專利名稱：同載鉑類化合物和四唑紫羅蘭的抗癌藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種同載鉑類化合物及其增效劑的抗癌藥物組合物，屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明提供一種含鉑類化合物和其增效劑的抗癌藥物緩釋劑，主要為緩釋注射劑和緩釋植入劑。
背景技術(shù)：
目前癌癥的治療仍以化療為主。其中鉑類化合物較為常用。然而，傳統(tǒng)的給藥方式不具選擇性，難于腫瘤局部形成有效藥物濃度或治療劑量，效果差，毒性大，單純提高藥物或放射劑量又受到全身毒性反應(yīng)的限制。參見孔慶忠等“瘤內(nèi)放置順鉑加系統(tǒng)卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》69期76-82頁(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998Oct；69(2)76-82)。
化療藥物局部放置能夠較好地克服以上缺陷，不僅能夠明顯提高腫瘤局部的藥物濃度，而且可以顯著降低全身毒性反應(yīng)。大量體內(nèi)外試驗(yàn)已顯示出對(duì)實(shí)體腫瘤的治療效果，參見孔慶忠等“瘤內(nèi)放置順鉑加系統(tǒng)卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》69期76-82頁(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)和孔慶忠等“瘤內(nèi)放置順鉑治愈大鼠原發(fā)腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》64期268-273頁(1997年)(Kong Q et al.，JSurg Oncol.1997 Oct；64268-273)。還可參見中國專利(ZL00111093.4；ZL96115937.5；申請(qǐng)?zhí)?01111264、001111272)及美國發(fā)明專利(專利號(hào)6,376,525B1；5,651,986；5,626,862)。
然而，實(shí)體腫瘤由腫瘤細(xì)胞和腫瘤間質(zhì)組成，其中腫瘤間質(zhì)中的血管不僅為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)提供了支架及必不可少的營養(yǎng)物質(zhì)，還影響了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內(nèi)的滲透和擴(kuò)散(參見尼提等“細(xì)胞外間質(zhì)的狀況對(duì)實(shí)體腫瘤內(nèi)藥物運(yùn)轉(zhuǎn)的影響”《癌癥研究》60期2497-503頁(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)2497-503))。不僅如此，腫瘤間質(zhì)中的血管對(duì)常規(guī)化療藥物并不敏感，常導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)抗癌藥物的耐受性的增強(qiáng)，其結(jié)果是治療失敗。
除此之外，低劑量的抗癌藥物治療不僅能夠增加癌細(xì)胞的藥物耐受性，而且還可促進(jìn)其浸潤性生長(zhǎng)”，參見梁等“抗癌藥物脈沖篩選后增加了人肺癌細(xì)胞的藥物耐受性及體外浸潤能力并伴有基因表達(dá)的改變”《國際癌癥雜志》111期484-93頁(2004年)(Liang Y，etal.，Int J Cancer.2004；111(4)484-93)。
因此，研制一種有效的抗癌藥物或治療方法便成為當(dāng)前的一項(xiàng)重要課題。本發(fā)明正是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種新的抗癌藥物組合物，可有效地抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，并能夠增強(qiáng)其它藥物的治療腫瘤效果，減少復(fù)發(fā)。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種含鉑類化合物的復(fù)方藥物組合物。具體而言，本發(fā)明提供一種含鉑類化合物和其增效劑的抗癌藥物緩釋劑，主要為緩釋注射劑和緩釋植入劑。
鉑類化合物作為一種常用的抗癌藥物，國外主要用于治療卵巢癌、肺癌等實(shí)體腫瘤。然而在應(yīng)用過程中仍表現(xiàn)出明顯的全身毒性，因而極大地限制了該類藥物的應(yīng)用。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，有的抗癌藥物與鉑類化合物合用可使其抗癌作用相互加強(qiáng)，以下將能使鉑類化合物抗癌作用相互增加的藥物稱之為鉑類化合物增效劑，主要為四唑紫羅蘭和其類似物。除此之外，將鉑類化合物或鉑類化合物增效劑制成抗癌藥物緩釋劑(主要為緩釋注射劑和緩釋植入劑)不僅能夠極大地提高腫瘤局部的藥物濃度、降低藥物在循環(huán)系統(tǒng)中的藥物濃度、降低藥物對(duì)正常組織的毒性，還能夠極大方便藥物注射、減少手術(shù)操作的并發(fā)癥、降低病人的費(fèi)用。抗癌藥物除能抑制腫瘤生長(zhǎng)外，還能增加腫瘤細(xì)胞對(duì)抗癌藥物的敏感性。以上意外發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的主要內(nèi)容。
本發(fā)明含鉑類化合物的復(fù)方藥物組合物可制成任意制劑形式，如，但不限于，膠囊、緩釋劑、顆粒劑、丸劑、片劑、散劑、注射劑、軟膏、貼劑、植入劑、緩釋劑植入劑、緩釋劑注射劑等。其中以緩釋劑為優(yōu)選，以緩釋劑植入劑和緩釋劑注射劑為最優(yōu)選。
含鉑類化合物的復(fù)方藥物組合物的一種優(yōu)選形式是緩釋注射劑，由緩釋微球和溶媒組成。具體而言，該抗癌緩釋注射劑由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分0.5-60％緩釋輔料40-99％助懸劑 0.0-30％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。
其中，
抗癌有效成分為四唑紫羅蘭或其類似物與鉑類化合物的組合；緩釋輔料粘度范圍IV(dl/g)為0.1～0.8，選自外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)、單甲基聚乙二醇/聚乳酸(MPEG-PLA)、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物(MPEG-PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、聚乙二醇/聚乳酸共聚物(PLGA-PEG-PLGA)、端羧基聚乳酸(PLA-COOH)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA-COOH)、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、聚對(duì)二氧環(huán)己酮(PDO)、聚三亞甲基碳酸酯(PTMC)、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠、蛋白膠之一或其組合；助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
鉑類抗癌藥物主要經(jīng)口服或靜脈注射等常規(guī)途徑給藥，本發(fā)明的給藥方式為局部緩釋給藥，在顯著增強(qiáng)藥物的治療效果的同時(shí)明顯降低其全身的毒性作用。已報(bào)道的經(jīng)緩釋途徑應(yīng)用的鉑類化合物有順鉑和卡鉑等，然而對(duì)現(xiàn)有的幾千個(gè)新的鉑族化合物進(jìn)入篩選后發(fā)現(xiàn)，只有28個(gè)化合物進(jìn)入臨床研究，有4個(gè)化合物獲得批準(zhǔn)進(jìn)入市場(chǎng)，還有2～3個(gè)化合物將獲得生產(chǎn)批文。因此，在具有抗癌活性的鉑類化合物中，也并非所有均能在本發(fā)明所述的緩釋輔料中達(dá)到有效釋放的緩釋效果。藥用輔料有數(shù)百種以上，具有緩釋作用的藥用輔料，特別是能將本發(fā)明中所選的鉑類化合物聯(lián)合其增效劑在人體或動(dòng)物體內(nèi)于一定的時(shí)間內(nèi)緩慢釋放并非顯而易見，特定的緩釋輔料與可緩釋藥物組合的選擇需要經(jīng)過大量的創(chuàng)造性勞動(dòng)才能確定。相關(guān)數(shù)據(jù)，特別是動(dòng)物體內(nèi)釋放特性的數(shù)據(jù)需要經(jīng)過體內(nèi)外大量創(chuàng)造性的實(shí)驗(yàn)才能獲得，并非經(jīng)過有限的實(shí)驗(yàn)就能確定，具有非顯而易見性。
本發(fā)明中的四唑紫羅蘭還可由其它四唑鹽或四唑紫羅蘭類似物取代，如，但不限于，四唑溴，又稱3-4，5-二甲基噻唑-2-基-2，5-二苯四唑溴(MTT)、噻唑蘭(TBthiazolylblue，2-(2’-Benzothiazolyl)-5-styryl-3-(4’-phthalhydrazidyl)tetrazoliumchloride)、四唑蘭，又稱二氯3，3’-[3，3’-二甲氧基(1，1’-聯(lián)苯)-4，4’-二基]-二[2，5聯(lián)苯-2H-四唑](Tetrazolium Blue3，3’-[3，3’-dimethoxy(1，1’-biphenyl)-4，4’-diyl]-bis[2，5-diphenyl-2H-tetrazolium]dichloride)、(1H)-四唑(1H-tetrazole)、四唑紅(1，3，5-三苯四唑，或氯化2，3，5-三苯四唑)(tetrazolium red1，3，5-triphenyltetrazolium or 2，3，5-triphenyltetrazoliumchloride)、氯化2，3，5-三苯-2-H-四唑(2，3，5-triphenyl-2-H-tetrazolium)、氯化5-氰基-2，3-二聯(lián)甲苯四唑(CTC5-cyano-2，3-ditolyl tetrazolium chloride)、p-碘硝基四唑紫羅蘭，又稱(2-[4-典苯]-3-[4-硝基苯]-5-苯基四唑氯)(INTp-iodonitrotetrazolium violet or(2-[4-iodophenyl]-3-[4-nitrophenyl]-5-phenyltetrazolium chloride)、硝基四唑紫羅蘭、氯化碘硝基四唑、四唑紫羅蘭，紫羅蘭四唑，又稱氯化(2，5-聯(lián)苯-3-[α-萘基]-四唑)(tetrazolium violet2，5-diphenyl-3-[α-naphthyl]-tetrazolium chloride、氯化2(p-碘苯-p-硝基苯-5-苯四唑(INPT2-(p-iodophenyl)-p-itrophenyl-5-phenyltetrazolium chloride)、氯化p-硝基蘭四唑、氯化硝基蘭單四唑、氯化硝基新四唑、氯化硝基蘭四唑、氯化蘭四唑、胡椒基四唑蘭(piperonyl tetrazolium blue)、甲苯基四唑紅(oTTRo-Tolyltetrazolium red，或p-TTRp-Tolyl tetrazolium red)、氯化新四唑(又稱氯化2，2’，5，5’-四苯-3，3’-[p-二亞苯]二四唑)(neotetrazolium chloride(NT2，2’，5，5’-tetraphenyl-3，3’-[p-diphenylene]ditetrazolium chloride)、氯化硝基蘭四唑，也稱氯化P-硝基蘭四唑，或氯化2，2’-雙-硝基苯-5，5’-二苯基-3，3’[3，3’-二甲氧-4，4’二次苯基]-二四唑(NBTnitro blue tetrazolium or p-nitrotetrazolium blueor 2，2’di-p-nitrophenyl-5，5’-diphenyl-3，3’[3，3’-dimethoxy-4，4’diphenylene]-tetrazolium chloride)、四硝基蘭四唑(TNBTtetranitro blue tetrazolium)、硝基蘭四唑(NBTnitro blue tetrazolium)、氯化2，2’-二[p-硝苯]-5，5’-二[p-硫代氨基甲酰苯]-3，3’-[3，3’-二甲氧-4，4’-二亞苯]二四唑(TC-NBT2，2’-di[p-nitrophenyl]-5，5’di[p-thiocarbamylphenyl]-3，3’-[3，3’-dimethoxy-4，4’-biphenylene]ditetrazolium chloride)，又稱硫代氨基甲酰硝基蘭四唑(thiocarbamyl nitroblue tetrazolium)、四唑化聯(lián)茴香胺(TTDtetrazotized O-dianisidine)、3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧苯基)-2-(4-磺苯基-2H-四唑鹽(MTS3-(4，5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium salt)、4-[3-(碘苯基-2-(4-硝基苯-2H-5-四唑)-1，3-苯二磺酸鹽(WST-l4-[3-(4-iodophenyl)-2-(4-nitrophenyl)-2H-5tetrazolio]-1，3-benzene disulfonate)、2，2-雙(2-甲氧基-4-硝基-5-磺苯基)-2H-四唑-5-羧基?；桨?XTT2，2-bis(2-methoxyl-4-notro-5-sulfophenyl)-2H-tetrazolium-5-carboxanilide)、1-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯四唑溴(1-DDTT1-[4，5-dimethylthiazol-2-yl]-2，5-iphenyltetrazolium bromide)、3’-[1-[(苯基氨基-碳酰)]-3，4-四唑]-雙(4-甲氧基-6-硝基)苯-磺基酸氫氧化鈉(PCTTsodium3’-[1-[(phenylamino)-carbonyl]-3，4-tetrazolium]-bis(4-methoxy-6-nitro)benzene-sulfonic acid hydrate、氯化茴香蘭四唑(pABTp-Anisyl bleu tetrazolium chloride或pApNBTp-Anisyl-p-nitro bleu tetrazolium chloride)或藜胡基四唑蘭。
以上四唑鹽以四唑紫羅蘭(TV)、四唑溴(MTT)、噻唑蘭(TB)、四唑蘭、四唑紅、p-碘硝基四唑紫羅蘭(INT)、硝基四唑紫羅蘭、氯化碘硝基四唑、氯化2(p-碘苯)-p-硝基苯-5-苯四唑(INPT)、氯化p-硝基蘭四唑、氯化硝基蘭單四唑、氯化硝基新四唑、氯化蘭四唑、甲苯基四唑紅(p-TTR)、氯化新四唑(NT)、四硝基蘭四唑(TNBT)、硝基蘭四唑(NBT)、TC-NBT、TTD、MTS、WST-1、XTT、1-DDTT、3-DDTT、PCTT、pABT或藜胡基四唑蘭為優(yōu)選。
四唑紫羅蘭等四唑鹽在組合物中所占的比例因具體情況而定，可為0.1％-50％，以1％-40％為佳，5％-30％為最佳。
鉑類化合物選自下列之一或組合順鉑(順氯氨鉑、DDP)、卡鉑(Carboplatin，碳鉑)、環(huán)鉑(Cycloplatin)、庚鉑(sunplatinum)、得那鉑(氮烯咪胺；氮烯唑胺；甲嗪咪唑胺；達(dá)卡巴嗪)、環(huán)戊胺鉑、鉑藍(lán)、環(huán)丙胺鉑、乙二胺丙二酸鉑、僧尼鉑、恩洛鉑(Enloplatin)、環(huán)硫鉑(環(huán)乙二胺硫酸鉑，Sulfatodiaminocy clohexane platinum，SHP)、順螺鉑(螺磺鉑胺)、右奧馬鉑(Dexormaplatin)、異丙鉑(Iproplatin)、洛鉑(Lobaplatin，樂鉑)、米鉑(Miboplatin)、皮卡鉑(picoplatin)、奈達(dá)鉑(Nedaplatin)、奧馬鉑(Ormaplatin)、奧沙利鉑(Oxaliplatin，Oxaloplatin)、司鉑(Sebriplatin，briplatin)、螺鉑(Spiroplatin)、舒鉑(sunpla)、雙環(huán)鉑(bicycloplatin)、依鉑(eptalatin)、甲啶鉑、西茜鉑(citricplatin)、匹克鉑(picoplatin)或折尼鉑(Zeniplatin)。
以上鉑類化合物以順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達(dá)鉑或奧沙利鉑為優(yōu)選。
上述鉑類化合物在組合物中所占的比例因具體情況而定，可為0.1％-50％，以1％-30％為佳，5％-20％為最佳。
當(dāng)藥物緩釋微球中的抗癌藥物僅為鉑類化合物或其增效劑(四唑紫羅蘭)時(shí)，抗癌緩釋注射劑的應(yīng)用及增效方式為(1)含鉑類化合物的緩釋注射劑局部注射，鉑類化合物增效劑經(jīng)其他途徑應(yīng)用；(2)局部注射含鉑類化合物增效劑的緩釋注射劑，其他途徑應(yīng)用鉑類化合物；(3)局部注射含鉑類化合物的緩釋注射劑與含鉑類化合物增效劑的緩釋注射劑；或
(4)局部注射含鉑類化合物和增效劑的緩釋注射劑。
局部應(yīng)用的抗癌緩釋注射劑還用于對(duì)放療或其它療法的增效。其他途徑指，但不限于，動(dòng)脈、靜脈、腹腔、皮下、腔內(nèi)給藥。
鉑類化合物和鉑類化合物增效劑的重量比為1-9∶1到1∶1-9。以1-2∶1為優(yōu)選。
本發(fā)明抗癌緩釋注射劑微球中的抗癌有效成分優(yōu)選如下，均為重量百分比2-40％的四唑紫羅蘭、四唑溴、噻唑蘭、四唑蘭、四唑紅、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與1-30％的順鉑、卡鉑、環(huán)鉑、庚鉑、得那鉑、環(huán)戊胺鉑、鉑藍(lán)、環(huán)丙胺鉑、乙二胺丙二酸鉑、僧尼鉑、恩洛鉑、環(huán)硫鉑、順螺鉑、右奧馬鉑、異丙鉑、洛鉑、米鉑、皮卡鉑、奈達(dá)鉑、奧馬鉑、奧沙利鉑、司鉑、螺鉑、舒鉑、雙環(huán)鉑、依鉑、甲啶鉑、西茜鉑、匹克鉑或折尼鉑的組合。
緩釋輔料選自外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體-癸二酸)、聚(富馬酸-癸二酸)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠和蛋白膠之一或其組合。
本發(fā)明緩釋微球中緩釋輔料及其重量百分比最優(yōu)選如下(1)55-90％的PLA；(2)50-90％的PLGA；(3)50-85％的聚苯丙生；(4)55-90％的雙脂肪酸與癸二酸共聚物；(5)55-90％的EVAc；(6)40-95％的木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠；或(7)40-95％的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、乙醇酸和羥基羧酸的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羥基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羥基羧酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚(1，3-二(對(duì)羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、雙脂肪酸-癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]和聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]等。對(duì)羧苯氧基丙烷(p-CPP)與癸二酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
聚乳酸的分子量峰值可為，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000為優(yōu)選，以5,000-30,000為最優(yōu)選；聚乙醇酸的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以5,000-50,000為優(yōu)選，以10,000-30,000為最優(yōu)選；以上聚羥基酸可單選或多選。當(dāng)單選時(shí)，以聚乳酸(PLA)或羥基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)為優(yōu)選，共聚物的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000為優(yōu)選，以30,000-50,000為最優(yōu)選；當(dāng)多選時(shí)，以高分子多聚物或不同高分子多聚物組成的復(fù)合多聚物或共聚物為優(yōu)選，以含不同分子量聚乳酸或癸二酸的復(fù)合多聚物或共聚物為最優(yōu)選，如，但不限于，分子量為1000到30000的聚乳酸與分子量為20000到50000的聚乳酸混合、分子量為10000到30000的聚乳酸與分子量為30000到80000的PLGA混合、分子量為20000到30000的聚乳酸與癸二酸混合、分子量為30000到80000的PLGA與癸二酸混合。所用聚乳酸以左旋聚乳酸(L-PLA)為優(yōu)選。左旋聚乳酸(L-PLA)粘度范圍IV(dl/g)為0.2～0.8，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度范圍為55～65℃，熔點(diǎn)175～185℃。
除上述輔料外，還可選用其他物質(zhì)見美國專利(專利號(hào)4757128；4857311；4888176；4789724)及《藥用輔料大全》(第123頁，四川科學(xué)技術(shù)出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細(xì)描述。另外，中國專利(申請(qǐng)?zhí)?6115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美國發(fā)明專利(專利號(hào)5,651,986)也列舉了某些藥用輔料，包括充填劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等。
為調(diào)節(jié)藥物釋放速度或改變本發(fā)明的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調(diào)節(jié)藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各種糖或鹽等。其中糖可為，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)軟骨素及甲殼素等，其中鹽可為，但不限于，鉀鹽和鈉鹽等。
緩釋注射劑中，藥物緩釋系統(tǒng)可制成微球、亞微球、微乳、納米球、顆粒或球形小丸，然后與注射溶媒混合后制成注射劑使用。在各種緩釋注射劑中以混懸型緩釋注射劑為優(yōu)選，混懸型緩釋注射劑是將含抗癌成分的藥物緩釋系統(tǒng)懸浮于注射液中所得的制劑，所用的輔料為上述緩釋輔料中的一種或其組合，所用溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。普通溶媒為，但不限于，蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液。助懸劑的目的在于有效懸浮含藥微球，從而利于注射之用。
助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
助懸劑在普通溶媒中的含量因其的特性而定，可為0.1-30％因具體情況而定。優(yōu)選助懸劑的組成為A)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；或B)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；或。
C)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
溶媒的制備則取決于溶媒的種類，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液，但必需嚴(yán)格按照有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。特殊溶媒需考慮到助懸劑的種類及其組成、溶媒所懸浮的藥物、緩釋微球(或微囊)的組成、性質(zhì)及其需要量及注射劑的制備方法，如將羧甲基纖維素鈉(1.5％)+甘露醇和/或山梨醇(15％)和/或土溫80(0.1％)溶于生理鹽水中得相應(yīng)的溶媒，黏度在10cp-650cp(20℃-30℃時(shí))。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)影響藥物和/或緩釋微球懸浮和/或注射的關(guān)鍵因素是溶媒的黏度，黏度越大，懸浮效果越好，可注射性越強(qiáng)。這種意外發(fā)現(xiàn)構(gòu)成了本發(fā)明的主要指數(shù)特征之一。溶媒的黏度取決于助懸劑的黏度，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))，優(yōu)選1000cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))，最優(yōu)選1500cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))。按照此條件所制得的溶媒的黏度為10cp-650cp(20℃-30℃時(shí))，優(yōu)選20cp-650cp(20℃-30℃時(shí))，最優(yōu)選60cp-650cp(20℃-30℃時(shí))。
注射劑的制備有多種方法，一種是將助懸劑為“0”的緩釋微粒(A)直接混于特殊溶媒中，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑；另一種是將助懸劑不為“0”的緩釋微粒(A)混于特殊溶媒或普通溶媒中，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑；再一種是將緩釋微粒(A)混于普通溶媒中，然后加入助懸劑混勻，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑。除外，還可先將緩釋微粒(A)混于特殊溶媒中制得相應(yīng)的混懸液，然后用真空干燥等辦法去除混懸液中的水分，之后再用特殊溶媒或普通溶媒混懸，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑。以上方法只是用于說明而非限制本發(fā)明。值得注意的是，懸浮藥物或緩釋微球(或微囊)在注射劑中的濃度因具體需要而定，可為，但不限于，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml為優(yōu)選，以50-200mg/ml最優(yōu)選。注射劑的黏度為50cp-1000cp(20℃-30℃時(shí))，優(yōu)選100cp-1000cp(20℃-30℃時(shí))，最優(yōu)選200cp-650cp(20℃-30℃時(shí))。如此黏度適用于18-22號(hào)注射針頭和特制的內(nèi)徑更大的(至3毫米)注射針頭。
緩釋注射劑的制備方法是任意的，可用若干種方法制備如，但不限于，混合法、熔融法、溶解法、噴霧干燥法制備微球、溶解法結(jié)合冷凍(干燥)粉碎法制成微粉、脂質(zhì)體包藥法及乳化法等。其中以溶解法(即溶劑揮發(fā)法)、干燥法、噴霧干燥法和乳化法為優(yōu)選。微球則可用于制備上述各種緩釋注射劑，其方法是任意的。所用微球的粒徑范圍可在5-400um之間，以10-300um之間為優(yōu)選，以20-200um之間為最優(yōu)選。
微球還可用于制備其他緩釋注射劑，如凝膠注射劑、嵌段共聚物膠束注射劑。其中，嵌段共聚物膠束由疏水-親水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形內(nèi)核-外殼結(jié)構(gòu)，疏水嵌段形成內(nèi)核，親水嵌段形成外殼。載藥膠束注射進(jìn)入體內(nèi)達(dá)到控制藥物釋放或靶向治療的目的。所用藥物載體為上述任意一種或其組合。其中優(yōu)選分子量為1000-15000的聚乙二醇(PEG)作為膠束共聚物的親水嵌段，優(yōu)選生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己內(nèi)酯及其共聚物(分子量1500-25000))作為膠束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物膠束的粒徑范圍可在10-300um之間，以20-200um之間的為優(yōu)選。凝膠注射劑系將生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己內(nèi)酯共聚物)溶于某些兩親性溶媒，再加入藥物與之混溶(或混懸)后形成流動(dòng)性較好的凝膠，可經(jīng)瘤周或瘤內(nèi)注射。一旦注入，兩親性溶媒很快擴(kuò)散至體液，而體液中的水分則滲入凝膠，使聚合物固化，緩慢釋放藥物。
緩釋微球還可用于制備緩釋植入劑，所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質(zhì)，但以水溶性高分子聚合物為主選，在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、PLA與PLGA的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)，對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
本發(fā)明抗癌藥物緩釋劑的又一種形式是抗癌藥物緩釋劑為緩釋植入劑。抗癌植入劑的有效成分可均勻地包裝于整個(gè)藥用輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過直接擴(kuò)散和/或經(jīng)多聚物降解的方式將有效成分釋放。
緩釋植入劑的特點(diǎn)在于所用的緩釋輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種或多種其它輔料。添加的藥用輔料統(tǒng)稱為添加劑。添加劑可根據(jù)其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻滯劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑等。
緩釋植入劑的主要成份可制成多種劑型。如，但不限于，膠囊、緩釋劑、植入劑、緩釋劑植入劑等；呈多種形狀，如，但不限于，顆粒劑、丸劑、片劑、散劑、球形、塊狀、針狀、棒狀、柱狀及膜狀。在各種劑型中，以體內(nèi)緩慢釋放植入劑為優(yōu)選。體積大小取決于病灶的部位、大小等因素?？蔀?.1-5mm(粗)×1-10mm(長(zhǎng))的棒狀，也可為片狀等其它形狀。
緩釋植入劑的最佳劑型為生物相容性、可降解吸收的緩釋劑植入，可因不同臨床需要而制成各種形狀及各種劑型。其主要成份的包裝方法和步驟在美國專利中(US5651986)已有詳細(xì)描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發(fā)溶劑，干燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧干燥法；及(v)冷凍干燥法等。
緩釋植入劑中的抗癌有效成分及重量百分比優(yōu)選如下2-40％的四唑紫羅蘭、四唑溴、噻唑蘭、四唑蘭、四唑紅、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與1-30％的順鉑、卡鉑、環(huán)鉑、庚鉑、得那鉑、環(huán)戊胺鉑、鉑藍(lán)、環(huán)丙胺鉑、乙二胺丙二酸鉑、僧尼鉑、恩洛鉑、環(huán)硫鉑、順螺鉑、右奧馬鉑、異丙鉑、洛鉑、米鉑、皮卡鉑、奈達(dá)鉑、奧馬鉑、奧沙利鉑、司鉑、螺鉑、舒鉑、雙環(huán)鉑、依鉑、甲啶鉑、西茜鉑、匹克鉑或折尼鉑的組合。
本發(fā)明緩釋植入劑中緩釋輔料及其重量百分比最優(yōu)選如下(1)55-90％的PLA；(2)50-90％的PLGA；(3)50-85％的聚苯丙生；(4)55-90％的雙脂肪酸與癸二酸共聚物；(5)55-90％的EVAc；(6)40-95％的木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋白膠；或(7)40-95％的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
當(dāng)藥物緩釋微球中的抗癌藥物僅為鉑類化合物或其增效劑時(shí)，抗癌緩釋植入劑的應(yīng)用及增效方式同緩釋注射劑。
給藥途徑取決于多種因素，為于原發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤所在部位獲得有效濃度，藥物可經(jīng)多種途徑給予，如皮下、腔內(nèi)(如腹腔、胸腔及椎管內(nèi))、瘤內(nèi)、瘤周注射或放置、選擇性動(dòng)脈注射、淋巴結(jié)內(nèi)及骨髓內(nèi)注射。以選擇性動(dòng)脈注射、腔內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周注射或放置為優(yōu)選。
本發(fā)明可以用于制備治療人及動(dòng)物的各種腫瘤的藥物制劑，主要為緩釋注射劑或緩釋植入劑，所指腫瘤包括起源于大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸、直腸的原發(fā)或轉(zhuǎn)移的癌或肉瘤或癌肉瘤。
本發(fā)明所制的緩釋注射劑或緩釋植入劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。
通過如下試驗(yàn)和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方法作進(jìn)一步的描述試驗(yàn)1、不同方式應(yīng)用鉑類化合物(依鉑)后的局部藥物濃度比較以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)前列腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)至1厘米直徑后將其分組。每組劑量均為5mg/kg依鉑。測(cè)定不同時(shí)間腫瘤內(nèi)藥物含量(％)，結(jié)果表明，依鉑經(jīng)不同方式應(yīng)用后的局部藥物濃度差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內(nèi)放置緩釋植入劑和瘤內(nèi)注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內(nèi)注射緩釋注射劑操作最方便、容易。這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的重要特征。以下的相關(guān)抑瘤試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)。
試驗(yàn)2、不同方式應(yīng)用鉑類化合物(雙環(huán)鉑)后的體內(nèi)抑瘤作用比較以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)卵巢癌腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)至0.5厘米直徑后將其分組。每組劑量均為5mg/kg雙環(huán)鉑。治療后第10天測(cè)量腫瘤體積大小，比較治療效果。結(jié)果表明，雙環(huán)鉑經(jīng)不同方式應(yīng)用后的抑瘤作用差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內(nèi)放置緩釋植入劑和瘤內(nèi)注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內(nèi)注射緩釋注射劑操作最方便、容易。不僅療效好，毒副作用也小。
試驗(yàn)3、含鉑類化合物和鉑類化合物增效劑(緩釋注射劑)的體內(nèi)抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)胰腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)14天后將其分為以下10組(見表1)。第一組為對(duì)照，第2到10組為治療組，藥物均經(jīng)瘤內(nèi)注射。劑量均為2mg/kg。治療后第14天測(cè)量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表1)。
表1
以上結(jié)果表明，鉑類化合物(順鉑、卡鉑、庚鉑、得那鉑)及所用鉑類化合物增效劑(四唑紫羅蘭)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。以上增效作用還見于上述增效劑與四唑溴、噻唑蘭、四唑蘭、四唑紅、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭的組合(P＜0.05)。
試驗(yàn)4、鉑類化合物和鉑類化合物增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用所用的腫瘤細(xì)胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)、肝癌等。將鉑類化合物和鉑類化合物增效劑按10ug/ml濃度加到體外培養(yǎng)24小時(shí)的各種腫瘤細(xì)胞中，繼續(xù)培養(yǎng)48小時(shí)后計(jì)數(shù)細(xì)胞總數(shù)。其腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制效果見表2所示。
表2
以上結(jié)果表明，所用鉑類化合物(洛鉑、奈達(dá)鉑、西茜鉑)及鉑類化合物增效劑(四唑紫羅蘭)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。以上增效作用還見于順鉑、卡鉑、庚鉑、得那鉑與四唑紫羅蘭、四唑溴、噻唑蘭、四唑蘭、四唑紅、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭的組合(P＜0.05)。
試驗(yàn)5、鉑類化合物及鉑類化合物增效劑的體外抑瘤作用按試驗(yàn)4所述方法測(cè)定鉑類化合物及鉑類化合物增效劑對(duì)腦腫瘤的體外抑瘤作用。鉑類化合物的劑量均為0.1mg/ml，四唑紫羅蘭為5ug/ml。治療后24天測(cè)細(xì)胞抑制率(見表3)。
表3
以上結(jié)果表明，所用鉑類化合物(奧馬鉑、奧沙利鉑、司鉑、螺鉑)及鉑類化合物增效劑(四唑紫羅蘭)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。以上增效作用還見于上述增效劑與四唑溴、噻唑蘭、四唑蘭、四唑紅、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭的組合(P＜0.05)。
試驗(yàn)6、鉑類化合物和鉑類化合物增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)肺癌腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)14天后將其分為陰性對(duì)照(空白)、單藥治療組(鉑類化合物或鉑類化合物增效劑)和聯(lián)合治療組(鉑類化合物和鉑類化合物增效劑)。鉑類化合物經(jīng)瘤內(nèi)注射，鉑類化合物增效劑經(jīng)腹腔注射。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測(cè)量腫瘤體積大小，用腫瘤生長(zhǎng)抑制率作指標(biāo)比較治療效果(見表4)。
表4
以上結(jié)果表明，所用鉑類化合物(舒鉑、雙環(huán)鉑、依鉑、甲啶鉑)及鉑類化合物增效劑在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。以上增效作用還見于順鉑、卡鉑、庚鉑、得那鉑與四唑紫羅蘭、四唑溴、噻唑蘭、四唑蘭、四唑紅、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭的組合(P＜0.05)。
試驗(yàn)7、鉑類化合物及鉑類化合物增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)乳腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)14天后將其分為陰性對(duì)照(空白)、單藥治療組、聯(lián)合治療組。鉑類化合物經(jīng)腹腔注射，鉑類化合物增效劑經(jīng)瘤周注射。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測(cè)量腫瘤體積大小，用腫瘤生長(zhǎng)抑制率作指標(biāo)比較治療效果，以上結(jié)果表明，鉑類化合物增效劑(四唑紫羅蘭)明顯增強(qiáng)順鉑、卡鉑、庚鉑、得那鉑、恩洛鉑、右奧馬鉑、異丙鉑、洛鉑、米鉑、皮卡鉑、奈達(dá)鉑、奧馬鉑、奧沙利鉑等對(duì)多種腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用，其中對(duì)順鉑、卡鉑、庚鉑、得那鉑、洛鉑、奈達(dá)鉑和奧沙利鉑的增效作用最為明顯(P＜0.01)。
試驗(yàn)8、鉑類化合物和鉑類化合物增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)胰腺癌細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)14天后將其分為陰性對(duì)照(空白)、單藥治療組、聯(lián)合治療組。緩釋植入劑均經(jīng)瘤內(nèi)放置。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測(cè)量腫瘤體積大小，用腫瘤生長(zhǎng)抑制率作指標(biāo)比較治療效果。以上結(jié)果表明，四唑紫羅蘭明顯增強(qiáng)順鉑、卡鉑、庚鉑、得那鉑、洛鉑、奈達(dá)鉑和奧沙利鉑等對(duì)胰腺癌的抑制作用(P＜0.01)。
試驗(yàn)9、鉑類化合物和鉑類化合物增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用按試驗(yàn)8所述方法測(cè)定鉑類化合物及鉑類化合物增效劑(緩釋植入劑)對(duì)結(jié)腸癌的抑瘤作用，以上結(jié)果表明，四唑紫羅蘭、四唑溴、噻唑蘭、四唑蘭、四唑紅、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭明顯增強(qiáng)順鉑、卡鉑、庚鉑、得那鉑、洛鉑、奈達(dá)鉑或奧沙利鉑等的抑瘤作用(P＜0.01)。
試驗(yàn)10、不同分子量聚乳酸制成的依鉑緩釋植入劑的體內(nèi)釋放比較以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，分組(3只/組)并于皮下給予含不同分子量(MW)的聚乳酸(PLA)承載的等量依鉑緩釋植入劑。然后分別于1、3、7、14、21、28和35天測(cè)藥物于植入劑內(nèi)的剩余量，進(jìn)而得出其體內(nèi)釋放速度(％)。結(jié)果表明，分子量為30000的釋放為1天(6％)、3(24％)、7(46％)、14(72％)、21(84)、28(90)和35(94％)。比較不同分子量聚乳酸制成的依鉑緩釋植入劑的體內(nèi)釋放發(fā)現(xiàn)，隨分子量增加而變慢，以第7天為例，與全身給藥組相比，腫瘤抑制率隨聚乳酸分子量增加而提高，依次為66％(MW5000)、64％(MW15000)、56％(MW25000)、52％(MW40000)和46(MW60000)。
同樣的結(jié)果還見于用聚乳酸為輔料制成的庚鉑、得那鉑、洛鉑、奈達(dá)鉑、奧沙利鉑、西茜鉑、匹克鉑、舒鉑、雙環(huán)鉑或四唑紫羅蘭緩釋劑。
特別注意的是，本發(fā)明的緩釋劑，特別是緩釋注射劑操作簡(jiǎn)單方便、重復(fù)性好。不僅療效好，毒副作用小。
不同的藥物包裝與不同的生物降解高分子的釋藥特性不同。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，最適宜于本發(fā)明藥物緩釋的緩釋輔料為外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體-癸二酸)、聚(富馬酸-癸二酸)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠、白蛋白膠之一或其組合；最適宜的助懸劑為甲基纖維素、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40、土溫80之一或其組合。
總之，所用鉑類化合物及四唑紫羅蘭單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。因此，本發(fā)明所述的有效成分為任意一種(或一種以上)鉑類化合物和四唑紫羅蘭或其類似物的組合。含有以上有效成分的藥物可制成緩釋微球，進(jìn)而制成緩釋注射劑和植入劑，其中以與含助懸劑的特殊溶媒組合形成的混懸注射劑為優(yōu)選。
緩釋注射劑或緩釋植入劑還可通過以下實(shí)施方式得以進(jìn)一步說明。上述實(shí)施例及以下實(shí)施例只是對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，并非對(duì)其內(nèi)容和使用作任何限制。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1.
將80mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg順鉑和10mg四唑紫羅蘭，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％順鉑和10％四唑紫羅蘭的注射用微球。然后將微球懸浮于含15％甘露醇的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。
實(shí)施例2.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例1相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為2-40％的四唑紫羅蘭、四唑溴、噻唑蘭、四唑蘭、四唑紅、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與1-30％的順鉑、卡鉑、環(huán)鉑、庚鉑、得那鉑、環(huán)戊胺鉑、鉑藍(lán)、環(huán)丙胺鉑、乙二胺丙二酸鉑、僧尼鉑、恩洛鉑、環(huán)硫鉑、順螺鉑、右奧馬鉑、異丙鉑、洛鉑、米鉑、皮卡鉑、奈達(dá)鉑、奧馬鉑、奧沙利鉑、司鉑、螺鉑、舒鉑、雙環(huán)鉑、依鉑、甲啶鉑、西茜鉑、匹克鉑或折尼鉑的組合。
所用的輔料為外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
實(shí)施例3.
將70mg分子量峰值為65000的聚乳酸(PLGA，75∶25)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入15mg西茜鉑和15mg四唑紫羅蘭，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含15％西茜鉑和15％四唑紫羅蘭的微粉，然后懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為20-35天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為35-50天左右。
實(shí)施例4加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例3相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為2-40％的四唑紫羅蘭、四唑溴、噻唑蘭、四唑蘭、四唑紅、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與1-30％的順鉑、卡鉑、環(huán)鉑、庚鉑、得那鉑、環(huán)戊胺鉑、鉑藍(lán)、環(huán)丙胺鉑、乙二胺丙二酸鉑、僧尼鉑、恩洛鉑、環(huán)硫鉑、順螺鉑、右奧馬鉑、異丙鉑、洛鉑、米鉑、皮卡鉑、奈達(dá)鉑、奧馬鉑、奧沙利鉑、司鉑、螺鉑、舒鉑、雙環(huán)鉑、依鉑、甲啶鉑、西茜鉑、匹克鉑或折尼鉑的組合。
實(shí)施例5.
將70mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入20毫克順鉑和10毫克四唑紫羅蘭，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20％順鉑和10％四唑紫羅蘭的注射用微球。然后將微球懸浮于含5-15％山梨醇的注射液中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。
實(shí)施例6.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為1-40％的卡鉑、庚鉑、得那鉑、洛鉑、米鉑、奈達(dá)鉑或奧沙利鉑與1-40％的四唑紫羅蘭的組合。
實(shí)施例7.
將70mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg舒鉑和10mg四唑紫羅蘭，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20％舒鉑與10％四唑紫羅蘭的注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和0.5％吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。
實(shí)施例8.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例7相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為2-40％的四唑紫羅蘭、四唑溴、噻唑蘭、四唑蘭、四唑紅、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與1-30％的順鉑、卡鉑、環(huán)鉑、庚鉑、得那鉑、環(huán)戊胺鉑、鉑藍(lán)、環(huán)丙胺鉑、乙二胺丙二酸鉑、僧尼鉑、恩洛鉑、環(huán)硫鉑、順螺鉑、右奧馬鉑、異丙鉑、洛鉑、米鉑、皮卡鉑、奈達(dá)鉑、奧馬鉑、奧沙利鉑、司鉑、螺鉑、舒鉑、雙環(huán)鉑、依鉑、甲啶鉑、西茜鉑、匹克鉑或折尼鉑的組合。
實(shí)施例9將70mg聚乳酸(PLA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg雙環(huán)鉑和10mg四唑紫羅蘭，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20％雙環(huán)鉑和10％四唑紫羅蘭的注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和15％山梨醇和0.2％吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。
實(shí)施例10加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例9相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為2-40％的四唑紫羅蘭與1-30％的順鉑、卡鉑、庚鉑、得那鉑、恩洛鉑、洛鉑、米鉑、奈達(dá)鉑、奧馬鉑、奧沙利鉑、司鉑、螺鉑、舒鉑、雙環(huán)鉑、依鉑、甲啶鉑、西茜鉑、匹克鉑或折尼鉑的組合。
實(shí)施例11將70mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg四唑紫羅蘭和20mg舒鉑，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％四唑紫羅蘭和20％舒鉑的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為30-40天左右。
實(shí)施例12加工成緩釋植入劑的方法步驟與實(shí)施例11相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為(1)10％的四唑紫羅蘭；或(2)10％的四唑紫羅蘭與10％的順鉑、卡鉑、庚鉑、得那鉑、恩洛鉑、洛鉑、米鉑、奈達(dá)鉑、奧馬鉑、奧沙利鉑、司鉑、螺鉑、舒鉑、雙環(huán)鉑、依鉑、甲啶鉑、西茜鉑、匹克鉑或折尼鉑的組合。
實(shí)施例13將70mg分子量峰值為80000的聚乳酸(PLA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg卡鉑和20mg四唑紫羅蘭，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％卡鉑和20％四唑紫羅蘭的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為25-30天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為35-50天左右。
實(shí)施例14加工成緩釋植入劑的方法步驟與實(shí)施例11、13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為15％的四唑紫羅蘭與15％的順鉑、卡鉑、庚鉑、得那鉑、恩洛鉑、洛鉑、米鉑、奈達(dá)鉑、奧馬鉑、奧沙利鉑、司鉑、螺鉑、舒鉑、雙環(huán)鉑、依鉑、甲啶鉑、西茜鉑、匹克鉑或折尼鉑的組合。
實(shí)施例15加工成緩釋劑的方法步驟與實(shí)施例1-14相同，但所不同的是所用的緩釋輔料為下列之一或其組合a)分子量峰值為5000-10000、10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乳酸(PLA)；b)分子量峰值為5000-10000、10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；d)10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40的對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)共聚物(聚苯丙生)；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)共聚物；g)聚(富馬酸-癸二酸)共聚物；h)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋白膠；i)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
實(shí)施例16加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例1-15相同，但所不同的是所用的助懸劑分別為下列之一或其組合
a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質(zhì)；e)0.1-0.5％吐溫20。
實(shí)施例17加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例11-15相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為2-40％的四唑紫羅蘭、四唑溴、噻唑蘭、四唑蘭、四唑紅、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與1-30％的順鉑、卡鉑、環(huán)鉑、庚鉑、得那鉑、環(huán)戊胺鉑、鉑藍(lán)、環(huán)丙胺鉑、乙二胺丙二酸鉑、僧尼鉑、恩洛鉑、環(huán)硫鉑、順螺鉑、右奧馬鉑、異丙鉑、洛鉑、米鉑、皮卡鉑、奈達(dá)鉑、奧馬鉑、奧沙利鉑、司鉑、螺鉑、舒鉑、雙環(huán)鉑、依鉑、甲啶鉑、西茜鉑、匹克鉑或折尼鉑的組合。
以上實(shí)施例僅用于說明，而并非局限本發(fā)明的應(yīng)用。
本發(fā)明所公開和保護(hù)的內(nèi)容見權(quán)利要求。
權(quán)利要求
1.一種同載鉑類化合物和四唑紫羅蘭的抗癌藥物組合物，其特征在于該抗癌藥物組合物為緩釋注射劑，由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分0.5-60％緩釋輔料40-99％助懸劑 0.0-30％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。其中，抗癌有效成分為四唑紫羅蘭或四唑紫羅蘭類似物與鉑類化合物的組合；助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合；緩釋輔料粘度范圍IV(dl/g)為0.1～0.8，選自下列之一或其組合a)聚乳酸；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；c)聚苯丙生；d)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)共聚物；g)聚(富馬酸-癸二酸)共聚物；h)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或蛋白膠；i)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))，選自羧甲基纖維素鈉、羥甲基纖維素、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于鉑類化合物選自順鉑、卡鉑、環(huán)鉑、庚鉑、得那鉑、環(huán)戊胺鉑、鉑藍(lán)、環(huán)丙胺鉑、乙二胺丙二酸鉑、僧尼鉑、恩洛鉑、環(huán)硫鉑、順螺鉑、右奧馬鉑、異丙鉑、洛鉑、米鉑、皮卡鉑、奈達(dá)鉑、奧馬鉑、奧沙利鉑、司鉑、螺鉑、舒鉑、雙環(huán)鉑、依鉑、甲啶鉑、西茜鉑、匹克鉑或折尼鉑；四唑紫羅蘭類似物選自四唑溴、噻唑蘭、四唑蘭、四唑紅、p-碘硝基四唑紫羅蘭、硝基四唑紫羅蘭、氯化碘硝基四唑、氯化2p-碘苯-p-硝基苯-5-苯四唑、氯化p-硝基蘭四唑、氯化硝基蘭單四唑、氯化硝基新四唑、氯化蘭四唑、甲苯基四唑紅、氯化新四唑、四硝基蘭四唑、硝基蘭四唑、TC-NBT、TTD、MTS、WST-1、XTT、1-DDTT、3-DDTT、PCTT、pABT或藜胡基四唑蘭。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于抗癌緩釋注射劑的抗癌有效成分及重量百分比為2-40％的四唑紫羅蘭、四唑溴、噻唑蘭、四唑蘭、四唑紅、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與1-30％的順鉑、卡鉑、環(huán)鉑、庚鉑、得那鉑、環(huán)戊胺鉑、鉑藍(lán)、環(huán)丙胺鉑、乙二胺丙二酸鉑、僧尼鉑、恩洛鉑、環(huán)硫鉑、順螺鉑、右奧馬鉑、異丙鉑、洛鉑、米鉑、皮卡鉑、奈達(dá)鉑、奧馬鉑、奧沙利鉑、司鉑、螺鉑、舒鉑、雙環(huán)鉑、依鉑、甲啶鉑、西茜鉑、匹克鉑或折尼鉑的組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于所選緩釋輔料中聚乳酸的分子量峰值選自5000-10000、10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于所選緩釋輔料中在聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50；分子量峰值為5000-10000、10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于所選緩釋輔料聚苯丙生中，對(duì)羧苯基丙烷與葵二酸的組成重量比為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于所用的助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質(zhì)；e)0.1-0.5％吐溫20；f)碘甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆；g)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；h)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；或i)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于用于抗癌有效成分用于制備治療起源于人及動(dòng)物大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、粘膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸或直腸的原發(fā)或繼發(fā)的癌、肉瘤或癌肉瘤的緩釋注射劑或緩釋植入劑，經(jīng)瘤內(nèi)或瘤周注射或放置給藥。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述之抗癌緩釋植入劑，其特征在于用于抗癌有效成分為四唑紫羅蘭、四唑溴、噻唑蘭、四唑蘭、四唑紅、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與順鉑、卡鉑、環(huán)鉑、庚鉑、得那鉑、環(huán)戊胺鉑、鉑藍(lán)、環(huán)丙胺鉑、乙二胺丙二酸鉑、僧尼鉑、恩洛鉑、環(huán)硫鉑、順螺鉑、右奧馬鉑、異丙鉑、洛鉑、米鉑、皮卡鉑、奈達(dá)鉑、奧馬鉑、奧沙利鉑、司鉑、螺鉑、舒鉑、雙環(huán)鉑、依鉑、甲啶鉑、西茜鉑、匹克鉑或折尼鉑的組合。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述之抗癌緩釋植入劑，其特征在于用于緩釋輔料為下列之一或其組合a)聚乳酸，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；d)聚苯丙生，對(duì)羧苯基丙烷∶葵二酸為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)；g)聚(富馬酸-癸二酸)；h)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠；i)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
全文摘要
一種同載鉑類化合物和四唑紫羅蘭的抗癌藥物組合物，其特征在于該藥物組合物為緩釋注射劑或緩釋植入劑，緩釋注射劑由緩釋微球和溶媒組成。其中緩釋微球包括抗癌有效成分和緩釋輔料，溶媒為含助懸劑的特殊溶媒?？拱┯行С煞譃樗倪蜃狭_蘭或其類似物與順鉑、卡鉑、庚鉑、得那鉑、恩洛鉑、洛鉑、奈達(dá)鉑、奧馬鉑、奧沙利鉑等鉑類化合物的組合；緩釋輔料為聚乳酸及其共聚物、聚乙二醇、端羧基聚乳酸共聚物、雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體－癸二酸)、聚(富馬酸－癸二酸)、聚苯丙生、聚乳酸、EVAc等生物相容性高分子；助懸劑黏度為100cp－3000cp(20℃－30℃時(shí))選自羧甲基纖維素鈉等。緩釋劑可瘤內(nèi)或瘤周注射或放置，還可增強(qiáng)放化療等非手術(shù)療法聯(lián)合應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K47/34GK1927177SQ200610200999
公開日2007年3月14日 申請(qǐng)日期2006年10月16日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月16日
發(fā)明者孔慶忠, 孫娟, 張紅軍 申請(qǐng)人:濟(jì)南帥華醫(yī)藥科技有限公司