專利名稱：克林霉素磷酸酯注射液的制劑工藝的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種廣譜抗生素克林霉素磷酸酯注射液(6-(1-甲基-4-丙基-2-吡咯烷碳酰胺基)-1-硫代-甲基-7-氯-6，7，8-三脫氧-L-蘇式-α-D-半乳糖吡喃糖苷-2-二氫磷酸酯)的無菌灌裝的克林霉素磷酸酯注射液制劑工藝，并應用于臨床上治療革蘭氏陽性菌和厭氧菌感染。
背景技術：
克林霉素是半合成的林可霉素衍生物。1966年Magerlein首次以氯離子取代林可霉素分子中第7位羥基改良了林可霉素而成為新的抗生素。相對林可霉素，克林霉素的抗菌活性提高了4.8倍。原美國普強制藥廠(今為法瑪西亞)于1975年在全球首先上市了該產(chǎn)品。它既能作用于類桿菌等許多厭氧菌，又能作用于革蘭陽性需氧菌。20世紀80年代中期克林霉素進人中國市場，1995后中國有眾多的藥廠進行仿制生產(chǎn)，包括克林霉素鹽酸鹽口服膠囊和磷酸酯注射水針劑?？肆置顾亓姿狨ピ隗w外無抗菌活性，進入機體后迅速水解為克林霉素而顯示其藥理活性。它抗菌譜、抗菌活性及治療效果與克林霉素相同，但它的脂溶性及滲透性比克林霉素好，可肌內注射和靜脈滴注給藥。
克林霉素磷酸酯是個對熱不穩(wěn)定的藥物，經(jīng)研究表明本品60℃即可產(chǎn)生降解，80℃30分鐘有關物質(雜質)可達5％～6％，100℃30分鐘可達8～10％。傳統(tǒng)克林霉素磷酸酯注射液生產(chǎn)工藝采用115℃，30分鐘最終滅菌，有關物質(雜質)可超過10％，大大增加了不良反應的幾率。
中國藥品生產(chǎn)潔凈室(區(qū))的空氣潔凈度標準中規(guī)定空氣潔凈級別為百級的潔凈室每立方米大于0.5μm的塵埃不得超過3500個，每立方米大于5μm的塵埃不得檢出；空氣潔凈級別為萬級的潔凈室每立方米大于0.5μm的塵埃不得超過350000個，每立方米大于5μm的塵埃不得超過2000個。藥品生產(chǎn)潔凈室最高空氣潔凈度級別為100級。塵埃是細菌依附的載體，潔凈室中空氣潔凈度級別越高，產(chǎn)品染菌的幾率越小。
傳統(tǒng)克林霉素磷酸酯注射液生產(chǎn)是配制過程中采用G3號濾球對藥液進行過濾，以保證其澄明度，由于G3號濾球孔徑較大，無法除菌，而生產(chǎn)環(huán)境除灌裝區(qū)潔凈級別為萬級局部百級，其余區(qū)域皆為萬級，其潔凈度無法保證產(chǎn)品生產(chǎn)過程中不被細菌感染，因此必須在生產(chǎn)的最后進行最終滅菌，滅菌工藝一般為115℃，30分鐘。在這個條件下克林霉素磷酸酯可產(chǎn)生降解，有關物質(雜質)含量大大增加。而這個缺陷是傳統(tǒng)克林霉素磷酸酯注射液生產(chǎn)工藝所無法解決的。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種通過全百級無菌灌裝，采用非加熱的除菌方法，產(chǎn)品在無菌狀態(tài)灌裝生產(chǎn)的克林霉素磷酸酯注射液的制劑工藝。
本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的其制劑工藝為在空氣潔凈度為全室百級條件下，先將一定量的克林霉素磷酸酯原料溶于注射用水，克林霉素磷酸酯和適量的氫氧化鈉交替投入，維持pH值在6.0～6.4之間，攪拌均勻，用注射用水定容至注射藥液的濃度。將藥液中加入0.05％的針用活性炭吸附10～20分鐘，然后用0.45μm微孔濾膜或裝有0.45μm濾芯的筒式濾器粗濾，再以0.22μm微孔濾膜或裝有0.22μm濾芯的筒式濾器精濾除菌，在百級條件下灌裝封口即得本成品注射液。
本發(fā)明針對傳統(tǒng)克林霉素磷酸酯注射液生產(chǎn)工藝的缺陷，在配制過程中采用非加熱的常溫除菌方法，即先采用0.45μm微孔濾膜或裝有0.45μm濾芯的筒式濾器粗濾，再以0.22μm微孔濾膜精濾或裝有0.22μm濾芯的筒式濾器進行除菌過濾，保證配制后的藥液處于無菌狀態(tài)。同時通過改善生產(chǎn)條件，將克林霉素磷酸酯注射液生產(chǎn)從配制工序一直到封口工序的潔凈室進行改造，改造后的潔凈室的空氣潔凈度均為全室百級，使得克林霉素磷酸酯注射液產(chǎn)品在生產(chǎn)過程中一直處于百級無菌保護下，最大限度減少產(chǎn)品在生產(chǎn)過程中被細菌感染的幾率。按照本工藝生產(chǎn)，從開始到生產(chǎn)結束的成品，產(chǎn)品一直處于無菌狀態(tài)，因此無需最終滅菌，這樣保證無菌的同時又不增加產(chǎn)品的雜質，從而解決了傳統(tǒng)克林霉素磷酸酯注射液生產(chǎn)工藝的缺陷，按照本工藝生產(chǎn)的克林霉素磷酸酯注射液產(chǎn)品有關物質含量低于4％，產(chǎn)品質量高于國際和國家標準(國際標準不得大于6％，國家標準不得大于8％)。
具體實施例方式
下面將通過實施例對本發(fā)明做進一步說明，但下述的實例僅僅是本發(fā)明其中的例子而已，并不代表本發(fā)明所限定的權利范圍。該權利范圍以權利要求書為準。
實施例1克林霉素磷酸酯注射液處方活性成分克林霉素磷酸酯 714g(相當于克林霉素600g)其它組分氫氧化鈉 適量注射用水 4000ml制備將克林霉素磷酸酯原料溶于注射用水，克林霉素磷酸酯和氫氧化鈉交替投入，維持pH值在6.0～6.4之間，攪拌均勻，用注射用水定容至4000ml。將藥液中加入0.05％(g/ml)的針用活性炭吸附15分鐘，然后用0.45μm微孔濾膜粗濾，再以0.22μm微孔濾膜精濾除菌，在百級條件下按照4ml/支，灌裝封口即得1000支本品。經(jīng)檢驗，成品有關物質含量為3.0％。
實施例2，克林霉素磷酸酯注射液處方活性成分 克林霉素磷酸酯714g(相當于克林霉素600g)其它組分 氫氧化鈉適量注射用水 4000ml制備將克林霉素磷酸酯原料溶于注射用水，克林霉素磷酸酯和氫氧化鈉交替投入，維持pH值在6.0～6.4之間，攪拌均勻，用注射用水定容至4000ml。將藥液中加入0.05％(g/ml)的針用活性炭吸附15分鐘，然后用裝有0.45μm濾芯的筒式濾器粗濾，再以裝有0.22μm濾芯的筒式濾器精濾除菌，在百級條件下按照4ml/支，灌裝封口即得1000支本品。經(jīng)檢驗，成品有關物質含量為2.7％。
權利要求
1.一種克林霉素磷酸酯注射液的制劑工藝，其特征在于在空氣潔凈度為全室百級條件下，先將一定量的克林霉素磷酸酯原料溶于注射用水，克林霉素磷酸酯和適量的氫氧化鈉交替投入，維持pH值在6.0～6.4之間，攪拌均勻，用注射用水定容至注射藥液的濃度，將藥液中加入0.05％的針用活性炭吸附10～20分鐘，然后用0.45μm微孔濾膜或裝有0.45μm濾芯的筒式濾器粗濾，再以0.22μm微孔濾膜或裝有0.22μm濾芯的筒式濾器精濾除菌，在百級條件下灌裝封口即得本成品注射液。
全文摘要
一種克林霉素磷酸酯注射液的制劑工藝，其技術要點是在空氣潔凈度為全室百級條件下，先將一定量的克林霉素磷酸酯原料溶于注射用水，克林霉素磷酸酯和適量的氫氧化鈉交替投入，維持pH值在6.0～6.4之間，攪勻，用注射用水定容至注射藥液的濃度，將藥液中加入0.05％的針用活性炭吸附，然后用0.45μm微孔濾膜或相應筒式濾器粗濾，再以0.22μm微孔濾膜或相應筒式濾器精濾除菌，在百級條件下灌裝封口即得本成品注射液。由于本發(fā)明一直處于無菌狀態(tài)，因此無需最終滅菌，這樣保證無菌的同時又不增加產(chǎn)品的雜質，從而解決了傳統(tǒng)克林霉素磷酸酯注射液生產(chǎn)工藝的缺陷，本發(fā)明生產(chǎn)的克林霉素磷酸酯注射液產(chǎn)品有關物質含量低于4％，產(chǎn)品質量高于國際和國家標準。
文檔編號A61P31/00GK1969875SQ200610134458
公開日2007年5月30日 申請日期2006年12月1日 優(yōu)先權日2006年12月1日
發(fā)明者李祝華 申請人:沈陽金峰醫(yī)藥科技有限公司, 錦州奧鴻藥業(yè)有限責任公司