專(zhuān)利名稱(chēng)：治療冠心病的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種包含丹參脂溶性提取物、三七提取物和降香油的藥用組合物物及其醫(yī)療用途。
背景技術(shù)：
據(jù)衛(wèi)生部公布的統(tǒng)計(jì)資料，1957年城市居民的心、腦血管病死亡占總死亡的12.0％，1989年上升到16.6％，死因順位由第5、6位上升到2、3位。近年來(lái)，我國(guó)腦血管病和心血管病的死亡率分別為134.88/10萬(wàn)、99.99/10萬(wàn)，死亡人數(shù)占總死亡人數(shù)的22.63％和16.77％；在北京，心腦血管疾病是造成居民死亡的第一原因，占全部死亡人數(shù)的27.53％，其中心臟病為21.67％，預(yù)計(jì)到2010年，北京的心腦血管死亡率達(dá)到306.2/10萬(wàn)，而冠心病就達(dá)到142.3/10萬(wàn)。
冠心病是嚴(yán)重危害中老年人身體健康的常見(jiàn)病、多發(fā)病?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)本病的內(nèi)科治療藥物大多看重于緩解心絞痛急性癥狀，難以達(dá)到持久的穩(wěn)定療效。而且這些藥物在常用量，或?yàn)檠杆俳獬慕g痛癥狀而加大用量時(shí)，常常出現(xiàn)較大的副作用。中醫(yī)藥在治療冠心病心絞痛方面有自己的特色和優(yōu)勢(shì)，出現(xiàn)了不少對(duì)治療冠心病心絞痛有一定療效的中成藥，如丹參片、復(fù)方丹參片、丹參滴丸、地奧心血康制劑、通心絡(luò)膠囊等。但這些中成藥普遍存在療效低、起效慢的缺點(diǎn)，常需與多種西藥同時(shí)使用。另如復(fù)方丹參片和通心絡(luò)膠囊等制劑都含有冰片類(lèi)礦物質(zhì)，容易發(fā)生刺激胃腸、影響視神經(jīng)等不良反應(yīng)。通心絡(luò)膠囊還存在引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)的問(wèn)題。
含丹參和三七的復(fù)方制劑主要有丹七片(丹參∶三七＝1∶1)、冠心丹參片(丹參200g、三七200g、降香油1.75ml制成1000片)、復(fù)方丹參片(丹參、三七、冰片)。
丹七片的處方組成為丹參150g，三七150g，具有活血化瘀之功，用于冠心病、心絞痛。冠心丹參片由丹參、三七、降香組成，具有活血化瘀，理氣止痛之功。用于氣滯血瘀、冠心病所致的胸悶，胸痹，心悸氣短。復(fù)方丹參片由丹參、三七、冰片組成，具有活血化瘀，理氣止痛之功。用于胸中憋悶，心絞痛。復(fù)方丹參的處方比例在各版藥典中有一定的差異，在1995版以前的藥典丹參是用丹參浸膏入藥，處方量為215克[相對(duì)密度為1.35-1.39(55-60℃)]，按照21.5％的浸膏收率計(jì)算，其生藥材應(yīng)該為1000g，其一千片的處方將是丹參1000g，三七141g，冰片8克；而在2000版藥典，其一千片的處方改為丹參450g，三七141g，冰片8克。無(wú)論在復(fù)方丹參片還是一千片中，三七都是以藥粉入藥的。
上述的三個(gè)處方均有丹參和三七，但是，其比例是不同，其中的降香和冰片的作用是芳香開(kāi)竅，達(dá)到速效的目的。
現(xiàn)有的復(fù)方丹參制劑有片劑、滴丸劑、口服液、含片、顆粒劑、軟膠囊等。在這些產(chǎn)品中，片劑(載于中國(guó)藥典)沒(méi)有含量測(cè)定，三七是以藥粉進(jìn)行入藥，在臨床上已應(yīng)用了近20年；口服液(部頒標(biāo)準(zhǔn)，WS3-143(Z-49)-95(Z))以丹參酮IIA為含量測(cè)定指標(biāo)，每10ml含丹參酮IIA不得少于0.4mg；滴丸以丹參素(部頒標(biāo)準(zhǔn)，WS3-193(Z-26)-96(Z))為質(zhì)量控制指標(biāo)，“每丸含丹參以丹參素計(jì)，不得少于0.08mg，每丸重25mg，按照10％-20％的載藥量計(jì)算，它能控制的成分在1.6％-3.2％左右?，F(xiàn)有的產(chǎn)品的質(zhì)量均有不穩(wěn)定，服用量大，溶解度差，生物利用度低，質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)不完善，在工藝質(zhì)量上也存在許多缺陷。
丹參是藥典收載的品種，系唇形科鼠尾草屬植物丹參Salviamiltiorrhiza Bge.的干燥根及根莖。丹參中的主要化學(xué)成分有脂溶性的丹參酮和水溶性的丹酚酸類(lèi)兩種。水溶性的丹酚酸類(lèi)主要有丹酚酸A，B，C，D，E，P，G，H，I，J(salvianolicacidA，B，C，D，E，F(xiàn)，G，H，I，J)、異丹酚酸C(isosalvianolicacidC)、迷迭香酸(rosmarimicacid)、迷迭香酸甲酯(methylrosmarimate)、紫草酸(lithospermicaeid)、丹參素(R(+)-danshensu)、原兒茶醛(protocatechualdehyde)、原兒茶酸(protocatechuicacid)、異阿魏酸(isoferulicacid)、咖啡酸(caffeicacid)等。水溶性的丹酚酸類(lèi)的含量在15％以上，僅丹酚酸B的含量就在4-10％左右，其次為兒茶醛、迷迭香酸，強(qiáng)水溶性的丹酚酸B非常容易被水煎出。研究已表明，丹酚酸B的藥理作用與丹參的藥理作用非常相符，具有對(duì)抗各種因素誘導(dǎo)的血小板聚集作用，抗血栓形成，抗氧化，改善微循環(huán)等作用。丹參素在丹參中的含量非常低，雖然它具有一定的藥理活性，但與丹參中的其它成分相比下，其作用是很弱的。丹酚酸B的化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，在水煎煮的條件下，可以降解并轉(zhuǎn)化為紫草酸、迷迭香酸、丹酚酸A、丹參素等成分。
自從丹參酮發(fā)現(xiàn)以后，許多研究人員對(duì)丹參脂溶性成分進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)的化合物種類(lèi)已有40余種，如丹參酮I、丹參酮II-A、丹參酮II-B、丹參酮III、異丹參酮I、異丹參酮II-A、隱丹參酮、異隱丹參酮、羥基丹參酮II-A、二氫丹參酮I、左旋二氫丹參酮I、丹參新醌甲、丹參新醌乙、丹參新醌丙等。經(jīng)過(guò)幾十年的努力，對(duì)丹參脂溶性成分獲得了比較全面的認(rèn)識(shí)，而且對(duì)各種成分的生物活性研究也取得了重要發(fā)現(xiàn)。
近年來(lái)，由于新技術(shù)的應(yīng)用和脂溶性成分生物活性的新發(fā)現(xiàn)，丹參脂溶性化學(xué)成分的研究進(jìn)一步受到研究者的重視，不斷有新的化合物報(bào)道，發(fā)現(xiàn)了一些具有二萜醌結(jié)構(gòu)的新丹參酮類(lèi)化合物及其他類(lèi)型的化合物，如新隱丹參酮II(neocryptotanshinone)，環(huán)酚乳酰胺(cyclicphenyllactanude，2，10，11-trihydroxy-8-methoxy-16，78-tetrihydm-2H-benzo[e]azecine-35-dione)]，油酰新隱丹參酮(oleoyl neocryptotanshinone)和油酰丹參新醌A(oleoyl danshenxinkun A)等。
對(duì)丹參酮的研究取得了良好的效果，不僅獲得了新的化合物，而且證明了這些化合物的藥理作用，開(kāi)發(fā)出一批效果良好的臨床應(yīng)用的藥物。
三七亦為藥典品種，是五加科植物三七Panax notoginseng(Burk)F.H.Chen的干燥根。主要含皂苷類(lèi)成分和黃酮類(lèi)成分；皂苷類(lèi)成分已經(jīng)分離得到12種單體皂苷，其中原藥材中主要存在的皂苷是人參皂苷Rb1、Rg1、三七皂苷R1、人參皂苷Re，其它皂苷的含量較低，總皂苷的含量在3-7％；黃酮類(lèi)成分有槲皮素及其苷類(lèi)成分另外還含有止血成分—三七素(dencichine)，是一種特殊的氨基酸，它在三七中的含量能高達(dá)1％。
三七中的主要藥效成分是人參皂苷Rb1、Rg1、三七皂苷R1、人參皂苷Re、三七總黃酮等成分。三七總皂苷(PNS)和人參皂苷Rb1、Rg1、三七皂苷R1、人參皂苷Re等對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性心肌缺血再灌注損傷具有明顯的保護(hù)作用；對(duì)離體灌流大鼠心臟缺血再灌注損傷具有顯著的保護(hù)作用；對(duì)缺血再灌注大鼠心臟SOD活力具有降低作用和顯著減少M(fèi)DA的生成；三七中人參皂苷Rg1可使犬血壓短時(shí)下降，但LVDP/DTMAX和心輸出量顯著增加，并伴外周總阻力明顯下降。能抑制心肌細(xì)胞Ca2+內(nèi)流；對(duì)家兔急性腦缺血的保護(hù)作用；有抗失血性休克及對(duì)心臟功能的保護(hù)作用；PNS可使機(jī)體對(duì)失血的耐受性增強(qiáng)，減輕失血性休克失代償期對(duì)機(jī)體的損壞，增強(qiáng)機(jī)體抗失血性休克的能力；Rb1對(duì)血管平滑肌(VSM)的抑制作用強(qiáng)于Rg1；PNS使NE收縮血管條的量-效曲線(xiàn)右移并抑制最大效應(yīng)；PNS明顯減弱NE收縮反應(yīng)中Ca2+內(nèi)流依賴(lài)性部分；PNS對(duì)老年大鼠心腦組織脂褐質(zhì)及血清過(guò)氧化脂質(zhì)含量具有顯著的降低作用，顯著降低大鼠血清LPO的含量。三七總黃酮還能明顯降低心肌氧消耗量和氧利用率，具有改善心肌氧代謝作用。但是，三七素卻具有凝血止血之功能，在利用三七的活血之功時(shí)，應(yīng)在制備工藝中去除其中的三七素。
中藥降香為豆科植物降香檀Dalbergia odorifera T.chen樹(shù)干和根的干燥心材。降香功能為行氣止痛，活血止血。用于心胸悶痛，脘脅刺痛；外治跌打損傷?，F(xiàn)代藥理研究表明，降香能抑制血栓形成，其起抗凝作用的成分可能是揮發(fā)油成分。降香能抑制前列腺素的生物合成及白三烯的形成，有效成分為降香檀黃烯。降香的主要化學(xué)成分為揮發(fā)油類(lèi)和黃酮類(lèi)化合物。
綜上，丹參中的水溶性成分丹酚酸類(lèi)物質(zhì)在酸性條件下不穩(wěn)定，容易降解、聚合；三七活性成分如皂苷類(lèi)成分在酸性條件下，也易發(fā)生水解。因此，在含有丹參、三七的制劑中，應(yīng)盡量避免在胃中崩解、釋藥。在目前眾多治療心腦血管疾病的中成藥中，尤其是用于治療冠心病的中藥中，以有效部位為主要活性成分如三七總皂苷、丹參總酚酸、葛根黃酮、絞股藍(lán)總苷等的中成藥愈來(lái)愈受到人們的重視。治療心腦血管疾病的各種中藥有效部位的功效各有不同和側(cè)重，因此，臨床上存在聯(lián)合用藥的巨大需求。目前各單一有效部位的中藥品種，特別是中藥有效部位的注射劑如血塞通、血栓通等，難以滿(mǎn)足臨床聯(lián)合用藥的需求。另外，未經(jīng)國(guó)家藥品食品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)而將中藥注射劑簡(jiǎn)單地混和使用，將冒巨大的風(fēng)險(xiǎn)，有可能引起不可預(yù)料的不良反應(yīng)，如血壓急劇增高，發(fā)熱，過(guò)敏反應(yīng)等等。因此，提供更加方便有效的中藥有效部位復(fù)方制劑具有重要的臨床意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明在一方面公開(kāi)了含有一定比例的丹參脂溶性成分、三七提取物和降香油的藥用組合物(下文稱(chēng)作“本發(fā)明組合物”)，把它制成一定的劑型供臨床應(yīng)用。其中制劑的劑型為普通片劑、膠囊劑、軟膠囊劑、滴丸劑、丸劑及其這些劑型的速釋制劑或長(zhǎng)效制劑、粉霧劑、氣霧劑、凝膠劑、注射劑、凍干粉針劑，其中長(zhǎng)效制劑所用的技術(shù)是利用pH依賴(lài)控釋包裹技術(shù)，或結(jié)腸酶降解控釋包裹技術(shù)制成的微米粒或納米粒。本發(fā)明的特征是該組合物的成分經(jīng)過(guò)優(yōu)選，在治療冠心病時(shí)療效高于現(xiàn)有技術(shù)，從而達(dá)到保證藥物的安全性和有效性。
本發(fā)明在另一方面公開(kāi)了所述的本發(fā)明組合物在制備治療冠心病的藥物中的用途。
本發(fā)明也公開(kāi)了所述組合物的制備方法。
本發(fā)明通過(guò)下述技術(shù)方案予以實(shí)施。
本發(fā)明的中藥組合物，按重量百分比包括下列組分丹參脂溶性提取物0.4％～44.6％三七提取物 42％～95.0％降香油 3.9％～23.6％本發(fā)明的中藥組合物，優(yōu)選為按重量百分比包括下列組分丹參脂溶性提取物1.5％～25％
三七提取物 74.2％～82.9％降香油 4.2％～20％本發(fā)明的中藥組合物，更優(yōu)選為按重量百分比包括下列組分丹參脂溶性提取物2.2％～13.2％三七提取物 74.2％82.9％降香油 4.5％～13.4％本發(fā)明的中藥組合物，最優(yōu)選為按重量百分比包括下列組分丹參脂溶性提取物13.2％三七提取物 82.9％降香油 3.9％本發(fā)明組合物中的丹參脂溶性提取物，是指用非水溶劑對(duì)丹參進(jìn)行提取后，經(jīng)常規(guī)處理得到的干燥提取浸膏，其主要活性成分為丹參酮類(lèi)物質(zhì)。所謂非水溶劑是指除水以外的有機(jī)溶劑，其包括但不限于甲醇、乙醇、正丁醇、異丁醇、苯、甲苯、乙酸乙酯、氯仿、三氯甲烷、二氯甲烷、乙醚、丙酮、正己烷、四氫呋喃。也可利用現(xiàn)有技術(shù)的制備方法獲得，例如可利用中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)CN 1016511A、CN1184429A、CN1256142A、CN 1264580A、CN 1337397A、CN1304723A、CN 1426782A、CN 1369485A、CN 1477956A、CN1477957A、CN 1548430A、CN 1498615A、CN1670019A、CN1698901A、CN 1634204A、董蕊等，丹參中丹參酮成分的分離與鑒定，吉林師范大學(xué)學(xué)報(bào)，2004(2)、鄭萍等，中藥丹參中丹參素、丹參酮A的提取及質(zhì)量研究，云南師范大學(xué)學(xué)報(bào)，2004(4)、楊巧巧等，丹參提取工藝條件的優(yōu)選，中成藥，2004(1)、姚建國(guó)等，超臨界二氧化碳萃取丹參中的丹參酮，山西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2003(1)等。也可以自行摸索制備工藝獲得，或者購(gòu)買(mǎi)市售的丹參酮提取物。優(yōu)選以丹參酮IIA為主要物質(zhì)的丹參脂溶性提取物，如CN 1631364A、CN1658957A、徐義，丹參酮IIA的提取方法研究，化學(xué)工程師，2004(4)。最優(yōu)選丹參酮脂溶性提取物為丹參酮IIA。
本發(fā)明組合物中的三七提取物，可利用現(xiàn)有技術(shù)的制備方法獲得，例如可利用中國(guó)專(zhuān)利ZL1095363C、中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)CN1352985A、錢(qián)天香等(國(guó)外醫(yī)學(xué)·植物藥分冊(cè)，1997，12(4))、唐第光(中成藥1990，12(8)；5)、國(guó)家部頒標(biāo)準(zhǔn)WS3-B-3590-2001(2)的制備方法獲取三七提取物，也可以自行摸索制備工藝提取三七提取物。還可以直接從市場(chǎng)上購(gòu)得三七提取物，例如含量為95％(UV測(cè)定)的三七總皂苷(其中Rb1≥30％、Rg1≥20％、R1≥5％，HPLC測(cè)定)。本發(fā)明三七提取物中三七皂苷R1含量應(yīng)為2％～10％，人參皂苷Re含量應(yīng)為2％～6％，人參皂苷Rg1含量應(yīng)為15％～40％，人參皂苷Rb1含量應(yīng)為15％～40％，人參皂苷Rd含量應(yīng)為5％～12％，其三七總皂苷的含量應(yīng)在70％以上，最好在80％以上。無(wú)論是通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)制備還是市場(chǎng)購(gòu)買(mǎi)，如純度未達(dá)到上述含量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)進(jìn)行精制，使之符合上述含量標(biāo)準(zhǔn)。優(yōu)選以三七總皂苷為主要成分的三七提取物，如CN 1414011A實(shí)施例中公開(kāi)了三七提取方法。
本發(fā)明組合物中降香油，是指降香的揮發(fā)油成分。降香揮發(fā)油可由不同方法獲得，最常用的是水蒸氣蒸餾，如李奉勤等，正交試驗(yàn)探討降香揮發(fā)油的最佳提取條件，中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2005，11(4)，或CO2超臨界萃取法，如韓靜等，降香揮發(fā)油的理化性質(zhì)研究，中醫(yī)藥學(xué)刊，2004，22(7)。降香油也可通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)制備，或從市場(chǎng)購(gòu)買(mǎi)。降香油還可以于β-環(huán)糊精組成包合物，以固體形式存在，進(jìn)而以可溶性組分用于液體制劑的制備，如正交設(shè)計(jì)法研究降香揮發(fā)油-β-環(huán)糊精包合物的制備工藝，中國(guó)藥師，2000，3(2)。
本發(fā)明組合物中降香油可用冰片代替，參見(jiàn)CN1600318A。本發(fā)明的任意組合物中均可加入黃芪提取物，參見(jiàn)CN1248702C或CN1600319A。
本文中所引用專(zhuān)利文獻(xiàn)和非專(zhuān)利文獻(xiàn)，均以其全部?jī)?nèi)容在此引入作為參考。
本發(fā)明任意的提取物，均可與藥學(xué)上可接受的酸或堿反應(yīng)，形成相應(yīng)的鹽。優(yōu)選的與無(wú)機(jī)堿形成鹽的例子包括與堿金屬，如鈉、鉀等形成的鹽，與堿土金屬，如鈣、鎂等形成的鹽，及與鋁、銨形成的鹽。優(yōu)選與有機(jī)堿形成的鹽的例子包括三甲胺、三乙胺、吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己胺、N，N-二芐基乙烯基二胺等所形成的鹽。優(yōu)選的與無(wú)機(jī)鹽形成鹽的例子包括與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等所形成的鹽。優(yōu)選與與有機(jī)酸所形成鹽的例子包括與甲酸、乙酸、三氯乙酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來(lái)酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋(píng)果酸、甲磺酸、苯磺酸、P-甲基苯磺酸等所形成的鹽。優(yōu)選與堿性氨基酸所形成的鹽包括與精氨酸、賴(lài)氨酸、鳥(niǎo)氨酸等所形成的鹽，優(yōu)選的與酸性氨基酸所性的鹽的例子包括谷氨酸、天冬氨酸等所形成的鹽。
本發(fā)明的用于給藥的藥物組合物可包括所述的藥用組合物并任意組合有藥物可接受載體。
本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)“藥物可接受載體”指在制藥上使用的促進(jìn)該活性成分加工成制劑的賦型劑或輔助劑。該制劑可通過(guò)口服、肌肉內(nèi)、腹腔內(nèi)、皮下或靜脈內(nèi)給藥。優(yōu)選地，所述制劑，特別是那些諸如片劑、糖錠劑、栓劑和膠囊的制劑以及適合的溶液，包含有重量百分比約為0.01-99.99％的活性成分以及賦性劑和/或輔助劑。最優(yōu)選本發(fā)明組合物的劑型為滴丸。在最優(yōu)選劑型中，基質(zhì)選自聚乙二醇、聚養(yǎng)乙烯單硬脂酸酯(S-40)、硬脂酸鈉、甘油明膠、尿素、泊洛沙姆、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、蟲(chóng)蠟、氫化植物油、十八醇、十六醇中的一種或多種?；|(zhì)最優(yōu)選聚乙二醇(PEG)。
本發(fā)明使用的適合的賦性劑包括諸如多糖的填料，例如乳糖或蔗糖、甘露醇或山梨醇、纖維素衍生物、硫酸鎂、諸如磷酸三鈣或磷酸氫鈣的磷酸鈣，以及諸如淀粉糊的結(jié)合劑，例如玉米淀粉、小麥淀粉、水稻淀粉、土豆淀粉、明膠、黃芪膠和/或聚乙烯吡咯烷酮。
本發(fā)明使用的適合的輔助劑包括流體調(diào)節(jié)劑和潤(rùn)滑劑，例如滑石、硅石、硬脂酸或其鹽(諸如硬脂酸鎂)和/或聚乙二醇。對(duì)糖衣核心提供適合的包被，如果需要的話(huà)，其可以耐受胃液。出于該目的，可以采用濃縮的多糖溶液，可以含有任意的阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液以及適合的有機(jī)溶劑或溶劑混合物。為了生產(chǎn)耐受胃液的包被，即腸溶衣，采用和諸如乙酰纖維素鄰苯二酸酯或羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的適合纖維素制劑?？上蚱瑒┗蛱且掳恢刑砑尤玖匣蛏?。
本發(fā)明中的組合物可以組方成諸如靜脈內(nèi)、皮下和肌肉內(nèi)注射的注射方式，栓劑或舌下片劑的形式。采用本領(lǐng)域中普遍接受的方法來(lái)制備例如注射劑、栓劑、舌下片劑、片劑和膠囊的劑型的藥物制劑。
在制備注射劑時(shí)，如果需要，可將pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、增溶劑、懸浮劑、穩(wěn)定劑以及防腐劑摻入所述的有效成份中，隨后根據(jù)常規(guī)方法進(jìn)行靜脈內(nèi)、皮下或肌肉內(nèi)注射劑的制備。
增溶劑的例子包括聚氧化乙烯氫化蓖麻油、聚山梨醇酯80、煙酰胺、聚氧化乙烯脫水山梨醇半月桂酸酯、聚乙二醇和蓖麻油脂肪酸乙酯。懸浮劑的例子包括甲基纖維素、聚山梨醇酯80、羥乙基纖維素、阿拉伯膠、黃芪膠粉末、羧甲基纖維素鈉和聚氧化乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯。
穩(wěn)定劑的例子包括亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉和酯，防腐劑的例子包p-羥苯酸甲酯、p-羥苯酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲酚和氯甲酚。
在本發(fā)明中，當(dāng)活性化合物或組合物口服給藥時(shí)，可以采用片劑或膠囊、或水溶液或懸浮液的形式。當(dāng)采用片劑的時(shí)候，通常使用的載體包括乳糖、甘露醇和玉米淀粉，且通常加入諸如硬脂酸鎂的潤(rùn)滑劑。如果是采用膠囊形式，活性化合物在硬明膠膠囊中以干燥的形式給藥，或在適合的凝膠或液態(tài)載體，例如液體聚乙二醇或交叉膠中，在軟明膠膠囊中的形式給藥。當(dāng)需要口服水性懸浮液時(shí)，可將活性成分與乳化劑和懸浮劑混合。如果需要的話(huà)，還可以添加某些甜味劑和/或調(diào)味劑。
通過(guò)下面結(jié)合實(shí)施例進(jìn)行的詳細(xì)描述將更清楚地理解本發(fā)明的目的、特點(diǎn)和其它優(yōu)點(diǎn)，但它們并不試圖在任何方面限制本發(fā)明的范圍。
當(dāng)參考具體實(shí)施方案來(lái)描述本發(fā)明時(shí)，顯而易見(jiàn)的是本領(lǐng)域技術(shù)人員在不偏離本發(fā)明的精神和范圍下，將對(duì)這些實(shí)施方案進(jìn)行多種變化和修飾。
實(shí)施例實(shí)施例1取丹參脂溶性提取物35克、三七提取物220克，降香油10.5克，混合均勻，得本發(fā)明組合物。
實(shí)施例2取丹參脂溶性提取物35克、三七總皂苷33克，降香油10.5克，混合均勻，得本發(fā)明組合物。
實(shí)施例3取丹參酮IIA1克、三七提取物220克，降香油10.5克，混合均勻，得本發(fā)明組合物。
實(shí)施例4取丹參酮IIA1克、三七總皂苷33克，降香油10.5克，混合均勻，得本發(fā)明組合物。
實(shí)施例5按照常規(guī)方式生產(chǎn)滴丸分別取實(shí)施例1-4的中藥組合物16g，加入24gPEG6000，混合均勻，制成滴丸1000丸。
實(shí)施例6按照常規(guī)方式生產(chǎn)片劑分別取實(shí)施例1-4的中藥組合物200g，加入淀粉125g，滑石粉75.0g，硬脂酸鎂1g，制成片劑1000片。
實(shí)施例7按照常規(guī)方式生產(chǎn)膠囊劑分別取實(shí)施例1-4的中藥組合物200g，加入淀粉100g，乳糖10g，滑石粉5g，混合均勻，裝入膠囊殼中，制成1000粒膠囊。
實(shí)施例8按照常規(guī)方式生產(chǎn)顆粒劑，分別取實(shí)施例1-4的中藥組合物200g，加入淀粉100g，蔗糖70g，糊精30g，混合均勻，制成顆粒400g即可。
實(shí)施例9分別取實(shí)施例1-4的本發(fā)明組合物230克，甘露醇90克、EDTA15克和蒸餾水1500ml，上述組分混合均勻后，冷凍干燥，分裝1000支。
實(shí)施例10對(duì)比藥理試驗(yàn)結(jié)果本發(fā)明組合物與CN1600318A中公開(kāi)的組合物在對(duì)冠心病的治療效果比較，其中后者包含水溶性丹參提取物、三七總皂苷和降香油(參見(jiàn)說(shuō)明書(shū)第12-13頁(yè)具體實(shí)施方式
實(shí)施例一)。
1.分組及給藥
Wister雄性大鼠70只，體重255.8±29.6，按體重隨機(jī)分為6組生理鹽水對(duì)照組；CN1600318A組合物組；本發(fā)明實(shí)施例1中藥組合物；本發(fā)明實(shí)施例2中藥組合物；本發(fā)明實(shí)施例3中藥組合物；本發(fā)明實(shí)施例4中藥組合物。各藥物均以生理鹽水稀釋至所需濃度，給藥量為4ml/kg，尾靜脈給藥。每組10支大鼠。
2、方法(1)、大鼠實(shí)驗(yàn)性心肌梗死模型；動(dòng)物戊巴比妥鈉腹腔注射麻醉(45mg/kg)，仰位固定。氣管插管，在胸骨左側(cè)作2cra的縱切口，近胸骨側(cè)剪斷第3、第4勒軟骨，打開(kāi)胸腔后，連接人工呼吸機(jī)(通氣.量2ml/100g，50次/min)。剪開(kāi)心包膜，暴露心臟，冠狀動(dòng)脈左前降支根部穿線(xiàn)以備結(jié)扎，記錄標(biāo)準(zhǔn)II導(dǎo)聯(lián)心電圖，穩(wěn)定10分鐘，結(jié)扎冠狀動(dòng)脈左前降支，關(guān)閉胸腔。用針筒吸出動(dòng)物喉部分泌物，使動(dòng)物恢復(fù)自主呼吸。結(jié)扎冠狀動(dòng)脈15min后，靜脈給藥。結(jié)扎冠狀動(dòng)脈4小時(shí)后，摘取心臟，在結(jié)扎線(xiàn)以下橫切5片，進(jìn)行氯化硝基四氮唑藍(lán)(NBT)染色，計(jì)算心肌梗死區(qū)面積占心室及心臟面積的百分比，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理(t檢驗(yàn))。
(2)、離體langendorff心臟灌流法參考張均田主編藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué)第三版進(jìn)行。
3、結(jié)果(1)、對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性心肌梗塞范圍的影響，結(jié)果見(jiàn)表1。
表1各種提取物對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性心肌梗塞范圍的影響(平均值±標(biāo)準(zhǔn)差)

注*P＜0.05與模型組相比#P＜0.05與CN1600318A組相比
(2)對(duì)離體豚鼠心臟冠脈流量及心率的影響，結(jié)果見(jiàn)表2。

注*P＜0.05與模型組相比#P＜0.05與CN1600318A組相比表1和表2的結(jié)果顯示，CN1600318A和本發(fā)明實(shí)施例均有抗心肌缺血的作用，但本發(fā)明各組實(shí)施例均效果好于CN1600318A組。
權(quán)利要求
1一種治療冠心病的組合物，包含下列組分丹參脂溶性提取物，三七提取物，降香油。
2如權(quán)利要求1所述組合物，其中組分按重量百分比為丹參脂溶性提取物0.4％～44.6％三七提取物 42％～95.0％降香油 3.9％～23.6％。
3如權(quán)利要求2所述的組合物，其中丹參脂溶性提取物1.5％～25％三七提取物 74.2％～82.9％降香油 4.2％～20％。
4如權(quán)利要求3所述的組合物，其中丹參脂溶性提取物2.2％～13.2％三七提取物 74.2％～82.9％降香油 4.5％～13.4％。
5如權(quán)利要求4所述的組合物，其中丹參脂溶性提取物13.2％三七提取物 82.9％降香油 3.9％。
6如權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述的組合物，其中丹參脂溶性提取物是丹參酮IIA。
7如權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述的組合物，其中三七提取物為三七總皂苷。
8如權(quán)利要求2所述的組合物，其中丹參脂溶性提取物35份、三七總皂苷33份，降香油10.5份。
9如權(quán)利要求2所述的組合物，其中丹參酮IIA1份、三七提取物220份，降香油10.5份。
10如權(quán)利要求2所述的組合物，其中丹參酮IIA1份、三七總皂苷33份，降香油10.5份。
11如權(quán)利要求1-10任意一項(xiàng)所述的組合物在制備治療冠心病的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種藥用組合物，其包含丹參脂溶性提取物、三七提取物和降香油。也公開(kāi)了所述的本發(fā)明組合物在制備治療冠心病的藥物中的用途。同時(shí)公開(kāi)了該組合物的制備方法。
文檔編號(hào)A61P9/00GK1899373SQ20061010364
公開(kāi)日2007年1月24日 申請(qǐng)日期2006年7月26日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月26日
發(fā)明者戴浩 申請(qǐng)人:戴浩