03/040122(JanssenPharmaceuticaN.V.)批露了WO97/38991和WO99/19317的4t合物的苯乙醇酸鹽。另人驚訝地發(fā)現(xiàn)所述鹽在提高的溫度和相對(duì)濕度下較WO97/38991和WO99/19317批露的化合物要更穩(wěn)定。另外還要提到1997年10月23日公布的WP97/39001(JanssenPharmaceuticaN.V.),其揭露了對(duì)5-HT2受體顯示出親和力的雜環(huán)四環(huán)異嗜唑烷衍生物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供WO97/38991和WO99/19317的四環(huán)四氫吹喃衍生物的新型雜環(huán)類(lèi)似物，其被發(fā)現(xiàn)在對(duì)于5-HT2A和5-HT2c受體和去曱腎上腺素再攝取運(yùn)載體的改進(jìn)的親和力方面較前者化合物具有另人驚訝的優(yōu)點(diǎn)。另人驚訝地，本發(fā)明化合物還顯示了高度至中度的多巴胺D2活性，使得所述化合物在用于治療多巴胺調(diào)節(jié)的病癥，特別是精神分裂癥方面令人感興趣?，F(xiàn)有技術(shù)的化合物中無(wú)一被證明表現(xiàn)有所述的多巴胺D2活性，且現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)中無(wú)一指出如何在對(duì)5-HT2A和5-HT2C受體具有親和力的分子中引入所述活性，同時(shí)保持對(duì)5-HT2A和5-HT2C受體的所述親和力。該目標(biāo)通過(guò)本發(fā)明的式(I)的新型化合物、其N(xiāo)-氧化物形式、其藥學(xué)上可接受的加成鹽或其立體化學(xué)異構(gòu)形式而得到實(shí)現(xiàn)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中n為等于0、1、2、3、4、5或6的整數(shù)；i、j相互獨(dú)立地為等于0、1、2、3或4的整數(shù)；r為等于0、1、2、3或4的整數(shù)；W和R2各自相互獨(dú)立地為氫，烷羰基，烷基，烷氧烷基，烷羰氧基烷基，烷氧羰基烷基，芳烷基，芳羰基，烷氧羰基，芳氧羰基，芳烷羰基，烷氧基-羰基烷羰基，單或二(烷基)氨基羰基，單或二(芳基)氨基羰基，單或二(芳烷基)氨基羰基，單或二(烷氧羰基烷基)氨基羰基，烷磺?；?，芳磺酰基，芳烷基磺?；?，單或二(烷基)氨基硫代羰基，單或二(芳基)氨基硫代羰基，單或二(芳烷基)氨基硫代羰基，單、二或三(烷基)脒基，單、二或三(芳基)脒基，以及單、二或三(芳烷基)脒基；或R1和R2與連接它們的氮原子一起可形成下式的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(a-4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(a-5)(RJ<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(a-3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(a-6)其中p為等于0、1、2、3或4的整數(shù)；q為等于l或2的整數(shù)；m為等于0、1、2或3的整數(shù)；每一RS相互獨(dú)立地選自卣素，羥基，氰基，烷基，烷氧烷基，芳氧烷基，單或二(烷基)氨基烷基，羥羰基烷基，烷氧羰基烷基，單或二(烷基)氨基羰基烷基，單或二(芳基)氨基羰基烷基，單或二(烷基)氨基羰氧烷基，烷氧羰氧基烷基，芳氨基羰氧基烷基，芳烷基氨基羰氧烷基，芳基，烷氧基，芳氧基，烷羰氧基，芳羰氧基，芳烷基羰氧基，烷羰基，芳羰基，芳羰基，芳氧羰基，羥基羰基，烷氧羰基，單或二烷基氨基，烷羰基氨基，芳烷基羰基氨基，芳羰基氨基，烷氧基羰基氨基，氨基羰基氨基，單或二(芳烷基)氨基羰基氨基，烷磺?；榘被驶被?；或兩個(gè)W基團(tuán)可一起形成二價(jià)基團(tuán)-CRf-CRf-O--0-CR5R5-CR5R5-0--o-cr5r5-cr5r5-cr5r5--cr5r5-cr5r5-cr5r5-o--0-cr5r5-cr5r5-cr5r5-0--o-cr5r5-cr5r5-cr5r5-cr5r5--cr5r5-cr5r5-cr5r5-cr5r5-o--o-cr5r5-cr5r5-cr5r5-o-(b-1)(b誦2)(b誦3)(b國(guó)4)(b畫(huà)5)(b國(guó)6)(b國(guó)7)(b-8)和(b畫(huà)9)其中，RS選自氫、卣素、羥基、烷氧基和烷基；W選自氫，烷基，芳烷基，烷氧烷基，烷羰氧基烷基，烷氧羰基烷基，芳羰基烷基，烷基磺酰氧基烷基，芳氧芳基，烷氧羰基芳基，烷羰基，芳烷基羰基，烷氧羰基烷羰基，芳羰基，烷氧羰基，芳氧羰基，芳烷氧基羰基，單或二(烷基)氨基羰基，單或二(芳基)氨基羰基，單或二(芳烷基)氨基羰基，單或二(烷氧羰基烷基)氨基羰基，烷氧烷基氨基羰基，單、二或三(烷基)脒基，單、二或三(芳基)脒基，單、二或三(芳烷基)脒基，烷磺酰基，芳烷基磺?；蚍蓟酋；?；每一RW相互獨(dú)立地為烷基或氰基；A和b各自相互獨(dú)立地為稠和至中心環(huán)的芳基或雜芳基，且選自以下基團(tuán)呋喃基、噻吩基、吡咯基、嘮、唑基、噻唑基、咪唑基、異哺唑基、異噻唑基、哺二唑基、三唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、中氮茚基、異氮茚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、色烯基、萘啶基，以及萘基，條件是A和b中至少一個(gè)是上述雜芳基之一；每一W相互獨(dú)立地選自氫，齒素，氰基，羥基，羧基，硝基，氨基，單或二(烷基)氨基，烷羰基氨基，氨基磺?；?，單或二(烷基)氨基磺?；?，烷基，烯基，烷氧基，烷羰基和烷氧羰基；Y表示O、S、S(-O)、S(-0)2或NR8;X表示CR6117、O、S、S(=0)、S(-0)2或NR8;其中116和117各自獨(dú)立選自氫、羥基、烷基和烷氧基；或116和117可一起形成選自以下的基團(tuán)亞甲基(即-CH2)，單或二(氰基)亞甲基，式-(CH2)2國(guó)、-(CH2)3-、-(CH2)4-、國(guó)(CH2)s-、-0-(CH2)2-0-、-0(CH2)30-的二價(jià)基團(tuán)，或與連接它們的碳原子一起形成羰基；RS選自氫、烷基、烷羰基、芳羰基、芳烷基、芳烷基羰基、烷基磺?；⒎蓟酋；约胺纪榛酋谢环蓟鶠楸交蜉粱?，各自任選地被選自以下基團(tuán)的1、2或3個(gè)取代基取代囟素、硝基、氰基、羥基、烷氧基或烷基；烷基表示具有1至IO個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，具有3至8個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基，或含有具有1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈部分以及具有3至8個(gè)碳原子的環(huán)狀部分的飽和烴基；每一基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)卣素、氰基、氧代、羥基、甲?；Ⅳ然虬被鶊F(tuán)取代；烯基表示具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈不飽和烴基或具有3至6個(gè)碳原子的環(huán)狀不飽和烴基；所述基團(tuán)具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，且所述基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)卣素、氰基、氧代、羥基、甲酰基，羧基或氨基基團(tuán)取代；且鹵素表示氟、氯、溴及碘。本發(fā)明還涉及用作藥物的本發(fā)明化合物。本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，其含有藥學(xué)上可接受的栽體或稀釋劑，以及作為活性成分的治療有效量的本發(fā)明化合物.本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物用于制備的藥物的用途，所述藥物通過(guò)5-HT2和D2受體以及通過(guò)去曱腎上腺素再攝取抑制介導(dǎo)預(yù)防或治療或二者二者兼而有之用于預(yù)防和/或治療多種病癥。特別地，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物用于制備用于治療和/或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的藥物的用途，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥例如焦慮，抑郁和輕性抑郁，雙相性精神障礙，睡眠和性功能障礙，精神病，邊緣性精神病，精神分裂癥，偏頭痛，人格障礙或強(qiáng)制性障礙，社交恐怖癥或恐慌發(fā)作，器質(zhì)性精神障礙，兒童精神障礙，攻擊，老年記憶障礙和姿勢(shì)障礙，成瘊，肥胖，食欲過(guò)盛，以及類(lèi)似病癥。更特別地，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物用于制備用于預(yù)防和/或治療焦慮、抑郁、精神病、精神分裂癥、偏頭痛以及藥物濫用的成癮性質(zhì)的藥物的用途。發(fā)明詳述在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及根據(jù)通式(I)的化合物，其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)形式，其N(xiāo)-氧化物形式及其前藥，其中1^和112各自相互獨(dú)立地為氫或烷基，各烷基基團(tuán)任選被羥基取代，或R1和R2與連接它們的氮原子一起形成式(a-3)或(a-5)的基團(tuán)，其中m為等于l或2的整數(shù)。優(yōu)選地，烷基為甲基或乙基。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及根據(jù)通式(I)的化合物，其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)形式，其N(xiāo)-氧化物形式及其前藥，其中A和B各自相互獨(dú)立地為芳基或選自噻吩基和吡啶基的雜芳基基團(tuán)，條件是A和B中的至少一個(gè)為雜芳基基團(tuán)。優(yōu)選地，A是苯基部分，并且噱吩部分為其中S在9或ll位的噻吩部分。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及根據(jù)通式(I)的化合物，其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)形式，其N(xiāo)-氧化物形式及其前藥，其中X為S，A為苯基部分，B為其中S在9或11位的噻吩部分。最優(yōu)選地，S在9位。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及根據(jù)通式(I)的化合物，其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)形式，其N(xiāo)-氧化物形式及其前藥，其中Y為O。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及根據(jù)通式(I)的化合物，其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)形式，其N(xiāo)-氧化物形式及其前藥，其中Y為CR6R7、O、S、S(-O)、S(-0)2或NR8。優(yōu)選地，CR6R7為CH2。優(yōu)選地，NR8為N-節(jié)基。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及根據(jù)通式(I)的化合物，其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)形式，其N(xiāo)-氧化物形式及其前藥，其中n為等于1的整數(shù)；i為等于0的整數(shù)；j為等于0或1的整數(shù)；r為等于0的整數(shù)；1^和112各自相互獨(dú)立地為氫、甲基、乙基或羥乙基；A為苯基；B為噻吩基或吡啶基；R9為氫；R"為氫、羥曱基、甲氧羰基或乙氧羰基；Y是O;X是CHz、S或N-節(jié)基。在本申請(qǐng)的框架中，烷基被定義為具有1至10個(gè)碳原子的單價(jià)直鏈或支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、l-甲基丙基、l，l-二曱基乙基、戊基、己基；烷基定義了具有3至8個(gè)碳原子的單價(jià)環(huán)狀飽和烴基，例如環(huán)丙基，甲基環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基。烷基的定義還包括在一個(gè)或多個(gè)碳原子上任選被一個(gè)或多個(gè)苯基、鹵素、氰基、氧代、羥基、甲?；桶被鶊F(tuán)取代的烷基，例如羥烷基，特別是羥甲基和羥乙基，和多卣代烷基，特別是二氟甲基和三氟甲基。在本申請(qǐng)的框架中，烯基被定義為還包括一個(gè)或多個(gè)雙鍵的如上定義的烷基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、環(huán)丙烯基、甲基環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基以及環(huán)己烯基。烯基的定義還包括在一個(gè)或多個(gè)碳原子上任選被一個(gè)或多個(gè)苯基、鹵素、氰基、氧代、羥基、甲?；约鞍被〈南┗?，例如羥烯基，特別是羥乙烯基。在本申請(qǐng)的框架中，鹵素一般是指氟、氯、溴及碘.在本申請(qǐng)的框架中，"本發(fā)明化合物"是指根據(jù)通式(I)的化合物，其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)形式，其N(xiāo)-氧化物形式，及其前藥。在本申請(qǐng)的框架中，"本發(fā)明化合物"是指根據(jù)通式(I)的化合物，其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)形式，其N(xiāo)-氧化物形式，及其前藥。在本申請(qǐng)的框架中，特別當(dāng)有關(guān)根據(jù)通式(I)的化合物被提及時(shí)，一種元素包括該元素的所有同位素和同位素混合物，不論是天然存在或合成產(chǎn)生，不論是具有天然豐度或是同位素富集形式。特別地，當(dāng)提及氫時(shí)，應(yīng)理解是指111、2H、4及它們的混合物；當(dāng)提及碳時(shí)，應(yīng)理解為是指"C、12C、13C、14C及它們的混合物；當(dāng)提及氮時(shí)，應(yīng)理解為是指"N、"N、"N及它們的混合物；當(dāng)提及氧時(shí)，應(yīng)理解為是指"O、150、160、170、180及它們的混合物；并且當(dāng)提及氟時(shí)，應(yīng)理解為是指"F、"F及它們的混合物。因此，本發(fā)明化合物還包括具有一種或多種元素的一種或多種同位素及其混合物的化合物，包括放射性化合物(也稱(chēng)為放射性同位素標(biāo)記的化合物)，其中一個(gè)或多個(gè)非放射性原子已被其放射性同位素之一取代。術(shù)語(yǔ)"放射性同位素標(biāo)記的化合物"是指含有至少一個(gè)放射性原子的根據(jù)式(I)的化合物，其N(xiāo)-氧化物形式，其藥學(xué)上可接受的加成鹽或其立體化學(xué)異構(gòu)形式。例如，化合物可使用發(fā)射正電子或y射線(xiàn)的放射性同位素標(biāo)記。對(duì)于放射性配體結(jié)合技術(shù)(膜受體測(cè)定)，3H原子或1251原子是所選擇的將被取代的原子。對(duì)于成像，最常用的發(fā)射正電子(PET)放射性同位素為"C、18F、"0以及"N，所有這些同位素都由加速器產(chǎn)生并各自具有20、100、2和10分鐘的半衰期。由于這些放射性同位素的半衰期如此之短，使得僅在具有產(chǎn)生它們的原位加速器的情況下才可以使用它們，因此限制了它們的使用。它們中最為廣泛使用的是"F、99mTc、謝T1以及1231。這些放射性同位素的處理，其制造、分離以及在分子中的摻入為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。特別地，所述放射性原子選自氫、碳、氮、疏、氧及卣素。優(yōu)選地，所述放射性原子選自氫、碳及卣素。特別地，所述放射性同位素選自3H、"C、18F、1221、1231、1251、131I、75Br、76Br、77Br及82Br。優(yōu)選地，所述放射性同位素選自3H、"C及"F。藥學(xué)上可接受的鹽被定義為包括根據(jù)通式(I)的化合物能夠形成的治療活性的非毒性酸加成鹽形式。所述鹽可通過(guò)使用合適的酸處理根據(jù)式(I)的化合物的堿形式而獲得，所述合適的酸例如無(wú)機(jī)酸，例如氫卣酸，特別是氫氯酸、氫溴酸，硫酸，硝酸和磷酸；有機(jī)酸，例如乙酸、羥乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、對(duì)氨基水楊酸、雙羥萘酸(pamoicacid)和扁桃酸。反過(guò)來(lái)，所述酸加成鹽形式可通過(guò)使用合適的堿處理而轉(zhuǎn)化為游離堿形式。含有酸質(zhì)子的根據(jù)式(I)的化合物還可通過(guò)使用合適的有機(jī)堿和無(wú)機(jī)堿處理而轉(zhuǎn)化為它們的治療活性的非毒性金屬或氨加成鹽形式。合適的堿鹽形式包括，例如，銨鹽，堿金屬鹽及堿土金屬鹽，特別是鋰、鈉、鉀、鎂和鈣鹽，與有機(jī)堿的鹽，例如，benzathine、N-甲基誦D國(guó)葡萄糖胺，hybramine鹽，以及與氨基酸例如精氨酸和賴(lài)氨酸的鹽。反過(guò)來(lái)，所述鹽形式可通過(guò)使用合適的酸處理而轉(zhuǎn)化為游離形式。根據(jù)式(I)的化合物的季銨鹽定義了能夠通過(guò)根據(jù)式(I)的化合物的堿性氮和合適的季銨化試劑之間的反應(yīng)形成的所述化合物，所述季銨化試劑例如任選取代的烷基卣、芳基卣或芳烷基卣，特別是甲基碘和千基碘。也可以使用具有良好的離去集團(tuán)的其他試劑，例如，三氟曱磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯及對(duì)甲苯磺酸烷基酯。季銨鹽具有帶正電荷的氮.藥學(xué)上可接受的平衡離子包括氯、溴、碘、三氟乙酸根以及乙酸才艮離子。本申請(qǐng)框架中使用的術(shù)語(yǔ)加成鹽還包括根據(jù)式(I)的化合物及其鹽能夠形成的溶劑化物。所述溶劑化物為例如水合物及醇化物。根據(jù)式(I)的化合物的N-氧化物形式意為包括其中一個(gè)或多個(gè)氮原子被氧化為所謂的N-氧化物的那些式(I)化合物，特別是其中一個(gè)或多個(gè)叔氮(如哌溱基或哌啶基的叔氮)被N-氧化的那些N-氧化物。技術(shù)人員不需用任何創(chuàng)造性技術(shù)即可容易地獲得所述N-氧化物，且由于這些化合物是在人體中攝取后通過(guò)氧化而形成的代謝產(chǎn)物，很顯然它們是根據(jù)式(I)的化合物的替代物。如通常所知的那樣，氧化在一般情況下是藥物代謝中所涉及的第一步(TextbookofOrganicMedicinalandPharmaceuticalChemistry,1977，第70-75頁(yè))。還如通常所知的那樣，化合物的代謝形式還可代替化合物本身而施用于人，具有基本同樣的效果'本發(fā)明化合物可以具有至少一個(gè)可氧化的氮(即在W和W均不等于H的情況下的叔胺部分)。在此情況下，很有可能在人新陳代謝中形成N-氧化物。按照本領(lǐng)域已知的用于將三價(jià)氮轉(zhuǎn)化為其N(xiāo)-氧化物形式的程序，可將式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的N-氧化物形式.所述N-氧化反應(yīng)通?？赏ㄟ^(guò)使式(I)的起始材料和合適的有機(jī)過(guò)氧化物或無(wú)機(jī)過(guò)氧化物反應(yīng)進(jìn)行。合適的無(wú)機(jī)過(guò)氧化物包括，例如過(guò)氧化氫，堿金屬或堿土金屬過(guò)氧化物(如過(guò)氧化鈉，過(guò)氧化鉀)；合適的有機(jī)過(guò)氧化物可包括過(guò)氧酸，例如過(guò)氧化苯甲酸或面素取代的過(guò)氧化苯甲酸(如3-氯過(guò)氧化苯甲酸)，過(guò)氧化鏈烷酸(如過(guò)氧化乙酸)，烷基過(guò)氧化氬(如叔丁基過(guò)氧化氫)。合適的溶劑為，例如，水，低級(jí)鏈烷醇(如乙醇)等，烴(如甲苯)，酮(如2-丁酮)，卣代烴(如二氯曱烷)，及這些溶劑的混合物。上文中使用的術(shù)語(yǔ)"立體化學(xué)異構(gòu)形式"定義了式(I)的化合物可具有的所有可能的異構(gòu)形式。除非另有提到或指明，化合物的化學(xué)命名表示所有可能的立體化學(xué)異構(gòu)形式的混合物，所述混合物含有基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對(duì)映體和對(duì)映體。更特別地，手性中心可具有R-或S-構(gòu)型；二價(jià)環(huán)狀(部分)飽和的基團(tuán)上的取代基可具有順式或反式構(gòu)型。包括雙鍵的化合物可在所述雙鍵上具有E或Z立體化學(xué)結(jié)構(gòu)，式(I)的化合物的立體化學(xué)異構(gòu)形式明顯將被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。遵照CAS命名規(guī)范，當(dāng)已知的絕對(duì)構(gòu)型的兩個(gè)手性中心存在于分子中時(shí)，將R或S描述符賦予(基于Cahn-Ingold-Prelog次序原則)最低編號(hào)的手性中心-參照中心。11*和SA各自表示具有未確定的絕對(duì)構(gòu)型的光學(xué)純手性中心.如果使用"a"和"p":在具有最低環(huán)編號(hào)的環(huán)系統(tǒng)中的不對(duì)稱(chēng)碳原子上的最高優(yōu)先取代基的位置任意地總是在由環(huán)系統(tǒng)決定的參照平面(meanplane)的"a"位置.相對(duì)于在參照原子上的最高優(yōu)先取代基的位置，在該環(huán)系統(tǒng)中的其他不對(duì)稱(chēng)碳原子上的最高優(yōu)先取代基的位置(根據(jù)式(I)的化合物中的氫)，如果處在由該環(huán)系統(tǒng)決定的參照平面的同側(cè)則被命名為"a"，或者，如果其處在由該環(huán)系統(tǒng)決定的參照平面的另一側(cè)則被命名為"p"。式(I)的化合物在連接至烷氨基側(cè)鏈的五元環(huán)中的碳原子上具有至少一個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心。所述不對(duì)稱(chēng)中心和任何可存在的其他不對(duì)稱(chēng)中心(如某些X基團(tuán))，由描述符R和S標(biāo)明.本發(fā)明還包括本發(fā)明的藥理學(xué)活性化合物的衍生化合物(通常稱(chēng)為"前藥")，其在體內(nèi)降解而生成本發(fā)明化合物。前藥通常(但不總是)較其所降解生成的化合物在靶受體處具有較低的效能。當(dāng)所需的化合物具有使其給藥困難或無(wú)效時(shí)的化學(xué)或物理特性時(shí)，前藥是特別有用的。例如，所需的化合物可能難以溶解，其可能難以穿過(guò)粘膜上皮運(yùn)輸，或者其可能具有非期望的短的血漿半衰期。關(guān)于前藥的進(jìn)一步討論可見(jiàn)Stella,V.J.等，"Prodrugs",DrugDeliverySystems,1985，第112-176頁(yè)，和Drugs,1985，29，第455-473頁(yè)。本發(fā)明的藥理學(xué)活性化合物的前藥形式通常將為具有被酯化或酰胺化的酸基團(tuán)的根據(jù)式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式及其N(xiāo)-氧化物形式。所述酯化的酸基團(tuán)包括式-COORX的基團(tuán)，其中RX是CL6烷基、苯基、千基或以下基團(tuán)之酰胺化的基團(tuán)包括式-CONRyRZ的基團(tuán)，其中Ry是H、Cw烷基、苯基或芐基，RZ是-OH、H、C^烷基、苯基或芐基。具有氨基的本發(fā)明化合物可使用酮或醛(如甲醛)衍生而形成曼尼西堿(Mannichbase)。該堿將在水溶液中以一級(jí)動(dòng)力學(xué)進(jìn)行水解。藥理學(xué)本發(fā)明化合物，特別是根據(jù)通式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N(xiāo)-氧化物形式及其前藥，顯示了對(duì)5-HT2受體，特別對(duì)5-HT2A和5-HT2C受體(如D.Hoyer在"Serotonin(5國(guó)HT)inneurologicandpsychiatricdisorders"中，M.D.Ferrari編輯，1994年由BoerhaaveCommissionoftheUniversityofLeiden出版所述進(jìn)行命名)的親和力以及對(duì)D2受體的親和力，并具有去甲腎上腺素再攝取抑制活性。本發(fā)明化合物的5-羥色胺拮抗性質(zhì)可由它4門(mén)在"5-hydroxytryptophanTestonRats"(描述于DrugDev.Res"13，237-244(1988)中)中的抑制作用而得到證明.本發(fā)明的化合物，特別是根據(jù)通式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N(xiāo)-氧化物形式及其前藥，還具有有利的理化性質(zhì)。例如，它們?yōu)榛瘜W(xué)上穩(wěn)定的化合物。根據(jù)本發(fā)明的化合物、特別是根據(jù)通式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N(xiāo)-氧化物形式及其前藥，考慮到它們阻斷5-HT2受體(特別是阻斷5-HT2A和5-HT2C受體)以及D2受體，以及還影響去甲腎上腺素再攝取抑制活性的能力，它們可用作藥物，特別用于前述這些受體介導(dǎo)的病癥的預(yù)防性和治療性治療之中。因此，本發(fā)明涉及用作藥物的根據(jù)通式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N(xiāo)-氧化物形式及其前藥。本發(fā)明還涉及根據(jù)通式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N(xiāo)-氧化物形式及其前藥用于制備藥物的用途，所述藥物用于預(yù)防和/或治療通過(guò)5-HT2受體(特別是5-HT2A和5-HT2c受體)以及D2受體介導(dǎo)，以及通過(guò)去甲腎上腺素再攝取抑制介導(dǎo)的病癥?？紤]到這些藥理學(xué)和理化性質(zhì)，根據(jù)通式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N(xiāo)-氧化物形式及其前藥，可用作治療和/或預(yù)防以下中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的治療劑例如焦慮，抑郁和輕性抑郁，雙相性精神障礙(包括雙相性躁狂癥和抑郁)，睡眠和性功能障礙，精神病，邊緣性精神病，精神分裂癥，偏頭痛，人格障礙，強(qiáng)制性障礙，社交恐怖癥，恐慌發(fā)作，注意力障礙(包括注意力缺陷過(guò)動(dòng)癥，ADHD)，器質(zhì)性精神障礙，兒童精神障礙(例如ADHD),攻擊，記憶障礙和姿勢(shì)障礙(特別是老年人)，成癮，肥胖，食欲過(guò)盛，以及類(lèi)似病癥。特別地，本發(fā)明化合物可用作抗焦慮劑、抗抑郁藥、抗精神病藥、抗精神分裂癥藥、抗偏頭痛藥，以及用作具有克服藥物濫用的成癮性質(zhì)的潛能的藥物。本發(fā)明化合物，特別是根據(jù)通式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N(xiāo)-氧化物形式及其前藥還可用作用于治療運(yùn)動(dòng)障礙(motoricdisorders)的治療劑。本發(fā)明化合物和用于所述病癥的經(jīng)典的治療劑聯(lián)合使用是有利的.本發(fā)明化合物，特別是根據(jù)通式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N(xiāo)-氧化物形式及其前藥還可用于治療或預(yù)防以下病癥創(chuàng)傷引起的神經(jīng)系統(tǒng)的損傷、中風(fēng)、神經(jīng)變性疾病、認(rèn)知障礙(例如癡呆和阿爾茨海默氏病)等；心血管疾病，例如高血壓、血栓癥、中風(fēng)等；以及胃腸道病癥，例如胃腸系統(tǒng)運(yùn)動(dòng)性功能障礙，等等。根據(jù)上述用途，本發(fā)明還提供了一種治療患有所述疾病的溫血?jiǎng)游锏姆椒?，所述方法包括全身給藥治療量的本發(fā)明化合物，特別是根據(jù)通式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N(xiāo)-氧化物形式及其前藥，有效治療上述病癥，特別是治療焦慮、精神病、抑郁、雙相性精神障礙(包括雙相性抑郁)，偏頭痛以及藥物濫用的成癮性質(zhì)。因此，本發(fā)明還涉及用作藥物的本發(fā)明化合物，特別是根據(jù)通式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N(xiāo)-氧化物形式及其前藥，特別地，式(I)的化合物可用于制備用于治療焦慮、精神病、抑郁、雙相性精神障礙(包括雙相性抑郁)、偏頭痛以及藥物濫用的成癮性質(zhì)的藥物。在所述疾病的治療中的有經(jīng)驗(yàn)的人員可從下文提供的試驗(yàn)結(jié)果確定每天的治療有效量.每天的治療有效量為約0.01mg/kg體重至約10mg/kg體重，更優(yōu)選約0.05mg/kg體重至約1mg/kg體重。本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，其包括藥學(xué)上可接受的載體，以及作為活性成分的治療有效量的本發(fā)明化合物，特別是根據(jù)式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N(xiāo)-氧化物形式及其前藥。根據(jù)本發(fā)明的化合物，特別是根據(jù)式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N(xiāo)-氧化物形式及其前藥，或者它們的任何亞組或組合，可被配制成用于給藥目的的各種藥物形式。作為合適的組合物，可提及通常用于全身給藥的所有組合物。為制備本發(fā)明的藥物組合物，將有效量的特定化合物，任選加成鹽形式，作為活性成分，與藥學(xué)上可接受的載體一起合并在緊密的混合物中，根據(jù)給藥所需的制劑形式，所述載體可具有許多種形式.這些藥物組合物理想地是單位劑型，適用于特別是口服給藥、直腸給藥、經(jīng)皮給藥、胃腸外注射給藥或通過(guò)吸入給藥。例如，在制備口服劑型的組合物中，可以使用任何常用的藥物介質(zhì)，例如，在口服液體制劑例如混懸液、糖漿劑、酏劑、乳液和溶液的情況下使用的水、二醇、油、醇等；或者在粉劑、丸劑、膠嚢和片劑中使用的固體載體，例如淀粉、糖、白陶土、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、結(jié)合劑、崩解劑等。片劑和膠嚢因?yàn)槿菀捉o藥，代表最有利的口服單位劑量形式，在這種情況下很明顯使用固體藥物載體。對(duì)于胃腸外組合物，所述栽體通常包括至少大部分的無(wú)菌水，但也可包括其他成分，例如有助于溶解的成分?？芍苽淅缱⑸湟海渲兴鲈泽w包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液的混合物。還可制備可注射混懸液，在這種情況下可使用合適的液體載體、混懸劑等。還包括意于在使用前短時(shí)間內(nèi)被轉(zhuǎn)化為液體形式制劑的固體形式制劑。在適于經(jīng)皮給藥的組合物中，所述載體任選包括滲透增強(qiáng)劑和/或合適的濕潤(rùn)劑，任選與合適的較小比例的任何性質(zhì)的添加劑組合，其中所述添加劑不會(huì)對(duì)皮膚帶來(lái)嚴(yán)重的有害作用。所述添加劑可促進(jìn)給藥至皮膚和/或可有助于制備所需的組合物。這些組合物可以以多種途徑給藥，如作為經(jīng)皮貼劑，作為點(diǎn)劑(spot-on)，作為軟骨劑。將前述藥物組合物配制為易于給藥和劑量均一的單位劑型是特別有利的。本文使用的單位劑型是指適于作為單位劑量的物理上分離的單位，各單位含有經(jīng)計(jì)算產(chǎn)生來(lái)產(chǎn)生所需治療效果的預(yù)定量的活性成分以及所需的藥物載體。這些單位劑型的實(shí)例為片劑(包括刻痕片劑或包衣片劑)、膠嚢、丸劑、粉劑包、糯米紙嚢劑(wafers)、注射液或混懸液等，及它們的分開(kāi)的多單位劑型形式。由于本發(fā)明化合物為有效的可口服給藥的化合物，所以含有所述化合物的用于口服給藥的藥物組合物是特別有利的。為提高藥物組合物中式(I)的化合物的溶解性和/或穩(wěn)定性，有利地可以使用a-環(huán)糊精、p-環(huán)糊精或Y-環(huán)糊精或它們的衍生物，特別是羥烷基取代的環(huán)糊精，如2-羥丙基-|3-環(huán)糊精。共溶劑如醇類(lèi)也可改進(jìn)藥物組合物中本發(fā)明化合物的溶解性和/或穩(wěn)定性。制備本發(fā)明化合物通?？赏ㄟ^(guò)連續(xù)步驟制備，其中各步驟對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)都是已知的。在下述方法中制備的式(I)的化合物可以以對(duì)映體的外消旋混合物的形式合成，所述外消旋混合物可以按照本領(lǐng)域已知的拆分方法被相互分離。式(I)的外消旋化合物可通過(guò)與合適的手性酸反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的非對(duì)映體鹽形式。之后，例如通過(guò)選擇性或分級(jí)結(jié)晶分離所述非對(duì)映體鹽形式，且通過(guò)堿由其釋放所述對(duì)映體。分離式(I)化合物的對(duì)映體形式的可選方式包括使用手性固定相的液相色譜法。所述純立體化學(xué)異構(gòu)形式還可衍生自相應(yīng)的合適起始材料的純立體化學(xué)異構(gòu)形式，條件是所述反應(yīng)立體特異性地發(fā)生。優(yōu)選地，如果需要特定的立體異構(gòu)體，所述化合物可通過(guò)制備的立體特異性方法合成。這些方法有利地將利用對(duì)映體純的起始材料。用于本發(fā)明化合物的合適的制備方案包括以下方案方案A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>(I)步驟l:根據(jù)式(V)的中間化合物與式(VI)的試劑反應(yīng)。該反應(yīng)可通過(guò)任一種本領(lǐng)域已知的在酸性或堿性反應(yīng)條件下于a位對(duì)酮進(jìn)行烷基化的方法進(jìn)行(例如該反應(yīng)可于有機(jī)溶劑(例如四氫呋喃)中進(jìn)行，使用堿(例如氫化鈉或N，N-二異丙胺鋰)，并使用烯丙基溴作為烷基化劑)，產(chǎn)生根據(jù)式(IV)的中間化合物，其中R9、i、j、環(huán)A、環(huán)B以及X均具有上述根據(jù)式(I)的最終化合物中描述的含義。對(duì)于根據(jù)式(VI)的化合物，M是合適的烷基化反應(yīng)基團(tuán)，例如卣素、羥基或乙酰氧基。步驟2:通常在室溫下，在例如四氫呋喃或甲醇的有機(jī)溶劑中用例如硼氬化鈉對(duì)根據(jù)式(IV)的化合物進(jìn)行還原，產(chǎn)生根據(jù)式(III)的化合物。步驟3:根據(jù)式(III)的中間化合物與環(huán)化劑例如碘以及碳酸氫鈉于'環(huán)化劑"步驟3有機(jī)溶劑如乙腈或二氯甲烷中反應(yīng)，產(chǎn)生新型的根據(jù)式(II)的中間化合物，其中w表示合適的離去基團(tuán)，優(yōu)選鹵素、烷基-或芳基磺酰氧基，特別是4-(甲基苯基)磺酰氧基或碘。步驟4:通過(guò)任何本領(lǐng)域已知的方法，使用式HNRiR、其中W和R2如式(I)中所定義)的胺對(duì)根據(jù)式(II)的中間化合物進(jìn)行N-烷基化，產(chǎn)生新型的根據(jù)式(I)的最終化合物。例如，所述N-烷基化可方便地如WO97/38991中所述于反應(yīng)惰性溶劑例如甲醇、甲基異丁基酮、N,N-二甲基曱酰氨或二甲基亞砜中進(jìn)行，且任選在合適的堿存在下進(jìn)行。攪拌及提高的溫度例如回流溫度，可提高反應(yīng)速率。典型的反應(yīng)條件為在130°C下8小時(shí)。可選地，所述N-烷基化還可使用Monkovic等(J.Med.Chem.(1973)，16(4)，第403-407頁(yè))所述的方法進(jìn)行，所述方法涉及加壓反應(yīng)容器的使用?？蛇x地，所述N-烷基化還可以通過(guò)下述方法進(jìn)行在高溫例如120。C下，于加壓反應(yīng)容器中加熱在有機(jī)溶劑例如THF中的根據(jù)式(II)的中間化合物、式NHI^I^的胺和堿(例如氧化鈣)。使用本領(lǐng)域已知的轉(zhuǎn)化反應(yīng)，式(I)的化合物還可以相互轉(zhuǎn)化，例如a)—種根據(jù)式(I)的化合物(其中W和R"與連接它們的氮原子一起形成式(b)的基團(tuán))，通過(guò)用肼或堿水溶液處理，可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的伯胺；b)—種根據(jù)式(I)的化合物(其中W或112為三氟甲基羰基)，通過(guò)使用堿水溶液水解，可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的伯胺或仲胺；C)一種根據(jù)式(I)的化合物(其中W或W為使用Ci-6烷基羰氧基取代的Cw烷基)，可以水解為其中W或W為被羥基取代的d，6烷基的根據(jù)式(I)的化合物；d)—種根據(jù)式(I)的化合物(其中W和I^均為氫)，可以單N-烷基化或二N-烷基化為相應(yīng)的胺形式；e)—種根據(jù)式(I)的化合物(其中W和W均為氫，或W或112為氬)，可以N-酰化為相應(yīng)的酰胺；f)一種根據(jù)式(I)的化合物(其含有C^烷氧羰基)可以水解為相應(yīng)的羧酸；g)—種根據(jù)式(I)的化合物(其中，W為氫，即i和/或j為0)，在于己烷中的丁基鋰的存在下，使用有機(jī)溶劑(例如四氫呋喃)通過(guò)使用合適的?；瘎├绾线m的烷氧碳酰氯處理，可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的烷氧羰基化合物；或h)—種根據(jù)式(I)的化合物(其中W為烷氧羰基)，通過(guò)例如使用LiAlBU例如在有機(jī)溶劑(例如四氫呋喃)中還原，可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的羥甲基化合物。上述提到的中間化合物可商購(gòu)獲得，或可遵照本領(lǐng)域已知的方法制備。例如，式(II)的中間化合物可根據(jù)Monkovic等(J.Med.Chem.(1973)，16(4)，第403-407頁(yè))所述的方法制備，由下式(V-a)表示的式(V)的中間化合物(其中X是CH"A是苯基，B是噻吩基)可商購(gòu)獲得，或可遵照本領(lǐng)域已知的方法制備。例如，式(V腸a)的中間化合物可根據(jù)Protiva等(CollectionofCzechoslovakChemicalCommunications1969，34(2),468國(guó)478)所述的方法制備。由下式(V-b)表示的式(V)的中間化合物(其中X為S，A為苯基，且B為痿吩基)，可通過(guò)使用合適的還原劑例如氫化鋁在有機(jī)溶劑(如四氫呋喃)中對(duì)根據(jù)式(VI)的中間化合物進(jìn)行還原而制備。方案B根據(jù)式(VI)的中間化合物可以通過(guò)MichalMajchrzak(JournalofHeterocyclicChemistry1985，22(5)，1203-4;JournalofHeterocyclicChemistry1985，22(5)，1205-6)和專(zhuān)利公布DE2625642和PL158223所述的方法進(jìn)行制備。由下式(V-c)表示的式(V)的中間化合物(其中X為S，A為苯基，B為噻吩基)可商購(gòu)獲得或可遵照本領(lǐng)域已知的方法制備。例如，式(V-c)的中間化合物可根據(jù)專(zhuān)利公布CS142473、CS217949和/或CS200271所述的方法進(jìn)行制備。由下式(V-d)表示的式(V)的中間化合物(其中，X為NR8，A為苯基，且B為吡啶基)，可根據(jù)方案C顯示的反應(yīng)順序制備。(XT)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>(V<l)步驟1:根據(jù)式(VII)的化合物與根據(jù)式(VIII)的化合物在高溫例如200r下反應(yīng)，產(chǎn)生根據(jù)式(IX)的中間化合物，其中R1、R2、R9、i、j具有上述根據(jù)式(I)的最終化合物中描述的含義。步驟2:根據(jù)式(IX)的化合物與根據(jù)式(X)的化合物在堿(例如氫化鈉)的存在下于有機(jī)溶劑(如N，N-二甲基曱酰胺)中反應(yīng)?？蛇x地，所述反應(yīng)可通過(guò)本領(lǐng)域已知的用于烷基化苯胺衍生物的任何方法進(jìn)行。對(duì)于根據(jù)式(X)的化合物，X是烷基化反應(yīng)的合適基團(tuán)，例如卣素、羥基或乙酰氧基，且R8具有上述根據(jù)式(I)的最終化合物中描述的含義。步驟3:根據(jù)式(XI)的中間化合物的環(huán)化產(chǎn)生了根據(jù)式(V-d)的化合物，其中R8、R9、i、j具有上述根據(jù)式(I)的最終化合物中描述的含義。環(huán)化反應(yīng)可通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法例如Lohse等(TetrahedronLetters,2001，42，385-389)所述的方法進(jìn)行。式(I)的化合物的純立體化學(xué)異構(gòu)形式可通過(guò)應(yīng)用本領(lǐng)域已知的方法獲得。非對(duì)映體可通過(guò)物理方法例如選擇性結(jié)晶和層析技術(shù)(例如逆流分布、液相色譜)等進(jìn)行分離。本文上述方法中制備的式(I)的化合物通常為對(duì)映體的外消旋混合物，其可按照本領(lǐng)域已知的拆分方法相互分離。具有足夠堿性或酸性的式(I)的外消旋化合物可各自通過(guò)與合適的手性酸或與合適的手性堿反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的非對(duì)映體鹽形式。隨后，例如通過(guò)選擇性結(jié)晶或分級(jí)結(jié)晶分離所述非對(duì)映體鹽形式，并通過(guò)堿或酸由其釋放對(duì)映體。分離式(I)化合物的對(duì)映體形式的可選方式包括使用手性固定相的液相色i普法。所述純立體化學(xué)異構(gòu)形式還可衍生自相應(yīng)的合適起始材料的純立體化學(xué)異構(gòu)形式，條件是所述反應(yīng)立體特異性地發(fā)生。優(yōu)選地，如果需要特定的立體異構(gòu)體，所述化合物可通過(guò)制備的立體特異性方法合成。這些方法有利地將利用對(duì)映體純的起始材料.以下實(shí)施例意于說(shuō)明本發(fā)明而并非限制本發(fā)明的范圍.實(shí)驗(yàn)部分下文中，"DCM"被定義為二氯甲烷，"TNF，，被定義為四氫呋喃，"BuLi"被定義為正丁基鋰，"EtOAc"被定義為乙酸乙酯，"MeOH"被定義為曱醇。A.中間化合物的制備實(shí)施例Ala)中間化合物1的制備在N2氛圍下進(jìn)行反應(yīng)將于干燥THF(750ml)中的噻吩并[2，3-b[1苯并噻庚英-4(5H)-酮(0.03998mol)溶液冷卻至Ot:，然后分份添加于礦物油中的60%的氳化鈉(0.040mol)。在O匸下攪拌反應(yīng)混合物45min，然后在室溫下攪拌1小時(shí)。在冷卻至0"C之后，逐滴添加于干燥THF(250ml)中的3-溴-l-丙烯(0.40mol)混合物，并使得到的混合物達(dá)到室溫過(guò)夜。添加水，蒸發(fā)有機(jī)溶劑。使用DCM提取濃縮物水溶液兩次，合并有機(jī)層，干燥(Na2S04)，并蒸發(fā)有機(jī)溶劑(真空)，得到10.22g中間化合物1。b)中間化合物2的制備將于THF(200ml)中的中間化合物1(0.03744mol)的溶液冷卻至0匸，并分份添加四氫硼酸鈉(0.045mol)。10min之后逐滴添加MeOH(100ml)，將反應(yīng)混合物升至室溫，并進(jìn)一步過(guò)夜攪拌。使用飽和的氯化銨水溶液淬滅混合物，并蒸發(fā)有機(jī)溶劑(真空)。使用DCM提取濃縮物水溶液兩次，合并有機(jī)層，使用鹽水和水清洗，然后干燥(Na2S04)。蒸發(fā)溶劑(真空)，并通過(guò)短空心柱層析純化殘留物。收集產(chǎn)物級(jí)分并蒸發(fā)有機(jī)溶劑，得到(異構(gòu)體混合物順式/反式90/10)中間化合物2。順式/反式非對(duì)映體90/10的外消旋混合物c)中間化合物3的制備在0。CN2下攪拌于THF(適量)中的三苯膦(0.073mol)溶液，添加二氮烯二甲酸二(l-曱基乙基)酯(bis(l-methylethyl)diazenedicarboxylate)(0.071mol)，并攪拌最終的懸浮液0.5小時(shí)。逐滴添加于THF(適量)中的中間化合物2(0.036mol)和4-硝基-苯甲酸(0.073mol)的溶液，將反應(yīng)混合物逐漸升至室溫并攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并將殘留物溶解于DCM中，使用水和鹽水清洗，然后干燥(Na2S04)。蒸發(fā)溶劑，并通過(guò)制備高效液相色譜(洗脫液EtOAc/庚烷2/8)純化殘留物。收集純級(jí)分并蒸發(fā)溶劑，得到中間化合物3。d)中間化合物4的制備在0oC攪拌于THF(200ml)中的中間化合物3(0.018mol)的混合物，然后逐滴添加于水(50ml)中的氫氧化鋰(0.020mol)混合物。使反應(yīng)混合物升至室溫16小時(shí)，并蒸發(fā)有機(jī)溶劑。使用DCM清洗濃縮物水溶液，分離有機(jī)層，干燥(Na2S04)，于減低的壓力下蒸發(fā)溶劑，得到5.43g中間化合物4。e)中間化合物5和6的制備中間化合物5[2RS-鄰,3aoc，ll柳中間化合物2RS..(2a,3aa，11b(3)在室溫N2氛圍下將四氟硼酸二(吡啶)碘(bis(pyridine)iodiniumtetrafluoroborate)(0.0186mol)分份加入中間化合物4(0.0169mol)在DCM(適量)中的混合物中，并攪拌所得溶液1小時(shí)，然后添加硫代硫酸鈉水溶液。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO"，并在減低的壓力下蒸發(fā)溶劑。通過(guò)制備高效液相色譜純化殘留物。收集兩種產(chǎn)物的級(jí)分并蒸發(fā)溶劑，得到2.5g中間化合物5和2.1g中間化合物6.B.最終化合物的制備實(shí)施例Bl最終化合物lf游離堿)和2的制備在Parr反應(yīng)器容器中，于120。C(油浴溫度)下加熱于THF(10ml)中的中間化合物5(0.00127mol)、二甲胺(0.020mol，于THF中2M)和氧化鈣(0.100g)的混合物8小時(shí)，然后使反應(yīng)混合物冷卻至室溫。過(guò)濾去除固體，并蒸發(fā)有機(jī)溶劑。使用Sep-Pak二氧化硅柱體，于歧管(真空)中純化如此獲得的殘留物(洗脫液DCM/(MeOH/NH3)混合物)。收集產(chǎn)物級(jí)分并蒸發(fā)溶劑，得到化合物l，即化合物2的游離堿。通過(guò)在二乙醚中用乙二酸處理，將殘留物轉(zhuǎn)化為乙二酸鹽。過(guò)濾最終的沉淀物，使用冷二乙醚清洗，并干燥，得到最終的化合物2(非對(duì)映異構(gòu)體的混合物80/20)。實(shí)施例B2化合物3的制備在Parr反應(yīng)器容器中，于120。C(油浴溫度)下加熱于THF(20ml)中的中間化合物6(0.00145mol)、于THF中2M的二甲胺(0.020mol)和氧化鉤(0.200g)的混合物10小時(shí)，然后使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并過(guò)濾去除固體。蒸發(fā)有機(jī)溶劑，將由此獲得的殘留物收集于DCM中，并使用飽和的NaHC03溶液清洗。分離有機(jī)層、干燥(Na2SO"、過(guò)濾，并蒸發(fā)溶劑。使用Sep-Pak二氧化硅柱體于歧管(真空)中純化殘留油(洗脫液DCM/(MeOH/NH3)),收集產(chǎn)物級(jí)分并蒸發(fā)溶劑，得到最終化合物3。實(shí)施例B3最終化合物4的制備在N2氛圍下反應(yīng)將于干燥THF(15ml)中的最終化合物3(0.00104mol)的溶液冷卻至-78t:，然后逐滴添加于己烷中的1.6M的BuLi(0.0011mol)。于-78。C攪拌反應(yīng)混合物35min，并添加碳酸二甲酯(0.003mol)。使得到的混合物在1小時(shí)內(nèi)升至室溫，添加水并蒸發(fā)有機(jī)層。將由此獲得的殘留物收集于DCM中，并使用飽和的NaHC03水溶液清洗。分離有機(jī)層、干燥(Na2S04)、過(guò)濾，并蒸發(fā)溶劑。使用Sep-Pak二氧化硅柱體于歧管(真空)中純化得到的殘留物。收集產(chǎn)物級(jí)分并蒸發(fā)溶劑。通過(guò)高效液相色譜進(jìn)一步純化殘留物.收集產(chǎn)物級(jí)分，并蒸發(fā)溶劑，得到最終的化合物4。實(shí)施例B4最終化合物5的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>在室溫N2氛圍下攪拌于THF(適量)中的最終化合物4(0.0004mol)的混合物，并添加四氫鋁酸鋰(0.00044mo1)，然后攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，并添加飽和的氯化銨水溶液。分離有機(jī)層、干燥(MgS04)、過(guò)濾，并蒸發(fā)溶劑。使用硅膠通過(guò)短空心柱層析(洗脫液DCM/MeOH97/3)純化殘留物。收集產(chǎn)物級(jí)份，并蒸發(fā)溶劑，得到0.153g最終化合物5。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>,<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>表4中顯示的LCMS數(shù)據(jù)已經(jīng)通過(guò)以下方法獲得HPLC梯度由具有設(shè)定于40"C的柱加熱器的來(lái)自Agilent的HP1100提供。來(lái)自柱的流體經(jīng)過(guò)光電二極管陣列(PDA)檢測(cè)器，然后分裂至光散射檢測(cè)器(ELSD)和具有同時(shí)在正和負(fù)電離模式操作的電噴霧電離源的Waters-Micromass飛行時(shí)間(ToF)質(zhì)譜儀。在Agilent的XDB-C18柱(3.5fim，4.6x30mm)上進(jìn)行反相HPLC，流速為1ml/min。使用三個(gè)流動(dòng)相(流動(dòng)相A:0.5g/1醋酸銨溶液，流動(dòng)相B:乙腈，流動(dòng)相C:曱醇)以運(yùn)行下述梯度條件6.0min內(nèi)從80%A、10%B、10%C至50%B和50%C，在6.5min至100%B，保持直至7.0min,并在7.6min使用80%A、10%B和10%C重新平衡，保持直至9.0min。使用5pL的注射體積。通過(guò)使用ls停留時(shí)間于ls內(nèi)從100至750掃描獲得高分辨質(zhì)譜。毛細(xì)管針電伏為3kV,電離源溫度維持在140。C。氮?dú)庥米黛F化氣體。對(duì)于正電離和負(fù)電離模式來(lái)說(shuō)，錐電壓均為30V,亮氨酸-腦啡肽(leucine-enkephaline)為用于鎖定噴霧的參照物.使用Waters—MicromassMassLynx-Openlynx數(shù)據(jù)系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)采集。所有母體峰質(zhì)量都對(duì)應(yīng)于游離堿+H+。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>c.藥理學(xué)實(shí)施例實(shí)施例C.1:5-HT^和5-HT^受體的體外結(jié)合親和力在體外放射性配體結(jié)合實(shí)驗(yàn)中評(píng)價(jià)式(I)的化合物與5-HT2A和5-HT2c受體的相互作用。通常情況下，在緩沖的培養(yǎng)基(0.2至5ml)中將對(duì)受體具有高結(jié)合親和力的低濃度的放射性配體與富集特定受體的組織制品的樣品(l至5mg組織)一起培養(yǎng)。在培養(yǎng)過(guò)程中，放射性配體與受體結(jié)合。當(dāng)達(dá)到結(jié)合平衡時(shí)，從未結(jié)合的放射活性分離受體結(jié)合的放射活性，并對(duì)受體結(jié)合的活性計(jì)數(shù)。在竟?fàn)幮越Y(jié)合實(shí)驗(yàn)中評(píng)價(jià)受試化合物與受體的相互作用。將各種濃度的受試化合物添加至含有組織制品和放射性配體的培養(yǎng)混合物中。受試化合物將以與其結(jié)合親和力和其濃度成比例的方式抑制放射性配體的結(jié)合。用于5-HT2A結(jié)合親和力的放射性配體為3H-凱坦生^H-ketanserin)，且所4吏用的組織為大鼠額皮質(zhì).用于5-HT2c結(jié)合親和力的放射性配體為3H-美舒麥角，且所使用的組織為豬的脈絡(luò)叢。實(shí)施例C.2體外測(cè)定NET再攝取抑制收集大鼠大腦皮質(zhì)并4吏用Ultra-TurraxT25和Dual勻漿儀于冰冷凍的含Tris、NaCl以及KC1(分別為50mM、120mM以及5mM，pH7.4)的勻漿緩沖液中進(jìn)行勻漿，然后，稀釋成用于特異性和非特異性結(jié)合的最佳的合適蛋白質(zhì)濃度。使用以20nmol/L的濃度稀釋在含Tris、NaCl以及KC1(分別為50mM、300mM以及5mM，pH7.4)的冰冷凍的測(cè)定緩沖液中的放射性配體pHMxosetine(NEN，NET-1084，特異性活性~70Ci/mmol)實(shí)施結(jié)合。然后將所制備的放射性配體(50jil)與預(yù)稀釋至合適的蛋白質(zhì)濃度的膜制品(400(il)，和50fil的10%DMSO對(duì)照，Mazindol(最終濃度l(T6mol/L)或感興趣的化合物一起培養(yǎng)(60min，25。C)。通過(guò)過(guò)濾通過(guò)PackardFiltermate收集器至GF/BUnifilter板上，使用冰冷凍的含NaCl和KC1的Tris-HCl緩沖液(50mM，120mM和4mM;pH7.4;6x0.5ml)清洗，檢測(cè)膜結(jié)合活性。使過(guò)濾器干燥24h,然后添加閃爍液。使閃爍液飽和過(guò)濾器24h,然后在Topcoimt閃爍計(jì)數(shù)器上計(jì)數(shù)。使用S-Plus軟件(Insightful)計(jì)算特異性結(jié)合百分?jǐn)?shù)和竟?fàn)幮越Y(jié)合曲線(xiàn).實(shí)施例C.3:人D^受體的體外結(jié)合親和力融化人多巴胺D2L受體轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞的冷凍膜，使用UItra-TurraxT25勻漿儀快速勻漿，并使用含有NaCl、CaCl2、MgCl2、KC1(各自為50、120、2、1及5mM，使用HC1調(diào)節(jié)至pH7.7)的Tris-HCl測(cè)定緩沖液稀釋至用于特異性和非特異性結(jié)合的最佳的合適的蛋白質(zhì)濃度。于測(cè)定緩沖液中以2nmol/L的濃度稀釋放射性配體[311Spiperone(NEN,特異性活性70Ci/mmol)。然后使用400jil所制備的膜溶液培養(yǎng)所制備的放射性配體(50fil),以及50的10%DMSO對(duì)照，丁克嗎(Butaclamol，最終濃度10—6mol/L)或感興趣的化合物(30min，37。C)。通過(guò)過(guò)濾通過(guò)PackardFiltermate收集器至GF/BUnifilter板上，并使用冰冷凍的Tris-HCl緩沖液(50mM;pH7.7;6x0.5ml)清洗，檢測(cè)膜結(jié)合活性。使過(guò)濾器干燥，然后添加閃爍液，并在Topcoimt閃爍計(jì)數(shù)器上計(jì)數(shù)。使用S-Plus軟件(Insightful)計(jì)算特異性結(jié)合百分?jǐn)?shù)和竟?fàn)幮越Y(jié)合曲線(xiàn)。結(jié)果上述測(cè)定結(jié)果在下列表格中作為(pICso)值給出"n.d."指"未測(cè)定"。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>D.組合物實(shí)施例貫穿這些實(shí)施例使用的"活性成分"(A.I.)與根據(jù)式(I)的化合物、其藥學(xué)上可^^受的酸加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式或其N(xiāo)-氧化物形式有關(guān)。實(shí)施例D.1:口月良溶液將4-羥基苯曱酸曱酯(9g)和4-羥基苯甲酸丙酯(1g)溶解于煮沸的純凈水(4l)中。首先將2，3-二羥丁二酸(10g)且之后將A,I(20g)溶解于31該溶液中。將后一溶液與前一溶液的殘留部分合并，且向其中添加1，2，3-丙三醇(12l)和山梨醇70%溶液(31)。將糖精鈉(40g)溶解于水(500ml)中，并添加覆盆子(2ml)和醋栗香精(2ml)。將后一溶液與前一溶液合并，添加適量的水至體積為201,提供了每一茶匙(5ml)含5mg活性成分的口服溶液。將最終的溶液填裝于合適的容器中。實(shí)施例D.2:薄膜包衣片劑片劑核心的制備充分混合A.I.(IOOg)、乳糖(570g)以及淀粉(200g)的混合物，之后使用在水(200ml)中的十二烷基硫酸鈉(5g)和聚乙烯吡咯烷酮(10g)的溶液增濕。篩分潮濕的粉末混合物、干燥并再篩分。然后，添加微晶纖維素(100g)和氫化植物油(15g)。充分混合所有成分，并壓制成片劑，得到10，OOO個(gè)片劑，每一片劑含有10mg的活性成分。包衣向在變性乙醇(75ml)中的甲基纖維素(10g)溶液中添加在二氯甲烷(150ml)中的乙基纖維素(5g)溶液。然后，添加二氯甲烷(75ml)和1，2，3-丙三醇(2.5ml)。熔化聚乙二醇(10g)并將其溶解于二氯甲烷(75ml)中。將后一溶液添加至前一溶液中，并然后添加硬脂酸鎂(2.5g)、聚乙烯吡咯烷酮(5g)和濃縮的有色懸浮液(30ml),對(duì)整個(gè)混合物進(jìn)行勻漿。于包衣裝置中，使用由此獲得的混合物對(duì)片劑核心進(jìn)行包衣。實(shí)施例D.3:注射液將4-羥基苯甲酸甲酯(1.8g)和4-羥基苯甲酸丙酯(0.2g)溶解于煮沸的注射用水(500ml)中。冷卻至約50t:之后，攪拌下添加乳酸(4g)、丙二醇(0.05g)和A丄(4g)。將溶液冷卻至室溫，并添加適量注射用水至1000ml,得到含有4mg/mlA丄的溶液。通過(guò)過(guò)濾對(duì)該溶液進(jìn)行滅菌，并填裝于無(wú)菌容器中。權(quán)利要求1.下式(I)的化合物、其N(xiāo)-氧化物形式、其藥學(xué)上可接受的加成鹽或其立體化學(xué)異構(gòu)形式其中n為等于0、1、2、3、4、5或6的整數(shù)；i、j相互獨(dú)立地為等于0、1、2、3或4的整數(shù)；r為等于0、1、2、3或4的整數(shù)；R1和R2各自相互獨(dú)立地為氫，烷羰基，烷基，烷氧烷基，烷羰氧基烷基，烷氧羰基烷基，芳烷基，芳羰基，烷氧羰基，芳氧羰基，芳烷羰基，烷氧基-羰基烷羰基，單或二(烷基)氨基羰基，單或二(芳基)氨基羰基，單或二(芳烷基)氨基羰基，單或二(烷氧羰基烷基)氨基羰基，烷磺?；蓟酋；纪榛酋；瑔位蚨?烷基)氨基硫代羰基，單或二(芳基)氨基硫代羰基，單或二(芳烷基)氨基硫代羰基，單、二或三(烷基)脒基，單、二或三(芳基)脒基，以及單、二或三(芳烷基)脒基；或R1和R2與連接它們的氮原子一起可形成下式的基團(tuán)其中p為等于0、1、2、3或4的整數(shù)；q為等于1或2的整數(shù)；m為等于0、1、2或3的整數(shù)；每一R3相互獨(dú)立地選自鹵素，羥基，氰基，烷基，烷氧烷基，芳氧烷基，單或二(烷基)氨基烷基，羥羰基烷基，烷氧羰基烷基，單或二(烷基)氨基羰基烷基，單或二(芳基)氨基羰基烷基，單或二(烷基)氨基羰氧烷基，烷氧羰氧基烷基，芳氨基羰氧基烷基，芳烷基氨基羰氧烷基，芳基，烷氧基，芳氧基，烷羰氧基，芳羰氧基，芳烷基羰氧基，烷羰基，芳羰基，芳氧羰基，羥基羰基，烷氧羰基，單或二烷基氨基，烷羰基氨基，芳烷基羰基氨基，芳羰基氨基，烷氧基羰基氨基，氨基羰基氨基，單或二(芳烷基)氨基羰基氨基，烷磺酰基烷氨基羰基氨基；或兩個(gè)R3基團(tuán)可一起形成二價(jià)基團(tuán)-CR5R5-CR5R5-O-(b-1)-O-CR5R5-CR5R5-(b-2)-O-CR5R5-CR5R5-O-(b-3)-O-CR5R5-CR5R5-CR5R5-(b-4)-CR5R5-CR5R5-CR5R5-O-(b-5)-O-CR5R5-CR5R5-CR5R5-O-(b-6)-O-CR5R5-CR5R5-CR5R5-CR5R5-(b-7)-CR5R5-CR5R5-CR5R5-CR5R5-O-(b-8)和-O-CR5R5-CR5R5-CR5R5-O-(b-9)其中，R5選自氫、鹵素、羥基、烷氧基和烷基；R4選自氫，烷基，芳烷基，烷氧烷基，烷羰氧基烷基，烷氧羰基烷基，芳羰基烷基，烷基磺酰氧基烷基，芳氧芳基，烷氧羰基芳基，烷羰基，芳烷基羰基，烷氧羰基烷羰基，芳羰基，烷氧羰基，芳氧羰基，芳烷氧基羰基，單或二(烷基)氨基羰基，單或二(芳基)氨基羰基，單或二(芳烷基)氨基羰基，單或二(烷氧羰基烷基)氨基羰基，烷氧烷基氨基羰基，單、二或三(烷基)脒基，單、二或三(芳基)脒基，單、二或三(芳烷基)脒基，烷磺酰基，芳烷基磺酰基，或芳磺?；?；每一R10相互獨(dú)立地為烷基或氰基；A和B各自相互獨(dú)立地為稠合至中心環(huán)的芳基或雜芳基，且選自以下基團(tuán)呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、三唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、中氮茚基、異氮茚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、色烯基、萘啶基，以及萘基，條件是A和B中至少一個(gè)是上述雜芳基之一；每一R9相互獨(dú)立地選自氫，鹵素，氰基，羥基，羧基，硝基，氨基，單或二(烷基)氨基，烷羰基氨基，氨基磺?；?，單或二(烷基)氨基磺?；?，烷基，烯基，烷氧基，烷羰基和烷氧羰基；Y表示O、S、S(＝O)、S(＝O)2或NR8；X表示CR6R7、O、S、S(＝O)、S(＝O)2或NR8；其中R6和R7各自獨(dú)立選自氫、羥基、烷基和烷氧基；或R6和R7可一起形成選自以下的基團(tuán)亞甲基(即＝CH2)，單或二(氰基)亞甲基，式-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-O-(CH2)2-O-、-O(CH2)3O-的二價(jià)基團(tuán)，或與連接它們的碳原子一起形成羰基；R8選自氫、烷基、烷羰基、芳羰基、芳烷基、芳烷基羰基、烷基磺?；⒎蓟酋；约胺纪榛酋；?；芳基為苯基或萘基，各自任選地被選自以下基團(tuán)的1、2或3個(gè)取代基取代鹵素、硝基、氰基、羥基、烷氧基或烷基；烷基表示具有1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，具有3至8個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基，或含有具有1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈部分以及具有3至8個(gè)碳原子的環(huán)狀部分的飽和烴基；每一基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素、氰基、氧代、羥基、甲?；?、羧基或氨基基團(tuán)取代；烯基表示具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈不飽和烴基或具有3至6個(gè)碳原子的環(huán)狀不飽和烴基；所述基團(tuán)具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，且所述基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素、氰基、氧代、羥基、甲?；然虬被鶊F(tuán)取代；且鹵素表示氟、氯、溴及碘。2.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其特征在于Ri和I^各自相互獨(dú)立地為氫或烷基，各烷基基團(tuán)任選被羥基取代，或W和I^與連接它們的氮原子一起形成式(a-3)或(a-5)的基團(tuán)，其中m為等于l或2的整數(shù)。3.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的化合物，其特征在于A和B各自相互獨(dú)立地為芳基或選自噻吩基和吡啶基的雜芳基基團(tuán)，條件是A和B中的至少一個(gè)為雜芳基基團(tuán)。4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其特征在于A為芳基，B為其中S在9或ll位的蓉吩基。5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其特征在于X為S。6.根據(jù)權(quán)利要求l-5任一項(xiàng)的化合物，其特征在于Y為O。7.根據(jù)權(quán)利要求l-6任一項(xiàng)的化合物，其特征在于Y為CR"R7、O、S、S(=0)、S(-0)2或NR8。8.根據(jù)權(quán)利要求l-7任一項(xiàng)的化合物，其特征在于n是等于1的整數(shù)；i是等于0的整數(shù)；j是等于0或1的整數(shù)；r是等于0的整數(shù)；W和I^各自相互獨(dú)立地為氫、甲基、乙基或羥乙基；A是苯基；B是噻吩基或吡啶基；R9是氫；R"是氫、羥甲基、甲氧羰基或乙氧羰基；Y是O;X是CHz、S或N-千基。9.根據(jù)權(quán)利要求l-8任一項(xiàng)的化合物，用作藥物。10.—種藥物組合物，其含有藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑，以及作為活性成分的治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物.11.根據(jù)權(quán)利要求l-9任一項(xiàng)的化合物用于制備藥物的用途，其中所述藥物用于預(yù)防和/或治療通過(guò)5HT2受體特別是5HT2A和5HT2C受體和D2受體介導(dǎo)的病癥以及通過(guò)去甲腎上腺素再攝取抑制介導(dǎo)的病癥。12.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物用于制備用于治療和/或預(yù)防以下中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的藥物的用途焦慮、抑郁和輕性抑郁，雙相性精神障礙，睡眠和性功能障礙，精神病，邊緣性精神病，精神分裂癥，偏頭痛，人格障礙，強(qiáng)制性障礙，社交恐怖癥，恐慌發(fā)作，注意力障礙，器質(zhì)性精神障礙，兒童精神障礙，攻擊，特別是老年人中的記憶障礙和姿勢(shì)障礙，成癮，肥胖，食欲過(guò)盛，以及類(lèi)似病癥。13.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物用于制備用于治療和/或預(yù)防以下病癥的藥物的用途焦慮、精神病、抑郁、包括雙相抑郁的雙相性精神障礙、偏頭痛以及藥物濫用的成癮性質(zhì)。14.根據(jù)式(I)的化合物的制備方法，其特征在于在反應(yīng)惰性溶劑中和任選地在合適的堿的存在下使用式HNR1112的胺對(duì)式(II)的中間體進(jìn)行N-烷基化，其中，R9、i、j、環(huán)A、環(huán)B以及X均具有式(I)中所定義的含義，并且其中W表示合適的離去基團(tuán)，其中在式HNI^ie中，1^和112如式(1)中所定義；并且，如果需要，可按照本領(lǐng)域已知的轉(zhuǎn)化方法將式(I)的化合物相互轉(zhuǎn)化，并且，另外，如果需要，通過(guò)使用酸處理將式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為治療活性的非毒性酸加成鹽，或通過(guò)使用堿處理將式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為治療活性的非毒性堿加成鹽，或反過(guò)來(lái)，通過(guò)用堿處理將酸加成鹽形式轉(zhuǎn)化為游離堿，或通過(guò)用酸處理將堿加成鹽轉(zhuǎn)化為游離酸；并且，如果需要，制備其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N(xiāo)-氧化物及其季銨鹽。全文摘要本發(fā)明涉及對(duì)于5-羥色胺受體(特別是5-HT_2A和5-HT_2C受體)和多巴胺受體(特別是多巴胺D₂受體)具有結(jié)合親和力，并且具有去甲腎上腺素再攝取抑制性質(zhì)的新型取代的雜環(huán)四環(huán)四氫呋喃衍生物，含有本發(fā)明化合物的藥物組合物，其作為藥物的用途，特別是作為用于預(yù)防和/或治療一定范圍的精神病學(xué)和神經(jīng)學(xué)病癥，特別是某些精神病癥、心血管病癥和胃動(dòng)力病癥的藥物的用途，及其制備方法。本發(fā)明化合物可由通式(I)表示，并且還包括其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N(xiāo)-氧化物形式及其前藥，其中所有取代基如權(quán)利要求1中所定義。文檔編號(hào)A61K31/55GK101107254SQ200680003254公開(kāi)日2008年1月16日申請(qǐng)日期2006年1月25日優(yōu)先權(quán)日2005年1月27日發(fā)明者A·A·H·P·梅根斯,A·A·特拉班科-蘇阿雷茨,J·M·西德-努納茨申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司