專利名稱：一種新型藥物洗脫支架的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的藥物洗脫支架，屬于醫(yī)療器械范圍。
背景技術(shù)：
經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)是目前治療冠心病的主要方法之一，術(shù)后冉狹窄嚴(yán)重限制了其中遠(yuǎn)期效果，是困擾冠心病介入治療的主要難題。介入術(shù)后半年，PTCA的再狹窄率為30％～50％，單純支架術(shù)為15％～30％。再狹窄的機(jī)制主要包括血管彈性同縮、血栓形成、新生內(nèi)膜增生和血管重塑。冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架輔以有效的新型抗血小板藥物在很大程度上解決了彈性回縮、血管重塑和血栓問題，但新生內(nèi)膜增生成為支架內(nèi)再狹窄的主要原因。為了預(yù)防支架內(nèi)再狹窄(In-stent restenosis，ISR)的發(fā)生，人們?cè)鴩L試應(yīng)用口服藥物、血管內(nèi)放射以及基因治療等手段，但效果均不滿意。應(yīng)用支架載藥抑制再狹窄的藥物洗脫支架(drug-elutingstent，DES)應(yīng)運(yùn)而生。雷帕霉素洗脫支架(Cypher)和紫杉醇洗脫支架(Taxus)通過FDA批準(zhǔn)，用于冠心病的治療。臨床試驗(yàn)表明目前Cypher和Taxus支架使再狹窄率降低到10％以內(nèi)。DES的出現(xiàn)被稱為PCI技術(shù)的“第三次革命”，DES也迅速成為當(dāng)前本領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。
目前已報(bào)道的在DES方面的研究工作主要集中于抑制增殖藥物的選擇，但大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究結(jié)果已經(jīng)證明以雷帕霉素和紫杉醇為代表的抗增殖藥物在抑制新生內(nèi)膜的效果方面已能足夠滿足臨床上抑制再狹窄的要求，而近年來已有越來越多的研究表明，內(nèi)皮化延遲和潛在的繼發(fā)性支架內(nèi)血栓問題已經(jīng)成為現(xiàn)有藥物支架不容忽視的臨床問題，因此促進(jìn)損傷冠脈內(nèi)皮的早期修復(fù)，減少支架局部炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)支架局部抗栓作用具有重要的臨床意義。
無論是Cypher支架采用的雷帕霉素，還是Taxus支架使用的紫杉醇，都對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞強(qiáng)烈抑制，必然會(huì)對(duì)支架術(shù)后血管的再內(nèi)皮化過程起著抑制作用。所以選擇對(duì)血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)抑制強(qiáng)而對(duì)促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長，并具有抗血栓和抗炎作用的藥物或藥物組合，期望在有效抑制血管內(nèi)膜增殖的同時(shí)，具有抗血栓形成、抗炎癥反應(yīng)和促進(jìn)支架內(nèi)皮化的作用。
銀杏葉提取物制劑是目前世界上最暢銷的植物藥之一，銀杏萜內(nèi)酯為目前所有銀杏葉提取物制劑中主要的藥效成分，包括A、B、C、J、M以及白果內(nèi)酯等，它們是血小板活化因子(PAF)強(qiáng)有力的天然拮抗物。血小板活化因子是由血小板和多種炎癥組織分泌產(chǎn)生的一種內(nèi)源性磷脂，是迄今發(fā)現(xiàn)的最有效的血小板聚集誘導(dǎo)劑，它與許多疾病密切相關(guān)。銀杏內(nèi)酯對(duì)PAF受體有強(qiáng)大的特異性抑制活性，目前被認(rèn)為是最有臨床應(yīng)用前景的天然PAF受體拮抗劑，其中以銀杏內(nèi)酯B的活性最強(qiáng)，除了抗血小板功能外，其藥理作用還具有抗過敏、抗炎癥、抗休克作用，對(duì)缺血損傷及器官移植的排斥反應(yīng)也有保護(hù)作用。
有研究表明銀杏萜內(nèi)酯具有較強(qiáng)的抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖的作用。研究證實(shí)，無論是否用血管緊張素II誘導(dǎo)，銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯A和銀杏內(nèi)酯B的混合物均呈濃度依賴性地抑制VSMC的增殖，而且僅用PAF抑制尚不能解釋其機(jī)制。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，其能阻止細(xì)胞進(jìn)入S期，使S期細(xì)胞構(gòu)成比下降，從而抑制動(dòng)脈壁SMC的增殖。有研究發(fā)現(xiàn)銀杏內(nèi)酯B對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞有保護(hù)作用。有研究發(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物(黃酮類含量約占60％，萜類約占6％)對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs)具有促增殖作用，并具有劑量依賴性，與銀杏葉提取物的抗氧化活性和抗自由基活性密切相關(guān)。
本專利采用生物相容性優(yōu)良的聚合物作為支架涂層材料包埋銀杏萜內(nèi)酯或者其與其它活性助劑的組合，使其具有抗再狹窄作用的同時(shí)，并有促進(jìn)再內(nèi)皮化、抗血小板、抗氧化、抗炎等功能，促進(jìn)損傷血管壁的愈合，防止支架內(nèi)血栓的發(fā)生，有重要的臨床價(jià)值，并減少病人術(shù)后服用抗血栓藥物所導(dǎo)致的并發(fā)癥和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及用于預(yù)防和治療心血管狹窄性疾病的一種藥物洗脫支架，屬于醫(yī)療器械的范圍。
本發(fā)明的目在于在藥物洗脫支架上采用銀杏萜內(nèi)酯活性成分，用于心血管狹窄性疾病的治療，預(yù)防術(shù)后再狹窄現(xiàn)象的發(fā)生并促進(jìn)支架再內(nèi)皮化的進(jìn)程。
心血管狹窄性疾病，包括心臟以及外周動(dòng)脈由于粥樣硬化斑塊形成以及急性血栓引起的狹窄以及急性閉塞，如冠狀動(dòng)脈狹窄、腦血管狹窄、頸動(dòng)脈狹窄、髂動(dòng)脈狹窄以及股動(dòng)脈狹窄等。
銀杏萜內(nèi)酯為目前所有銀杏葉提取物制劑中主要的藥效成分，它們是血小板活化因子(PAF)強(qiáng)有力的天然拮抗物，被認(rèn)為是最有臨床應(yīng)用前景的天然PAF受體拮抗劑，其中以銀杏內(nèi)酯B的活性最強(qiáng)。除了抗血小板功能外，其藥理作用還具有抗過敏、抗炎癥、抗休克作用，對(duì)缺血損傷及器官移植的排斥反應(yīng)也有保護(hù)作用。
體外研究表明銀杏萜內(nèi)酯可以濃度依賴性地抑制VSMC的增殖，而且僅用PAF抑制尚不能完成解釋其機(jī)制。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，其能阻止細(xì)胞進(jìn)入S期，使S期細(xì)胞構(gòu)成比下降，從而抑制動(dòng)脈壁SMC的增殖。此外，銀杏內(nèi)酯B還具有具有較強(qiáng)的促進(jìn)豬髂動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖的作用。
將銀杏萜內(nèi)酯活性藥物，單獨(dú)使用或者任選的一種與活性助劑聯(lián)合使用，可以用于心血管狹窄性疾病的治療，預(yù)防術(shù)后再狹窄現(xiàn)象的發(fā)生并促進(jìn)支架冉內(nèi)皮化的進(jìn)程及預(yù)防支架內(nèi)血栓的發(fā)生。
本發(fā)明所述的銀杏萜內(nèi)酯活性藥物，選自于銀杏內(nèi)酯和白果內(nèi)酯，包括銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯C、銀杏內(nèi)酯J、銀杏內(nèi)酯M和白果內(nèi)酯等及其類似物以及結(jié)構(gòu)衍生物。
本發(fā)明所述的活性助劑包括免疫抑制劑及抗炎藥物、抗增殖藥物、促再內(nèi)皮化藥物、抗遷移藥物以及細(xì)胞間基質(zhì)調(diào)節(jié)劑。
本發(fā)明所述的免疫抑制包括但不局限于雷帕霉素、他克莫司、依維莫司、ABT-578、霉酚酸酯以及環(huán)孢菌素、干擾素、咪唑立賓以及來氟米特等。
本發(fā)明所述的抗炎藥包括但不局限于皮質(zhì)類固醇，比如強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍、地塞米松、潑尼松和可的松等；包括非甾體抗炎藥，比如塞來考昔、羅非昔布、阿司匹林等；包括子囊霉素衍生物，比如吡美莫司等；還包括細(xì)胞因子抑制劑。
本發(fā)明所述的抗增殖藥包括但不局限于紫杉烷類、長春花生物堿、埃坡霉素及其衍生物、酪氨酸激酶抑制劑以及與PDGF、EGF、VEGF等受體結(jié)合或減少其表達(dá)的藥物。
本發(fā)明所述的促再內(nèi)皮化藥物，包括但不局限于BCP671、VEGF、G-CSF、內(nèi)皮祖細(xì)胞抗體以及一氧化氮供體等。
本發(fā)明所述的抗遷移藥物以及細(xì)胞間基質(zhì)調(diào)節(jié)劑包括但不局限于巴馬司他、馬馬司他、普羅布考、C-蛋白酶抑制劑、常山酮以及prolyl hydroxylase抑制劑。
本發(fā)明所述的活性藥物或藥物組合可以通過多種方法和生物相容性材料摻入或附著于支架；可以將藥物于聚合物溶于單一溶劑或混合溶劑中得到藥物和聚合物的混合物，通過噴涂、浸涂、刷涂等方法涂布到支架表面，待溶劑揮發(fā)后得到包埋藥物的藥物涂層；可以將藥物參與可降解聚合物中，采用加熱熔融或其它方法制備含有藥物組合的可降解洗脫支架；可以將藥物填入支架表面的凹孔中；可以將藥物摻入生物相容性多孔陶瓷涂層、氟聚炭等涂層中；藥物可以化學(xué)結(jié)合到聚合物或支架表面，涉及到化學(xué)衍生化的方法；此外，還可以先制備聚合物涂層，再將藥物吸附到涂層中，得到含有藥物的涂層。該藥物洗脫支架的藥物涂層總厚度為1～100um，其中活性藥物所占的重量百分比為1～50％。
本發(fā)明所述的藥物組合，可以同時(shí)和聚合物材料溶于單一溶劑或混合溶劑中，再通過噴涂、浸涂、刷涂等方法涂布到支架表面，待溶劑揮發(fā)后得到包埋藥物組合的單層藥物涂層；可以分別和聚合物材料溶于單一溶劑或混合溶劑中，再通過噴涂、浸涂、刷涂等方法依次涂布到支架表面，待溶劑揮發(fā)后得到包埋藥物組合的多層藥物涂層。可以在藥物層的外側(cè)，再涂布一層不含藥物的聚合物涂層，用于控制藥物涂層中的藥物釋放行為。此外，可以先在支架金屬表面涂布一層聚合物涂層，如parylene C，用于增強(qiáng)藥物涂層和金屬支架表面的結(jié)合強(qiáng)度。
本發(fā)明所述的聚合物為生物相容性聚合物，包括生物可降解聚合物和生物穩(wěn)定聚合物。其中生物可降解聚合物包括膠原、透明質(zhì)酸、明膠、聚酯、聚氨基酸、多糖、聚磷腈、聚(醚-酯)，共聚物或其混合物。其中生物穩(wěn)定聚合物包括聚氨基甲酸酯、聚烯烴、聚酯、聚酰胺、聚己內(nèi)酰胺、聚酰亞胺、聚乙烯基甲基醚、聚乙烯醇或乙烯醇、烯烴共聚物、聚丙烯腈、聚二甲基硅氧烷、聚(乙烯-乙酸乙烯酯)、基于丙烯酸酯的聚合物或共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、氟化聚合物、纖維素酯，或其混合物。
本發(fā)明所述的支架，包括球囊擴(kuò)張支架、自膨脹支架及其它用于心血管介入治療的支架，可以是由鎳鈦合金、鈷合金、鈦合金、不銹鋼合金等金屬支架，也可以是由聚合物材料制成的聚合物支架，如可完全降解的聚乳酸支架等。
本發(fā)明所述的溶劑，包括醇、醚、酯、酮以及雜環(huán)類，比如四氫呋喃、乙酸乙酯、內(nèi)酮等。
本發(fā)明所述的的支架涂層在支架表面分布均勻，無開裂、剝脫現(xiàn)象，在擴(kuò)張后能保持原有形態(tài)結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明優(yōu)選的銀杏萜內(nèi)酯藥物為銀杏內(nèi)酯B，并據(jù)此基礎(chǔ)上再次進(jìn)行優(yōu)選，得到更優(yōu)選的雷帕霉素-銀杏內(nèi)酯B復(fù)合洗脫支架。
應(yīng)用本發(fā)明采用可降解的聚乳酸或聚甲基丙烯酸甲酯納米二氧化硅復(fù)合材料為載體制備的雷帕霉素-銀杏內(nèi)酯B洗脫支架，在體外能夠穩(wěn)定釋放一個(gè)月左右。
通過上述方法制備的雷帕霉素-銀杏內(nèi)酯B洗脫支架具有以下優(yōu)點(diǎn)1.與雷帕霉素比較，所用涂層藥物銀杏萜內(nèi)酯在有效抑制血管平滑肌增殖的同時(shí)，具有顯著促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長的作用；2.與裸支架比較，雷帕霉素-銀杏內(nèi)酯B洗脫支架除能預(yù)防血管支架再狹窄外，還有拮抗支架血栓形成和促進(jìn)支架內(nèi)皮早期修復(fù)的作用；3.與單純雷帕霉素洗脫支架比較，雷帕霉素-銀杏內(nèi)酯B復(fù)合洗脫支架在抑制內(nèi)膜增生方面無顯著差異，但其在各個(gè)時(shí)間段的支架內(nèi)皮化程度均顯著優(yōu)于雷帕霉素洗脫支架。
本發(fā)明有助于解決當(dāng)前使用雷帕霉素洗脫支架和紫杉醇洗脫支架后冉內(nèi)皮化延遲問題，加速支架術(shù)后內(nèi)皮損傷的修復(fù)過程(即再內(nèi)皮化過程)，減少晚期支架內(nèi)血栓及其引發(fā)的急性心?；蛩劳龅娘L(fēng)險(xiǎn)，此外，還能縮短病人服用雙重抗血小板治療藥物的時(shí)間，降低病人經(jīng)濟(jì)的負(fù)擔(dān)，具有良好的臨床以及商業(yè)前景。
以下實(shí)施例用于闡述本發(fā)明，但不限制本發(fā)明。
實(shí)施例實(shí)施例1稱取銀杏內(nèi)酯B和聚乳酸適量，兩者重量百分比為3∶7，用四氫呋喃超聲溶解得到重量百分比為1％涂層液。將制備的涂層液霧化噴涂到經(jīng)預(yù)處理的金屬裸支架表面。再將支架在60℃和0.1Mpa真空度下干燥，制備得到銀杏內(nèi)酯B涂層。稱取聚乳酸適量，用四氫呋喃超聲溶解得到重量百分比為0.5％涂層液。采用前述涂層方法將聚乳酸涂層液涂到涂好銀杏內(nèi)酯B涂層的藥物支架表面，得到銀杏內(nèi)酯B洗脫支架。
實(shí)施例2稱取雷帕霉素和聚甲基丙烯酸甲酯納米二氧化硅復(fù)合材料適量，兩者重量百分比為3∶7，用四氫呋喃超聲溶解得到重量百分比為1％涂層液。將制備的涂層液霧化噴涂到經(jīng)預(yù)處理的金屬裸支架表面。再將支架在60℃和0.1Mpa真空度下干燥，制備得到雷帕霉素涂層。稱取銀杏內(nèi)酯B和聚甲基丙烯酸甲酯納米二氧化硅復(fù)合材料適量，兩者重量百分比為2∶8，用二氯甲烷超聲溶解得到重量百分比為1％涂層液。采用前述涂層方法將銀杏內(nèi)酯B涂層液涂到涂好雷帕霉素涂層的藥物支架表面，得到雷帕霉素-銀杏內(nèi)酯B復(fù)合洗脫支架。
實(shí)施例3稱取紫杉醇和左旋聚乳酸(PLLA)適量，兩者重量百分比為4∶6，用四氫呋喃超聲溶解得到重量百分比為1％涂層液。將制備的涂層液霧化噴涂到經(jīng)預(yù)處理的金屬裸支架表面。再將支架在60℃和0.1Mpa真空度下干燥，制備得到紫杉醇涂層。稱取銀杏內(nèi)酯B和PLLA適量，兩者重量百分比為2∶8，用四氫呋喃超聲溶解得到重量百分比為1％涂層液。采用前述涂層方法將銀杏內(nèi)酯B涂層液涂到涂好紫杉醇涂層的藥物支架表面，得到紫杉醇-銀杏內(nèi)酯B復(fù)合洗脫支架。
實(shí)施例4將制備得到銀杏內(nèi)酯B洗脫支架用10ml20％甲醇(甲醇∶水＝20∶80)為介質(zhì)，在37℃水浴振蕩器中進(jìn)行體外釋放度研究，振蕩頻率為100RPM。按規(guī)定的時(shí)間間隔取出全部介質(zhì)(留1ml為樣品)并補(bǔ)充等體積同溫度20％甲醇。樣品-20℃冷凍，測(cè)定前解凍并15000rpm×10min離心，上清采用LC-MS進(jìn)行測(cè)定，銀杏內(nèi)酯B測(cè)定色譜條件流動(dòng)相甲醇∶水＝40∶60，SIM＝423(M-H+)，柱溫45℃，流速＝0.3ml/min，載氣溫度350℃，載氣流速10L/min。實(shí)施例1制備的銀杏內(nèi)酯B洗脫支架體外釋放曲線見附

圖1。
實(shí)施例5將制備得到雷帕霉素-銀杏內(nèi)酯B復(fù)合洗脫支架用10ml20％甲醇(甲醇∶水＝20∶80)為介質(zhì)，在37℃水浴振蕩器中進(jìn)行體外釋放度研究，振蕩頻率為100RPM。按規(guī)定的時(shí)間間隔取出全部介質(zhì)(留1ml為樣品)并補(bǔ)充等體積同溫度20％甲醇。樣品-20℃冷凍，測(cè)定前解凍并15000rpm×10min離心，上清分別用HPLC和LC-MS測(cè)定雷帕霉素和銀杏內(nèi)酯B。銀杏內(nèi)酯B測(cè)定LC-MS測(cè)定色譜條件同前，雷帕霉素HPLC測(cè)定色譜條件流動(dòng)相甲醇∶乙腈∶水＝27∶46∶27，λ＝280nm，柱溫55℃，流速＝1ml/min。實(shí)施例2制備的雷帕霉素-銀杏內(nèi)酯B復(fù)合洗脫支架體外釋放曲線見附圖2。
實(shí)施例5將制備得到紫杉醇-銀杏內(nèi)酯B復(fù)合洗脫支架用10ml20％甲醇(甲醇∶水＝20∶80)為介質(zhì)，在37℃水浴振蕩器中進(jìn)行體外釋放度研究，振蕩頻率為100RPM。按規(guī)定的時(shí)間間隔取出全部介質(zhì)(留1ml為樣品)并補(bǔ)充等體積同溫度20％甲醇。樣品-20℃冷凍，測(cè)定前解凍并15000rpm×10min離心，上清分別用HPLC和LC-MS測(cè)定紫杉醇和銀杏內(nèi)酯B。銀杏內(nèi)酯B測(cè)定LC-MS測(cè)定色譜條件同前，紫杉醇HPLC測(cè)定色譜條件流動(dòng)相乙腈∶水＝50∶50，λ＝230nm，柱溫50℃，流速＝1ml/min。實(shí)施例3制備的紫杉醇-銀杏內(nèi)酯B復(fù)合洗脫支架體外釋放曲線見附圖3。
實(shí)施例6將制備的雷帕霉素-銀杏內(nèi)酯B復(fù)合洗脫支架采用掃描電鏡進(jìn)行表面涂層形態(tài)的觀察?？梢钥匆?，發(fā)明實(shí)例1制備的支架表面涂層光滑平整，球囊擴(kuò)張后無明顯翹起、脫落等情況發(fā)生，見附圖4，滿足藥物洗脫支架涂層臨床使用機(jī)械性能要求。
實(shí)施例7在小型豬冠狀動(dòng)脈植入過度擴(kuò)張(支架血管直徑比為1.2∶1)的銀杏內(nèi)酯B-雷帕霉素復(fù)合洗脫支架、雷帕霉素洗脫支架和裸支架，形成冠狀動(dòng)脈損傷模型。術(shù)后7天、14天、28天復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影術(shù)，組織病理學(xué)測(cè)定支架血管段的內(nèi)膜面積、內(nèi)膜平均厚度及支架內(nèi)皮化。結(jié)果顯示與裸支架比較，雷帕霉素-銀杏內(nèi)酯B復(fù)合洗脫支架顯著抑制了內(nèi)膜增生，并且其在各個(gè)時(shí)間段的支架內(nèi)皮化程度顯著均優(yōu)于雷帕霉素洗脫支架。見圖5～8。
說明書附圖附圖1、銀杏內(nèi)酯B洗脫支架體外釋放曲線圖附圖2、雷帕霉素-銀杏內(nèi)酯B復(fù)合洗脫支架體外釋放曲線圖附圖3、紫杉醇-銀杏內(nèi)酯B復(fù)合洗脫支架體外釋放曲線圖附圖4、銀杏內(nèi)酯B洗脫支架掃描電鏡圖附圖5、雷帕霉素-銀杏內(nèi)酯B復(fù)合洗脫支架植入小型豬冠脈28天的支架血管段橫斷面切片光鏡圖附圖6、裸支架植入小型豬冠脈28天的支架血管段橫斷面切片光鏡圖附圖7、雷帕霉素-銀杏內(nèi)酯B復(fù)合洗脫支架植入小型豬冠脈14天的血管段內(nèi)皮細(xì)胞的掃描電鏡圖附圖8、雷帕霉素洗脫支架植入14天小型豬冠脈支架血管段內(nèi)皮細(xì)胞的掃描電鏡圖
權(quán)利要求
1.一種藥物洗脫支架，其特征在于該藥物洗脫支架載有的活性含有銀杏萜內(nèi)酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述藥物洗脫支架，其特征在于所述的銀杏萜內(nèi)酯藥物選自于銀杏內(nèi)酯和白果內(nèi)酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述藥物洗脫支架，其特征在于所述的銀杏萜內(nèi)酯可以與選自于下述各類藥物活性組分的一種或幾種聯(lián)合使用免疫抑制劑及抗炎藥物、抗增殖藥物、促再內(nèi)皮化藥物、抗細(xì)胞遷移藥物以及細(xì)胞間基質(zhì)調(diào)節(jié)劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述藥物洗脫支架，其特征在于該藥物洗脫支架為藥物涂層金屬支架，其金屬材料選自鈷、鉭、鎳鈦合金、鎳鈦锘合金、醫(yī)用不銹鋼。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述藥物洗脫支架，其特征在于該藥物洗脫支架為生物可降解支架，其組成材料選自下類聚合物材料中的一種或幾種及其混合物或共聚物聚酯、聚酸酐、聚氨基酸、聚膦腈、聚多糖。
6.根據(jù)權(quán)利要求4～5所述的藥物洗脫支架，其特征在于該藥物洗脫支架的藥物層由藥物和聚合物載體組成。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物洗脫支架，其特征在于該藥物洗脫支架的藥物涂層不含聚合物載體，直接分布在金屬支架支架表面或支架表面的凹孔中。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物洗脫支架，其特征在于該藥物洗脫支架的聚合物載體為生物穩(wěn)定聚合物，選自聚氨基甲酸酯、聚烯烴、聚酯、聚酰胺、聚己內(nèi)酰胺、聚酰亞胺、聚乙烯基甲基醚、聚乙烯醇或乙烯醇、烯烴共聚物、聚丙烯腈、聚二甲基硅氧烷、聚(乙烯-醋酸乙烯酯)、基于丙烯酸酯的聚合物或共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、氟化聚合物、纖維素酯、多孔陶瓷涂層、氟聚炭，或其混合物的一種或幾種。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物洗脫支架，其特征在于該藥物洗脫支架藥物層的聚合物載體為生物降解聚合物，選自下類聚合物材料中的一種或幾種及其混合物或共聚物聚酯、聚酸酐、聚氨基酸、聚膦腈、聚多糖。
10.如權(quán)利要求1～9任一所述的藥物洗脫支架，其特征可以采用下述任何制備方法將藥物摻入或附著于支架1)將藥物與聚合物溶于單一溶劑或混合溶劑中得到藥物和聚合物的混合物，通過噴涂、浸涂、刷涂等方法涂布到支架表面，待溶劑揮發(fā)后得到包埋藥物的藥物涂層；2)將藥物摻入可降解聚合物中，采用加熱熔融或其它方法制備含有藥物組合的可降解洗脫支架；3)將藥物填入支架表面的凹孔中；4)將藥物摻入生物相容性多孔陶瓷涂層、氟聚炭等涂層中；5)將藥物化學(xué)結(jié)合到聚合物或支架表面；6)先制備聚合物涂層，再將藥物吸附到涂層中，得到含有藥物的涂層。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種新型藥物洗脫心血管支架。本發(fā)明的藥物洗脫支架所載的活性成分含有銀杏萜內(nèi)酯。這種體內(nèi)腔管內(nèi)支架在植入體內(nèi)腔管內(nèi)之后能夠通過其載帶的銀杏萜內(nèi)酯成分的持續(xù)釋放來抑制平滑肌細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)合成，并具有促進(jìn)再內(nèi)皮化、抗血栓、抗氧化、抗炎等功能，能促進(jìn)損傷血管壁的愈合，防止支架內(nèi)血栓的發(fā)生，減少病人術(shù)后服用抗血栓和血小板藥物的時(shí)間。
文檔編號(hào)A61K31/365GK101081316SQ200610147660
公開日2007年12月5日 申請(qǐng)日期2006年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月21日
發(fā)明者劉毅然, 許才德 申請(qǐng)人:劉毅然, 許才德