專利名稱：冠心蘇合口腔崩解片及制備方法和質(zhì)量控制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種冠心蘇合口腔崩解片及制備方法和質(zhì)量控制方法，屬于中藥的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
心血管疾病是目前危害人類健康的主要疾病之一，冠心蘇合丸及冠心蘇合膠囊具有理氣寬胸、止痛等功效，可治療和預(yù)防心絞痛發(fā)作，在治療心血管疾病方面有著肯定的療效。而近幾年來研究開發(fā)的新型固體速釋制劑一口腔崩解片，在服用時可不用水輔助吞咽，能在口腔中1min內(nèi)迅速崩解成細顆粒，借助吞咽動力，即可完成服藥過程，與普通片劑相比，其吸收更快，生物利用度更高，消化道粘膜刺激作用小，且有利于工業(yè)化大生產(chǎn)。此外，為了全面考察和控制產(chǎn)品的質(zhì)量，需要制定合理的制備工藝和穩(wěn)定有效的質(zhì)量控制方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種冠心蘇合口腔崩解片及制備方法和質(zhì)量控制方法，本發(fā)明在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，提供了一種療效好、服用方便的新型固體速釋制劑，并研究制定了科學(xué)合理的工藝方法以及質(zhì)量控制方法，以有效的控制和提高產(chǎn)品質(zhì)量。
本發(fā)明是這樣構(gòu)成的它由蘇合香25g、冰片52.5g、制乳香52.5g、檀香105g、土木香105g和微晶纖維素100g、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮200g、低取代羥丙基纖維素100g、阿司帕坦10g、硬脂酸鎂5g制備而成。
冠心蘇合口腔崩解片的制備方法為稱取制乳香、檀香、土木香，粉碎，過80目篩，備用；稱取微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、阿司帕坦，與上述生藥粉混合均勻，以溶有蘇合香的95％乙醇作潤濕劑制軟材，20目篩網(wǎng)制粒，于60±5℃干燥，干顆粒用20目篩網(wǎng)整粒，整粒后的顆粒中加入過80目篩的冰片及硬脂酸鎂，混合均勻，壓制成1000片，包裝，即得。
冠心蘇合口腔崩解片的質(zhì)量控制方法所述質(zhì)量控制方法主要包括性狀、檢查、鑒別、含量測定項目中的部分或全部；其中鑒別是對蘇合香的薄層色譜鑒別；含量測定為對制劑中冰片和土木香內(nèi)酯的含量測定。
蘇合香的鑒別方法是以蘇合香對照藥材為對照，以30～60℃石油醚∶正己烷∶甲酸乙酯∶甲酸＝10∶30∶15∶1為展開劑的薄層色譜鑒別方法。
具體的鑒別方法為
取本發(fā)明制劑2片，研細，加乙醚50ml，超聲處理20分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加乙醚1ml使溶解，加在100～200目、8g、內(nèi)徑1.5cm的中性氧化鋁柱上，用乙醚80ml洗脫，收集洗脫液，置水浴上蒸干，殘渣加60～90℃石油醚1ml使溶解，作為供試品溶液；另取蘇合香對照藥材，加60～90℃石油醚制成每1ml含25μl的溶液，作為對照藥材溶液；照《中國藥典》2005版一部附錄VIB薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的高效硅膠GF254薄層板上，以30～60℃石油醚∶正己烷∶甲酸乙酯∶甲酸＝10∶30∶15∶1為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱至斑點顯色清晰，置365nm紫外光燈下檢視，供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點。
冰片的含量測定方法是以冰片對照品為對照的氣相色譜法；土木香內(nèi)酯的含量測定方法是以土木香內(nèi)酯對照品為對照的氣相色譜法。
具體的含量測定方法包括以下項目的部分或全部(1)冰片照中國藥典2005版一部附錄VIE氣相色譜法測定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 30m×0.53mm×0.32μm的HP-INNOWAX彈性石英毛細管柱；程序升溫初始140℃，保持7分鐘，以每分鐘50℃升至220℃保持2分鐘；載氣流速每分鐘1.5ml；理論板數(shù)按水楊酸甲酯峰計算，應(yīng)不低于5000；校正因子測定 取水楊酸甲酯適量，精密稱定，加無水乙醇制成每1ml含0.20mg的溶液，作為內(nèi)標(biāo)溶液；另取冰片對照品適量，精密稱定，加內(nèi)標(biāo)溶液溶解并稀釋成每1ml含0.25mg的溶液，吸取2μl注入氣相色譜儀，計算校正因子；測定法 取本發(fā)明制劑10片，精密稱定，研細，精密稱取含冰片12.5mg的細粉，置平底燒瓶中，精密加入內(nèi)標(biāo)溶液50ml，水浴回流15分鐘，放冷，濾過，取續(xù)濾液，作為供試品溶液，取2μl注入氣相色譜儀，測定，按內(nèi)標(biāo)法計算，即得；本發(fā)明制劑每片含冰片C10H18O為40.0mg～60.0mg；(2)土木香內(nèi)酯 照中國藥典2005版一部附錄VIE氣相色譜法測定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 30m×0.25mm×0.25μm的HP-1彈性石英毛細管柱；程序升溫初始溫度100℃，保持5分鐘，以每分鐘10℃升至220℃保持3分鐘；載氣流速每分鐘1.5ml；理論板數(shù)按土木香內(nèi)酯峰計算，應(yīng)不低于40000；對照品溶液的制備 取土木香內(nèi)酯對照品適量，精密稱定，加無水乙醇制成每1ml含0.2mg的溶液，即得；供試品溶液的制備 取本發(fā)明制劑10片，精密稱定，研細，取2g，精密稱定，置平底燒瓶中，加石油醚50ml，加熱回流2小時，放冷，濾過，用石油醚20ml分次洗滌濾渣及容器，合并石油醚液，回收石油醚至干，殘渣用無水乙醇溶解，轉(zhuǎn)移至10ml容量瓶中，加無水乙醇稀釋至刻度，搖勻，即得；測定法分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各2μl，注入氣相色譜儀，測定，即得；本發(fā)明制劑每片含土木香以土木香內(nèi)酯C15H20O2計，不得少于0.50mg。
本發(fā)明所述質(zhì)量控制方法包括性狀藥物為淺棕色至棕色片；氣香，味苦、涼；鑒別取本發(fā)明制劑2片，研細，加乙醚50ml，超聲處理20分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加乙醚1ml使溶解，加在100～200目、8g、內(nèi)徑1.5cm的中性氧化鋁柱上，用乙醚80ml洗脫，收集洗脫液，置水浴上蒸干，殘渣加60～90℃石油醚1ml使溶解，作為供試品溶液；另取蘇合香對照藥材，加60～90℃石油醚制成每1ml含25μl的溶液，作為對照藥材溶液；照《中國藥典》2005版一部附錄VIB薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的高效硅膠GF254薄層板上，以30～60℃石油醚∶正己烷∶甲酸乙酯∶甲酸＝10∶30∶15∶1為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱至斑點顯色清晰，置365nm紫外光燈下檢視，供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點；檢查崩解時限取10ml刻度試管，裝入2ml蒸餾水，置37℃水浴中，取本發(fā)明制劑1片，放入試管內(nèi)，立即計時，應(yīng)在1分鐘內(nèi)崩解，并不得有大于二號篩孔徑的顆粒；其他應(yīng)符合《中國藥典》2005版一部附錄ID片劑項下有關(guān)的各項規(guī)定；含量測定(1)冰片照中國藥典2005版一部附錄VIE氣相色譜法測定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 30m×0.53mm×0.32μm的HP-INNOWAX彈性石英毛細管柱；程序升溫初始140℃，保持7分鐘，以每分鐘50℃升至220℃保持2分鐘；載氣流速每分鐘1.5ml；理論板數(shù)按水楊酸甲酯峰計算，應(yīng)不低于5000；校正因子測定 取水楊酸甲酯適量，精密稱定，加無水乙醇制成每1ml含0.20mg的溶液，作為內(nèi)標(biāo)溶液；另取冰片對照品適量，精密稱定，加內(nèi)標(biāo)溶液溶解并稀釋成每1ml含0.25mg的溶液，吸取2μl注入氣相色譜儀，計算校正因子；測定法 取本發(fā)明制劑10片，精密稱定，研細，精密稱取含冰片12.5mg的細粉，置平底燒瓶中，精密加入內(nèi)標(biāo)溶液50ml，水浴回流15分鐘，放冷，濾過，取續(xù)濾液，作為供試品溶液，取2μl注入氣相色譜儀，測定，按內(nèi)標(biāo)法計算，即得；
本發(fā)明制劑每片含冰片C10H18O為40.0mg～60.0mg；(2)土木香內(nèi)酯 照中國藥典2005版一部附錄VIE氣相色譜法測定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗30m×0.25mm×0.25μm的HP-1彈性石英毛細管柱；程序升溫初始溫度100℃，保持5分鐘，以每分鐘10℃升至220℃保持3分鐘；載氣流速每分鐘1.5ml；理論板數(shù)按土木香內(nèi)酯峰計算，應(yīng)不低于40000；對照品溶液的制備 取土木香內(nèi)酯對照品適量，精密稱定，加無水乙醇制成每1ml含0.2mg的溶液，即得；供試品溶液的制備 取本發(fā)明制劑10片，精密稱定，研細，取2g，精密稱定，置平底燒瓶中，加石油醚50ml，加熱回流2小時，放冷，濾過，用石油醚20ml分次洗滌濾渣及容器，合并石油醚液，回收石油醚至干，殘渣用無水乙醇溶解，轉(zhuǎn)移至10ml容量瓶中，加無水乙醇稀釋至刻度，搖勻，即得；測定法 分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各2μl，注入氣相色譜儀，測定，即得；本發(fā)明制劑每片含土木香以土木香內(nèi)酯C15H20O2計，不得少于0.50mg。
本方中蘇合香有辛溫芳香、開竅辟穢、開郁祛濁之功，行氣化痰、溫通止痛、通經(jīng)達絡(luò)、化解體內(nèi)痰郁壅滯之效；土木香、檀香能行氣降逆、宣竅開郁，且能行散、利膈寬胸、行氣止痛；乳香則能行氣溫血，使氣血運行通暢，通則不痛。冠心蘇合制劑主治胸悶、憋氣、具有理氣寬胸、止痛等功效，可治療和預(yù)防心絞痛發(fā)作，并能對心絞痛起到緩解作用。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明口腔崩解片能在口腔中迅速崩解，服用方便，吸收更快，生物利用度更高，消化道粘膜刺激作用小，其制備工藝有利于工業(yè)化大生產(chǎn)；改劑成為口腔崩解片，能充分發(fā)揮其劑型優(yōu)勢，有利于患者用藥。此外，本發(fā)明質(zhì)量控制方法精密度高，重現(xiàn)性好，可操作性強，提高了冠心蘇合制劑的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，從而保證了該制劑的臨床療效。
本申請人進行了一系列實驗來選擇本發(fā)明藥物制劑的制備工藝和質(zhì)量控制方法，以保證其科學(xué)、合理、可行，并具有良好的治療效果。
一、制備工藝研究1.制劑處方工藝篩選


以上試驗結(jié)果表明，采用處方2較好，最終確定冠心蘇合口腔崩解片處方及工藝如下蘇合香 25g冰片52.5g乳香(制)52.5g檀香105g土木香 105g微晶纖維素 100g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 200g低取代羥丙基纖維素 100g硬脂酸鎂5g阿司帕坦10g共制成1000片，每片重0.76g。
制備工藝稱取處方量的乳香(制)、檀香、土木香，粉碎，過80目篩，備用，稱取處方量的微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、阿司帕坦，與上述生藥粉混合均勻，以溶有蘇合香的95％乙醇作潤濕劑制軟材，20目篩網(wǎng)制粒，于60±5℃干燥，干顆粒用20目篩網(wǎng)整粒，整粒后的顆粒中加入冰片(過80目篩)及硬脂酸鎂，混合均勻，壓制成1000片，包裝，即得。
2.三批中試產(chǎn)品的試驗結(jié)果


結(jié)論三批中試產(chǎn)品試制結(jié)果表明，本制劑工藝合理、穩(wěn)定，成品收得率較高，所得成品經(jīng)質(zhì)量檢驗，結(jié)果表明均符合規(guī)定。
二、藥效學(xué)研究在腦垂體后葉素所致的大鼠急性心肌缺血模型上，觀察冠心蘇合制劑和硝苯吡啶組的效果，結(jié)果如下(1)藥物對ECG的影響 給空白對照組大鼠iv.垂體后葉素(pituitrin Pit)后，ECG在30s內(nèi)出現(xiàn)ST段明顯抬高，＞0.2mV，1min時略有下降，但仍比給pit前高，表現(xiàn)出心肌損傷的指征。冠心蘇合制劑及硝苯吡啶組大鼠給pit后，ST段雖有抬高，但抬高幅度＜0.1mV。與同時間的對照組相比，給藥組ST段變化明顯減少，P＜0.01?？瞻讓φ战M大鼠在給pit后，ECG出現(xiàn)室性心律失常，而給藥組大鼠未發(fā)現(xiàn)心律失?，F(xiàn)象。
(2)藥物對大鼠血清LDH活性的影響 給pit后，兩組大鼠血清LDH活性提高均非常顯著，P＜0.01。但冠心蘇合制劑組及硝苯吡啶大鼠血清LDH水平與對照組相比，P＜0.01，有非常顯著的降低。而兩個給藥組之間則無明顯差異，P＞0.05。
(3)藥物對大鼠血清MDA的影響 由pit導(dǎo)致的急性心肌缺血大鼠，血清MDA含量顯著提高，P＜0.01。而預(yù)先給以冠心蘇合制劑與硝苯吡啶處理的大鼠，在iv pit后，血清MDA含量未發(fā)現(xiàn)明顯提高，P＞0.05。
結(jié)果表明冠心蘇合制劑和硝苯吡啶均能顯著改善缺血心電圖，降低血清乳酸脫氧酶活性，對抗垂體后葉素引起的心肌缺血損傷，冠心蘇合制劑能使心肌缺血大鼠血中丙二醛含量降低。
三、質(zhì)量控制方法研究(一)樣品及對照藥來源樣品本公司自制，批號為050401、050402、050403。
土木香內(nèi)酯由中國藥品生物制品檢定所提供(批號110760-200204)；冰片對照品由中國藥品生物制品檢定所提供(批號110743-200303)；
(二)含量限度本制劑規(guī)格為0.76g，冠心蘇合口腔崩解片需要定量的兩個含量指標(biāo)都是采用氣相色譜法測定，本制劑每片含冰片(C10H18O)為40.0mg～60.0mg；每片含土木香以土木香內(nèi)酯(C15H20O2)計，不得少于0.50mg。
(三)性狀本制劑為生藥粉加適量輔料，經(jīng)混合、制粒、壓片而成，經(jīng)多批樣品試制，結(jié)果表明均為淺棕色至棕色片；氣香，味苦、涼。因此冠心蘇合口腔崩解片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中性狀項規(guī)定為藥物為淺棕色至棕色片；氣香，味苦、涼。
(四)鑒別參考《中國藥典》2005年版一部冠心蘇合丸鑒別項下內(nèi)容，用薄層色譜的方法對本方主藥蘇合香進行鑒別。
(1)取本制劑2片，研細，加乙醚50ml，超聲處理20分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加乙醚1ml使溶解，加在中性氧化鋁柱(100～200目，8g，內(nèi)徑1.5cm)上，用乙醚80ml洗脫，收集洗脫液，置水浴上蒸干，殘渣加石油醚(60～90℃)1ml使溶解，作為供試品溶液。另取蘇合香對照藥材，加石油醚(60～90℃)制成每1ml含25μl的溶液，作為對照藥材溶液。照薄層色譜法(《中國藥典》2005年版一部附錄VIB)試驗，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的高效硅膠GF254薄層板上，以石油醚(30～60℃)-正己烷-甲酸乙酯-甲酸(10∶30∶15∶1)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱至斑點顯色清晰，置紫外光燈(365nm)下檢視，供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點。
(2)點樣量的選擇經(jīng)實驗選擇供試品溶液與對照品溶液各點樣2μl、5μl、10μl，結(jié)果發(fā)現(xiàn)供試品溶液與對照品溶液點樣5μl與10μl時斑點較好，較為清晰，2μl時斑點不清晰，故本標(biāo)準(zhǔn)對照品溶液與供試品溶液選用5μl作為點樣量。
(3)專屬性實驗取缺蘇合香的陰性樣品0.6g，同提取a項法操作制成陰性供試品溶液，展開后在對照品處無相應(yīng)斑點，說明陰性樣品對本實驗無干擾。
(五)檢查1、崩解時限取10ml刻度試管，裝入2ml蒸餾水，置37℃水浴中，取本制劑1片，放入試管內(nèi)，立即計時，應(yīng)在1分鐘內(nèi)溶散，并不得有大于二號篩孔徑的顆粒。
表1 崩解時限考察結(jié)果

2、砷鹽 按中國藥典2000年版一部附錄IXF砷鹽檢查法第一法進行檢查，結(jié)果符合規(guī)定。
表2 砷鹽測定結(jié)果

3、重金屬 按中國藥典2000年版一部附錄IXE重金屬檢查法第二法進行檢查，結(jié)果符合規(guī)定。
表3 重金屬測定結(jié)果

4、重量差異本制劑片重大于0.3g，按2000年版中國藥典一部規(guī)定片重差異應(yīng)在±5％以內(nèi)，取本制劑三批樣品20片檢查，結(jié)果見下表5。
表4 重量差異檢查結(jié)果


本制劑三批樣品測定結(jié)果表明，片重差異均在規(guī)定范圍之內(nèi)。
5、微生物限度照微生物限度檢查法(中國藥典2000年版一部附錄XIII)檢查，三批樣品的檢查結(jié)果見下表。
表5 微生物限度檢查結(jié)果

(六)含量測定冠心蘇合口腔崩解片冰片含量測定方法驗證1、儀器與試藥儀器HP6890氣相色譜儀冰片對照品由中國藥品生物制品檢定所提供(批號110743-200303)，試劑均為分析純。
2、提取條件的選擇采用加入內(nèi)標(biāo)溶液，水浴回流提取，結(jié)果見表6。
表6 回流時間考查

結(jié)果顯示采用無水乙醇回流方法進行提取時，當(dāng)回流時間大于30分鐘，隨著回流時間的增加，含量有下降趨勢，根據(jù)試驗結(jié)果，采用回流15分鐘作為提取方法。
3、色譜條件及系統(tǒng)適用性試驗HP-INNOWAX彈性石英毛細管柱(30m×0.53mm×0.32μm)；程序升溫初始140℃，保持7分鐘，以每分鐘50℃升至220℃保持2分鐘；載氣流速每分鐘1.5ml；分流進樣，分流比50∶1。理論板數(shù)按水楊酸甲酯峰計算，應(yīng)不低于5000。
在此色譜條件下冰片中的龍腦和異龍腦及內(nèi)標(biāo)物水楊酸甲酯色譜峰分離度均符合要求。
4、對照品溶液及供試品溶液制備見后述冰片含量測定方法。
5、線性關(guān)系考察精密稱取冰片對照品20.80mg置25ml量瓶中，加內(nèi)標(biāo)溶液溶解并稀釋至刻度，分別精密量取該溶液1、2、3、4、5ml置10ml量瓶中，加內(nèi)標(biāo)溶液稀釋至刻度，搖勻。分別取2μl注入氣相色譜儀，以冰片對照品中的龍腦峰和異龍腦峰面積總和與內(nèi)標(biāo)峰面積的比值為縱坐標(biāo)，冰片濃度(mg/ml)為橫坐標(biāo)(見表7)，得回歸方程Y＝7.6678X+0.0277，r＝0.9999；冰片濃度在0.0832mg～0.4160mg，范圍內(nèi)有良好的線性關(guān)系。
表7 冰片線性關(guān)系考察結(jié)果

6、專屬性試驗取缺冰片陰性試驗樣品，按含量測定方法進樣，結(jié)果在與龍腦和異龍腦相同位置無色譜峰出現(xiàn)，表明陰性對照無干擾。
7、精密度取同一份對照品溶液，按含量測定下的色譜條件，連續(xù)進樣5次，測定內(nèi)標(biāo)與異龍腦、龍腦峰面積，計算兩者異龍腦和龍腦峰面積之和與內(nèi)標(biāo)峰面積的比值，結(jié)果RSD為0.29％，見表8。
表8 精密度試驗結(jié)果

8、穩(wěn)定性取同一份對照品溶液，按含量測定色譜條件，間隔一定時間進樣，測定內(nèi)標(biāo)與龍腦、異龍腦峰面積，計算龍腦和異龍腦峰面積之和與內(nèi)標(biāo)峰面積的比值，結(jié)果顯示供試品溶液在8小時內(nèi)穩(wěn)定，見表9。
表9 穩(wěn)定性試驗結(jié)果

9、重復(fù)性取同一批號(批號050401)樣品6份，按含量測定方法測定并計算冰片含量，結(jié)果冰片平均含量為54.6mg/片，RSD為0.69％(n＝6)，見表10。
表10 重復(fù)性試驗結(jié)果

10、回收率因冰片是全藥加入，而且制定了上下限度，故回收率采用模擬處方回收率測定法，分別稱取處方中約冰片量的80％，100％，120％，各三份，并按處方加入其它組分及輔料，按含量測定方法測定并計算含量，結(jié)果顯示平均回收率為99.8％、RSD為0.91％(見表11)。
表11 回收率試驗結(jié)果

11、樣品中冰片含量測定照氣相色譜法(中國藥典2005版一部附錄VIE)測定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 HP-INNOWAX彈性石英毛細管柱(30m×0.53mm×0.32μm)；程序升溫初始140℃，保持7分鐘，以每分鐘50℃升至220℃保持2分鐘；載氣流速每分鐘1.5ml；理論板數(shù)按水楊酸甲酯峰計算，應(yīng)不低于5000。
校正因子測定 取水楊酸甲酯適量，精密稱定，加無水乙醇制成每1ml含0.20mg的溶液，作為內(nèi)標(biāo)溶液。另取冰片對照品適量，精密稱定，加內(nèi)標(biāo)溶液溶解并稀釋成每1ml含0.25mg的溶液，吸取2μl注入氣相色譜儀，以龍腦和異龍腦峰面積之和為冰片峰面積，計算校正因子。
測定法 取本制劑10片，精密稱定，研細，精密稱取細粉適量(約含冰片0.25g)，置平底燒瓶中，精密加入內(nèi)標(biāo)溶液50ml，水浴回流15分鐘，放冷，濾過，取續(xù)濾液，作為供試品溶液，取2μl注入氣相色譜儀，測定，按內(nèi)標(biāo)法計算，即得。
本制劑每片含冰片(C10H18O)為40.0mg～60.0mg。
按上述方法測定三批樣品，結(jié)果見表12。
表12 樣品測定結(jié)果

根據(jù)測定結(jié)果和本制劑處方，參考中國藥典2005版一部的冠心蘇合丸中冰片含量限度，暫將限度定為本制劑每片含冰片為40.0mg～60.0mg。
冠心蘇合口腔崩解片土木香含量測定方法驗證12、儀器與試藥儀器HP6890氣相色譜儀對照品土木香內(nèi)酯由中國藥品生物制品檢定所提供(批號110760-200204)，試劑均為分析純。
13、提取條件的選擇為保證方法的耐用性進行了木香藥材提取方法考察，以確定提取條件，因?qū)嶒灄l件下無法確定現(xiàn)有超聲波振蕩器的功率及頻率，故暫不考查超聲處理，而采用石油醚加熱回流提取，結(jié)果見表13。
表13 回流時間選擇實驗

結(jié)果顯示采用石油醚回流方法進行提取時，回流30分鐘到2小時，隨著回流時間的增加，木香內(nèi)酯含量變化均在百分之一以內(nèi)。根據(jù)試驗結(jié)果，考慮到日后生產(chǎn)中可能使用不同產(chǎn)地的藥材，為保證該法的耐用性，暫采用回流2小時作為回流時間。
14、色譜條件及系統(tǒng)適應(yīng)性試驗HP-1彈性石英毛細管柱(30m×0.32mm×0.25μm)；程序升溫初始溫度100℃，保持5分鐘，以每分鐘10℃升至220℃保持3分鐘；載氣流速每分鐘1.5ml；分流進樣，分流比50∶1。理論板數(shù)按土木香內(nèi)酯峰計算，應(yīng)不低于40000。
在此色譜條件下土木香內(nèi)酯和其它雜峰分離度良好，理論板數(shù)符合要求。
15、對照品溶液及供試品溶液制備見后述含量測定方法。
16、線性關(guān)系考察精密稱取土木香內(nèi)酯對照品20.50mg置25ml量瓶中，加無水乙醇溶解并稀釋至刻度，分別精密量取該溶液1、2、3、4、5ml置10ml量瓶中，加無水乙醇稀釋至刻度，搖勻。分別取2μl注入氣相色譜儀，以土木香內(nèi)酯峰面積為縱坐標(biāo)，土木香內(nèi)酯濃度(mg/ml)為橫坐標(biāo)(見表14)，得回歸方程Y＝4210.8X+113.8，r＝0.9998；土木香內(nèi)酯濃度在0.102mg/ml～0.510mg/ml范圍內(nèi)有良好的線性關(guān)系。
表14 土木香內(nèi)酯線性關(guān)系考察結(jié)果

17、專屬性試驗取缺土木香內(nèi)酯陰性試驗樣品，按含量測定方法進樣，結(jié)果在與土木香內(nèi)酯相同位置無色譜峰出現(xiàn)，表明陰性對照無干擾。
18、精密度取同一份對照品溶液，按含量測定下的色譜條件，連續(xù)進樣5次，測定土木香內(nèi)酯峰面積，結(jié)果RSD為0.47％，見表15。
表15 精密度試驗結(jié)果

19、穩(wěn)定性取同一份對照品溶液，按含量測定色譜條件，間隔一定時間進樣，測定土木香內(nèi)酯面積，顯示供試品溶液在8小時內(nèi)穩(wěn)定，見表16。
表16 穩(wěn)定性試驗結(jié)果

20、重復(fù)性取同一批號(批號050401)樣品6份，按含量測定方法測定并計算土木香內(nèi)酯含量，結(jié)果土木香內(nèi)酯平均含量為0.800mg/片，RSD為1.10％，見表17。
表17 重復(fù)性試驗結(jié)果

21、回收率分別稱取已知含量的樣品細粉(批號050401)適量(共9份)，精密加入對照品適量，按含量測定方法測定并計算含量，結(jié)果顯示平均回收率為99.8％、RSD為0.91％(見表18)。
表18 回收率試驗結(jié)果

22、含量測定照氣相色譜法(中國藥典2005版一部附錄VIE)測定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗HP-1彈性石英毛細管柱(30m×0.25mm×0.32μm)；程序升溫初始溫度100℃，保持5分鐘，以每分鐘10℃升至220℃保持3分鐘；載氣流速每分鐘1.5ml；理論板數(shù)按土木香內(nèi)酯峰計算，應(yīng)不低于40000。
對照品溶液的制備 取土木香內(nèi)酯對照品適量，精密稱定，加無水乙醇制成每1ml含0.2mg的溶液。
供試品溶液的制備 取本制劑10片精密稱定，研細，取2g，精密稱定，置平底燒瓶中，加石油醚50ml，加熱回流2小時，放冷，濾過，用石油醚20ml分次洗滌濾渣及容器，合并石油醚液，回收石油醚至干，殘渣用無水乙醇溶解，轉(zhuǎn)移至10ml容量瓶中，加無水乙醇稀釋至刻度，搖勻，即得。
測定法 分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各2ul，注入氣相色譜儀，測定，即得。
本制劑每片含土木香以土木香內(nèi)酯(C15H20O2)計，不得少于0.50mg。
按上述方法測定三批樣品，結(jié)果見表19。
表19 樣品測定結(jié)果

根據(jù)測定結(jié)果和本制劑處方，參考中國藥典2005版一部的冠心蘇合丸中土木香內(nèi)酯含量限度，暫將限度定為本制劑每片含土木香以土木香內(nèi)酯(C15H20O2)計，不得少于0.50mg。
結(jié)論冰片 采用氣相色譜法，選用極性毛細管柱，采用水楊酸甲酯做內(nèi)標(biāo)，在該色譜條件下內(nèi)標(biāo)物和冰片中龍腦及異龍腦保留時間相近，且分離度符合要求。含量限度暫定為每片含冰片(C10H18O)40.0mg～60.0mg。
土木香內(nèi)酯 采用氣相色譜法，選用非極性毛細管柱，外標(biāo)法測定，在該色譜條件下，土木香內(nèi)酯峰與其它雜峰分離度良好，并能獲得很高的理論板數(shù)。限度暫定為每片含土木香以土木香內(nèi)酯(C15H20O2)計，不得少于0.50mg。
具體實施例方式本發(fā)明的實施例1蘇合香25g、冰片52.5g、制乳香52.5g、檀香105g、土木香105g、微晶纖維素100g、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮200g、低取代羥丙基纖維素100g、阿司帕坦10g、硬脂酸鎂5g稱取制乳香、檀香、土木香，粉碎，過80目篩，備用；稱取微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、阿司帕坦，與上述生藥粉混合均勻，以溶有蘇合香的95％乙醇作潤濕劑制軟材，20目篩網(wǎng)制粒，于60±5℃干燥，干顆粒用20目篩網(wǎng)整粒，整粒后的顆粒中加入過80目篩的冰片及硬脂酸鎂，混合均勻，壓制成1000片，包裝，即得。本產(chǎn)品口服，一次2片，一日1～3次。
本發(fā)明的實施例2所述質(zhì)量控制方法包括以下內(nèi)容性狀藥物為淺棕色至棕色片；氣香，味苦、涼；鑒別取本發(fā)明制劑2片，研細，加乙醚50ml，超聲處理20分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加乙醚1ml使溶解，加在100～200目、8g、內(nèi)徑1.5cm的中性氧化鋁柱上，用乙醚80ml洗脫，收集洗脫液，置水浴上蒸干，殘渣加60～90℃石油醚1ml使溶解，作為供試品溶液；另取蘇合香對照藥材，加60～90℃石油醚制成每1ml含25μl的溶液，作為對照藥材溶液；照《中國藥典》2005版一部附錄VIB薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的高效硅膠GF254薄層板上，以30～60℃石油醚∶正己烷∶甲酸乙酯∶甲酸＝10∶30∶15∶1為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱至斑點顯色清晰，置365nm紫外光燈下檢視，供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點；檢查崩解時限 取10ml刻度試管，裝入2ml蒸餾水，置37℃水浴中，取本發(fā)明制劑1片，放入試管內(nèi)，立即計時，應(yīng)在1分鐘內(nèi)崩解，并不得有大于二號篩孔徑的顆粒；其他 應(yīng)符合《中國藥典》2005版一部附錄ID片劑項下有關(guān)的各項規(guī)定；含量測定(1)冰片照中國藥典2005版一部附錄VIE氣相色譜法測定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 30m×0.53mm×0.32μm的HP-INNOWAX彈性石英毛細管柱；程序升溫初始140℃，保持7分鐘，以每分鐘50℃升至220℃保持2分鐘；載氣流速每分鐘1.5ml；理論板數(shù)按水楊酸甲酯峰計算，應(yīng)不低于5000；校正因子測定 取水楊酸甲酯適量，精密稱定，加無水乙醇制成每1ml含0.20mg的溶液，作為內(nèi)標(biāo)溶液；另取冰片對照品適量，精密稱定，加內(nèi)標(biāo)溶液溶解并稀釋成每1ml含0.25mg的溶液，吸取2μl注入氣相色譜儀，計算校正因子；測定法 取本發(fā)明制劑10片，精密稱定，研細，精密稱取含冰片12.5mg的細粉，置平底燒瓶中，精密加入內(nèi)標(biāo)溶液50ml，水浴回流15分鐘，放冷，濾過，取續(xù)濾液，作為供試品溶液，取2μl注入氣相色譜儀，測定，按內(nèi)標(biāo)法計算，即得；本發(fā)明制劑每片含冰片C10H18O為40.0mg～60.0mg；(2)土木香內(nèi)酯 照中國藥典2005版一部附錄VIE氣相色譜法測定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 30m×0.25mm×0.25μm的HP-1彈性石英毛細管柱；程序升溫初始溫度100℃，保持5分鐘，以每分鐘10℃升至220℃保持3分鐘；載氣流速每分鐘1.5ml；理論板數(shù)按土木香內(nèi)酯峰計算，應(yīng)不低于40000；對照品溶液的制備 取土木香內(nèi)酯對照品適量，精密稱定，加無水乙醇制成每1ml含0.2mg的溶液，即得；供試品溶液的制備 取本發(fā)明制劑10片，精密稱定，研細，取2g，精密稱定，置平底燒瓶中，加石油醚50ml，加熱回流2小時，放冷，濾過，用石油醚20ml分次洗滌濾渣及容器，合并石油醚液，回收石油醚至干，殘渣用無水乙醇溶解，轉(zhuǎn)移至10ml容量瓶中，加無水乙醇稀釋至刻度，搖勻，即得；測定法 分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各2μl，注入氣相色譜儀，測定，即得；本發(fā)明制劑每片含土木香以土木香內(nèi)酯C15H20O2計，不得少于0.50mg。
本發(fā)明的實施例3質(zhì)量控制方法可包括以下內(nèi)容性狀藥物為淺棕色至棕色片；氣香，味苦、涼；鑒別取本發(fā)明制劑2片，研細，加乙醚50ml，超聲處理20分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加乙醚1ml使溶解，加在100～200目、8g、內(nèi)徑1.5cm的中性氧化鋁柱上，用乙醚80ml洗脫，收集洗脫液，置水浴上蒸干，殘渣加60～90℃石油醚1ml使溶解，作為供試品溶液；另取蘇合香對照藥材，加60～90℃石油醚制成每1ml含25μl的溶液，作為對照藥材溶液；照《中國藥典》2005版一部附錄VIB薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的高效硅膠GF254薄層板上，以30～60℃石油醚∶正己烷∶甲酸乙酯∶甲酸＝10∶30∶15∶1為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱至斑點顯色清晰，置365nm紫外光燈下檢視，供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點；含量測定冰片 照中國藥典2005版一部附錄VIE氣相色譜法測定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 30m×0.53mm×0.32μm的HP-INNOWAX彈性石英毛細管柱；程序升溫初始140℃，保持7分鐘，以每分鐘50℃升至220℃保持2分鐘；載氣流速每分鐘1.5ml；理論板數(shù)按水楊酸甲酯峰計算，應(yīng)不低于5000；校正因子測定 取水楊酸甲酯適量，精密稱定，加無水乙醇制成每1ml含0.20mg的溶液，作為內(nèi)標(biāo)溶液；另取冰片對照品適量，精密稱定，加內(nèi)標(biāo)溶液溶解并稀釋成每1ml含0.25mg的溶液，吸取2μl注入氣相色譜儀，計算校正因子；測定法 取本發(fā)明制劑10片，精密稱定，研細，精密稱取含冰片12.5mg的細粉，置平底燒瓶中，精密加入內(nèi)標(biāo)溶液50ml，水浴回流15分鐘，放冷，濾過，取續(xù)濾液，作為供試品溶液，取2μl注入氣相色譜儀，測定，按內(nèi)標(biāo)法計算，即得；本發(fā)明制劑每片含冰片C10H18O為40.0mg～60.0mg。
本發(fā)明的實施例4質(zhì)量控制方法可包括以下內(nèi)容性狀藥物為淺棕色至棕色片；氣香，味苦、涼；檢查崩解時限 取10ml刻度試管，裝入2ml蒸餾水，置37℃水浴中，取本發(fā)明制劑1片，放入試管內(nèi)，立即計時，應(yīng)在1分鐘內(nèi)崩解，并不得有大于二號篩孔徑的顆粒；其他 應(yīng)符合《中國藥典》2005版一部附錄ID片劑項下有關(guān)的各項規(guī)定；含量測定(1)冰片 照中國藥典2005版一部附錄VIE氣相色譜法測定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 30m×0.53mm×0.32μm的HP-INNOWAX彈性石英毛細管柱；程序升溫初始140℃，保持7分鐘，以每分鐘50℃升至220℃保持2分鐘；載氣流速每分鐘1.5ml；理論板數(shù)按水楊酸甲酯峰計算，應(yīng)不低于5000；校正因子測定 取水楊酸甲酯適量，精密稱定，加無水乙醇制成每1ml含0.20mg的溶液，作為內(nèi)標(biāo)溶液；另取冰片對照品適量，精密稱定，加內(nèi)標(biāo)溶液溶解并稀釋成每1ml含0.25mg的溶液，吸取2μl注入氣相色譜儀，計算校正因子；測定法 取本發(fā)明制劑10片，精密稱定，研細，精密稱取含冰片12.5mg的細粉，置平底燒瓶中，精密加入內(nèi)標(biāo)溶液50ml，水浴回流15分鐘，放冷，濾過，取續(xù)濾液，作為供試品溶液，取2μl注入氣相色譜儀，測定，按內(nèi)標(biāo)法計算，即得；本發(fā)明制劑每片含冰片C10H18O為40.0mg～60.0mg；(2)土木香內(nèi)酯照中國藥典2005版一部附錄VIE氣相色譜法測定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 30m×0.25mm×0.25μm的HP-1彈性石英毛細管柱；程序升溫初始溫度100℃，保持5分鐘，以每分鐘10℃升至220℃保持3分鐘；載氣流速每分鐘1.5ml；理論板數(shù)按土木香內(nèi)酯峰計算，應(yīng)不低于40000；
對照品溶液的制備 取土木香內(nèi)酯對照品適量，精密稱定，加無水乙醇制成每1ml含0.2mg的溶液，即得；供試品溶液的制備 取本發(fā)明制劑10片，精密稱定，研細，取2g，精密稱定，置平底燒瓶中，加石油醚50ml，加熱回流2小時，放冷，濾過，用石油醚20ml分次洗滌濾渣及容器，合并石油醚液，回收石油醚至干，殘渣用無水乙醇溶解，轉(zhuǎn)移至10ml容量瓶中，加無水乙醇稀釋至刻度，搖勻，即得；測定法 分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各2μl，注入氣相色譜儀，測定，即得；本發(fā)明制劑每片含土木香以土木香內(nèi)酯C15H20O2計，不得少于0.50mg。
本發(fā)明的實施例5質(zhì)量控制方法可包括以下內(nèi)容性狀藥物為淺棕色至棕色片；氣香，味苦、涼；鑒別取本發(fā)明制劑2片，研細，加乙醚50ml，超聲處理20分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加乙醚1ml使溶解，加在100～200目、8g、內(nèi)徑1.5cm的中性氧化鋁柱上，用乙醚80ml洗脫，收集洗脫液，置水浴上蒸干，殘渣加60～90℃石油醚1ml使溶解，作為供試品溶液；另取蘇合香對照藥材，加60～90℃石油醚制成每1ml含25μl的溶液，作為對照藥材溶液；照《中國藥典》2005版一部附錄VIB薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的高效硅膠GF254薄層板上，以30～60℃石油醚∶正己烷∶甲酸乙酯∶甲酸＝10∶30∶15∶1為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱至斑點顯色清晰，置365nm紫外光燈下檢視，供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點；檢查崩解時限 取10ml刻度試管，裝入2ml蒸餾水，置37℃水浴中，取本發(fā)明制劑1片，放入試管內(nèi)，立即計時，應(yīng)在1分鐘內(nèi)崩解，并不得有大于二號篩孔徑的顆粒；其他 應(yīng)符合《中國藥典》2005版一部附錄ID片劑項下有關(guān)的各項規(guī)定；含量測定土木香內(nèi)酯照中國藥典2005版一部附錄VIE氣相色譜法測定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 30m×0.25mm×0.25μm的HP-1彈性石英毛細管柱；程序升溫初始溫度100℃，保持5分鐘，以每分鐘10℃升至220℃保持3分鐘；載氣流速每分鐘1.5ml；理論板數(shù)按土木香內(nèi)酯峰計算，應(yīng)不低于40000；對照品溶液的制備 取土木香內(nèi)酯對照品適量，精密稱定，加無水乙醇制成每1ml含0.2mg的溶液，即得；供試品溶液的制備 取本發(fā)明制劑10片，精密稱定，研細，取2g，精密稱定，置平底燒瓶中，加石油醚50ml，加熱回流2小時，放冷，濾過，用石油醚20ml分次洗滌濾渣及容器，合并石油醚液，回收石油醚至干，殘渣用無水乙醇溶解，轉(zhuǎn)移至10ml容量瓶中，加無水乙醇稀釋至刻度，搖勻，即得；測定法 分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各2μl，注入氣相色譜儀，測定，即得；本發(fā)明制劑每片含土木香以土木香內(nèi)酯C15H20O2計，不得少于0.50mg。
權(quán)利要求
1.一種冠心蘇合口腔崩解片，其特征在于它是由蘇合香25g、冰片52.5g、制乳香52.5g、檀香105g、土木香105g和微晶纖維素100g、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮200g、低取代羥丙基纖維素100g、阿司帕坦10g、硬脂酸鎂5g制備而成的。
2.如權(quán)利要求1所述的冠心蘇合口腔崩解片的制備方法，其特征在于稱取制乳香、檀香、土木香，粉碎，過80目篩，備用；稱取微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、阿司帕坦，與上述生藥粉混合均勻，以溶有蘇合香的95％乙醇作潤濕劑制軟材，20目篩網(wǎng)制粒，于60±5℃干燥，干顆粒用20目篩網(wǎng)整粒，整粒后的顆粒中加入過80目篩的冰片及硬脂酸鎂，混合均勻，壓制成片，包裝，即得。
3.如權(quán)利要求1或2所述的冠心蘇合口腔崩解片的質(zhì)量控制方法，其特征在于所述質(zhì)量控制方法主要包括性狀、檢查、鑒別、含量測定項目中的部分或全部；其中鑒別是對蘇合香的薄層色譜鑒別；含量測定為對制劑中冰片和土木香內(nèi)酯的含量測定。
4.按照權(quán)利要求3所述冠心蘇合口腔崩解片的質(zhì)量控制方法，其特征在于蘇合香的鑒別方法是以蘇合香對照藥材為對照，以30～60℃石油醚∶正己烷∶甲酸乙酯∶甲酸＝10∶30∶15∶1為展開劑的薄層色譜鑒別方法。
5.按照權(quán)利要求3或4所述冠心蘇合口腔崩解片的質(zhì)量控制方法，其特征在于具體的鑒別方法為取本發(fā)明制劑2片，研細，加乙醚50ml，超聲處理20分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加乙醚1ml使溶解，加在100～200目、8g、內(nèi)徑1.5cm的中性氧化鋁柱上，用乙醚80ml洗脫，收集洗脫液，置水浴上蒸干，殘渣加60～90℃石油醚1ml使溶解，作為供試品溶液；另取蘇合香對照藥材，加60～90℃石油醚制成每1ml含25μl的溶液，作為對照藥材溶液；照《中國藥典》2005版一部附錄VIB薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的高效硅膠GF254薄層板上，以30～60℃石油醚∶正己烷∶甲酸乙酯∶甲酸＝10∶30∶15∶1為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱至斑點顯色清晰，置365nm紫外光燈下檢視，供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點。
6.按照權(quán)利要求3所述冠心蘇合口腔崩解片的質(zhì)量控制方法，其特征在于冰片的含量測定方法是以冰片對照品為對照的氣相色譜法；土木香內(nèi)酯的含量測定方法是以土木香內(nèi)酯對照品為對照的氣相色譜法。
7.按照權(quán)利要求3或6所述冠心蘇合口腔崩解片的質(zhì)量控制方法，其特征在于具體的含量測定方法包括以下項目的部分或全部(1)冰片 照中國藥典2005版一部附錄VIE氣相色譜法測定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 30m×0.53mm×0.32μm的HP-INNOWAX彈性石英毛細管柱；程序升溫初始140℃，保持7分鐘，以每分鐘50℃升至220℃保持2分鐘；載氣流速每分鐘1.5ml；理論板數(shù)按水楊酸甲酯峰計算，應(yīng)不低于5000；校正因子測定 取水楊酸甲酯適量，精密稱定，加無水乙醇制成每1ml含0.20mg的溶液，作為內(nèi)標(biāo)溶液；另取冰片對照品適量，精密稱定，加內(nèi)標(biāo)溶液溶解并稀釋成每1ml含0.25mg的溶液，吸取2μl注入氣相色譜儀，計算校正因子；測定法 取本發(fā)明制劑10片，精密稱定，研細，精密稱取含冰片12.5mg的細粉，置平底燒瓶中，精密加入內(nèi)標(biāo)溶液50ml，水浴回流15分鐘，放冷，濾過，取續(xù)濾液，作為供試品溶液，取2μl注入氣相色譜儀，測定，按內(nèi)標(biāo)法計算，即得；本發(fā)明制劑每片含冰片C10H18O為40.0mg～60.0mg；(2)土木香內(nèi)酯 照中國藥典2005版一部附錄VIE氣相色譜法測定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗30m×0.25mm×0.25μm的HP-1彈性石英毛細管柱；程序升溫；初始溫度100℃，保持5分鐘，以每分鐘10℃升至220℃保持3分鐘；載氣流速；每分鐘1.5ml；理論板數(shù)按土木香內(nèi)酯峰計算，應(yīng)不低于40000；對照品溶液的制備 取土木香內(nèi)酯對照品適量，精密稱定，加無水乙醇制成每1ml含0.2mg的溶液，即得；供試品溶液的制備 取本發(fā)明制劑10片，精密稱定，研細，取2g，精密稱定，置平底燒瓶中，加石油醚50ml，加熱回流2小時，放冷，濾過，用石油醚20ml分次洗滌濾渣及容器，合并石油醚液，回收石油醚至干，殘渣用無水乙醇溶解，轉(zhuǎn)移至10ml容量瓶中，加無水乙醇稀釋至刻度，搖勻，即得；測定法 分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各2μl，注入氣相色譜儀，測定，即得；本發(fā)明制劑每片含土木香以土木香內(nèi)酯C15H20O2計，不得少于0.50mg。
8.按照權(quán)利要求3所述冠心蘇合口腔崩解片的質(zhì)量控制方法，其特征在于所述質(zhì)量控制方法包括性狀藥物為淺棕色至棕色片；氣香，味苦、涼；鑒別取本發(fā)明制劑2片，研細，加乙醚50ml，超聲處理20分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加乙醚1ml使溶解，加在100～200目、8g、內(nèi)徑1.5cm的中性氧化鋁柱上，用乙醚80ml洗脫，收集洗脫液，置水浴上蒸干，殘渣加60～90℃石油醚1ml使溶解，作為供試品溶液；另取蘇合香對照藥材，加60～90℃石油醚制成每1ml含25μl的溶液，作為對照藥材溶液；照《中國藥典》2005版一部附錄VIB薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的高效硅膠GF254薄層板上，以30～60℃石油醚∶正己烷∶甲酸乙酯∶甲酸＝10∶30∶15∶1為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱至斑點顯色清晰，置365nm紫外光燈下檢視，供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點；檢查崩解時限 取10ml刻度試管，裝入2ml蒸餾水，置37℃水浴中，取本發(fā)明制劑1片，放入試管內(nèi)，立即計時，應(yīng)在1分鐘內(nèi)崩解，并不得有大于二號篩孔徑的顆粒；其他應(yīng)符合《中國藥典》2005版一部附錄ID片劑項下有關(guān)的各項規(guī)定；含量測定(1)冰片 照中國藥典2005版一部附錄VIE氣相色譜法測定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 30m×0.53mm×0.32μm的HP-INNOWAX彈性石英毛細管柱；程序升溫初始140℃，保持7分鐘，以每分鐘50℃升至220℃保持2分鐘；載氣流速每分鐘1.5ml；理論板數(shù)按水楊酸甲酯峰計算，應(yīng)不低于5000；校正因子測定 取水楊酸甲酯適量，精密稱定，加無水乙醇制成每1ml含0.20mg的溶液，作為內(nèi)標(biāo)溶液；另取冰片對照品適量，精密稱定，加內(nèi)標(biāo)溶液溶解并稀釋成每1ml含0.25mg的溶液，吸取2μl注入氣相色譜儀，計算校正因子；測定法 取本發(fā)明制劑10片，精密稱定，研細，精密稱取含冰片12.5mg的細粉，置平底燒瓶中，精密加入內(nèi)標(biāo)溶液50ml，水浴回流15分鐘，放冷，濾過，取續(xù)濾液，作為供試品溶液，取2μl注入氣相色譜儀，測定，按內(nèi)標(biāo)法計算，即得；本發(fā)明制劑每片含冰片C10H18O為40.0mg～60.0mg；(2)土木香內(nèi)酯 照中國藥典2005版一部附錄VIE氣相色譜法測定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 30m×0.25mm×0.25μm的HP-1彈性石英毛細管柱；程序升溫初始溫度100℃，保持5分鐘，以每分鐘10℃升至220℃保持3分鐘；載氣流速每分鐘1.5ml；理論板數(shù)按土木香內(nèi)酯峰計算，應(yīng)不低于40000；對照品溶液的制備 取土木香內(nèi)酯對照品適量，精密稱定，加無水乙醇制成每1ml含0.2mg的溶液，即得；供試品溶液的制備 取本發(fā)明制劑10片，精密稱定，研細，取2g，精密稱定，置平底燒瓶中，加石油醚50ml，加熱回流2小時，放冷，濾過，用石油醚20ml分次洗滌濾渣及容器，合并石油醚液，回收石油醚至干，殘渣用無水乙醇溶解，轉(zhuǎn)移至10ml容量瓶中，加無水乙醇稀釋至刻度，搖勻，即得；測定法 分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各2μl，注入氣相色譜儀，測定，即得；本發(fā)明制劑每片含土木香以土木香內(nèi)酯C15H20O2計，不得少于0.50mg。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種冠心蘇合口腔崩解片及制備方法和質(zhì)量控制方法，它是由蘇合香25g、冰片52.5g、制乳香52.5g、檀香105g、土木香105g和適當(dāng)輔料制備而成的；與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明口腔崩解片能在口腔中迅速崩解，服用方便，吸收更快，生物利用度更高，消化道粘膜刺激作用小，其制備工藝有利于工業(yè)化大生產(chǎn)；改劑成為口腔崩解片，能充分發(fā)揮其劑型優(yōu)勢，有利于患者用藥。此外，本發(fā)明質(zhì)量控制方法精密度高，重現(xiàn)性好，可操作性強，提高了冠心蘇合制劑的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，從而保證了該制劑的臨床療效。
文檔編號A61K31/045GK1843396SQ200610200119
公開日2006年10月11日 申請日期2006年2月13日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月13日
發(fā)明者陳法貴, 王天興, 徐麗君 申請人:浙江大德藥業(yè)集團有限公司