專利名稱：一種治療心律失常的中藥制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥新藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種治療心律失常的中藥制劑和制備方法及其用途。
背景技術(shù)：
心律失常是臨床常見(jiàn)病癥，可因多種心臟疾病或服藥不當(dāng)及其他因素而引起。在祖國(guó)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中雖無(wú)心律失常的病名，但在《內(nèi)經(jīng)》中已有了類似的記載。漢代張仲景在《金貴要略》、《傷寒論》兩部名著中，正式提出了心悸的病名。它是指病人心中悸動(dòng)不安，甚至惕惕然不能自主的一種病癥。一般多呈陣發(fā)性，每因情志波動(dòng)或勞累而誘發(fā)，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的各種心臟疾病所引起的心律失常及神經(jīng)官能癥等出現(xiàn)的以心悸、心慌為主癥的疾病相類似。
隨著商品經(jīng)濟(jì)的飛速發(fā)展，競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制的全面滲透，現(xiàn)代生活的節(jié)奏加快，越來(lái)越多的人陷入精神緊張、疲勞過(guò)度的窘態(tài)，進(jìn)一步發(fā)展出現(xiàn)心悸、怔忡、失眠多夢(mèng)、睡中易醒、耳鳴目眩、驚恐健忘、腰膝酸軟等癥狀嚴(yán)重影響工作，更甚者可造成心腦供血不足而釀成心梗和腦中風(fēng)，危害人類的生命和健康。
心悸的發(fā)生，在中醫(yī)文獻(xiàn)古籍中早有論述，外因氣候變化，內(nèi)因七情所傷，均可致人體陰陽(yáng)失調(diào)，且尤以腎陰虧虛，水不濟(jì)火，心腎不交所致的心悸為多見(jiàn)。本證中醫(yī)常采用整體治療原則，以滋陰清熱、交通心腎、養(yǎng)心安神、斂心定悸之法，選用滋補(bǔ)肝腎之陰，并用斂心安神之藥，平衡陰陽(yáng)，使水火既濟(jì)，以達(dá)心寧神安、悸平脈和之用。立足中醫(yī)理論，我們經(jīng)多年潛心研究，提出“從陰論治”的治則，重用滋陰補(bǔ)血之法。此法源于心為火臟，陰血失養(yǎng)，或水不濟(jì)心，心火必旺，火熱則動(dòng)心，遂有“心悸”的發(fā)生。
目前臨床上使用的幾類抗心律失常藥物均存在著共同的不足，如治療心律失常時(shí)，往往又誘發(fā)心律失常(發(fā)生率高達(dá)10％以上)，同時(shí)還誘發(fā)傳導(dǎo)阻滯和藥源性心衰，且對(duì)某些頑固性心律失常無(wú)效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的發(fā)明目的是提供一種治療心腎不交、水火失濟(jì)、陰虛火旺所致的心悸、怔忡、失眠多夢(mèng)、睡中易醒、耳鳴目眩、驚恐健忘、腰膝酸軟或是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中稱為竇性心律失常、異位心律、主動(dòng)性異位心律、各種傳導(dǎo)阻滯、預(yù)激綜合癥等癥狀的中藥制劑和該中藥制劑的制備方法及其用途。
本發(fā)明人利用現(xiàn)代工藝及制劑手段進(jìn)行系統(tǒng)化研究，并在強(qiáng)有力的中醫(yī)基礎(chǔ)理論支持下，開(kāi)發(fā)出新型的治療心律失常的中藥制劑。該中藥制劑的制備工藝簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本較低，有效成分損失小，成品率高，工藝路線穩(wěn)定，易于大規(guī)模生產(chǎn)。通過(guò)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究證明，質(zhì)量可控性強(qiáng)，制劑中的有效成分清楚，質(zhì)量控制方法操作簡(jiǎn)單，穩(wěn)定性及專屬性均較強(qiáng)。
本發(fā)明的目的在于提供一種治療心律失常的中藥制劑，主要由下列重量份的原料藥制成酸棗仁30-40份、黃連4-8份、 五味子28-35份、苦參8-15份、 制何首烏28-35份、梔子28-35份、柏子仁28-35份、淫羊藿28-35份、 炙甘草15-25份。
本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供用于治療心律失常的中藥制劑的制備方法及其相應(yīng)的藥物劑型。
本發(fā)明提供的治療心律失常的中藥制劑可通過(guò)如下方法得到上述九味，取黃連、苦參加水煎煮三次。第一次加8倍量，煎煮2小時(shí)；第二次加6倍量，煎煮1.5小時(shí)；第三次加6倍量，煎煮1.5小時(shí)；濾過(guò)，合并濾液，在50℃濃縮至相對(duì)密度為1.20～1.25的清膏，備用；取其余酸棗仁等七味加水煎煮三次，第一次加8倍量，煎煮2小時(shí)；第二次加6倍量，煎煮2小時(shí)；第三次加6倍量，煎煮1.5小時(shí)；濾過(guò)，合并濾液，在50℃濃縮至相對(duì)密度為1.20～1.25的清膏，與上述備用清膏合并，加入糊精適量，混勻，減壓，在75～80℃干燥成干膏。
上述藥材，采用超聲提取方法提取二次。第一次加水量不少于6倍，第二次加水量不得少于5倍，合并提取液，離心，濾過(guò)，在50℃濃縮至相對(duì)密度為1.20～1.25的清膏，與上述備用清膏合并，加入糊精適量，混勻，減壓，真空干燥，粉碎，得上述原料藥材的提取物。
在此基礎(chǔ)上，本發(fā)明按照藥劑學(xué)方法制備成符合要求的藥物制劑，包括顆粒劑、丸劑、膠囊劑、軟膠囊、片劑、合劑等，其中含有黃連以鹽酸小檗堿(C20H18CLNO4)計(jì)，不得少于10mg。
為進(jìn)一步驗(yàn)證該工藝條件的合理性、穩(wěn)定性、重復(fù)性以及放大生產(chǎn)后的匹配性和可操作性，為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究、穩(wěn)定性研究、藥理毒理及臨床研究提供樣品；以及為進(jìn)一步的試制生產(chǎn)提供參考，按上述工藝條件進(jìn)行了三批中試生產(chǎn)，結(jié)果表明中試樣品經(jīng)質(zhì)量控制均符合標(biāo)準(zhǔn)，有效部位含量已經(jīng)達(dá)到中藥新藥第六類的標(biāo)準(zhǔn)，各項(xiàng)工藝參數(shù)穩(wěn)定、可靠、重復(fù)性好，樣品得率、含量及轉(zhuǎn)移率都無(wú)較大波動(dòng)，而且三批中試平行性較好。該工藝穩(wěn)定可行，洗脫溶劑環(huán)保且成本較低，符合大規(guī)模生產(chǎn)的要求。
本發(fā)明治療心律失常的中藥制劑，是以酸棗仁(炒)、黃連為君藥，前者滋陰，后者清熱；又以制何首烏、五味子、苦參為臣藥，助君藥滋陰清熱，水火既濟(jì)，達(dá)養(yǎng)心安神，斂心定悸之效；再以梔子、淫羊藿、柏子仁、炙甘草為佐使藥，既佐君藥安神除煩，又能溫通氣血，以防滋補(bǔ)陰寒有過(guò)，并潤(rùn)腸通便，使熱邪由下而去。諸藥為伍，有瀉心火、養(yǎng)心陰、補(bǔ)心血、寧心神的功效，較之傳統(tǒng)方藥不僅配伍不同，而且取得的效果也更加顯著。
本發(fā)明的創(chuàng)造性在于首次將該中藥制劑用于治療腎陰虧虛，水不濟(jì)火，心腎不交所致的驚悸、怔忡，癥見(jiàn)失眠多夢(mèng)、睡中易醒、耳鳴目眩、驚恐健忘、腰膝酸軟、舌紅少苔、脈結(jié)代或促等。
為了評(píng)價(jià)該中藥制劑在抗心律失常方面的作用(主要藥效學(xué))，以160mg/kg、320mg/kg兩個(gè)劑量采用灌胃、腹腔注射、靜脈注射給藥的途徑，共設(shè)計(jì)了五個(gè)實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)一、二研究了對(duì)于烏頭堿誘發(fā)的大鼠、家貓的心律失常，本制劑的抑制作用，明顯推遲了烏頭堿引起心律失常出現(xiàn)的時(shí)間并縮短了心律失常的持續(xù)時(shí)間；實(shí)驗(yàn)三證明了對(duì)電刺激誘發(fā)的貓心律失常，有提高其刺激電壓閾值的作用；實(shí)驗(yàn)四在哇巴因誘發(fā)豚鼠心律失常中，本制劑能提高哇巴因的用藥劑量；實(shí)驗(yàn)五對(duì)氯化鋇誘發(fā)的大鼠心律失常有預(yù)防作用并能提高心律失常轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律的有效率。
另外安全性評(píng)價(jià)是很重要的內(nèi)容。本發(fā)明進(jìn)行了一般藥理學(xué)和毒理學(xué)研究，對(duì)藥物的臨床前安全性作一系統(tǒng)評(píng)價(jià)。
一、一般藥理實(shí)驗(yàn)一般藥理學(xué)的研究表明該制劑有預(yù)防和拮抗心律失常的作用，而對(duì)呼吸系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)亦沒(méi)有影響。
二、急毒實(shí)驗(yàn)中藥相對(duì)于化學(xué)藥品而言毒性較低，但其無(wú)毒、低毒是相對(duì)的，因而嚴(yán)格合理的毒理學(xué)研究至關(guān)重要。針對(duì)該中藥制劑的急毒實(shí)驗(yàn)(最大耐受量)表明，小白鼠灌胃給藥LD50＞50g/kg，毒性較低，該劑量相當(dāng)于臨床日用口服劑量(0.165g/kg)的303倍，一次口服量的455倍。
三、長(zhǎng)毒實(shí)驗(yàn)以該中藥制劑小(1g/kg)、中(3g/kg)、大(9g/kg)三個(gè)劑量分別灌胃給予大鼠，此相當(dāng)于臨床日用量的6.1倍、18.2倍、54.4倍，人一次口服量的18倍、54.4倍、163.6倍。每日給藥一次，連續(xù)給藥90天，相當(dāng)于臨床用藥一個(gè)療程(一個(gè)月)的三倍。觀察大鼠的一般情況、體重、攝食量、心電圖、血液學(xué)及血生化、尿常規(guī)等指標(biāo)，并于結(jié)束給藥24小時(shí)后每組取出10只做病理解剖觀察，其余動(dòng)物繼續(xù)飼養(yǎng)2周后處死進(jìn)行病理解剖檢查。結(jié)果顯示，受試的小、中、大三個(gè)劑量組的大鼠生長(zhǎng)發(fā)育良好，未發(fā)現(xiàn)因藥物中毒引起死亡和其它中毒反應(yīng)。肝功(SGPT)、腎功(BUN)及血象均在正常值范圍內(nèi)，與對(duì)照組比較均無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。將停藥2周后的各組另半數(shù)大鼠處死，尸解肉眼未見(jiàn)異常，病理檢查亦未見(jiàn)異常病變。說(shuō)明各給藥組大鼠在給藥與停藥期間觀察所見(jiàn)一致，未見(jiàn)遲發(fā)中毒反應(yīng)，長(zhǎng)期服用也無(wú)明顯毒性反應(yīng)。
本發(fā)明以該中藥制劑的顆粒劑型，規(guī)格為10g/袋，開(kāi)水沖服，每日3次，每次1袋，療程為一個(gè)月的用法用量，對(duì)臨床表現(xiàn)為快速型心律失常，中醫(yī)辨證屬于腎陰虧虛，水不濟(jì)火，心腎不交所致的驚悸、怔忡患者，進(jìn)行臨床用藥觀察(嚴(yán)重心律失常有生命危險(xiǎn)者出外)。
本組40人，男性21人，女性19人，年齡最大65歲，最小22歲，病程最長(zhǎng)者20年，最短者1天，平均病程39.4。其中有心房纖顫11例，有早博者13例，有心動(dòng)過(guò)速16例。原發(fā)于冠心病者23例，心肌炎者5例，高血壓病者4例，風(fēng)心病1例，原因不明者7例。
臨床報(bào)告，治療效果見(jiàn)表1和表2表1 各類心律失常療效表

表2 原發(fā)疾病分類與療效表

表1、表2結(jié)果表明，本發(fā)明對(duì)快速型心律失常有較好的治療效果，其中心房纖顫的總有效率為81.82％，早博為84.62％，心動(dòng)過(guò)速為81.25％，并對(duì)心房纖顫的療效分別與早博、心動(dòng)過(guò)速進(jìn)行比較，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理P值均大于0.05，說(shuō)明本發(fā)明對(duì)各類快速型心律失常的療效接近，無(wú)顯著性差別，其總有效率為82.50％。
通過(guò)對(duì)患者用藥前后，血壓、呼吸、血、尿、便常規(guī)及肝、腎功能的觀察，均無(wú)明顯變化。對(duì)患者失眠多夢(mèng)、睡中易醒、耳鳴目眩、驚恐健忘、腰膝酸軟、舌紅少苔、脈結(jié)代或促等癥狀的改善，效果也非常顯著。
本發(fā)明在藥物制劑的制備中包括了按照藥劑學(xué)方法制備成的顆粒劑、丸劑、膠囊劑、軟膠囊、片劑、合劑等不同劑型，克服了傳統(tǒng)中醫(yī)療法中，只能水煎、服用不便、攜帶受限等問(wèn)題。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1取酸棗仁(炒)320克、黃連50克、五味子300克、苦參80克、制何首烏300克、梔子330克、柏子仁330克、淫羊藿320克、炙甘草180克備用；取黃連、苦參加水煎煮三次，第一次加8倍量，煎煮2小時(shí)；第二次加6倍量，煎煮1.5小時(shí)；第三次加6倍量，煎煮1.5小時(shí)；濾過(guò)，合并濾液，在50℃濃縮至相對(duì)密度1.20～1.25的清膏，備用；取其余酸棗仁等七味加水煎煮三次，第一次加8倍量，煎煮2小時(shí)；第二次加6倍量，煎煮2小時(shí)；第三次加6倍量，煎煮1.5小時(shí)；濾過(guò)，合并濾液，在50℃濃縮至相對(duì)密度1.20～1.25的清膏，與上述備用清膏合并，加入糊精適量，混勻，減壓，在75～80℃干燥成干膏。
實(shí)施例2取酸棗仁(炒)360克、黃連60克、五味子320克、苦參120克、制何首烏320克、梔子300克、柏子仁300克、淫羊藿300克、炙甘草200克備用；制備方法與實(shí)施例1相同。
實(shí)施例3取酸棗仁(炒)64克、黃連10克、五味子30克、苦參16克、制何首烏60克、梔子33克、柏子仁33克、淫羊藿32克、炙甘草36克備用；上述藥材，采用超聲提取方法提取二次。第一次加水量不少于6倍，第二次加水量不得少于5倍，合并提取液，離心，濾過(guò)，在50℃濃縮至相對(duì)密度為1.20～1.25的清膏，與上述備用清膏合并，加入糊精適量，混勻，減壓，真空干燥，粉碎，得上述原料藥材的提取物。
實(shí)施例4取酸棗仁(炒)72克、黃連12克、五味子32克、苦參24克、制何首烏64克、梔子30克、柏子仁30克、淫羊藿30克、炙甘草40克備用；制備方法與實(shí)施例3相同。
實(shí)施例5取實(shí)施例1制得的原料藥材或其提取物，加乳糖適量，粉碎成細(xì)粉，混勻，用60％乙醇制粒，在75～80℃干燥，整粒，制成1000g，分裝，即得顆粒劑。本品每袋含有黃連以鹽酸小檗堿(C20H18CLNO4)計(jì)，不得少于10mg。[規(guī)格]10g/袋。
實(shí)施例6取實(shí)施例1制得的原料藥材或其提取物，加淀粉180g和少量微粉硅膠，制成500g，裝膠囊，制成1000粒。
實(shí)施例7取實(shí)施例1制得的原料藥材或其提取物，第一次加水8倍量，超聲提取30分鐘，第二次加水6倍量，超聲提取15分鐘，合并提取液，濾過(guò)，濃縮至800ml，離心，用0.5um膜過(guò)濾，得濾液，加適量煉蜜和純化水配制，制成1000ml。
權(quán)利要求
1.一種治療心律失常的中藥制劑，主要由下列重量份的原料藥材或原料藥材的提取物制成酸棗仁30-40份、 黃連4-8份、五味子28-35份、苦參8-15份、 制何首烏28-35份、 梔子28-35份、柏子仁28-35份、 淫羊藿28-35份、炙甘草15-25份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥制劑，其劑型為顆粒劑、或丸劑、或膠囊劑、或軟膠囊、或片劑、或合劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1、或2所述的中藥制劑在制備治療心律失常藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
一種治療心律失常的中藥制劑屬于中藥新藥技術(shù)領(lǐng)域，主要由酸棗仁、黃連、五味子、苦參、制何首烏、梔子、柏子仁、淫羊藿、炙甘草原料藥制成，通過(guò)如下方法得到上述九味，取黃連、苦參加水煎煮三次；濾過(guò)，合并濾液，濃縮至清膏，備用；取其余酸棗仁等七味加水煎煮三次，濾過(guò)，合并濾液，濃縮至清膏，與上述備用清膏合并，加入糊精適量，混勻，減壓，干燥成干膏；上述藥材，采用超聲提取方法提取二次，合并提取液，離心，濾過(guò)，濃縮清膏，與上述備用清膏合并，加入糊精，混勻，減壓，真空干燥，粉碎，得上述原料藥材的提取物制成顆粒劑、或丸劑、或膠囊劑、或軟膠囊、或片劑、或合劑。本發(fā)明克服了傳統(tǒng)中醫(yī)療法中，只能水煎、服用不便、攜帶受限等問(wèn)題，具有治療心律失常效果顯著的積極效果。
文檔編號(hào)A61K9/16GK1973867SQ20061016323
公開(kāi)日2007年6月6日 申請(qǐng)日期2006年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月13日
發(fā)明者高陸, 李凌, 康亞娟, 柳莉, 白冰, 高文功, 付強(qiáng), 趙源慧, 姜珂 申請(qǐng)人:高陸