專利名稱：法莫替丁口腔崩解凍干片及其制備方法
法莫替丁 口腔崩解凍干片及其制備方法[技術領域本發(fā)明涉及一種能在口腔內迅速崩解和吸收的抗酸藥及抗?jié)儾∷帲饕苑娑?主藥，加入適當?shù)奶畛鋭⒄澈蟿┖统C味劑制成溶液，冷凍干燥后制成口腔崩解片。本發(fā)明 還涉及到法莫替丁口腔崩解凍干片的制備方法。背景技術：
消化系統(tǒng)疾病是目前常見的多發(fā)病之一，據(jù)統(tǒng)計，我國的平均發(fā)病率11.43%,而上海等 大城市發(fā)病率較高，達30%左右，居多發(fā)病的第二位。在消化系統(tǒng)疾病中，潰瘍病的發(fā)病率 較高，占了很大比例。在我國，消化性潰瘍患病率目前仍達到1%。以上。另外，近年來該病 的發(fā)病年齡在上升。據(jù)上海醫(yī)科大學附屬中山醫(yī)院統(tǒng)計資料顯示，20世紀90年代60歲以上 老人消化性潰瘍患者人數(shù)比例比30年前上升了一倍。對于已開始進入老年社會的國內市場而 言，中老年高發(fā)人群將是支撐消化性潰瘍藥物市場不斷發(fā)展的基礎之一。目前在抗?jié)冎委熕幬镏?，以H2受體拮抗劑和質子泵抑制劑二大類品種為主。質子泵抑 制劑藥物以奧美拉唑為代表，H2受體拮抗劑目前以法莫替丁為代表。法莫替丁對胃及十二指 腸潰瘍、反流性食管炎、上消化道出血、卓一艾綜合征等都有較好的療效。和同類產品相比， 其作用強度比西咪替丁大30-IOO倍，比雷尼替丁大6-IO倍。作用時間較西咪替丁和雷尼替 丁長約30%。 口服20mg法莫替丁對胃酸分泌量的抑制作用能維持12小時以上。靜注射法莫 替丁20mg，止血有效率達9W。此外，法莫替丁不良反應較少，不會改變胃排空速率，不干 擾胰腺功能，對心血管系統(tǒng)和腎臟功能也無不良影響。根據(jù)國家藥品標準中給出的配方和制備工藝，法莫替丁片為組胺H2受體阻滯藥。對胃酸 分泌具有明顯的抑制作用，也可抑制胃蛋白酶的分泌，對動物實驗性潰瘍有一定保護作用。法莫替丁片英文名Famotidine Tablets本品含法莫替丁(C8H15N702S3)應為標示量的90.0% 110.0 % 。性狀本品為白色片、糖衣片或薄膜衣片，除去糖衣或薄膜衣后，顯白色或類白色。鑒別(l)取含量均勻度項下的溶液，照分光光度法(附錄IV A)測定，在265nm土2nm波長處有最大吸收。(2)在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品峰的保留時間應與法莫替丁對照品峰的保留時間一致。
檢査含量均勻度取本品1片(10mg規(guī)格)，置lOOml量瓶中，加PH4.5磷酸二氫 鉀緩沖液(取磷酸二氫鉀13.6g，加適量水溶解并稀釋至1000ml，搖勻，調節(jié)PH4.5) 40ml， 振搖使溶解，用PH4.5磷酸二氫鉀緩沖液稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液適量， 加PH4.5磷酸二氫鉀緩沖液定量稀釋制成每lml中含法莫替丁 10 y g的溶液，作為供試品溶 液；另精密稱取經(jīng)五氧化二磷8(rC減壓干燥4小時的法莫替丁對照品適量，加PH4.5磷酸二 氫鉀緩沖液溶解，并定量稀釋制成每lml中含10ug的溶液，作為對照品溶液。取上述兩種 溶液，照分光光度法(附錄IV A)在265nm土2nm的波長處測定吸收度并計算含量，應符合規(guī) 定(附錄X E)。溶出度取本品，照溶出度測定法(附錄X C第一法)，以？114.5磷酸二氫鉀緩沖液9001111 為溶劑，轉速為每分鐘100轉，依法操作，經(jīng)30分鐘時，取溶液10ml，濾過，精密量取續(xù) 濾液適量，用同種溶劑稀釋制成每lml中含10ug的溶液，作為供試品溶液。照含量均勻度 項下的方法測定，計算出每片的溶出量。限度為標示量的80%，應符合規(guī)定。 其他應符合片劑項下有關的各項規(guī)定(附錄I A)。含量測定照高效液相色譜法(附錄V D)測定。 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以庚烷磺酸鈉溶液(取庚烷 磺酸鈉2.0g，加水900ml溶解后，用冰醋酸調節(jié)pH值至3.9，加水至1000ml)—乙腈一 甲醇 (25:6:1)為流動相；檢測波長為254nm。理論板數(shù)按法莫替丁峰計算應不低于1400。 測定法取本品20片，精密稱定，研細，精密稱取適量(約相當于法莫替丁50mg),置50ml 量瓶中，加甲醇適量，振搖使法莫替丁溶解，并用甲醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取 續(xù)濾液5ml，置50ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；取經(jīng)五氧化二 磷8(TC減壓4小時的法莫替丁對照品50ml，精密稱定，置50ml量瓶中，加甲醇適量溶解并 稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照 品溶液。精密量取上述兩種溶液各20Pl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標法以峰 面積計算，即得。類別同法莫替丁。規(guī)格(1)10mg(2)20mg貯藏遮光，密封保存。目前國內上市的同類品種有法莫替丁普通片劑，顆粒劑，注射液，膠囊劑，分散片?？?腔崩解凍干片為載有藥物的開放網(wǎng)狀結構基質，能夠在少量的水中迅速崩解和均勻分散，從 而提高藥物的溶出速度和生物利用度，更有效的發(fā)揮治療作用并且避免局部藥物的濃度過高 而減少不良反應的產生，同時也使老年患者、吞咽困難患者和在缺水情況下的服藥變得更為方便。
〖發(fā)明內容1本發(fā)明的目的在于彌補現(xiàn)有技術的不足，向廣大患者和醫(yī)務工作者提供一種一種能在口 腔內迅速崩解和吸收的抗酸藥及抗?jié)儾∷?，主要以法莫替丁為主藥，加入適當?shù)奶畛鋭?粘合劑和矯味劑制成溶液，冷凍干燥后制成口腔崩解片。本發(fā)明還涉及到法莫替丁口腔崩解 凍千片的制備方法。采取下述制備方法即可制得本發(fā)明所涉及的法莫替丁口腔崩解凍干片。制備方法]1. 配制溶液將法莫替丁和增溶劑溶于水中，形成溶液A;將填充劑、矯味劑、粘合劑 加水混合溶解，形成溶液B;將溶液A和溶液B混合，并加適量水稀釋，充分攪拌。2. 凍結將上述混合溶液放入所需規(guī)格的模具中，然后放入冷凍機內在-2(rC -3(TC溫 度下迅速凍結。3. 升華干燥將凍結的裝藥模具放入冷凍干燥機中，在真空低溫條件下升華，除去水分。4. 壓膜包裝將凍干后得到的片劑壓膜包裝。有益效果I法莫替丁是第3代H2-受體拮抗劑，其抑制胃酸分泌能力較雷尼替丁強7.5倍，較西咪替 丁強40倍，作用時間較西咪替丁和雷尼替丁長約30%。法莫替丁對胃及十二指腸潰瘍、反流 性食管炎、上消化道出血、卓一艾綜合征等都有較好的療效目前國內上市的同類品種有法莫 替丁普通片劑，膠囊劑，分散片，緩釋膠囊，緩釋片?？谇槐澜鈨龈善瑸檩d有藥物的開放網(wǎng)狀結構基質，能夠在少量的水中迅速崩解和均勻分 散，吸收快、生物利用度高?？谇槐澜鈨龈善捎绊懰幬锏娜芙馑俾?，特別是對難溶藥物溶 解速率的影響，故制成口腔崩解片可提高藥物的生物利用度，口腔崩解片不必用水送服，唾 液即可使其崩解或溶解，即可按普通劑吞服，又可放于水中崩解后送服，還可以不需用水吞 咽服藥。尤其適用于老人、小兒吞咽困難的病人及取水不便者服藥提供了方便?？谇槐澜鈨?干片腸道殘留少，副作用低在藥物到達胃腸道之前能迅速崩解并分散成細微的顆粒，造成藥 物在胃腸道大面積分布，吸收點增多，從而降低了藥物對胃腸道的局部刺激。此外由于口腔 崩解片在口中迅速崩解，除大部分隨吞咽動作進入胃腸道外，也有相當部分經(jīng)口腔吸收，因 而起效快、首過效應小。利用口腔崩解凍干片技術制成的法莫替丁口腔崩解凍干片能夠在少量的水中迅速崩解和 均勻分散，更有效的發(fā)揮治療作用并且避免局部藥物的濃度過高，同時也使老年患者、吞咽 困難患者和在缺水情況下的服藥變得更為方便。 [具體實施方式
]1. 配方按重量計，主藥法莫替丁 填充劑粘合劑矯味劑=20 : 20 : 12 : i。其中填 充劑為甘露醇、乳糖、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、麥芽糖、甘氨酸可溶性糊精中的一種或一 種以上的混合物；粘合劑為黃原膠、明膠、水解明膠、阿拉伯膠、果膠、瓜爾膠、桃膠、果 膠、黃芪膠、金合歡膠、羥甲基纖維素納、聚乙烯、吡咯垸酮、卡波姆、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚氧化乙烯、聚乙烯醇以及海藻酸鹽中的一種或一種以上的混合物；矯味劑為蔗糖、阿司巴甜、甜菊素、巧克力香精、冬青油、薄荷醇、新橙皮苷二氫査爾酮中的一 種或一種以上的混合物。2. 配制溶液將法莫替丁和增溶劑溶于水中，形成溶液A;將填充劑、矯味劑、粘合劑 加水混合溶解，形成溶液B;將溶液A和溶液B混合，并加適量水稀釋，充分攪拌。3. 凍結將上述混合溶液放入所需規(guī)格的模具中，然后放入冷凍機內在-2(TC -3(TC溫 度下迅速凍結。4. 升華干燥將凍結的裝藥模具放入冷凍干燥機中，在真空低溫條件下升華，除去水分。5. 壓膜包裝將凍干后得到的片劑壓膜包裝。 實例一規(guī)格每片含法莫替丁20mg將4克法莫替丁， 1.5g天冬氨酸，加20ml水溶解，形成溶液A;將2g明膠，0.4g水解明 膠，4g甘露醇，0.2g阿司巴甜，0.1g新橙皮苷二氫査爾酮溶于50ml水中，形成溶液B;將溶 液A和溶液B混合，并加適量水稀釋至100ml，充分攪拌。將上述混合溶液放入所需規(guī)格的 模具中，然后放入冷凍機內在-20'C -3(TC溫度下迅速凍結。將凍結的裝藥模具防御冷凍干 燥機中，在真空低溫條件下升華，除去水分。壓膜包裝將凍干后得到的200片，壓膜包裝。實例二規(guī)格每片含法莫替丁10mg將2克法莫替丁， 0.8g天冬氨酸，加20ml水溶解，形成溶液A;將2g明膠，0.4g水解明 膠，4g甘露醇，0.2g阿司巴甜，0.1g新橙皮苷二氫査爾酮溶于50ml水中，形成溶液B;將溶 液A和溶液B混合，并加適量水稀釋至100ml，充分攪拌。將上述混合溶液放入所需規(guī)格的 模具中，然后放入冷凍機內在-2(rC -3(TC溫度下迅速凍結。將凍結的裝藥模具防御冷凍干 燥機中，在真空低溫條件下升華，除去水分。壓膜包裝將凍干后得到的200片，壓膜包裝。
權利要求
1.一種抗酸藥及抗?jié)儾∷幏娑】谇槐澜鈨龈善卣髟谟谒且苑娑∽鳛橹魉?，加入適當?shù)奶畛鋭?、粘合劑和矯味劑制成溶液，冷凍干燥而成。
2. 根據(jù)權利要求1所述的法莫替丁口腔崩解凍干片，其特征在于所述的填充劑為甘露醇、乳 糖、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、麥芽糖、甘氨酸可溶性糊精中的一種或一種以上的浪合物。
3. 根據(jù)權利要求l所述的法莫替丁口腔崩解凍干片，其特征在于所述的粘合劑為黃原膠、明 膠、水解明膠、阿拉伯膠、果膠、瓜爾膠、桃膠、果膠、黃芪膠、金合歡膠、羥甲基纖維 素納、聚乙烯、吡咯烷酮、卡波姆、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚氧化乙烯、聚 乙烯醇以及海藻酸鹽中的一種或一種以上的混合物。
4. 根據(jù)權利要求l所述的法莫替丁口腔崩解凍干片，其特征在于所述的矯味劑為蔗糖、阿司 巴甜、甜菊素、巧克力香精、冬青油、薄荷醇、新橙皮苷二氫査爾酮中的一種或一種以上 的混合物。
5. 根據(jù)權利要求i所述的法莫替丁口腔崩解凍干片，其特征在于按重量計，主藥法莫替丁 填充劑:粘合劑:矯味劑=15 30 : 15 30 : 8 15: i 3。
6. 根據(jù)權利要求5所述的法莫替丁口腔崩解凍干片，其特征在于按重量計，主藥法莫替丁 填充劑粘合劑矯味劑=20 : 20 : 12 : l。
7. 根據(jù)權利要求i所述的法莫替丁口腔崩解凍干片，其特征還在于含有一定量的增溶劑，包 括乳酸、天冬氨酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸的一種或一種以上的混合物以及聚乙二醇各 種衍生物。
8. 根據(jù)權利要求i所述的法莫替丁口腔崩解凍干片的制備方法，其特征在于按照配方量，將法莫替丁和增溶劑溶于水中，形成溶液A;將填充劑、矯味劑、粘合劑加水混合溶解，形 成溶液B;將溶液A和溶液B混合，并加適量水稀釋，充分攪拌，加入到模具中，低溫冷 凍，升華干燥，壓封包裝，得到凍干片。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種能在口腔內迅速崩解和吸收的抗酸藥及抗?jié)儾∷?，以法莫替丁為主藥，加入適當?shù)奶畛鋭?、粘合劑和矯味劑制成溶液，冷凍干燥后制成口腔崩解片。其優(yōu)點是患者服用，無需用水，在口腔中30秒以下即可崩解，使病人得到及時治療。
文檔編號A61K31/426GK101134033SQ20061015191
公開日2008年3月5日 申請日期2006年8月31日 優(yōu)先權日2006年8月31日
發(fā)明者張建強, 王小樹 申請人:海南海靈制藥廠有限公司;海南高升醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司