專利名稱：提供氧化穩(wěn)定眼用組合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在處理、高壓滅菌、包裝、運輸或存儲期間提供顯示氧化穩(wěn)定性的眼用組合物的方法。
背景技術(shù)：
局部施用于眼睛的治療藥物通常調(diào)制為液體或凝膠形式，并且必須保持無菌至施用時。因此，眼用治療藥物需要不方便并且昂貴的無菌包裝或熱滅菌。不幸的是，許多治療藥物并不是氧化穩(wěn)定性，尤其在高溫的情況下。
EDTA已經(jīng)用于在高壓滅菌期間提高一些治療藥物的穩(wěn)定性。然而，仍存在對使易于氧化降解的不穩(wěn)定治療藥物穩(wěn)定化的方法的需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種方法，該方法包含從眼用相容性溶液中去除至少約80％的氧，該溶液包含至少一種氧化不穩(wěn)定眼用組合物。
本發(fā)明包含、組成自和基本組成自下述步驟穩(wěn)定至少一種氧化不穩(wěn)定眼用化合物，該化合物溶于眼用相容性溶液，所述穩(wěn)定是通過從所述眼用相容性溶液中去除至少約80％氧實現(xiàn)的，該溶液包含至少一種氧化不穩(wěn)定眼用化合物。在一些具體實施方案中，至少約90％的所述氧被去除。在一些具體實施方案中，至少約95％的所述氧被去除，以及在一些其它具體實施方案中，至少約99％的所述氧被去除。
如此處所使用的，氧化不穩(wěn)定眼用化合物(“OUOC”)是當(dāng)與至少一種氧化催化劑在溶液中高壓滅菌時，其顯示大于10％的降解，但當(dāng)不與所述至少一種氧化催化劑在溶液中高壓滅菌時，顯示低于10％的降解的任何治療藥物。通過形成3ml含有25ppm的待評估治療藥物的成包裝溶液，將溶液與或不與氧化催化劑(100ppm Cu2O和100ppm FeSO4)暴露于高壓滅菌條件(120℃持續(xù)20分鐘)來測定氧化不穩(wěn)定性。
OUOC的實例包括氧化不穩(wěn)定的藥用和營養(yǎng)化合物。在一個具體實驗方案中，OUOC包括至少一種藥用活性胺。在一個具體實施方案中至少一種OUOC包含至少一種叔環(huán)胺。在其它具體實施方案中，該至少一種OUOC包含至少一種治療藥物，其選自acycylovir、腎上腺酮、氨基己酸、阿莫西林、胺氧曲芬(amotriphene)、阿莫卡因、阿莫地喹、安他唑啉、atrophine、倍他洛爾、布比卡因、卡巴膽堿、卡替洛爾、氯霉素(chlorampenicol)、氯四環(huán)素、corynathine、cromalyn鈉、環(huán)噴托酯、地美溴銨(demecarium)、地塞米松、雙氯非那胺、地布托林、雙氯芬酸(diclophenac)、地匹福林、麻黃素、紅霉素、乙胺丁醇、尤卡托品、氟米龍、慶大霉素、短桿菌肽、后馬托品、吲哚美辛、酮替芬、左洛啡烷、左布諾洛爾、左卡巴斯汀、利多卡因、利諾卡因、洛美沙星、甲羥松、甲哌卡因、醋甲唑胺、萘甲唑林、那他霉素、那他霉素、新霉素、去甲腎上腺素、氧氟沙星、奧布卡因、羥甲唑啉、非尼拉敏、苯福林、毒扁豆堿、匹魯卡品、多粘菌素B、潑尼松龍、丙美卡因、美吡拉敏、東莨菪堿、索比尼爾、磺胺醋酰、他莫昔芬、丁卡因、四環(huán)素、tetrahydozoline、噻嗎洛爾、三氟尿苷、托吡卡胺、阿糖腺苷以及它們的鹽和混合物。營養(yǎng)化合物的實例包括維生素和補充劑，例如維生素A、D、E、黃體素、玉米黃素、硫辛酸、黃酮類化合物，眼用相容性脂肪酸，例如ω3和ω6脂肪酸，它們的組合，與藥用化合物的組合等。在其它實施方案中，OUOC包括至少一種治療藥物，其選自酮替芬富馬酸鹽、去甲酮替芬富馬酸鹽、11-二氫-11-(1-甲基-4-亞哌啶基(piperidinylidene))-5H-咪唑[2，1-b][3]苯并氮雜-3-羧醛(CA S# 147084-10-4)、olapatadine以及它們的混合物。在其它具體實施方案中，OUOC包含至少一種治療藥物，其選自酮替芬富馬酸鹽、11-二氫-11-(1-甲基-4-亞哌啶基)-5H-咪唑[2，1-b][3]苯并氮雜-3-羧醛(CA S# 147084-10-4)以及它們的混合物。
本發(fā)明的眼用相容性溶液中OUOC的濃度可以從約10ppm至約100,000ppm，在一些具體實施方案中從約10至約10,000ppm，在一些具體實施方案中從約10至約1,000ppm，以及在一些具體實施方案中從約10至約500ppm。
本發(fā)明的方法包括從包含至少一種OUOC的眼用相容性溶液中去除至少80％的氧，在一些具體實施方案中，所去除氧的量至少約90％，至少約95％，甚至至少約99％。在熱滅菌例如高壓滅菌之前，進(jìn)行氧去除。例如，氧去除可以在OUOC加于眼用相容性溶液之前或之后進(jìn)行。如果在OUOC加于眼用相容性溶液之前進(jìn)行氧去除，該溶液應(yīng)當(dāng)保存于在混合和高壓滅菌期間足以阻止氧被引入該眼用相容性溶液的條件下。
去除氧可以通過很多方法，包括噴射、交替冰凍和融化循環(huán)、真空去除、真空去除與攪拌結(jié)合以及它們的組合等。
當(dāng)使用噴射時，使用至少一種能夠代替氧的情性氣體在適合去除期望量的氧條件下，鼓泡通過眼用相容性溶液。合適的惰性氣體包括氮氣、氬氣、氦氣以及它們的組合等。合適的噴射條件包括至少約1L，約1L至約6L；以及約1至約4L的眼用相容性溶液的體積。在一些具體實施方案中，期望的體積是約2L?；谒x擇的體積和期望的噴射時間，選擇惰性氣體的流速。因此，例如，更高的體積可以要求更高的惰性氣體流速、噴射時間或二者的結(jié)合。合適的惰性氣體流速包括從10至約1000標(biāo)準(zhǔn)立方厘米每分鐘(SCCM)。在一些實施方案中，期望約370SCCM的惰性氣體流速。
基于上述的其它條件，噴射條件可以變化。合適的噴射時間包括至少約5分鐘，從約5分鐘至24小時，從約5分鐘至12小時；以及在一些實施方案中至少約8小時。
任意溫度均可用于噴射，只要在選定的溫度下眼用相容性溶液保持液態(tài)并且OUOC在眼用相容性溶液中可溶。約0至約40℃的溫度可用于一些具體實施方案。
作為選擇，通過冰凍融化除氣可去除氧。合適的冰凍融化除氣壓力包括低于約660mmHg的壓力。對于除氣室溫下的水溶液，希望660至760mmHg的壓力。輕度的攪拌或超聲處理會增加該方法的效率。
當(dāng)應(yīng)用噴射時，本方法也可包括可以通過任意已知方法提供的攪拌，例如，但不限于，超聲、攪拌、旋轉(zhuǎn)、搖動以及它們的組合等。
冰凍融化除氣包括將眼用相容性溶液冰凍形成固體，然后解凍固體。該過程可以重復(fù)。
作為選擇，眼用相容性溶液可以在低于它的氣壓下暴露于除氣條件。例如，如果在特定壓力下眼用相容性溶液的沸點是20℃，在將系統(tǒng)抽氣至期望壓力之前，將溶液冷卻至低于約20℃。當(dāng)置于真空下時，從眼用相容性溶液去除所有的溶解氣體，而很少或無其它成分(溶劑或溶質(zhì))受到置換。一旦氣泡停止從眼用相容性溶液排出，將系統(tǒng)置于惰性氣體(例如氮氣或氬氣)的正壓下，并使之溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。
上述的排氣循環(huán)可以重復(fù)一次或多次，取決于眼用相容性溶液對氧化降解的敏感性，更易于降解的溶液要經(jīng)受更多的循環(huán)。
眼用相容性溶液可從任意合適的眼用相容性載體來形成。合適的載體包括水、鹽水溶液、礦物油、凡士林油，水溶性溶劑，例如C15-20醇、C15-20酰胺、用兩性離子取代的C15-20醇、包含0.5-5％重量羥基乙基纖維素的植物油或礦物油、油酸乙酯、羧甲基纖維素、眼科使用的聚乙烯吡咯烷酮和其它無毒水溶性聚合物，例如，如纖維素衍生物，例如甲基纖維素、羧甲基纖維素的堿金屬鹽、羥甲基纖維素、甲基羥丙基纖維素、羥丙基纖維素、殼聚糖和硬葡聚糖、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯，例如聚(丙烯酸)的鹽或丙烯酸乙酯、聚丙烯酰胺，天然產(chǎn)物，例如明膠、藻酸鹽、果膠、黃芪膠、刺梧桐樹膠、黃原膠、角叉菜膠、瓊脂和阿拉伯樹膠，淀粉衍生物，例如淀粉醋酸酯和羥丙基淀粉，以及其它的合成產(chǎn)物，例如泊洛沙姆，例如Poloxamer F127、聚乙烯醇、聚乙烯甲基醚、聚環(huán)氧乙烷、交聯(lián)聚(丙烯酸)，例如中性Carbopol，或那些聚合物的混合物。優(yōu)選的載體是水、纖維素衍生物，例如甲基纖維素、羧甲基纖維素的堿金屬鹽、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥丙基纖維素和羥丙基纖維素、中性Carbopol，或它們的混合物。載體的濃度是例如活性成分、其組合等的0.1至100000倍。當(dāng)眼用相容性溶液是滴眼液，合適的載體包括水、pH緩沖鹽溶液以及它們的混合物等。
本發(fā)明的眼用相容性溶液也可以用作眼用裝置(如隱形眼鏡)的包裝液或存儲液。當(dāng)眼用相容性溶液用作隱形眼鏡的包裝液，載體包含緩沖鹽溶液。任意的隱形眼鏡可與本發(fā)明的眼用相容性溶液一起包裝，包括常規(guī)和硅樹脂水凝膠隱形眼鏡，例如但不限于，商業(yè)可獲得水凝膠制劑例如etafilcon、polymacon、vifilcon、genfilcon A、lenefilcon A、galyfilcon、senofilcon、balatilcon、lotrafilconA、lotrafilcon B等。
本發(fā)明的眼用相容性溶液可以進(jìn)一步包含其它成分，例如抗氧化劑、緩和劑、抗菌劑、增融劑、表面活性劑、緩沖劑、張力調(diào)節(jié)劑、螯合劑、防腐劑、潤濕劑、增稠劑、穩(wěn)定劑以及它們的組合等。合適穩(wěn)定劑的實例包括EDTA。本發(fā)明的眼用相容性溶液為眼用相容性，pH值約5至約9，在一些具體實施方案中，期望pH值為約6至約8。
通過混合OUOC和任意其它成分與所選擇的載體，可以形成本發(fā)明的眼用相容性溶液。當(dāng)液體組合物，用作例如滴眼液或用于隱形眼鏡的包裝液，OUOC和任意其它成分溶于載體中。
通常期望眼用相容性溶液的保存期限超過約6個月，在一些例子中大于約1年，或甚至大于約2年。眼用相容性溶液的保存期限期間，期望保留OUOC原始濃度的至少約80％，以及在一些具體實施方案中大于約90％。
本發(fā)明的眼用相容性溶液可以在一些具體實施方案中進(jìn)一步包含至少一種電子富集聚合物。合適的電子富集聚合物是水溶性、包含至少一種具有游離電子對的基團(tuán)，其重均分子量，Mw，為約1000至約2,000,000，且基本沒有含過渡金屬物質(zhì)。在一些具體實施方案中，電子富集聚合物基本沒有含銅和鐵的物質(zhì)。如此處所用的，“基本沒有”是指含過渡金屬的物質(zhì)在電子富集聚合物中的存在量不足以引起OUOC的進(jìn)一步降解。優(yōu)選含過渡金屬物質(zhì)在電子富集聚合物中的存在量低于約100ppm，在一些具體實施方案中低于約50ppm，以及在一些具體實施方案中低于約20ppm。
如此處所用的，水溶性是指所選的電子富集聚合物在所選定濃度，以及對制造、滅菌和存儲眼用溶液是常規(guī)的溫度和pH值方案下不沉淀或形成看的見的凝膠顆粒。
出于本發(fā)明的目的，使用帶有90°光散射和折光率檢測器的凝膠滲透色譜。使用PW4000和PW2500的兩個柱子，75/25wt/wt的甲醇-水洗脫液調(diào)節(jié)至50mM的氯化鈉，以及具有325,000至194的明確分子量的聚乙二醇和聚環(huán)氧乙烷的混合物。
電子富集聚合物的合適實例包括酯、酸、胺、碳酸鹽、羧酸鹽、硫醇、乳酸鹽、酰胺、氨基甲酸鹽、磷酸鹽、腈、內(nèi)酰胺和它們的組合的聚合物。不含帶至少一個游離電子對的基團(tuán)的聚合物，例如僅包含醚基、醇基或它們組合的聚合物，不是此處定義的富含電子的聚合物?？梢园▽挐舛确秶墓╇娮踊鶊F(tuán)，然而，供電子基團(tuán)的濃度越高，需要使用的電子富集聚合物越少。具體的例子包括甲基丙烯酸、丙烯酸、依康酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乙烯吡咯烷酮、乙烯甲基乙酰亞胺(vinylmethacetimide)、它們組合等的均聚物和隨機或嵌段聚合物。更具體的例子包括聚(丙烯酸)、聚(乙烯吡咯烷酮)和聚(乙烯基甲基乙酰胺)以及它們的組合等。在一個實施方案中電子富集聚合物包含聚(丙烯酸)。
電子富集聚合物在眼用相容性溶液中以有效穩(wěn)定的量存在。有效穩(wěn)定量根據(jù)眼用相容性溶液中的OUOC、OUOC的濃度和其它成分的濃度，可進(jìn)行變化，但通常有效穩(wěn)定量是提供穩(wěn)定性提高至少約5％的量。合適的電子富集聚合物的量包括約10至約5,000ppm，在一些具體實施方案中為約100至約5,000ppm，在一些實施方案中為約500至約3,000ppm。
這些實施例不限制本發(fā)明。它們僅意味著表明實踐本發(fā)明的方法。隱形眼鏡方面有見識的人和其它專家可以找到實踐本發(fā)明的其它方法。然而這些方法被認(rèn)為在本申請范圍內(nèi)。
實施例1通過將8.3g NaCl(來自Sigma Aldrich)、9.1g硼酸(來自Mallinckrodt)和1g硼酸鈉(來自Mallinckrodt)溶于1L去離子水(來自Milli Q)中得到緩沖液。所得溶液pH為7.65。加入酮替酚富馬酸鹽(來自Sigma Aldrich)以在緩沖液中制備約80ppm的溶液。將酮替酚溶液(3ml)置于管形瓶中，按照下面表1顯示的循環(huán)數(shù)進(jìn)行高壓滅菌，使用HPLC以高壓滅菌循環(huán)(每次高壓滅菌循環(huán)重復(fù)3次)的函數(shù)來分析，其中HPLC使用HP1 100和Agilent Zorbax EclipseXDB-C18和Rapid Resolution HT 50×4.6mm×1.8μm柱，以及下列條件檢測器波長 299nm流速1.0mL/分鐘注射體積3μL流動相洗脫液A在0.025M磷酸二氫鉀緩沖液中的17％乙腈0.2％三乙胺，0.13％o-磷酸洗脫液B在0.025M磷酸二氫鉀緩沖液中的50％乙腈0.2％三乙胺，0.13％o-磷酸

結(jié)果顯示于下面表1。
表1

表1中的結(jié)果清楚的顯示甚至單獨的高壓滅菌循環(huán)對緩沖液中酮替酚濃度具有基本不利的作用。
實施例2重復(fù)實施例1，除了以約370標(biāo)準(zhǔn)立方厘米每分鐘(SCCM)將緩沖液噴射(用氮氣)過夜(～12小時)，并且隨后轉(zhuǎn)移至氮氣室(＜0.5％氧)。制備約90ppm的酮替酚溶液并置于上述的管形瓶中，但是在氮氣室中。按照實施例1中所描述進(jìn)行高壓滅菌和分析管形瓶。結(jié)果顯示于下面表2。
表2

將表1和表2的結(jié)果進(jìn)行比較，很清楚，在氮氣中噴射緩沖液并保持酮替酚溶液顯著提高(從0至98％)酮替酚穩(wěn)定性。
實施例3和4重復(fù)實施例1和2，除了向緩沖液中加入10g聚(丙烯酸)(PAA，Mw，225,000，來自Polysciences，Inc.，在水中含20％)。按照實施例1中所描述的進(jìn)行高壓滅菌和分析管形瓶。結(jié)果顯示于下面表3。
表3

實施例3(包括電子富集聚合物，例如PAA，沒有噴射)的結(jié)果遠(yuǎn)優(yōu)于實施例1(無電子富集聚合物，沒有噴射)的結(jié)果。然而，甚至用電子富集聚合物，高壓滅菌循環(huán)后一些酮替酚仍喪失。然而，實施例4(電子富集聚合物和噴射)顯示氧化不穩(wěn)定眼用組合物的改進(jìn)的穩(wěn)定性。因此，前述的實施例清楚的顯示從眼用相容性溶液中去除氧可明顯提高氧化不穩(wěn)定眼用組合物的穩(wěn)定性，例如酮替酚富馬酸鹽。
權(quán)利要求
1.一種方法，包括從包含至少一種氧化不穩(wěn)定眼用化合物的眼用相容性溶液中去除至少80％的氧。
2.權(quán)利要求1的方法，其中至少90％的所述氧受到去除。
3.權(quán)利要求1的方法，其中至少95％的所述氧受到去除。
4.權(quán)利要求1的方法，其中至少99％的所述氧受到去除。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述去除步驟是通過選自噴射、交替冰凍融化循環(huán)、真空去除、真空去除結(jié)合攪動和它們的組合的方法實現(xiàn)的。
6.權(quán)利要求5的方法，其中通過超聲、攪拌、滾動、搖動和它們的組合來提供攪動。
7.權(quán)利要求5的方法，其中通過噴射來實現(xiàn)所述的去除步驟。
8.權(quán)利要求7的方法，其中通過使用能夠置換氧的惰性氣體進(jìn)行所述的噴射。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述的惰性氣體選自氮氣、氬氣、氦氣和它們的混合。
10.權(quán)利要求9的方法，其中使用包括約2L的眼用相容性溶液體積、370SCCM(標(biāo)準(zhǔn)立方厘米每分鐘)的流速和至少約8小時的噴射時間的條件進(jìn)行所述的噴射。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述的條件進(jìn)一步包含約0至約40℃的溫度和低于約660mmHg的壓力。
12.權(quán)利要求10的方法，其中所述的條件進(jìn)一步包含室溫和660至760mmHg的壓力。
13.權(quán)利要求1的方法，其中所述的眼用相容性溶液進(jìn)一步包含至少一種穩(wěn)定劑。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述的穩(wěn)定劑包含至少一種電子富集聚合物。
15.權(quán)利要求13的方法，其中所述的穩(wěn)定劑包含EDTA。
全文摘要
本發(fā)明涉及提高眼用相容性溶液穩(wěn)定性的方法，該溶液包含至少一種氧化不穩(wěn)定眼用化合物。
文檔編號A61P27/02GK1939278SQ200610144739
公開日2007年4月4日 申請日期2006年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月30日
發(fā)明者A·阿利, S·馬哈德文 申請人:莊臣及莊臣視力保護(hù)公司