專利名稱：以海藻酸鹽為載體的藥物涂層支架的涂層制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)療器械的制備工藝，具體涉及一種以海藻酸鹽為載體的藥物涂層支架的涂層制備方法。
背景技術(shù)：
藥物涂層支架，又稱藥物緩釋支架、藥物洗脫支架，它的出現(xiàn)，將介入治療手段與局部緩釋技術(shù)完美結(jié)合起來，在心血管介入治療界掀起了一場革命，其非凡的療效使得其他介入手段相形見絀。
目前藥物涂層支架的涂層制備方法，是利用現(xiàn)已合格上市的金屬支架，利用各種技術(shù)將活性藥物涂布于支架表面。藥物涂層支架的制備過程一般依次包括支架預(yù)處理步驟、涂層液上載步驟和后處理步驟支架預(yù)處理步驟對金屬支架表面進(jìn)行清洗，以便于后一步驟即涂層液的上載，主要是利用溶劑浸泡和超聲處理的方式；涂層液上載步驟將涂層液涂覆于預(yù)處理后的支架表面，可用物理方法或化學(xué)方法，其中物理方法涂層工藝主要采用浸泡、噴涂方法如專利WO01/45763，WO 01/43743，中國專利00137207.6。而化學(xué)方法主要是運(yùn)用電化學(xué)原理進(jìn)行電鍍，如專利WO 01/39813。
后處理步驟常用的方法是施加一定的溫度或者減壓干燥，除去溶劑后，涂層液即可與支架表面有足夠的吸附力。對于采用多聚物作為控釋載體的工藝中，常采用交聯(lián)步驟，使線形多聚物在支架表面形成穩(wěn)定的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。
上述涂層液上載步驟中，所采用的涂層液是為控釋載體和活性藥物的混合溶液，控釋載體通常采用海藻酸鹽(例如海藻酸鈉、海藻酸鉀)，活性藥物是指具有抗再狹窄作用的藥物。由于海藻酸鹽有水溶性，在其他有機(jī)溶劑中溶解度很小，所以涂層溶液一般采用水為溶劑，但很多活性藥物并不具有水溶性，所以涂層液并不一定是完全溶解狀態(tài)，經(jīng)過持續(xù)攪拌、超聲處理，可將水溶性較差的活性藥物處理成顆粒細(xì)小、均勻分散的混合懸濁液狀態(tài)。此時(shí)，活性藥物的非水溶性不會對涂層質(zhì)量和效果造成明顯影響。
目前藥物涂層支架的涂層制備方法工藝操作雖然簡單，但是涂層很容易在支架網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中產(chǎn)生連粘、局部富集、堵塞等缺陷。
海藻酸(Alginic acid)是從褐藻中提取的一種多糖類化合物，是甘露糖醛酸(Mannuronic acid，后簡稱M單元)和古羅糖酸(Guluronic acid，后簡稱G單元)兩種單糖以不同組成形成的共聚物，如圖1海藻酸鹽結(jié)構(gòu)式所示。海藻酸鹽具有很好的生物相容性，是常用的藥物控釋載體材料，其特點(diǎn)是在二價(jià)金屬離子存在下，聚合物鏈中GG二元結(jié)構(gòu)可與二價(jià)金屬離子形成金屬配合物結(jié)構(gòu)，聚合物溶液即可形成穩(wěn)定的凝膠狀態(tài)。含G單元多的海藻酸鹽經(jīng)二價(jià)金屬離子固化處理后交聯(lián)程度大，形成凝膠涂層較硬而脆，控制藥物釋放的速度慢；含M單元多的海藻酸鹽經(jīng)二價(jià)金屬離子固化處理后交聯(lián)程度小，形成凝膠涂層較軟而彈性大，控制藥物釋放的速度快。因此不同M與G比值構(gòu)成的海藻酸鹽有不同的藥物控制釋放效果，適應(yīng)不同臨床需要。另外，海藻酸鹽資源豐富，價(jià)格低。海藻酸鹽為水溶性材料，相對于大多數(shù)水不溶性聚合物控釋載體而言，海藻酸鹽溶液與金屬表面的吸附能力比較強(qiáng)。海藻酸鹽與鈣離子產(chǎn)生的交聯(lián)固化反應(yīng)操作簡單，反應(yīng)速度快，無需特定條件，不會引入生物不相容的物質(zhì)。
技術(shù)內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種表面均勻、穩(wěn)定、在支架內(nèi)不形成堵塞和粘連現(xiàn)象、涂層成功率高的以海藻酸鹽為載體的藥物涂層支架的涂層制備方法。
本發(fā)明的以海藻酸鹽為載體的藥物涂層支架的涂層制備方法，依次包括支架預(yù)處理步驟、涂層液上載步驟、后處理步驟；其還在支架預(yù)處理步驟結(jié)束后、涂層液上載步驟進(jìn)行前，在支架表面吸附一層二價(jià)金屬離子化合物。
如上所述的以海藻酸鹽為載體的藥物涂層支架的涂層制備方法，所述的在支架表面吸附一層二價(jià)金屬離子化合物，是采用浸泡、噴涂或電鍍方法在支架表面吸附一層二價(jià)金屬離子化合物。
如上所述的以海藻酸鹽為載體的藥物涂層支架的涂層制備方法，所述的采用浸泡方法在支架表面吸附一層二價(jià)金屬離子化合物，是將支架浸泡于濃度為0.02～0.3g/ml的二價(jià)金屬離子化合物溶液中，浸泡時(shí)間18～24小時(shí)，然后甩干。
如上所述的以海藻酸鹽為載體的藥物涂層支架的涂層制備方法，所述的采用噴涂方法在支架表面吸附一層二價(jià)金屬離子化合物，是將濃度為1×10-4～1×10-2g/ml的二價(jià)金屬離子化合物溶液噴涂在支架上，然后干燥。
如上所述的以海藻酸鹽為載體的藥物涂層支架的涂層制備方法，所述的采用電鍍方法在支架表面吸附一層二價(jià)金屬離子化合物，是以二價(jià)金屬離子化合物溶液作為電介質(zhì)，支架為陰極，石墨電極為陽極，待二價(jià)金屬離子化合物電鍍在支架上后取出支架甩干。
如上所述的以海藻酸鹽為載體的藥物涂層支架的涂層制備方法，所述的在支架表面吸附的二價(jià)金屬離子化合物為Ca2+、Mg2+、Sr2+或Ba2+離子化合物。
本發(fā)明的效果在于本發(fā)明的藥物涂層支架的制備方法，其在支架預(yù)處理后、涂層液上載前，在支架表面吸附一層二價(jià)金屬離子化合物，由于二價(jià)金屬離子能與海藻酸鹽產(chǎn)生交聯(lián)固化反應(yīng)，因此吸附上二價(jià)金屬離子的支架表面能在局部與海藻酸發(fā)生交聯(lián)固化反應(yīng)，間接提高了控釋載體與金屬支架表面的吸附力。本發(fā)明簡便易行，流程簡單，成本低，使用本發(fā)明生產(chǎn)出的藥物涂層支架不僅涂層均勻，并且藥物和控釋載體的上載量也大大提高。


圖1海藻酸鹽結(jié)構(gòu)式；圖2采用一般涂層方法得到的涂層支架的掃描電鏡圖；圖3采用本發(fā)明方法得到的涂層支架的掃描電鏡圖。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1本發(fā)明以海藻酸鹽為載體的藥物涂層支架的涂層制備步驟如下(1)支架預(yù)處理采用有機(jī)溶劑(如丙酮、甲醇、乙醇、二氯甲烷等)超聲處理金屬支架，以清潔支架。
(2)在支架表面吸附一層二價(jià)金屬離子化合物將步驟(1)所得支架浸泡入0.02g/mlCaCl2溶液，在25℃下浸泡20小時(shí)后取出，用離心機(jī)離心甩干，用于浸泡的CaCl2溶液濃度可在0.02～0.3g/ml，浸泡時(shí)間可在18～24小時(shí)，溶液濃度高，則浸泡時(shí)間短；溶液濃度低則浸泡時(shí)間長。
(3)涂層液上載將步驟(2)所得的支架浸泡入配制好的涂層溶液中，在20℃下浸泡4分鐘，勻速緩慢取出后，離心甩干。所用涂層液成分為1g海藻酸鈉、250mg紫杉醇、20ml去離子水。
(4)后處理將步驟(3)所得支架浸泡入0.02g/mlCaCl2溶液，1分鐘后取出，用去離子水沖洗3次，20℃下涼干1.5小時(shí)，密封保存、輻照滅菌后即可用于體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。
實(shí)施例2本發(fā)明以海藻酸鹽為載體的藥物涂層支架的涂層制備步驟如下(1)支架預(yù)處理采用有機(jī)溶劑(如丙酮、甲醇、乙醇、二氯甲烷等)超聲處理金屬支架，以清潔支架。將該支架在60℃干燥1小時(shí)，取出。
(2)在支架表面吸附一層二價(jià)金屬離子化合物將1×10-4g/mlBaCl2溶液經(jīng)過噴壺均勻噴灑在步驟(1)所得支架表面，噴灑時(shí)均勻轉(zhuǎn)動(dòng)支架，支架表面不能有明顯液體富集。噴灑完畢后60℃干燥2小時(shí)，以除去水分，涼干。用來噴灑的BaCl2溶液濃度還可以為1×10-4～1×10-2g/ml。
(3)涂層液上載將步驟(2)所得支架裝載入離心裝置，所用離心裝置采用中國專利200510114998.9所述裝置，將支架及離心裝置浸泡入配制好的涂層溶液中，室溫25℃，保持6分鐘，取出后，離心甩干。涂層液配制過程如下取1g海藻酸鈉、250mg紫杉醇、20ml去離子水，持續(xù)攪拌、超聲處理使溶液成為均勻、不溶性顆粒細(xì)小分散均勻的混合懸濁液。
(4)后處理將步驟(3)所得支架浸泡入0.3g/ml BaCl2溶液，3分鐘后取出，用去離子水沖洗3次，室溫減壓過夜涼干2小時(shí)，密封保存、輻照滅菌后即可用于體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。
實(shí)施例3本發(fā)明以海藻酸鹽為載體的藥物涂層支架的涂層制備步驟如下(1)支架的預(yù)處理采用有機(jī)溶劑(如丙酮、甲醇、乙醇、二氯甲烷等)超聲處理金屬支架，以清潔支架。
(2)在支架表面吸附一層二價(jià)金屬離子化合物將步驟(1)所得支架浸泡入0.3g/mlMgCl2或0.1g/mlSrCl2溶液，將支架作為陰極，石墨電極作為陽極，MgCl2或SrCl2溶液作為電介質(zhì)，進(jìn)行電鍍。電鍍完畢后取出，用離心機(jī)離心甩干。
(3)涂層液上載將步驟(2)所得支架勻速緩慢地浸泡入配制好的涂層溶液中，在35℃下浸泡10分鐘，取出后，離心甩干。涂層液配制過程如下取海藻酸鈉1g、紫杉醇250mg、去離子水20ml，持續(xù)攪拌、超聲處理使溶液成為均勻、不溶性顆粒細(xì)小分散均勻的混合懸濁液(4)后處理將步驟(3)所得支架浸泡入0.3g/mlMgCl2或0.1g/mlSrCl2溶液溶液，5分鐘后取出，用去離子水沖洗3次，40℃下涼干1.8小時(shí)，密封保存、輻照滅菌后即可用于體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。
本方法可以對其他物件或者人體植入物，如人工器官、導(dǎo)管等，進(jìn)行海藻酸鹽涂層處理或者以海藻酸鹽為藥物控釋載體的涂層處理。圖2為采用一般涂層方法得到的涂層支架的掃描電鏡圖；圖3為采用本發(fā)明方法得到的涂層支架的掃描電鏡圖。
權(quán)利要求
1.一種以海藻酸鹽為載體的藥物涂層支架的涂層制備方法，該方法依次包括支架預(yù)處理步驟、涂層液上載步驟、后處理步驟，其特征在于在支架預(yù)處理步驟結(jié)束后、涂層液上載步驟進(jìn)行前，在支架表面吸附一層二價(jià)金屬離子化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的以海藻酸鹽為載體的藥物涂層支架的涂層制備方法，其特征在于所述的在支架表面吸附一層二價(jià)金屬離子化合物，是采用浸泡、噴涂或電鍍方法在支架表面吸附一層二價(jià)金屬離子化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的以海藻酸鹽為載體的藥物涂層支架的涂層制備方法，其特征在于所述的采用浸泡方法在支架表面吸附一層二價(jià)金屬離子化合物，是將支架浸泡于濃度為0.02～0.3g/ml的二價(jià)金屬離子化合物溶液中，浸泡時(shí)間18～24小時(shí)，然后甩干。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的以海藻酸鹽為載體的藥物涂層支架的涂層制備方法，其特征在于所述的采用噴涂方法在支架表面吸附一層二價(jià)金屬離子化合物，是將濃度為1×10-4～1×10-2g/ml的二價(jià)金屬離子化合物溶液噴涂在支架上，然后干燥。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的以海藻酸鹽為載體的藥物涂層支架的涂層制備方法，其特征在于所述的采用電鍍方法在支架表面吸附一層二價(jià)金屬離子化合物，是以二價(jià)金屬離子化合物溶液作為電介質(zhì)，支架為陰極，石墨電極為陽極，待二價(jià)金屬離子化合物電鍍在支架上后取出支架甩干。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任意一項(xiàng)所述的以海藻酸鹽為載體的藥物涂層支架的涂層制備方法，其特征在于所述的在支架表面吸附的二價(jià)金屬離子化合物為Ca2+、Mg2+、Sr2+或Ba2+離子化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種以海藻酸鹽為載體的藥物涂層支架的涂層制備方法，該方法依次包括支架預(yù)處理步驟、涂層液上載步驟、后處理步驟，另外，在支架預(yù)處理步驟結(jié)束后、涂層液上載步驟進(jìn)行前，在支架表面吸附一層二價(jià)金屬離子化合物。本發(fā)明的藥物涂層支架的制備方法，其在支架預(yù)處理后、涂層液上載前，在支架表面吸附一層二價(jià)金屬離子化合物，由于二價(jià)金屬離子能與海藻酸鹽產(chǎn)生交聯(lián)固化反應(yīng)，因此吸附上二價(jià)金屬離子的支架表面能在局部與海藻酸發(fā)生交聯(lián)固化反應(yīng)，間接提高了控釋載體與金屬支架表面的吸附力。本發(fā)明簡便易行，流程簡單，成本低，使用本發(fā)明生產(chǎn)出的藥物涂層支架不僅涂層均勻，并且藥物和控釋載體的上載量也大大提高。
文檔編號A61L31/00GK1915440SQ200610104370
公開日2007年2月21日 申請日期2006年8月10日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月10日
發(fā)明者張文輝, 祁本忠, 金小海, 尹衛(wèi) 申請人:原子高科股份有限公司