專利名稱：多西他賽與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種多西他賽與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
多西他賽(Docetaxel，商品名Taxotere)是法國羅納普朗克樂安公司(Rhone-Poulenc Rorer)和法國自然科學(xué)研究中心(CNRS)于1985年以10-DAB作為母核骨架，通過半合成的方法合成出來的，它是一種復(fù)雜的二萜類化合物，分子式為C43H53NO14·3H2O，相對分子質(zhì)量為861.9。
多西他賽具有良好的抗癌活性，用于治療卵巢癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、非小細(xì)胞肺癌、頸癌、黑色素瘤等，臨床上逐漸成為治療卵巢癌和乳癌的一線藥物。隨著多西他賽藥理學(xué)研究的深入，在體外抗癌活性試驗(yàn)中，已證實(shí)多西他賽活性可達(dá)紫杉醇的10倍，且有較好的生物利用度，更高的細(xì)胞濃度，更長的細(xì)胞內(nèi)潴留時(shí)間和優(yōu)異的抗癌廣譜性；因此，該藥的臨床應(yīng)用將會范圍越來越廣泛。但因多西他賽的毒性很大，副作用較多等問題給臨床用藥帶來極大的困難，并存在一定的局限性。研究表明，多西他賽臨床毒副作用較為廣泛，可能引起病人出現(xiàn)白細(xì)胞數(shù)目減少、脫發(fā)、疲勞、液體潴留、四肢麻木、皮膚病變、惡心、腹瀉等狀況，再加上多西他賽不溶于水，口服給藥生物利用度差，只能通過靜脈注射給藥，但其溶解性給靜脈注射給藥帶來一定的困難。
目前，國外及國內(nèi)市售的多西他賽注射液(商品名泰索帝，Taxotere)主要由AVENTIS公司生產(chǎn)。多西他賽20mg注射液為單劑量瓶裝，每個(gè)盒子裝有一瓶多西他賽(20mg)注射濃縮液與一瓶多西他賽溶劑，其各成分含量分別為一瓶多西他賽注射濃縮液含20mg多西他賽，0.5ml聚山梨酯80；一瓶多西他賽溶劑含13％(質(zhì)量比)乙醇1.5ml。給藥前應(yīng)以提供的溶劑溶解，然后用5％葡萄糖或0.9％氯化鈉注射液稀釋后靜脈滴注，但稀釋時(shí)易有多西他賽析出；且由于該藥在體內(nèi)代謝都是通過側(cè)鏈的叔丁基酯集團(tuán)的連續(xù)氧化途徑，并伴有醛和醇衍生物的自發(fā)環(huán)化，生成乙醇代謝物，增加了該藥的副作用?？傊?，該制劑在穩(wěn)定性、副作用、生物利用度、給藥方便性及貯藏等方面存在一定的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種多西他賽與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑及其制備方法。即用中藥揮發(fā)油溶解多西他賽并與乳化劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、生育酚、pH調(diào)節(jié)劑、注射用水一起制得多西他賽與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑。該注射乳劑提高了療效、降低了毒副作用，復(fù)合制劑在療效上產(chǎn)生協(xié)同作用，克服了以往單一藥物療效低的不足。
本發(fā)明多西他賽與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑是由下列組分組成組分 克/毫升％含量多西他賽 0.01-2中藥揮發(fā)油 1-40乳化劑 0.5-10生育酚 0.005-1滲透壓調(diào)節(jié)劑 0.1-10pH調(diào)節(jié)劑 調(diào)節(jié)pH為4.5-9.5注射用水 余量其中中藥揮發(fā)油包括但不限于廣藿香油、紫蘇葉油、丁香羅勒油、八角茴香油、牡荊油、滿山紅油、薄荷素油、松節(jié)油、魚腥草油、紅花油、砂仁油、酸棗仁油、莪術(shù)油、柴胡油、荊棘油、大蒜油、靈芝孢子油、薏苡仁油、欖香烯油、姜黃油、亞麻子油、月見草油、沙棘油、香葉油、青蒿油、香茅油、茵陳油、橙皮油、沉香油、葡萄籽油、蒼術(shù)油、蛇床子油、苦杏仁油、鴉膽子油、香葉天竺葵揮發(fā)油、蒼耳子油、郁金油、桉葉油、肉桂油、芥茉油、香附油、艾葉油、芥穗油、當(dāng)歸油、藁本油、肉豆蔻油、紅景天葉油或冷杉油等，選用一種或一種以上的混合物。
乳化劑包括但不限于注射用蛋黃磷脂、大豆磷脂、甘油單油酸酯、泊洛沙姆188或吐溫-80等，選用一種或一種以上的混合物。
滲透壓調(diào)節(jié)劑包括但不限于木糖醇、甘油、山梨醇、葡萄糖或氯化鈉等，選用一種或一種以上的混合物，調(diào)節(jié)到與體液等滲。
生育酚作為抗氧劑。
pH調(diào)節(jié)劑選自于檸檬酸、氫氧化鈉、碳酸鈉、鹽酸或碳酸氫鈉等，調(diào)節(jié)注射乳劑pH值為4.5-9.5。
本發(fā)明多西他賽與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑的制備方法包括下列步驟(1).油相的制備 按配方量稱取乳化劑，加入中藥揮發(fā)油中，加熱40-90℃，攪拌使乳化劑溶解，再加入多西他賽及生育酚攪拌溶解，得油相。
(2).水相的制備 稱取注射用水，加入滲透壓調(diào)節(jié)劑，加熱攪拌，加熱溫度為40-90℃，得水相。
(3).注射乳劑的制備 將油相和水相在40-90℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化或攪拌乳化5-300分鐘，轉(zhuǎn)速為300-8000轉(zhuǎn)/分鐘，得初乳，將初乳進(jìn)一步乳化，定容，用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)其pH為4.5-9.5，過濾，分裝，消毒，得多西他賽與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑。
在步驟(1)油相的制備中先把乳化劑溶解在中藥揮發(fā)油中，再加入多西他賽，目的是為加快多西他賽在油中的溶解速度。
在步驟(1)中把乳化劑溶解在中藥揮發(fā)油中，也可以把乳化劑溶解在水相中。
在步驟(3)中初乳進(jìn)一步乳化是采用包括但不限于高壓均質(zhì)機(jī)乳化、機(jī)械攪拌乳化、超聲乳化或膠體磨乳化，較佳為高壓均質(zhì)機(jī)乳化，壓力為500-25000磅/平方英寸(psi)。
在步驟(3)中的過濾用裝置，包括但不限于微孔濾膜、砂濾棒、垂溶漏斗或板框壓濾器等，采用一種單獨(dú)使用或一種以上共同使用。
在步驟(3)中的消毒是采用包括但不局限于流通蒸汽消毒、高壓蒸汽消毒或微孔濾膜過濾除菌。較佳為高壓蒸汽消毒(溫度100-121℃，時(shí)間20-120分鐘)。
本發(fā)明制備的多西他賽與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑為白色或類白色乳狀液體，有時(shí)有乳光，多西他賽含量為0.1-20mg/ml，中藥揮發(fā)油含量為0.01-0.4g/ml，平均粒徑為100-500nm，pH為4.5-9.5，其它指標(biāo)均符合注射乳劑要求。
本發(fā)明注射乳劑可方便地直接用于靜脈注射。該注射乳劑具有抗腫瘤、抗HIV和抗乙肝病毒、增強(qiáng)機(jī)體免疫等功能，可用于腫瘤的預(yù)防和輔助治療等。
本發(fā)明提供了一種高效低毒、穩(wěn)定性好、載藥量大的多西他賽與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑。本發(fā)明是根據(jù)中藥配伍理論將多西他賽與中藥揮發(fā)油進(jìn)行復(fù)配，制備成多西他賽與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑，一方面中藥揮發(fā)油具有高效低毒的特點(diǎn)，許多中藥揮發(fā)油也具有較強(qiáng)的抗腫瘤作用且毒副作用較低，如鴉膽子油、薏苡仁油、莪術(shù)油、姜黃油以及靈芝孢子油等，在療效上產(chǎn)生協(xié)同作用，提高療效，同時(shí)也降低了單一藥物的不良反應(yīng)，如靈芝孢子油不但具有抗腫瘤作用，而且還具有抑制組織胺的釋放、治療心血管系統(tǒng)疾病、增強(qiáng)肌體免疫功能等功效，與多西他賽合用后可降低由多西他賽引起的過敏反應(yīng)與對心血管方面的毒副作用。既提高了療效，又降低了毒副作用，同時(shí)也提高了臨床用藥的安全性。另一方面多西他賽溶解在中藥揮發(fā)油中制備成靜脈注射乳劑，解決了多西他賽靜脈給藥溶解性問題。
該注射乳劑具有良好的穩(wěn)定性和水溶性，克服了以往各種劑型在載藥量、包封率、穩(wěn)定性、副作用、生物利用度與給藥方便性等方面存在的一系列問題。這將為今后多西他賽以及中藥揮發(fā)油的進(jìn)一步研究奠定了基礎(chǔ)。同時(shí)由于乳劑的包裹也減小了多西他賽、中藥揮發(fā)油本身的刺激性，極大地減少了病人注射時(shí)的疼痛，使病人容易接受。且本發(fā)明注射乳劑制備工藝簡單易行，可適用于大量制備和工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1制備多西他賽與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑1000ml稱取月見草油200克，水浴加熱至75℃，加入注射用大豆磷脂12克，攪拌使溶解，再加入多西他賽0.5克，攪拌至溶解，加生育酚0.1克，攪拌混勻，得油相；量取注射用水750毫升，加入甘油25克，加熱75℃，攪拌使溶解，得水相；將油相和水相在75℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化8分鐘(轉(zhuǎn)速350轉(zhuǎn)/分)，得初乳，將初乳用高壓均質(zhì)機(jī)乳化(壓力10000psi)，定容，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)其pH為8.5，用0.8μm微孔濾膜過濾，分裝，115℃滅菌30分鐘，即得多西他賽與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑，經(jīng)測定該乳劑平均粒徑為259.6nm。
實(shí)施例2制備多西他賽與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑1000ml稱取香葉天竺葵揮發(fā)油100克、青蒿油200克、大蒜油20克、荊棘油30克，混勻，水浴加熱至60℃，加入注射用蛋黃磷脂30克，攪拌使溶解，加入多西他賽2.0克，攪拌至溶解，加生育酚1.5克，攪拌混勻，得油相；量取注射用水500毫升，加入泊洛沙姆18820克、山梨醇30克、葡萄糖60克，加熱60℃，攪拌使溶解，得水相；將油相和水相在60℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化15分鐘(轉(zhuǎn)速1000轉(zhuǎn)/分)，得初乳，將初乳用高壓均質(zhì)機(jī)乳化(壓力3000psi)，定容，用碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)其pH為6.5，用砂濾棒過濾，分裝，121℃滅菌20分鐘，即得多西他賽與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑，經(jīng)測定該乳劑平均粒徑為353.4nm。
實(shí)施例3制備多西他賽與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑1000ml稱取欖香烯油45克、姜黃油20克、柴胡油15克、亞麻子油20克，混勻，水浴加熱至50℃，加入注射用蛋黃磷脂50克，攪拌使溶解，加入多西他賽15.0克，攪拌至溶解，加生育酚5克，攪拌混勻，得油相；量取注射用水780毫升，加入吐溫-80 40克、氯化鈉8克，加熱50℃，攪拌使溶解，得水相；將油相和水相在50℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化50分鐘(轉(zhuǎn)速1500轉(zhuǎn)/分)，得初乳，將初乳用膠體磨乳化，定容，用鹽酸溶液調(diào)節(jié)其pH為4.5，用垂溶漏斗過濾，分裝，105℃滅菌100分鐘，即得多西他賽與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑，經(jīng)測定該乳劑平均粒徑為483.7nm。
實(shí)施例4制備多西他賽與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑1000ml稱取苦杏仁油5克、靈芝孢子油10克、葡萄籽油6.5克、當(dāng)歸油13.5克、薏苡仁油5克、香葉油5克，混勻，水浴加熱至85℃，加入注射用蛋黃磷脂8克，攪拌使溶解，加入多西他賽5.0克，攪拌至溶解，加生育酚8.5克，攪拌混勻，得油相；量取注射用水870毫升，加入山梨醇60克，加熱85℃，攪拌使溶解，得水相；將油相和水相在85℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化100分鐘(轉(zhuǎn)速3000轉(zhuǎn)/分)，得初乳，將初乳用超聲乳化進(jìn)一步乳化，定容，用檸檬酸溶液調(diào)節(jié)其pH為4.8，用板框壓濾器過濾，分裝，115℃滅菌30分鐘，即得多西他賽與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑，經(jīng)測定該乳劑平均粒徑為344.5nm。
實(shí)施例5制備多西他賽與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑1000ml稱取莪術(shù)油10克、沙棘油5克，混合均勻，水浴加熱至75℃，加入注射用大豆磷脂20克，攪拌使溶解，加入多西他賽1.0克，攪拌至溶解，加生育酚0.08克，攪拌混勻，得油相；量取注射用水950毫升，加入甘油10克，加熱75℃，攪拌使溶解，得水相；將油相和水相在75℃溫度下混合，用攪拌乳化器乳化150分鐘(轉(zhuǎn)速6000轉(zhuǎn)/分)，得初乳，將初乳用機(jī)械攪拌乳化，定容，用碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)其pH為7.2，用0.65μm微孔濾膜過濾，分裝，115℃滅菌30分鐘，即得多西他賽與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑，經(jīng)測定該乳劑平均粒徑為359.0nm。
實(shí)施例6制備多西他賽與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑1000ml稱取蒼耳子油7克、郁金油5克、桉葉油15克、肉桂油26克、芥茉油53克、香附油4克、艾葉油6克，混合均勻，水浴加熱至45℃，加入甘油單油酸酯9.2克，攪拌使溶解，加入多西他賽0.2克，攪拌至溶解，加生育酚0.07克，攪拌混勻，得油相；量取注射用水830毫升，加入甘油8.4克、吐溫-80 4.8克，加熱45℃，攪拌使溶解，得水相；將油相和水相在45℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化200分鐘(轉(zhuǎn)速6500轉(zhuǎn)/分)，得初乳，將初乳用高壓均質(zhì)機(jī)乳化(壓力23000psi)，定容，用鹽酸調(diào)節(jié)其pH為4.8，用0.22μm微孔濾膜過濾并除菌，無菌分裝，即得多西他賽與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑，經(jīng)測定該乳劑平均粒徑為199.0nm。
實(shí)施例7制備多西他賽與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑1000ml稱取香茅油35克、茵陳油17克、魚腥草油4克、紅花油31克、砂仁油40克、酸棗仁油55克、橙皮油47克、肉豆蔻油13克、青蒿油36克、蛇床子油45克、蒼術(shù)油55克，混合均勻，水浴加熱至87℃，加入注射用大豆磷脂72克，攪拌使溶解，加入多西他賽18克，攪拌至溶解，加生育酚9.3克，攪拌混勻，得油相；量取注射用水490毫升，加入葡萄糖10克，木糖醇10克，加熱87℃，攪拌使溶解，得水相；將油相和水相在87℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化250分鐘(轉(zhuǎn)速7000轉(zhuǎn)/分)，得初乳，將初乳用高壓均質(zhì)機(jī)乳化(壓力23000psi)，定容，用碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)其pH為8.2，用1.2μm微孔濾膜過濾，分裝，115℃滅菌30分鐘，即得多西他賽與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑，經(jīng)測定該乳劑平均粒徑為211.8nm。
實(shí)施例8制備多西他賽與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑1000ml稱取芥穗油30克、紅景天葉油11克、冷杉油10克、沉香油80克、藁本油49克、鴉膽子油20克，混合均勻，水浴加熱至60℃，加入注射用蛋黃磷脂50克，攪拌使溶解，加入多西他賽7.5克，攪拌至溶解，加生育酚5.2克，攪拌混勻，得油相；量取注射用水700毫升，加入甘油12克，加熱60℃，攪拌使溶解，得水相；將油相和水相在60℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化295分鐘(轉(zhuǎn)速7800轉(zhuǎn)/分)，得初乳，將初乳用高壓均質(zhì)機(jī)乳化(壓力20000psi)，定容，用碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)其pH為5.5，用0.45μm微孔濾膜過濾，分裝，105℃滅菌100分鐘，即得多西他賽與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑，經(jīng)測定該乳劑平均粒徑為158.9nm。
權(quán)利要求
1.一種多西他賽與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑，其特征在于它是由下列組分組成組分 克/毫升％含量多西他賽 0.01-2中藥揮發(fā)油 1-40乳化劑 0.5-10生育酚 0.005-1滲透壓調(diào)節(jié)劑 0.1-10pH調(diào)節(jié)劑 調(diào)節(jié)pH為4.5-9.5注射用水 余量。
2.如權(quán)利要求1所述的注射乳劑，其特征在于所述中藥揮發(fā)油選自廣藿香油、紫蘇葉油、丁香羅勒油、八角茴香油、牡荊油、滿山紅油、薄荷素油、松節(jié)油、魚腥草油、紅花油、砂仁油、酸棗仁油、莪術(shù)油、柴胡油、荊棘油、大蒜油、靈芝孢子油、薏苡仁油、欖香烯油、姜黃油、亞麻子油、月見草油、沙棘油、香葉油、青蒿油、香茅油、茵陳油、橙皮油、沉香油、葡萄籽油、蒼術(shù)油、蛇床子油、苦杏仁油、鴉膽子油、香葉天竺葵揮發(fā)油、蒼耳子油、郁金油、桉葉油、肉桂油、芥茉油、香附油、艾葉油、芥穗油、當(dāng)歸油、藁本油、肉豆蔻油、紅景天葉油或冷杉油中的一種或一種以上的混合物。
3.如權(quán)利要求1所述的注射乳劑，其特征在于所述乳化劑選自蛋黃磷脂、大豆磷脂、甘油單油酸酯、泊洛沙姆188或吐溫-80中的一種或一種以上的混合物。
4.如權(quán)利要求1所述的注射乳劑，其特征在于所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選自木糖醇、甘油、山梨醇、葡萄糖或氯化鈉中的一種或一種以上的混合物，調(diào)節(jié)到與體液等滲。
5.如權(quán)利要求1所述的注射乳劑，其特征在于所述pH調(diào)節(jié)劑選自檸檬酸、氫氧化鈉、碳酸鈉、鹽酸或碳酸氫鈉。
6.權(quán)利要求1所述的多西他賽與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑的制備方法，其特征在于所述的制備方法包括下列步驟(1)按權(quán)利要求1配方量，稱取乳化劑，加入中藥揮發(fā)油中，加熱40-90℃，攪拌使乳化劑溶解，再加入多西他賽和生育酚，攪拌溶解，得油相；(2)稱取注射用水，加入滲透壓調(diào)節(jié)劑，加熱攪拌，加熱溫度為40-90℃，得水相；(3)將油相和水相在40-90℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化或攪拌乳化5-300分鐘，轉(zhuǎn)速為300-8000轉(zhuǎn)/分，得初乳，將初乳進(jìn)一步乳化，定容，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH為4.5-9.5，過濾，分裝，消毒，得多西他賽與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑。
7.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于在步驟(1)中所述的乳化劑也可溶解在水相中。
8.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于在步驟(3)中所述的初乳進(jìn)一步乳化是采用高壓均質(zhì)機(jī)乳化、機(jī)械攪拌乳化、超聲乳化或膠體磨乳化。
9.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所述的初乳進(jìn)一步乳化是采用高壓均質(zhì)機(jī)乳化，壓力為500-25000磅/平方英寸。
10.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于在步驟(3)中的過濾用裝置，采用微孔濾膜、砂濾棒、垂溶漏斗或板框壓濾器中的一種單獨(dú)使用或一種以上共同使用。
11.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于在步驟(3)中的消毒采用流通蒸汽消毒、高壓蒸汽消毒或微孔濾膜過濾除菌。
12.如權(quán)利要求11所述的制備方法，其特征在于所述消毒采用高壓蒸汽消毒，溫度100-121℃，時(shí)間20-120分鐘。
全文摘要
本發(fā)明提供一種多西他賽與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑及其制備方法。即用中藥揮發(fā)油溶解多西他賽并與乳化劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、生育酚、pH調(diào)節(jié)劑、注射用水一起制得多西他賽與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑。多西他賽與中藥揮發(fā)油復(fù)配，既降低了多西他賽的不良反應(yīng)，又解決了多西他賽靜脈給藥的溶解問題，提高了療效，提高了臨床用藥的安全性。該注射乳劑制備工藝簡單易行，可適用于大量制備和工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61P35/00GK1931158SQ20061011627
公開日2007年3月21日 申請日期2006年9月20日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月20日
發(fā)明者黃成安 申請人:黃成安