專利名稱：一種遮味型小兒感冒干混懸劑的配方及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種遮味型小兒感冒干混懸劑的制備方法。更具體地說，本發(fā)明涉及一種由乙酰氨基酚、鹽酸偽麻黃堿、氫溴酸右美沙芬以及藥用輔料組成的，專門用于治療小兒感冒的遮味型干混懸劑的制備方法。
背景技術(shù)：
感冒是由感冒病毒引起的急性上呼吸道疾病，是常見病和多發(fā)病。小兒由于免疫系統(tǒng)不完全成熟，抵抗力差，易受到外界感冒病毒的感染，小兒患病的幾率更高，尤其在氣候多變的季節(jié)。據(jù)衛(wèi)生機(jī)構(gòu)統(tǒng)計(jì)，80％以上的兒童每年至少有6次感冒。其中3歲以內(nèi)的幼兒發(fā)病最多，而且多表現(xiàn)為重癥發(fā)高熱，食欲不振，睡眠不安，頻繁咳嗽等。由于兒童上呼吸道與其他呼吸器官距離短，病毒很容易從上呼吸道進(jìn)入耳部、支氣管、肺部，感冒容易引起中耳炎、支氣管炎、病毒性肺炎等并發(fā)癥；或隨血流進(jìn)入心肌細(xì)胞，引起病毒性心肌炎。這些并發(fā)癥對兒童的危害性很高。
目前已上市的治療感冒的藥物數(shù)量和種類非常多，僅在2004年印發(fā)的國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)和工傷保險(xiǎn)藥品目錄中列出的“緩解感冒癥狀的復(fù)方OTC制劑”，就有98種之多，但專門用于治療兒童感冒的藥物卻為數(shù)不多。對于普通感冒，表現(xiàn)為多種感冒癥狀時(shí)，常用復(fù)方制劑綜合治療緩解相應(yīng)病癥。一般包括解熱鎮(zhèn)痛成份(如乙酰氨基酚)、鎮(zhèn)咳成份(如氫溴酸右美沙芬)、減充血藥物成份(如鹽酸偽麻黃堿)、鎮(zhèn)靜抗過敏成份(如鹽酸苯海拉敏)等。但對于小兒感冒，在有效治療感冒、緩解感冒各種癥狀的基礎(chǔ)上，還要考慮兒童與成年人之間的生理差異小兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不完全，具有中樞神經(jīng)抑制作用的藥物極易影響小兒神經(jīng)系統(tǒng)的正常發(fā)育，損傷小兒大腦，因此小兒感冒不能使用含中樞鎮(zhèn)靜成份的感冒藥，也就是不能簡單地減量使用成人感冒用藥，而宜選用不含中樞鎮(zhèn)靜成份的感冒藥。美國生產(chǎn)的“Infants’Tylenol Cold Plus Cough”以及蓋天力公司生產(chǎn)的“氨酚麻美糖漿(商品名小白)”，就是專用于小兒感冒的制劑，臨床療效非常好。其劑型均為糖漿劑，口感好，適合兒童服用。但糖漿劑存在著藥物穩(wěn)定性差、貯存運(yùn)輸不便、服藥劑量難控制、多次使用容易污染等問題。市場上曾多次發(fā)生因糖漿劑出現(xiàn)沉淀等問題而引起退貨，甚至發(fā)生醫(yī)患糾紛的情況，該問題在中國北方地區(qū)的表現(xiàn)尤為嚴(yán)重。
小兒用藥的口味是研究小兒用藥制劑時(shí)必須重點(diǎn)考慮的問題。小兒尤其是嬰幼兒患病后吃藥時(shí)常不合作，出現(xiàn)哭鬧，拒絕吃藥，甚至吐藥，而捏著鼻子強(qiáng)行將藥物灌下容易引起小兒嗆咳，對帶苦、澀或有異味的藥物，小兒吃過一次之后通常是不肯再吃的。為了避免因藥物的味道而影響服藥，常用的辦法是加入大量的蔗糖等甜味劑，采用矯味的辦法盡量改善口味。但因?yàn)樗幬锕逃械目辔逗茈y矯正，特別是劑量較大時(shí)矯味的辦法就難以奏效，必須采用遮味的手段進(jìn)行解決。
目前常用的藥物遮味手段，包括采用不溶性聚合物如乙基纖維素等對藥物顆粒進(jìn)行包衣，采用環(huán)糊精包裹藥物，藥物與輔料的交聯(lián)，藥物通過離子樹脂的吸附等。由于藥物制劑必須符合安全性，有效性，穩(wěn)定性等要求，再加上小兒用藥的依順性要求，因此對所用的輔料進(jìn)行充分的篩選，應(yīng)在主要藥物組成不變的基礎(chǔ)上，結(jié)合配方確定適宜的制備工藝。
干混懸劑是一種速釋制劑，可以滿足小兒感冒必須快速解除癥狀的要求。在進(jìn)行小兒感冒干混懸劑的遮味處理時(shí)，遮味劑不能影響藥物的釋藥速率，否則就會(huì)影響藥效。藥典對干混懸劑在質(zhì)量上還有沉降體積比的要求，即不得小于90％。干混懸劑顆粒過大會(huì)快速沉降，沉降體積比過小而不合格，干混懸劑顆粒過小，藥物會(huì)容易釋放至口腔而影響遮味。所以如何同時(shí)滿足以上要求，是本發(fā)明能否成功的關(guān)鍵。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對兒童感冒用藥特點(diǎn)及現(xiàn)有藥物制劑的問題，根據(jù)中國藥典對干混懸劑劑型的具體要求，研制了一種專門用于治療小兒感冒的遮味型干混懸劑。處方采用乙酰氨基酚、鹽酸偽麻黃堿、氫溴酸右美沙芬為主藥和適當(dāng)?shù)妮o料，建立了合理的可以遮蓋藥物苦味的制備方法及工藝。
本發(fā)明處方中含解熱鎮(zhèn)痛藥對乙酰氨基酚，選擇性血管收縮藥鹽酸偽麻黃堿，止咳藥氫溴酸右美沙芬，三種成分均具苦味。因本發(fā)明是針對小兒用藥，口味是決定患兒用藥依從性的關(guān)鍵，所以本發(fā)明研制了一種遮味工藝，以消除藥物苦味對小兒用藥的影響。本發(fā)明采用甘油酯類化合物，對三味主藥進(jìn)行熱熔包埋，實(shí)現(xiàn)了遮味效果，同時(shí)加入適宜的矯味劑，以進(jìn)一步改善口感。
甘油酯類化合物常被用做緩釋制劑的賦形劑，也常用作潤滑劑，乳化劑，增稠劑。在制備緩釋制劑時(shí)，藥物被包埋至甘油酯類化合物形成的基質(zhì)中，在釋藥介質(zhì)中藥物緩慢溶出。本發(fā)明利用該類化合物在加熱熔化后，可以在藥物表面形成一層被膜，降溫后即固化的特性，限制藥物在口腔中的快速釋放，實(shí)現(xiàn)遮味效果。同時(shí)，對化合物的用量進(jìn)行了篩選，對工藝條件進(jìn)行了優(yōu)化，達(dá)到了既可以遮味，又不影響溶出度和沉降體積比的目的。
具體工藝為將三種原料分別粉碎，過80目篩，稱取處方量混合均勻，再加入甘油酯類化合物，混勻，置水浴加熱，攪拌15min，取出繼續(xù)攪拌至室溫，粉碎過篩，加入處方量蔗糖和香精等輔料，分裝即得。
按照本發(fā)明制備的干混懸劑口味適口，釋藥迅速，各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)符合藥典要求。
具體實(shí)施例方式
以下將結(jié)合實(shí)施例具體說明本發(fā)明，本發(fā)明的實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明的技術(shù)方案，并非限定本發(fā)明的實(shí)質(zhì)。
實(shí)施例1處方對乙酰氨基酚 80g鹽酸偽麻黃堿 7.5g氫溴酸右美沙芬 2.5g山榆酸甘油酯 5g蔗糖 1860g羧甲基纖維素鈉 25g聚維酮k9010g硬脂酸鎂 5g桔子香精 5g檸檬黃 0.2g制成 1000包工藝將三種原料分別粉碎，過80目篩，稱取處方量混合均勻，再加入山榆酸甘油酯，混勻，置60-80℃水浴加熱，攪拌15min，取出繼續(xù)攪拌至室溫，過45目篩。將剩余輔料與上述細(xì)粉混合，干法擠壓過16目篩造粒，分裝即得。
實(shí)施例2處方對乙酰氨基酚 80g鹽酸偽麻黃堿 7.5g氫溴酸右美沙芬 2.5g硬脂酸甘油酯 10g
蔗糖 1000g羧丙基纖維素 25g聚維酮k3015g微粉硅膠 5g桔子香精 5g甜菊素 2g制成 1000包工藝將三種原料分別粉碎，過80目篩，稱取處方量混合均勻，再加入硬脂酸甘油酯，混勻，置50-70℃水浴加熱并攪拌15min，取出繼續(xù)攪拌至室溫，過45目篩。將剩余輔料與上述細(xì)粉混合，干法擠壓過16目篩造粒，分裝即得。
實(shí)驗(yàn)例1本發(fā)明干混懸劑人體生物等效性試驗(yàn)研究目的評價(jià)本發(fā)明干混懸劑(受試制劑T)與東盛科技啟東蓋天力制藥股份有限公司生產(chǎn)的氨酚麻美糖漿(商品名小白，參比制劑R)的人體生物等效性。
評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對受試制劑與參比制劑的生物等效性進(jìn)行評價(jià)，從藥物吸收程度和吸收速度兩方面進(jìn)行，評價(jià)反映這兩方面的3個(gè)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)即AUC0→t、Cmax和Tmax是否符合等效標(biāo)準(zhǔn)。
判斷標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后的受試制劑的AUC0-τ在參比制劑的80％-125％范圍內(nèi)，受試制劑的Cmax在參比制劑的70％-143％范圍內(nèi)，雙單側(cè)t檢驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)量且(1-2α)％置信區(qū)間在規(guī)定范圍內(nèi)，Tmax經(jīng)非參數(shù)檢驗(yàn)(Wilcoxon符號秩法)無顯著性差異(P＞0.05)，即可判定兩制劑生物等效。
統(tǒng)計(jì)方法對兩種制劑的參數(shù)AUC0-τ、Cmax進(jìn)行自然對數(shù)轉(zhuǎn)換后先用雙交叉實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的方差分析，再用雙向單側(cè)t檢驗(yàn)進(jìn)行生物等效性評價(jià)；參數(shù)Tmax采用非參數(shù)法(Wilcoxon符號秩檢驗(yàn))進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。
結(jié)果和結(jié)論有效性結(jié)果20名健康受試者隨機(jī)交叉口服受試制劑360mg和參比制劑20ml(相當(dāng)于受試制劑360mg)后，用LC-MS法測定血漿中對乙酰氨基酚、偽麻黃堿及右美沙芬的濃度。以參比制劑為標(biāo)準(zhǔn)對照，用面積法估算的受試制劑三種組分對乙酰氨基酚、偽麻黃堿及右美沙芬的相對生物利用度分別為102.5±13.6％、99.0±15.3％和99.4±10.8％。20名健康受試者口服360mg受試制劑后，估算的三種組分對乙酰氨基酚、偽麻黃堿及右美沙芬的消除半衰期分別為3.94±0.45小時(shí)、5.20±0.65小時(shí)和4.81±0.55小時(shí)；達(dá)峰時(shí)間分別為1.0±0.3小時(shí)、1.4±0.6小時(shí)和1.9±0.4小時(shí)；達(dá)峰濃度分別為4.85±0.64μg/ml、114.43±22.23ng/ml和2.41±1.04ng/ml。口服20ml參比制劑后，估算的三種組分對乙酰氨基酚、偽麻黃堿及右美沙芬的消除半衰期分別為3.95±0.51小時(shí)、5.33±0.98小時(shí)和4.87±0.51小時(shí)；達(dá)峰時(shí)間分別為1.0±0.2小時(shí)、1.6±0.5小時(shí)和1.9±0.5小時(shí)；達(dá)峰濃度分別為4.88±0.49μg/ml、112.19±25.47ng/ml和2.53±0.99ng/ml。，兩種氨酚麻美制劑中三種組分的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)分別相近。
對兩種氨酚麻美制劑中三種組分的參數(shù)Cmax、AUC0-24進(jìn)行自然對數(shù)轉(zhuǎn)換后，先用雙交叉實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的方差分析，再進(jìn)行雙單側(cè)t檢驗(yàn)。雙單側(cè)t檢驗(yàn)結(jié)果表明上述兩個(gè)參數(shù)生物等效，Tmax經(jīng)非參數(shù)法檢驗(yàn)無顯著性差異(P＞0.05)，這表明受試制劑和參比制劑生物等效。
安全性結(jié)果在整個(gè)試驗(yàn)過程中未見明顯異常反應(yīng)。
結(jié)論本發(fā)明干混懸劑和東盛科技啟東蓋天力制藥股份有限公司生產(chǎn)的氨酚麻美糖漿(商品名小白)生物等效。
實(shí)驗(yàn)例2本發(fā)明干混懸劑穩(wěn)定性試驗(yàn)取本品三批，模擬上市包裝(雙鋁)，在40℃，RH75％條件下放置，于0，3，6個(gè)月末取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測，其結(jié)果與0月比較，結(jié)果見表1。
表1 本發(fā)明干混懸劑加速試驗(yàn)(40℃，RH75％)


經(jīng)過六個(gè)月加速試驗(yàn)，結(jié)果表明本品在40℃，RH75％條件下，各項(xiàng)理化性質(zhì)基本穩(wěn)定。
實(shí)驗(yàn)例3山榆酸甘油酯用量對遮味及釋藥的影響取對乙酰氨基酚80g，鹽酸偽麻黃堿7.5g，氫溴酸右美沙芬2.5g，分別粉碎，過80目篩，混合均勻，再加入不同量的山榆酸甘油酯，混勻，置60-80℃水浴加熱并攪拌15min，取出繼續(xù)攪拌至室溫，過45目篩。以顆粒的口感，對乙酰氨基酚30min溶出度等指標(biāo)進(jìn)行用量篩選。顆粒的口感測定方法取單次劑量的顆粒，加10ml溫水混勻后口服。溶出度采用藥典方法測定。結(jié)果見表2?？梢娚接芩岣视王ビ昧繛?克即可實(shí)現(xiàn)遮味的目的，再增加用量溶出度會(huì)降低。
表2.山榆酸甘油酯用量對矯味及釋藥的影響

實(shí)驗(yàn)例4水浴溫度對遮味的影響取對乙酰氨基酚80g，鹽酸偽麻黃堿7.5g，氫溴酸右美沙芬2.5g，分別粉碎，過80目篩，混合均勻，再加入山榆酸甘油酯5g，混勻，置水浴加熱并攪拌15min，取出繼續(xù)攪拌至室溫，過45目篩。以顆粒的口感等指標(biāo)進(jìn)行用量篩選，結(jié)果見表3?？梢娝囟仍诘陀?0度時(shí)遮味效果差。
表3.水浴溫度對矯味及釋藥的影響

權(quán)利要求
1.一種遮味型小兒感冒干混懸劑的配方，該干混懸劑由乙酰氨基酚、鹽酸偽麻黃堿、氫溴酸右美沙芬以及藥用輔料組成，其特征為該配方采用甘油酯類化合物作為遮味劑，其用量為三種藥物總量的3-12％。
2.如權(quán)利要求1所述的遮味配方，所用的遮味劑為熔點(diǎn)界于50-90℃的甘油酯類化合物，優(yōu)選為硬脂酸甘油酯，或山榆酸甘油酯，或棕櫚酸甘油酯，或棕櫚酸硬脂酸甘油酯。
3.如權(quán)利要求1所述的干混懸劑的遮味配方，其特征為除含有遮味劑外，還含有藥學(xué)上可接受的甜味劑、矯味劑、助懸劑、潤滑劑。
4.如權(quán)利要求1所述的遮味型小兒感冒干混懸劑的配方，其特征為采用山榆酸甘油酯為遮味劑，其用量為三種藥物總量的5-10％。
5.一種遮味型小兒感冒干混懸劑的制備方法，包括如下步驟將處方量乙酰氨基酚、鹽酸偽麻黃堿、氫溴酸右美沙芬分別粉碎，過80目篩，混合均勻，加入遮味劑，混勻，水浴加熱攪拌，從水浴取出后繼續(xù)攪拌至室溫，過45目篩，將剩余輔料與上述細(xì)粉混合，干法擠壓過16目篩造粒，分裝即得。
6.如權(quán)利要求5所述的制備方法，水浴溫度為50-90度。
7.如權(quán)利要求5所述的制備方法，遮味劑為山榆酸甘油酯，水浴溫度為60-80度。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種遮味型小兒感冒干混懸劑的配方及制備方法。更具體地說，本發(fā)明涉及一種由乙酰氨基酚、鹽酸偽麻黃堿、氫溴酸右美沙芬以及藥用輔料組成的，專門用于治療小兒感冒的遮味型干混懸劑的制備方法，本發(fā)明采用甘油酯類化合物對藥物進(jìn)行適當(dāng)包埋，實(shí)現(xiàn)遮味的目的。本發(fā)明藥物的口味佳，適合兒童服用，穩(wěn)定性好，方便運(yùn)輸、貯存和攜帶，服用劑量準(zhǔn)確，有利于保證藥效的發(fā)揮。本發(fā)明藥物的生物等效性研究表明本發(fā)明藥物與市售同組分藥物等效，安全無毒。
文檔編號A61P31/00GK1969850SQ200610154408
公開日2007年5月30日 申請日期2006年10月24日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月24日
發(fā)明者胡增仁, 于慶明, 馮榮權(quán), 封思陽, 刁勇 申請人:浙江康德藥業(yè)集團(tuán)有限公司