專利名稱：：治療充血性心力衰竭的中藥復方制劑的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及心血管科中藥領域。
背景技術：
：心血管疾病是一類嚴重危害人類健康和生命的常見病。隨著人類物質(zhì)生活水平的不斷提高，其發(fā)病率也大幅上升，已成為發(fā)達國家的第一位死亡原因。在心血管疾病中，充血性心力衰竭的發(fā)病率呈上升趨勢。充血性心力衰竭簡稱心衰，是臨床常見的一種病理狀態(tài)，是多種心血管疾病的末期表現(xiàn)。我國關于心衰的流行病學調(diào)査工作目前尚未見報道，但從各大醫(yī)院的臨床病例分析，該病近年來的發(fā)病率大輻上升，已成為心血管疾病中危害最大的病種之一。目前臨床上治療心力衰竭的化學藥物有三大類正性肌力藥、利尿藥和擴血管藥，但沒有一類藥物單獨應用能長期維持療效。心力衰竭需要強心、利尿、擴血管、ACE-I和e-受體阻斷劑等不同藥理作用的藥物進行綜合性治療，但心力衰竭患者預后較差，且西藥毒副作用大，如洋地黃中毒、血管擴張劑引起的鈉水潴留等仍是其不可避免的弱點。與西藥相比，我國傳統(tǒng)的中醫(yī)藥用于治療心衰則有廣闊的前景。中藥藥味眾多，回旋余地大，特別是當缺氧、電解質(zhì)紊亂、急性心肌梗塞、心動過緩、傳導阻滯，甚至洋地黃過量，強心甙使用受到限制時，中藥以其獨特的療效，較小的毒副作用顯示出較大的優(yōu)勢。因為心力衰竭往往由多種病因引起，而中藥(尤其復方)則以多成分、多途徑、多耙點起作用，例如，中藥方劑在糾正心衰的同時，有營養(yǎng)心肌，增加心肌營養(yǎng)性血流量、改善心肌代謝等作用，從而改善原發(fā)病。近30年來，傳統(tǒng)的中藥制劑用于治療心力衰竭有了很大進展，如生脈注射液，參附注射液，以及眾多的臨床醫(yī)生自擬處方湯藥，這些藥物已成為國內(nèi)治療心力衰竭的常用藥物。但需要患者或是到醫(yī)院注射治療，或是每天自行煎服，極為不便。因此，在中醫(yī)藥理論的指導下，選擇有效方劑，研究開發(fā)出安全有效、劑型先進、質(zhì)量可控、服用方便的治療充血性心力衰竭新藥，十分必要。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的為提供一種質(zhì)量可控、療效高、服用方便的治療充血性心力衰竭的中藥復方制劑。實現(xiàn)上述目的的技術方案如下治療充血性心力衰竭的中藥復方制劑，由下列中藥材制備人參、附子(淡附片)、麥冬、葶藶子、茯苓。上述各味中藥材的用量如下人參400—200g、附子(淡附片)900—500g、麥冬530—270g、葶藶子1600—800g、茯苓1200~600g。各味中藥材的優(yōu)選量為人參300g、附子(淡附片)700g、麥冬400g、葶藶子1200g、茯苓900g。本發(fā)明藥的制備方法如下(1)按配方稱取人參、附子(淡附片)、麥冬、葶藶子、茯零。將人參、麥冬加80%乙醇浸漬12小時，回流提取4次，每次2小時，濾過，濾液合并，減壓回收乙醇并濃縮至相對密度為1.21—1.23(60-70°C)的浸膏，備用。(2)葶藶子加入70%的乙醇，浸漬24小時，以每千克藥材每分鐘1.7毫升的速度緩緩滲漉，參見"中國藥典"2000年版所載的流浸膏劑與浸膏劑滲漉法進行，收集漉液3600毫升，減壓回收乙醇，濃縮至稠膏，備用。(3)取己稱取的l/9的茯苓粉碎成細粉，備用。(4)附子(淡附片)加水煎煮3次，第一次2小時，第二次加入剩余的粗茯苓，煎煮2小時，第三次煎煮l小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至1/2體積，冷藏12小時，離心，取上清液，減壓濃縮至稠膏，備用。(5)取人參麥冬浸膏、葶藶子稠膏及附子茯苓稠膏，合并，加熱，攪勻，加入茯苓細粉，混勻，干燥，粉碎成細粉，即得。也可以將細粉進一步制成膠囊劑、片劑、顆粒劑、軟膠囊、口服液、煎膏劑、散劑、丸劑、糖漿劑、流浸膏劑。本發(fā)明是由人參、附子、麥冬、葶藶子、茯苓五味藥精制而成。人參，味甘性平，入肺脾經(jīng)，大補元氣，陪補肺腎心脾為君藥；炮附子味大辛而性大熱，入心、脾、腎經(jīng)，具有溫補脾腎，回陽救逆，散寒強心之功效，與生曬參合用，補氣固脫。麥冬味甘微苦微寒，入心肺胃經(jīng)，具有清心潤肺之功效，兼補肺之氣陰與心氣心陰之功效，二者為臣，輔助君藥，治療主證；葶藶子味辛苦性大寒，入肺、膀胱經(jīng)，瀉肺行水，消腫定喘為佐藥，且與人參附子合用，使之辛散苦泄而不傷陰，且可防人參附子之剛燥助熱之性；茯苳味甘淡性平，入心、脾、腎經(jīng)，具有淡滲利水、益脾和胃、寧心安神之功效，為使藥。以上五藥補瀉并用，溫寒有度，標本兼治，為溫陽補心、瀉肺平喘之功效。根據(jù)本發(fā)明的功能主治，進行了與心力衰竭有關的藥效學研究、急性毒性研究及長期毒性研究，結(jié)果如下一、藥效學試驗1.對急性心衰犬心功能和血流動力學的影響以地高辛和參附強心丸為陽性對照藥，本發(fā)明藥分低、中、高三個劑量組。結(jié)果顯示本發(fā)明藥、參附強心丸和地高辛灌胃給藥后，使急性心衰犬的心率、左心室舒張末壓降低，對平均動脈壓、左心室收縮壓、左室收縮壓最大變化速率有明顯升高作用。本發(fā)明藥三個劑量組具有很好的量效關系，表明本發(fā)明藥能減輕心臟負荷，對心肌收縮力有明顯增強作用。2.對麻醉犬心功能和血流動力學的影響本發(fā)明藥、參附強心丸和地高辛灌胃給藥后3090分鐘，各組麻醉犬的心率、左心室舒張末期壓、平均動脈壓、左室收縮壓、左室收縮壓最大變化速率、心輸出量均無顯著作用。3.對大鼠腹主動脈部分縮窄模型相關指標的影響在大鼠腹主動脈部分縮窄致心肌肥厚模型上，觀察本發(fā)明藥對大鼠血壓、左心室重/體重和心臟重/體重比值、心肌顯微及超微結(jié)構(gòu)的影響。結(jié)果表明本發(fā)明藥、參附強心丸和地高辛灌胃給藥后，能顯著降低腹主動脈部分縮窄大鼠的平均動脈壓，顯著減小腹主動脈部分縮窄大鼠心肌纖維的直徑，與模型對照組比較有顯著性差異。并能降低腹主動脈部分縮窄大鼠的左心室重/體重、心臟重/體重比值。心肌顯微及超微結(jié)構(gòu)觀察結(jié)果表明，本發(fā)明藥灌胃給藥，能減輕腹主動脈部分縮窄后對大鼠心肌細胞的損傷程度。4.對貓心乳頭肌收縮性的影響觀察本發(fā)明藥對電刺激所致離體貓心乳頭肌收縮的增強作用。結(jié)果顯示以各組給藥前所測的絕對值為100%，給藥后不同時間點的實測值換算成相應百分率數(shù)據(jù)。表l本發(fā)明藥對貓心臟乳頭肌收縮力的影響(i士SD，n=6)給藥量mg/ml00.5X1.0X1032.0X4.0X1010—3103地高辛組100%150±22%188±24%214±21%243±19%給藥量mg/ml01.53.06.012.0參附強心丸組100%114±14%131±26%159士32%175士47%本發(fā)明藥組100%116±12%138±34%175±42%195±44%本發(fā)明藥提取物在1.512.0mg/ml范圍內(nèi)劑量依賴性地增強貓心臟乳頭肌收縮力，使收縮力增加50%的C恥為4.0mg/ml，最大增幅百分比為95%，表明本發(fā)明藥能顯著增強貓心臟乳頭肌收縮力。地高辛在0.54.0Xl(T3mg/ml范圍劑量內(nèi)依賴性地增強乳頭肌收縮力，其Cso為0.5X10、g/ml，最大增幅百分比為143%。參附強心丸在1.512.0mg/ml范圍內(nèi)劑量依賴性地增強乳頭肌收縮力，其Go為5.lmg/ml，最大增幅百分比為75%。二、急性毒性試驗將本發(fā)明藥內(nèi)容物按最大濃度、最大體積給昆明種小鼠灌胃，觀察七天，未見急性中毒表現(xiàn)，也無動物死亡。小鼠灌胃給予本發(fā)明藥的最大給藥量>41.7g/Kg(相當于推薦人體臨床應用劑量的731倍)。三、長期毒性試驗將SD大鼠分為對照組和高、中、低劑量組，本發(fā)明藥以11.4g/kg、28.5g/kg、57.0g/kg(生藥/體重)給大鼠灌胃，l次/日，分別相當于推薦臨床劑量的20倍、50倍和100倍，對照組給予蒸餾水。在給藥6個月時，每組殺20只作檢査，其余10只停藥觀察1個月后作檢査。分別觀察記錄體重、食量及糞便等8項一般狀況指標；檢測ll項血液學指標、10項血液生化指標和23項病理組織切片。結(jié)果顯示各組大鼠的食量與對照組比較無顯著性差異。除高劑量組雄性大鼠體重自第5周起低于對照組(p<0.05)，其余各組大鼠體重與對照組比較均無顯著性差異。在血液學檢査中，高劑量組雌性大鼠d180的紅細胞平均血紅蛋白濃度，d210的白細胞數(shù)，d210的紅細胞數(shù)，中劑量組雌性大鼠d210的中性粒細胞數(shù)；高劑量組雄性大鼠d210的白細胞數(shù)，d180的血小板數(shù)高于對照組(p〈0.05);高劑量組雌性大鼠d210的淋巴細胞數(shù)，中劑量組雌性大鼠d180的中性粒細胞數(shù)，d210的淋巴細胞數(shù)，高劑量組雄性大鼠dl80和d210的淋巴細胞數(shù)，dl80和d210的中性粒細胞數(shù)，d180的紅細胞平均容積，dl80的紅細胞平均蛋白含量；中劑量組雄性大鼠d180的紅細胞平均蛋白含量低于對照組(p〈0.05)，但上述參數(shù)均在正常值范圍內(nèi)，沒有生物學意義，也沒有與藥物劑量呈現(xiàn)相關的變化。在血液生化學檢查中，高劑量組雌性大鼠d210的天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶，d210的總膽固醇，dl80的肌酐，dl80和d210的總膽紅素。高劑量組雄性大鼠d210的肌酐，d210的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶，中劑量組雄性大鼠d210的肌酐，d180的天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶，d210尿素氮，d210的葡萄糖高于對照組(p〈0.05);高劑量組雄性大鼠dl80的葡萄糖，dl80的總膽固醇低于對照組(p〈0.05)，但上述參數(shù)均在正常值范圍內(nèi)，且沒有與藥物劑量呈現(xiàn)相關的變化，故認為無明顯的生物學意義。各劑量組的組織切片檢査未見明顯病理變化。結(jié)論本發(fā)明藥在5700mg/kg/天(高劑量組，相當于生藥57.0g/kg/天)給SD大鼠灌胃26周，為擬推薦臨床應用劑量(0.57g/kg/天)的100倍，未見明顯毒性。四、臨床試驗臨床觀察本發(fā)明藥治療充血性心力衰竭，對照組105例據(jù)病情應用地高辛、消心痛、氫氯噻嗪、卡托普利，有感染者使用抗生素。治療組108例本發(fā)明藥加常規(guī)西藥，本發(fā)明藥每次服3粒，每日3次，兩組均以2周為1療程。治療l個療程后，治療組108例，顯效58例，有效47例，無效3例，總有效率為97.2%;對照組105例，顯效35例，有效50例，無效20例，總有效率為81.0%，兩組間總有效率比較差異具顯著性(P〈0.05)。兩組心悸、氣喘、心律失常、肝腫大、肺羅音、下肢水腫等癥狀及體征均有不同程度改善，治療組與對照組比較差異具有顯著性(P〈0.05)。兩組治療后左室收縮功能、舒張功能均有改善，治療組療效優(yōu)于對照組(見表2)。表2.兩組治療前后左室收縮、舒張功能變化比較(x土s)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注與本組治療前比較，*P<0.05，林P〈0.01;與對照組治療后比較，AP〈0.05。本發(fā)明藥具有療效高、溫陽補心、瀉肺平喘、臨床療效確切、服用方便、制造方法嚴密、質(zhì)量可控、無毒副作用、劑型先進的特點。具體實施方式現(xiàn)通過下列實施例對本發(fā)明藥作進一步說明。實施例1稱取人參人參300g、附子(淡附片)700g、麥冬400g、葶藶子1200g、茯零900g。(1)將人參、麥冬加80%乙醇浸漬12小時，冋流提取4次，每次2小時，濾過，濾液合并，減壓回收乙醇并濃縮至相對密度為1.21—1.23(60-70。C)的浸膏，備用。(2)葶藶子加入70%的乙醇，浸漬24小時，以每千克藥材每分鐘1.7毫升的速度緩緩滲漉，參見"中國藥典"2000年版所載的流浸膏劑與浸膏劑滲漉法進行，收集漉液3600毫升，減壓回收乙醇，濃縮至稠膏，備用。(3)取已稱取的1/9的茯苓粉碎成細粉，備用。(4)附子(淡附片)加水煎煮3次，第一次2小時，第二次加入剩余的粗茯苓，煎煮2小時，第三次煎煮l小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至1/2體積，冷藏12小時，離心，取上清液，減壓濃縮至稠膏，備用。(5)取人參麥冬浸膏、葶藶子稠膏及附子茯苓稠膏，合并，加熱，攪勻，加入茯苓細粉，混勻，干燥，粉碎成細粉，每粒膠囊裝入0.35g細粉，即得。服用方法為每天3次，每次3粒膠囊，用溫開水沖服。實施例2稱取人參人參400g、附子(淡附片)500g、麥冬530g、葶藶子1500g、茯苳650g。制造方法與實施例l相同。實施例3稱取人參人參250g、附子(淡附片)900g、麥冬270g、葶藶子800g、茯苓llOOg。制造方法與實施例l相同。權(quán)利要求1.治療充血性心力衰竭的中藥復方制劑，其特征為由下列中藥材制備人參、附子(淡附片)、麥冬、葶藶子、茯苓。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療充血性心力衰竭的中藥復方制劑，其特征為各味中藥材的用量如下人參400—200g、附子(淡附片)900—500g、麥冬530—270g、葶藶子1600~800g、茯冬1200~600g。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療充血性心力衰竭的中藥復方制劑，其特征為各位中藥材的優(yōu)選量為人參300g、附子(淡附片)700g、麥冬400g、葶藶子1200g、茯苳900g。4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的治療充血性心力衰竭的中藥復方制劑，其特征為制備方法如下:(1)按配方稱取人參、附子(淡附片)、麥冬、葶藶子、茯苓，將人參、麥冬加80%乙醇浸漬12小時，回流提取4次，每次2小時，濾過，濾液合并，減壓回收乙醇并濃縮至相對密度為1.21—1.23(60-70°C)的浸膏，備用(2)葶藶子加入70%的乙醇，浸漬24小時，以每千克藥材每分鐘1.7毫升的速度緩緩滲漉，參見"中國藥典"2000年版所載的流浸膏劑與浸膏劑滲漉法進行，收集漉液3600毫升，減壓回收乙醇，濃縮至稠膏，備用；(3)取已稱取的l/9的茯苳粉碎成細粉，備用；(4)附子(淡附片)加水煎煮3次，第一次2小時，第二次加入剩余的粗茯苓，煎煮2小時，第三次煎煮l小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至1/2體積，冷藏12小時，離心，取上清液，減壓濃縮至稠膏，備用；(5)取人參麥冬浸膏、葶藶子稠膏及附子茯苓稠膏，合并，加熱，攪勻，加入茯苓細粉，混勻，干燥，粉碎成細粉，即得，也可以將細粉進一步制成膠囊劑、片劑、顆粒劑、軟膠囊、口服液、煎膏劑、散劑、丸劑、糖漿劑、流浸膏劑。全文摘要本發(fā)明藥為治療充血性心力衰竭的中藥復方制劑，涉及心血管科中藥領域，充血性心力衰竭是臨床常見的一種病理狀態(tài)，是多種心血管病的末期表現(xiàn)，目前常用治療藥物有正性肌力藥、利尿藥和擴血管藥三大類，但沒有一類藥物在單獨應用時能長期維持療效，預后性差，且西藥毒副作用大，而傳統(tǒng)中藥制劑藥味眾多，回旋余地大，但多為湯藥，需煎服或注射治療極為不便，本發(fā)明采用人參400-200g、附子(淡附片)900-500g、麥冬530-270g、葶藶子1600-800g、茯苓1200-600g的組方，經(jīng)多次浸漬、回流提取、濾過、濃縮、干燥、磨成細粉、裝膠囊等步驟制成膠囊制劑，經(jīng)臨床試驗證實本發(fā)明藥總有效率達到97.2％，并具有安全有效、劑型先進、質(zhì)量可控、服用方便的特點。文檔編號A61K36/88GK101190307SQ20061014499公開日2008年6月4日申請日期2006年11月28日優(yōu)先權(quán)日2006年11月28日發(fā)明者黃成鋼申請人:浙江愛生藥業(yè)有限公司