專利名稱：遮味的組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于苦味的藥物的遮味的組合物，該組合物含有兩種腸溶的聚合物(如甲基丙烯酸共聚物和鄰苯二甲酸酯聚合物)的混合物。本發(fā)明還涉及制備這種組合物的方法。
背景技術：
為了容易和安全地給藥，大多數藥物被制成用于口服的片劑或膠囊。然而，極端年齡的患者(如兒童或老年人)常難于咽下固體口服的劑型。對于這些患者，藥物常以液體劑型提供，如溶液、乳狀液和懸浮液。這種劑型通常使味蕾接觸到活性的藥物成分，當該藥物具有讓人討厭的味道或極苦時，這將成為一個問題。常規(guī)的遮味技術如甜味劑、氨基酸和增香劑的使用常常不能成功地掩蔽非?？嗟乃幬锏奈兜?，已經和繼續(xù)開發(fā)有效掩蔽這些藥物的味道的技術?，F在可將極苦的藥物(如奎寧、環(huán)丙沙星、甲紅霉素-克拉霉素、頭孢呋肟酯)制成即使用于兒科還在尚可接受的范圍內的產品，該產品通過常規(guī)的技術將不可能制得。
已報道為吸附用于遮味和緩釋的氨基藥物而使用的陽離子交換樹脂(如聚磺酸和聚羧酸聚合物)具有有限的可用性，并且所得的藥物不能掩蔽非?？嗟乃幬锏奈兜?。包衣苦藥是已報道的用于遮味的另一種方法。僅用這一技術對于適度苦的藥物，或者在包衣的顆粒在給藥前被制成水性的制品或在非水性介質中配制的產品中可能是有效的。但這個方法有它的局限性，即細微狀顆粒的包衣常常是工藝集約型的(technology intensive)，包衣的顆粒容易由于咀嚼和壓迫而破裂。
基于脂質的微囊包封是另一掩蔽藥物味道的技術。這個技術需要非常復雜的熱熔體制粒法來生產細微顆粒，且可能對熱敏感分子產生不利的作用或反而限制了藥物的釋放。美國專利4865851號描述了用脂質或脂質的混合物的整體(integral)包衣所包被的成顆粒狀的頭孢呋肟酯。
美國專利4808411號描述了一種遮味的組合物，該組合物包含95％的紅霉素或其衍生物和約5-75％的卡波姆。該藥物和卡波姆被認為是通過紅霉素化合物的氨基和卡波姆的羰基之間的離子相互作用以及通過卡波姆的凝膠特性而被固定在一起。通過包衣可進一步將該配合物的遮味。雖然這種配合技術(任選地涂上使用包衣)的應用已發(fā)展成一種有用的遮味技術，但是，絡合劑的適當選擇是至關重要的，以便在達到遮味的努力中不會損害藥物的釋放。
美國專利5286489號描述了一種有效掩蔽藥物味道的多孔的藥物-聚合物基質，它通過將一種或多種苦味的活性成分和甲基丙烯酸甲酯共聚物以活性成分與共聚物的重量比至少為1∶1的比例混合而制成。在此專利中沒有一個實施例描述到這些共聚物對藥物從基質中釋放的作用。以我們的經驗而言，雖然按該專利的技術制得的藥物-聚合物基質具有良好的遮味效果，但是藥物從基質中釋放的速率卻被延遲了，其釋放速率延遲到了常規(guī)的即釋制劑不可接受的程度。根據此專利所述的技術，在pH大于4.0的介質中，45分鐘內僅有42％的頭孢呋肟酯從該基質中釋放出來。因此，此專利描述的基質不適合于在pH在4.0以上被吸收的藥物。為了提高藥物的釋放，在該基質中加入腸溶的鄰苯二甲酸酯聚合物而沒有顯著改變其遮味效果。
因此，至今所描述的參考文獻由于各種原因還沒有哪篇是完全令人滿意的。。
發(fā)明概要本發(fā)明的目的是提供一種遮味的組合物，該組合物能有效地掩蔽藥物的味道而不放慢其溶解的速率，它包含一種苦味的藥物和兩種腸溶的聚合物的混合物，該混合物含有甲基丙烯酸共聚物和鄰苯二甲酸酯聚合物。
本發(fā)明的另一目的是描述一種制備遮味基質的方法，該方法包括在合適的有機溶劑中溶解苦味的藥物、甲基丙烯酸共聚物和鄰苯二甲酸酯聚合物，隨后從該溶液中回收所述遮味基質。
發(fā)明的詳細描述本發(fā)明的遮味的組合物含有苦味的活性成分和兩種腸溶聚合物，其中，腸溶的聚合物是甲基丙烯酸共聚物和鄰苯二甲酸酯聚合物?？赡苡玫降木哂锌嗟幕蛄钊擞憛挼奈兜赖乃幬锏睦影ǖ幌抻诖蟓h(huán)內酯類抗生素(如紅霉素和克拉紅霉素)、氟喹諾酮(fluoroquinolone)(如環(huán)丙沙星和諾氟沙星)、頭孢菌素(如頭孢氨呋肟和頭孢曲松)、四環(huán)素類抗生素(如氯霉素、氯丙嗪)等。藥物本身或其藥用鹽或藥用酯都可用在本發(fā)明中。
本發(fā)明所使用的甲基丙烯酸共聚物可包括甲基丙烯酸甲酯共聚物〔如EudragitS和Eudragit L(Rohm Pharma的商標)和丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸的共聚物(如Eudragit L-100-55，Rohm Phama的商標)。鄰苯二甲酸酯聚合物包括乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸乙基乙烯基酯、聚乙酸乙烯酯-鄰苯二甲酸乙烯酯和羥烷基纖維素鄰苯二甲酸酯。兩種腸溶的聚合物甲基丙烯酸共聚物和鄰苯二甲酸酯聚合物的組合物產生了藥物最理想的遮味和溶解特性。甲基丙烯酸共聚物與鄰苯二甲酸酯聚合物的比例可依苦味的強度和所需的活性成分的釋放速率而在1∶9到9∶1之間改變。最佳的是兩種聚合物的比例是1∶1。
較佳的是，為了得到最理想的遮味效果，總的聚合物與藥物的比例至少是1∶4。
根據本發(fā)明，在溶劑系統(tǒng)中溶解(可選擇地進行加熱)苦味的活性成分、甲基丙烯酸共聚物和鄰苯二甲酸酯聚合物，然后從溶液中回收包括該活性成分和兩種聚合物的基質，從而制得上述遮味基質。所選擇的溶劑系統(tǒng)是一種活性成分和聚合物在其中都可溶或可膨脹的系統(tǒng)。較佳的溶劑包括水、酮(如丙酮)、醇(如乙醇)、酯(如乙酸乙酯)和它們的混合物。采用常規(guī)的方法回收基質，這些方法包括真空蒸發(fā)、塔盤式干燥、噴霧干燥和鼓輪或帶膜干燥。噴霧干燥是較佳的去除溶劑的方法。這樣形成的“固體溶液”使藥物以細微分散狀態(tài)保留在聚合物中，防止了苦味藥物暴露在味蕾上。
采用噴霧干燥的方法獲得了高度多孔的材料，該材料可進一步被壓縮成粒劑，以改進其遮味效果。由此得到的粒劑的多孔性不僅對溶解起重要作用，而且還決定了遮味的程度。
可用通道劑(channeling agent)來進一步調節(jié)藥物從壓縮的粒劑中的釋放。通道劑幫助在所需的特定介質中打開粒劑。通道劑包括崩解劑(如交聯羧甲基纖維素鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮和羥基乙酸淀粉鈉)、稀釋劑(如乳糖、甘露糖醇、氯化鈉、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮)、膠凝劑(如聚羧乙基)和黃原膠等。
所得到的遮味的粒劑可與增香劑〔如天然的或人工的香料、檸檬酸和酒石酸、甜味劑(如糖精和阿司帕坦)〕混合，并與其它藥學上可接受的賦形劑混合，將其制成常規(guī)的完整的、可咀嚼的或可分散的片劑、干燥劑、懸浮液、小袋或其它任何適于口服的劑型。
顆粒包衣的應用給產品提供了額外的遮味。根據所需產物的特性，包衣的組合物可由pH依賴性的或pH非依賴性的聚合物組成。由于包衣的組合物(如在我們的PCT申請PCT/IB99/01735中描述的，本文納入該文作為參考)可有效地掩蔽藥物殘余的苦味而不顯著地影響藥物的溶出性質，因而提供了額外的優(yōu)點。還可使用其它的包衣聚合物如纖維素的聚合物和甲基丙烯酸共聚物，以優(yōu)化其遮味效果。
本文所給的實施例進一步闡述了我們的制劑在實現遮味和最理想地將藥物從基質中溶解出來的效果。
實施例1取2g頭孢呋肟酯和2g聚合物混合物(0.7∶0.3，Eudragit L100-55羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯)，將它們溶解在含有5％的水的丙酮(20ml)中。采用塔盤式干燥將所得的混合物干燥，并按大小篩選，得到BSS目44/85的顆粒。這些粒劑具有足夠的遮味效果，且在pH6.8的磷酸鹽緩沖液中45分鐘內有95％的藥物從基質中釋放出來。
實施例2將20g頭孢呋肟酯和40g總聚合物〔Eudragit L-100-55與羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的比為1.2∶0.8(w/w)的混合物〕溶解在112ml丙酮和16ml水的混合液中。在真空中40℃采用塔盤式干燥法干燥12小時去除溶劑。研磨該干燥的塊狀物，取BSS目44/85大小的部分。由此得到的粒劑具有足夠的遮味，并在pH6.8的磷酸鹽緩沖液中在45分鐘內有100％的藥物釋放。
實施例335-40℃時，在攪拌的條件下，將60g頭孢呋肟酯和60g總聚合物〔EudragitL-100-55和羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的比為1∶1(w/w)的混合物〕溶解在875ml的丙酮和125ml的水的混合液中。采用噴霧干燥去除溶劑。在真空中，將噴霧干燥得到的物質在40℃進一步干燥12小時，獲得蓬松的和無定形的物質。壓縮并研磨此噴霧干燥得到的物質，獲得所需顆粒大小和味道的粒劑(BSS目44/85)。由此得到的粒劑在pH6.8的緩沖液中在45分鐘內釋放出100％的藥物。因此這些粒劑具有理想的遮味和從基質中釋放藥物的特性。
實施例4在攪拌的條件下，45-50℃時將75g甲紅霉素-克拉霉素和75g聚合物(1∶1的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和Eudragit L-100-55的混合物)溶解在丙酮(110ml)和水(15ml)的混合液中。在Buchi旋轉蒸發(fā)器中去除溶劑，在60℃采用塔盤式干燥將所得的稠粘狀物質干燥，獲得片狀的、部分遮味的物質。研磨由此得到的產品，取所需顆粒大小(BSS目44/85)的部分遮味的粒劑。
使用在我們的PCT申請(PCT/IB99/01735)中描述的包衣組合物進一步將這些粒劑包衣，得到沒有苦味的適合于口服懸浮液的材料。這些包衣的粒劑在pH6.8的磷酸鹽緩沖液中在1小時內釋放出84％的藥物。
權利要求
1.一種遮味的組合物，其特征在于，所述組合物包含苦味的藥物和兩種腸溶的聚合物的混合物，該混合物包括甲基丙烯酸共聚物和鄰苯二甲酸酯聚合物。
2.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述苦味的藥物選自大環(huán)內酯類抗生素、氟喹喏酮和頭孢菌素。
3.如權利要求1和2所述的組合物，其特征在于，所述苦味的藥物選自紅霉素、甲紅霉素-克拉霉素、環(huán)丙沙星、諾氟沙星、頭孢氨呋肟、頭孢曲松、氯霉素、氯丙嗪及其藥用鹽和藥用酯。
4.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述甲基丙烯酸共聚物選自甲基丙烯酸甲酯共聚物和丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸的共聚物。
5.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述鄰苯二甲酸酯聚合物選自乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸乙基乙烯基酯、聚乙酸乙烯酯-鄰苯二甲酸乙烯酯和羥烷基纖維素鄰苯二甲酸酯。
6.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，甲基丙烯酸共聚物與鄰苯二甲酸酯聚合物的比例在1∶9到9∶1之間。
7.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述聚合物之和與藥物的重量比例至少為1∶4。
8.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述組合物是粒劑。
9.如權利要求8所述的組合物，其特征在于，所述粒劑包括通道劑，該通道劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮、羥基乙酸淀粉鈉、乳糖、甘露糖醇、氯化鈉、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙基和黃原膠。
10.如權利要求9所述的組合物，其特征在于，所述粒劑是包衣的。
11.如權利要求9和10所述的組合物，其特征在于，所述粒劑與糖或人工甜味劑和/或增香劑混合。
12.如權利要求9所述的組合物，其特征在于，所述遮味的粒劑被配制成干燥劑、懸浮液、常規(guī)的完全的、可咀嚼的、可分散的片劑或其它任何適合的口服劑型。
13.一種遮味的組合物，其特征在于，該組合物包括苦味的藥物、甲基丙烯酸甲酯和羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。
14.一種制備遮味的基質的方法，其特征在于，所述方法包括在合適的有機溶劑中溶解苦味的藥物、甲基丙烯酸共聚物和鄰苯二甲酸酯聚合物，然后從該溶液中回收所述的遮味的基質。
15.如權利要求14所述的方法，其特征在于，在水的存在下溶解。
16.如權利要求14所述的方法，其特征在于，所述苦味的藥物選自大環(huán)內酯類抗生素、氟喹喏酮和頭孢菌素。
17.如權利要求14所述的方法，其特征在于，所述苦味的藥物選自紅霉素、甲紅霉素-克拉霉素、環(huán)丙沙星、諾氟沙星、頭孢氨呋肟、頭孢曲松、氯霉素、氯丙嗪及其藥用鹽和藥用酯。
18.如權利要求14所述的方法，其特征在于，所述甲基丙烯酸共聚物選自甲基丙烯酸甲酯共聚物和丙烯酸乙酯與甲基丙烯酸的共聚物。
19.如權利要求14所述的方法，其特征在于，所述鄰苯二甲酸酯聚合物選自乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸乙基乙烯基酯、聚乙酸乙烯酯-鄰苯二甲酸乙烯酯和羥烷基纖維素鄰苯二甲酸酯。
20.如權利要求14所述的方法，其特征在于，所述甲基丙烯酸共聚物與鄰苯二甲酸酯聚合物的比例在1∶9到9∶1之間。
21.如權利要求14所述的方法，其特征在于，所述兩種聚合物之和與藥物的重量比例至少為1∶4。
22.如權利要求14所述的方法，其特征在于，所述有機溶劑選自含或不含水的酮、醇、酯或其混合物。
23.如權利要求14所述的方法，其特征在于，所述基質是采用選自蒸發(fā)、真空蒸發(fā)、塔盤式干燥、噴霧干燥、鼓輪和帶膜干燥的方法回收的。
24.如權利要求22所述的干燥方法，其特征在于，所述干燥物被壓縮成粒劑。
25.如權利要求23所述的方法，其特征在于，所述壓縮的粒劑是包衣的。
26.如權利要求22所述的方法，其特征在于，所述粒劑與糖或人工甜味劑和/或增香劑混合。
27.如權利要求14所述的方法，其特征在于，所述遮味的粒劑被配制成干燥劑、懸浮液、常規(guī)的完全的、可咀嚼的或可分散的片劑。
28.一種制備遮味基質的方法，所述基質包括苦味的藥物、甲基丙烯酸甲酯共聚物和羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，其特征在于，所述藥物和兩種聚合物溶解在丙酮中，接著從該溶液中回收所述的遮味基質。
29.如權利要求28所述的含有頭孢呋肟酯的方法，其特征在于，通過噴霧干燥法回收所述基質。
30.一種如權利要求28所述方法，其特征在于，所述藥物為甲紅霉素-克拉霉素。
31.一種遮味的組合物，其特征在于，所述組合物包括苦味的藥物和兩種聚合物的混合物，此混合物包含甲基丙烯酸共聚物和鄰苯二甲酸酯聚合物，所述組合物能有效掩蔽其味道并在pH6.8的條件下在約1小時內能釋放出60％以上的藥物。
全文摘要
一種遮味的組合物,它包含一種苦味的藥物和兩種腸溶的聚合物的混合物,該混合物包含甲基丙烯酸共聚物和鄰苯二甲酸酯聚合物。通過在溶劑中溶解活性成分、甲基丙烯酸共聚物和鄰苯二甲酸酯聚合物,然后從該溶液中回收這些組分,從而制得本發(fā)明組合物。
文檔編號A61K9/16GK1355692SQ00808773
公開日2002年6月26日 申請日期2000年6月7日 優(yōu)先權日1999年6月11日
發(fā)明者G·慕克吉, S·戈爾, V·K·阿羅拉 申請人:蘭貝克賽實驗室有限公司