專(zhuān)利名稱(chēng)：：高滲液組合物在制備促進(jìn)傷口愈合的藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種高滲液組合物在制備促進(jìn)傷口愈合的藥物中的應(yīng)用(2)
背景技術(shù)：
外科學(xué)是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的重要組成部分，其中等待手術(shù)傷口愈合后拆線是外科各個(gè)學(xué)科手術(shù)后的工作之一。如何促進(jìn)手術(shù)傷口及吻合口愈合是外科面臨的--個(gè)課題，目前人們通常采用在手術(shù)后補(bǔ)充和輸入等滲液，往往需連續(xù)數(shù)日給入25003000ml/日的等滲液，如此大量的等滲液的輸入會(huì)影響手術(shù)病人的循環(huán)系統(tǒng)，增加病人的心、肺負(fù)擔(dān)，從而影響臟器的功能。本發(fā)明使用高滲液的方法證明可促進(jìn)傷口(吻合口)的愈合，這是具有積極意義的，使用部分高滲液代替等滲液輸液除了可減少手術(shù)后的輸液量外，如實(shí)施例1的500ml輸液大致可減少等滲輸液約10001500ml左右，又維持了循環(huán)功能、心臟及肺功能，還可促進(jìn)手術(shù)傷口(吻合口)的愈合。本申請(qǐng)人在于1998年5月15日提交的發(fā)明名稱(chēng)為"救治用的藥物組合物及其制備方法"、專(zhuān)利號(hào)為98108卯2.x的專(zhuān)利中揭示了一種全新的藥物組合物，該組合物為髙滲液組合物，可廣泛用于各種類(lèi)型的休克、腦外傷、燒傷、復(fù)合傷、右心室梗塞引起的心源性休克、血透引起的低血壓、膽汁性胰腺炎、手術(shù)病人、麻醉藥品引起的心血管毒性及肝包蟲(chóng)病的治療。但是，該專(zhuān)利沒(méi)有揭示該髙滲液組合物在促進(jìn)傷口愈合上的效果。在此特將該專(zhuān)利的全文并入本文，供參考。(3)
發(fā)明內(nèi)容本申請(qǐng)人嘗試在圍手術(shù)期使用高滲液，取得了明顯的效果。結(jié)果顯示使用高滲液在隱匿期可使傷口局部的充血、滲出等炎癥反應(yīng)減輕；在纖維組織增生期可促使肉芽組織的形成，從而加速了傷口的愈合。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供高滲液組合物在制備促進(jìn)傷口愈合的藥物中的新用途。本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的一種高滲液組合物在制備在圍手術(shù)期間使用的促進(jìn)傷口愈合的藥物中的應(yīng)用，所述的組合物由1.5%-6.9先(w/v)選自氯化鈉、碳酸氫鈉、氯化鉀、硫酸鎂、氯化鈣、葡萄糖酸鈣、乳酸鈣、乳酸鈉、乙酸鈉及三羥甲基氨基甲烷中的一種或多種物質(zhì)，3%-189i(w/v)選自羥乙基淀粉、右旋糖酐、羧甲基淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、明膠衍生物、縮合葡萄糖、葡萄糖、果糖、乳糖、甘油、木糖醇、海藻酸鈉、N-2羥基丙基丙烯酰胺、環(huán)氧乙烷-聚丙二醇、果膠及五羥乙基淀粉中的一種或多種物質(zhì)，以及余量的常規(guī)用注射液組成，條件是組合物中氯化鈉不能少于1.5%(w/v)，且鈉離子的濃度不超過(guò)相當(dāng)于6.996(w/v)的氯化鈉中的鈉離子濃度。優(yōu)選的高滲液組合物是每百毫升液體中含有4.2±0.2克氯化鈉和7.6±0.6克羥乙基淀粉。其中所述的羥乙基淀粉中至少有10%的羥乙基淀粉的分子量為25,000-45,000。所述的右旋糖酐的分子量為40,000-230,000;羧甲基淀粉的分子量為30,000-80,000;聚乙烯吡咯烷酮的分子量為5,000-700,000;縮合葡萄糖的分子量為8，000-12，000;海藻酸鈉的分子量為20,000-26,000;果膠的分子量為20,000-40，000;五羥乙基淀粉的分子量為264,000。所述的明膠衍生物的分子量為20,000-35,000,它選自脲交鏈明膠、改良液體明膠、氧化聚明膠和降解明膠多肽。所述的常規(guī)用注射液選自注射用水、生理鹽水、平衡液、葡萄糖溶液、乳酸鈉溶液、乙酸鈉溶液、三羥甲基氨基甲烷溶液和糖鹽水。本發(fā)明的高滲液組合物是通過(guò)下述方法來(lái)制備的將3-18克選自羥乙基淀粉、右旋糖酐、羧甲基淀粉、聚乙烯吡咯垸酮、明膠衍生物、縮合葡萄糖、葡萄糖、果糖、乳糖、甘油、木糖醇、海藻酸鈉、N-2-羥基丙基丙烯酰胺、環(huán)氧乙烷-聚丙二醇、果膠及五羥乙基淀粉中的一種或多種的物質(zhì)溶于總量為100毫升選自常規(guī)注射用的注射用水、生理鹽水、平衡液、葡萄糖溶液、乳酸鈉溶液、乙酸鈉溶液、三羥甲基氨基甲烷溶液和糖鹽水溶液中的一種或多種混合的液體，再加入1.5克氯化鈉和0-5.4克選自氯化鈉、碳酸氫鈉、氯化鉀、硫酸鎂、氯化鈣、葡萄糖酸鈣、乳酸鈣、乳酸鈉、乙酸鈉和三羥甲基氨基甲烷中的一種或多種物質(zhì)，按上述配比經(jīng)混合溶解后得到所述的高滲液組合物。本發(fā)明中的高滲液組合物是在圍手術(shù)期(麻醉后手術(shù)前、手術(shù)中、手術(shù)后)作為輸液使用，給藥方法為滴入，優(yōu)選的是，每500ml的給藥時(shí)間為2060分鐘。使用劑量根據(jù)病人的年齡及體重而定，成人的使用劑量一般是250-1500ml/人/日，兒童則應(yīng)減少用量如100ml/日或50ml/日。在一個(gè)技術(shù)方案中，所述的高滲液組合物的使用是在圍手術(shù)期間通過(guò)靜脈滴注或骨內(nèi)滴注用藥。本發(fā)明中所述高滲液藥物組合物使用的包裝容器可為塑料袋、塑料瓶、玻璃瓶、玻璃安瓿瓶。容器的裝量可為20ral、50ml、100ml、250ml、370ml或500ml。所述包裝容器中也可預(yù)先安裝或附帶靜脈(或骨內(nèi))注射針頭和/或輸液管、壓力裝置、輸液泵。(4)附圖1A—1E顯示了實(shí)施例12中高滲液實(shí)驗(yàn)組的組織病理檢査結(jié)果。附圖2顯示了SD大鼠正常皮膚組織及皮下組織供對(duì)比用。附圖3A—3E顯示了實(shí)施例12中等滲液對(duì)照組的組織病理檢査結(jié)果。(5)具體實(shí)施方式實(shí)施例1按下列配比配制將7.6克羥乙基淀粉溶于100毫升注射用水，加入0.5克活性碳，在90'C下攪拌加熱15分鐘,過(guò)濾后加入4.2克氯化鈉(醫(yī)用純)攪拌溶解，加入0.5l.O克活性碳，在90'C下攪拌加熱IO分鐘，再經(jīng)過(guò)濾，通過(guò)0.60.8微米的微孔濾膜。將所得的濾液灌裝入20毫升、50毫升、100毫升、250毫升、370毫升或500毫升的玻璃安瓿瓶、大輸液玻璃瓶或塑料瓶(袋)中，封蓋后經(jīng)1.05kg/cm2、121-123'C滅菌15-30分鐘，即得到高滲液藥物組合物。實(shí)施例2按下列配比配制將8克羥乙基淀粉、4.1克氯化鈉溶于100毫升生理鹽水，按照實(shí)施例l所述的方法用活性碳吸附脫色、過(guò)濾、灌裝和滅菌，得到高滲液藥物組合物。羥乙基淀粉氯化鈉注射用水7.6克4.2克加到100毫升羥乙基淀粉氯化鈉生理鹽水8克4.1克加到100毫升實(shí)施例3按下列配比配制氯化鈉羧甲基淀粉注射用水5.l克18克加到100毫升將18克羧甲基淀粉、5.1克氯化鈉溶于100毫升注射用水，按照實(shí)施例l所述的方法用活性碳吸附脫色、過(guò)濾、灌裝和滅菌，得到高滲液藥物绖6克5克5克加到100毫升氯化鈉溶于注射用水，按照實(shí)施例1所述的方[裝和滅菌，得到髙滲液藥物組合物。實(shí)施例4按下列配比配制羥乙基淀粉明膠氯化鈉注射用水將上述羥乙基淀粉、明膠法用活性碳吸附脫色、過(guò)濾、實(shí)施例5按下列配比配制羥乙基淀粉6.5克氯化鈉3克乙酸鈉2克注射用水加到100毫升將上述羥乙基淀粉、氯化鈉、乙酸鈉溶于注射用水，按照實(shí)施例l所述的方法用活性碳吸附脫色、過(guò)濾、灌裝和滅菌，得到高滲液藥物組合物。實(shí)施例6按下列配比配制聚乙烯吡咯垸酮(Bayer生產(chǎn))氯化鈉碳酸氫鈉注射用水將上述聚乙烯吡咯烷酮、氯化鈉、碳酸氫鈉溶于注射用水，攪拌后溶解，按照實(shí)施例l所述的方法用活性碳吸附脫色、過(guò)濾、灌裝和滅菌，得到高滲液12克2克4克加到100毫升藥物組合物。實(shí)施例7按下列配比配制海藻酸鈉(廣西南寧制藥廠生產(chǎn))氯化鈉注射用水5克1.5克加到100毫升按照實(shí)施例l所述的方法對(duì)上述配方進(jìn)行配制，得到高滲液藥物組合物。實(shí)施例8按下列配比配制根據(jù)實(shí)施例1所述的方法，將果膠溶于乙酸鈉溶液，然后加入氯化鈉至溶、攪拌、過(guò)濾、灌裝、消毒，得到高滲液藥物組合物。實(shí)施例9按下列配比配制縮合葡萄糖(重慶西南制藥五廠生產(chǎn))7克N-2-羥基丙基丙烯酰胺2克氯化鈉5.2克注射用水加到100毫升按照實(shí)施例1的方法，根據(jù)上述配方的比例制得高滲液藥物組合物。實(shí)施例10按下列配比配制果糖(上海試劑二廠生產(chǎn))5克木糖醇(遼陽(yáng)有機(jī)化工廠生產(chǎn))4克氯化鈉4.8克注射用水加到100毫升按照實(shí)施例1的方法，根據(jù)上述配方制得高滲液藥物組合物。實(shí)施例11按下列配比配制甘油2克果膠(解放軍185醫(yī)院生產(chǎn))氯化鈉乙酸鈉溶液(2。/03克4克加到100毫升乳糖(上海試劑二廠生產(chǎn))5克氯化鈉5.3克注射用水加到100毫升按照實(shí)施例1的方法，根據(jù)上述配方制得高滲液藥物組合物。實(shí)施例12:動(dòng)物試驗(yàn)一、材料與方法(一)動(dòng)物SD大鼠，243275克。由國(guó)家嚙齒實(shí)驗(yàn)動(dòng)物種子中心上海分中心提供。飼料由上海士林生物科技有限公司生產(chǎn)，產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)Q/TJCX1-2002。按SD大鼠規(guī)定飼養(yǎng)。(二)分組1.空白對(duì)照組動(dòng)物不麻醉、不手術(shù)；2.等滲液對(duì)照組手術(shù)后當(dāng)天、手術(shù)后第1天、手術(shù)后第2天各輸入0.9%氯化鈉溶液，劑量為8ml/kg/日，經(jīng)尾靜脈輸入，速度0.4ral/kg/min;3.離滲液實(shí)驗(yàn)組手術(shù)后當(dāng)天、手術(shù)后第l天及手術(shù)后第2天各輸入4.2%氯化鈉/7.6%羥乙基淀粉溶液(實(shí)施例l的產(chǎn)品)，劑量為8ral/kg/日，經(jīng)尾靜脈輸入，速度為0.4ml/kg/min;4.高滲液對(duì)照組麻醉后手術(shù)前、手術(shù)后第1天及手術(shù)后第2天各輸入1.5%氯化鈉/3.0%羥乙基淀粉溶液，劑量為24ml/kg/日，經(jīng)尾靜脈輸入，速度1.2ml/kg/min;5.離滲液對(duì)照組麻醉后手術(shù)中、手術(shù)后第1天及手術(shù)后第2天各輸入6.9%氯化鈉/18%葡萄糖溶液，劑量為4ml/kg/H，經(jīng)尾靜脈輸入，速度0.2ml/kg/min。(三)方法SD大鼠麻醉后脫去后肢外側(cè)面毛發(fā)，按手術(shù)常規(guī)消毒，鋪手術(shù)巾單。切開(kāi)皮膚、皮下組織及肌層。按層縫合組織至皮膚。根據(jù)實(shí)驗(yàn)要求，輸入實(shí)驗(yàn)液體或?qū)φ找后w，輸液結(jié)束后，大鼠回籠飼養(yǎng)。定期處死動(dòng)物，取標(biāo)本進(jìn)行病理檢査。二、結(jié)果實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在麻醉中、手術(shù)中、手術(shù)后及輸液期間無(wú)死亡。所有傷口均達(dá)到I期愈合，未見(jiàn)傷口感染的情況發(fā)生。高滲液實(shí)驗(yàn)組(第3組)與高滲液對(duì)照組(第4、5組)皮膚愈合情況經(jīng)病理檢査無(wú)明顯差異，高滲液組與等滲液對(duì)照組傷口的愈合有明顯不同。因此以高滲液實(shí)驗(yàn)組(第3組)為例與等滲液對(duì)照組(第2組)比較說(shuō)明傷口愈合的病理變化情況。附圖1A顯示了高滲液組(第3組)在手術(shù)后第3天的情況SD大鼠的傷口組織中度充血、滲出、炎細(xì)胞浸潤(rùn)，壞死少；附圖3A顯示了等滲液組(第2組)在手術(shù)后第3天的情況其中SD大鼠的傷口組織重度充血、滲出、炎細(xì)胞浸潤(rùn)，壞死多。附圖1B顯示了髙滲液組(第3組)在手術(shù)后第6天的情況SD大鼠的傷口中的肉芽組織增生、成熟；附圖3B顯示了等滲液組(第2組)在手術(shù)后第6天的情況其中SD大鼠的傷口中的肉芽組織形成、幼稚，可見(jiàn)壞死。附圖1C顯示了高滲液組(第3組)在手術(shù)后第IO天的情況SD大鼠的傷口中的肉芽組織以纖維母細(xì)胞為主；附圖3C顯示了等滲液組(第2組)在手術(shù)后第10天的情況其中SD大鼠的傷口中的肉芽組織以毛細(xì)血管為主。附圖1D顯示了髙滲液組(第3組)在手術(shù)后第15天的情況SD大鼠的傷口中的瘢痕體積小；附圖3D顯示了等滲液組(第2組)在手術(shù)后第15天的情況其中SD大鼠的傷口中的瘢痕體積大。附圖1E顯示了高滲液組(第3組)在手術(shù)后第20天的情況SD大鼠的傷口中的瘢痕基本吸收；附圖3E顯示了等滲液組(第2組)在手術(shù)后第20天的情況其中SD大鼠的傷口中的瘢痕吸收少。實(shí)驗(yàn)表明，無(wú)論在麻醉后手術(shù)前、手術(shù)中及手術(shù)后輸入高滲液對(duì)傷口的愈合均有促進(jìn)作用，其具體表現(xiàn)在隱匿期可使傷口局部的充血、滲出等炎癥反應(yīng)減輕；在纖維組織增生期可促使肉芽組織的形成，從而加速了傷口的愈合。變化過(guò)程可參見(jiàn)說(shuō)明書(shū)附圖1A—1E和3A—犯的組織病理檢査，高滲液與等滲液的對(duì)照見(jiàn)表1。實(shí)驗(yàn)表明1.5%6.9%氯化鈉的高滲液對(duì)傷口的愈合均有促進(jìn)作用，因此高滲氯化鈉的濃度可定于此范圍。使用的劑量在4ml/kg/日24ml/kg/日，相當(dāng)于一般成人約250ml/日1500ml/日(兒童應(yīng)適當(dāng)減量，如100ml/日或更少);給藥時(shí)間不可太快，根據(jù)我們以往的實(shí)驗(yàn)，如實(shí)施例l每8ml/kg的給藥時(shí)間在20分鐘(或以上)、60分鐘以?xún)?nèi)比較合適(參見(jiàn)J!C^莽等'，^房實(shí);^,/科森志、2輒肌柳c表1.高滲液與等滲液的輸入對(duì)傷口愈合的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>本動(dòng)物試驗(yàn)證明，本發(fā)明高滲液藥物組合物在圍手術(shù)期作為輸液使用對(duì)手術(shù)傷口的愈合具有促進(jìn)作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，高滲液藥物組合物的效果優(yōu)于等滲液。本發(fā)明的高滲液藥物組合物在圍手術(shù)期間的使用具有使用安全方便、可廣泛用于各種類(lèi)型的手術(shù)傷口或外傷創(chuàng)口(面)及吻合口等優(yōu)點(diǎn)。權(quán)利要求1.一種高滲液組合物在制備在圍手術(shù)期間使用的促進(jìn)手術(shù)傷口或吻合口愈合的藥物中的應(yīng)用，所述的組合物由1.5-6.9％(w/v)選自氯化鈉、碳酸氫鈉、氯化鉀、硫酸鎂、氯化鈣、葡萄糖酸鈣、乳酸鈣、乳酸鈉、乙酸鈉及三羥甲基氨基甲烷中的一種或多種物質(zhì)，3-18％(w/v)選自羥乙基淀粉、右旋糖酐、羧甲基淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、明膠衍生物、縮合葡萄糖、葡萄糖、果糖、乳糖、甘油、木糖醇、海藻酸鈉、N-2羥基丙基丙烯酰胺、環(huán)氧乙烷-聚丙二醇、果膠及五羥乙基淀粉中的一種或多種物質(zhì)，以及余量的常規(guī)用注射液組成，條件是組合物中氯化鈉不能少于1.5％(w/v)，且鈉離子的濃度不超過(guò)相當(dāng)于6.9％(w/v)的氯化鈉中的鈉離子濃度。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述髙滲液組合物每百毫升液體中含有4.2±0.2克氯化鈉和7.6±0.6克羥乙基淀粉。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的常規(guī)用注射液選自注射用水、生理鹽水、平衡液、葡萄糖溶液、乳酸鈉溶液、乙酸鈉溶液、三羥甲基氨基甲垸溶液及糖鹽水。4、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的羥乙基淀粉中至少有10%的羥乙基淀粉的分子量為25，000-45,000。5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的明膠衍生物的分子量為20,000-35,000，它選自脲交鏈明膠、改良液體明膠、氧化聚明膠及降解明膠多肽。6、根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的右旋糖酐的分子量為40，000-230，000;羧甲基淀粉的分子量為30，000-80,000;聚乙烯吡咯烷酮的分子量為5,000-700,000;縮合葡萄糖的分子量為8，000-12，000;海藻酸鈉的分子量為20,000-26,000;果膠的分子量為20，000-40,000:五羥乙基淀粉的分子量為264,000。7、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的高滲液組合物是輸液形式。8、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的高滲液組合物是靜脈滴注組合物或骨內(nèi)滴注組合物。9、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述高滲液組合物的包裝容器為塑料袋、塑料瓶、玻璃瓶或玻璃安瓿瓶。10、根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的高滲液組合物的包裝容器中可預(yù)先安裝或附帶靜脈或骨內(nèi)注射針頭和/或輸液管、壓力裝置、輸液滎。全文摘要一種高滲液組合物在制備在圍手術(shù)期間使用的促進(jìn)傷口愈合的藥物中的應(yīng)用，所述的組合物由1.5-6.9％(w/v)選自氯化鈉、碳酸氫鈉、氯化鉀、硫酸鎂、氯化鈣和葡萄糖酸鈣中的一種或多種物質(zhì)，3-18％(w/v)選自羥乙基淀粉、右旋糖酐、羧甲基淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和明膠衍生物的一種或多種物質(zhì)，以及余量的常規(guī)用注射液組成，條件是組合物中氯化鈉不能少于1.5％(w/v)，且鈉離子的濃度不超過(guò)相當(dāng)于6.9％(w/v)的氯化鈉中的鈉離子濃度。該高滲液組合物在手術(shù)前、手術(shù)中、手術(shù)后作為輸液滴入，劑量為100-1500ml/人/日，使用后可促進(jìn)傷口愈合，具有使用安全方便、可廣泛用于各種類(lèi)型的手術(shù)傷口或外傷創(chuàng)口(面)及吻合口等優(yōu)點(diǎn)。文檔編號(hào)A61K38/17GK101209344SQ20061014814公開(kāi)日2008年7月2日申請(qǐng)日期2006年12月28日優(yōu)先權(quán)日2006年12月28日發(fā)明者趙超英申請(qǐng)人:趙超英