專利名稱：含川芎嗪的藥物組合物及其制備方法與用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含川芎嗪的藥物組合物及其制備方法與用途，更具體地說，涉及一種由川芎嗪和紅花有效成分組合而成的藥物組合物及其制備方法以及在制備治療缺血性心腦血管疾病藥物方面的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
川芎嗪是從中藥川芎中提取得到的生物堿單體，常用其鹽酸鹽和磷酸鹽。鹽酸川芎嗪和磷酸川芎嗪為白色或類白色結(jié)晶性粉末，具有擴張血管、增加冠脈血流、腦血流和改善微循環(huán)、增加心肌收縮力、防治缺血、缺氧和再灌注造成的細胞損傷等藥理作用。川芎嗪吸收及排泄迅速，可以通過血腦脊液屏障。臨床用于缺血性腦血管疾病(如腦供血不足、腦血栓形成、腦栓塞)。
紅花是菊科紅花的干燥花，味辛、溫，具有活血通經(jīng)，化瘀止痛，活血解毒的功效。主要含黃酮類化合物、脂肪酸、色素、揮發(fā)油、多炔及其他成分。其中，黃酮類化合物主要由紅花醌苷、新紅花苷、山柰酚、槲皮素、6-羥基-山柰酚、黃芪苷、槲皮黃苷、山柰酚-3-蕓香糖苷和蘆丁、槲皮素-3-葡萄糖苷等組成。脂肪酸是油酸、亞油酸、棕櫚酸、肉豆蔻酸、月桂酸、二棕櫚酸、甘油酯等不飽和脂肪酸。色素主要包括紅花黃色素和紅色素。揮發(fā)油主要系低脂肪酸和少量芳香酯和烷烴。多炔主要為3(順)，11(反)-和3(反)-十三碳-1，3，11-三烯-5，7，9-三炔。此外，還含有二十九烷、B-谷甾醇-3-O-葡萄糖苷。紅花花中不僅含鉀、鈉、氯等大量元素，而且還富含鉻、錳、鋅、鉬等微量元素。另尚含多糖和腺苷等物質(zhì)。紅花具有以下藥理作用1、興奮子宮的作用；2、降低血壓、血脂的作用；3、抗凝血、血栓的作用；4、對心功能及血管的影響；5、抗炎作用；6、鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)定作用；7、抗衰老作用。
申請?zhí)枮镃N03140467.7的專利文獻公開了川芎嗪及其衍生物和紅花有效成分的組方藥物，但是在實施例中未公開兩者處方、制備方法等的進一步信息。
文獻[涂青松，等。川紅注射液合并放射治療鼻咽癌遠期療效觀察。中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，1995，5(4)27]公開了川紅注射液，其中每ml含川芎1g、紅花0.6g，但是沒有公開任何制備方法，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說無法制得最終產(chǎn)品。
川芎、紅花藥材不同產(chǎn)地、不同采摘季節(jié)的原藥材質(zhì)量差異較大，再加之提取工藝的不同，使得制劑中的有效成分的含量差別很大，質(zhì)量難以嚴格控制。

發(fā)明內(nèi)容
針對以上現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明研究人員經(jīng)過大量的試驗，制備出以川芎嗪和紅花有效成分為活性成分，按一定重量配比，療效很好的藥物組合物。本發(fā)明藥物組合物使得各有效成分在協(xié)同增效的同時，質(zhì)量易于控制，可以降低不良反應(yīng)的發(fā)生。
本發(fā)明的一個目的是公開一種由川芎嗪和紅花有效成分組成的藥物組合物。
本發(fā)明的另一個目的是公開上述藥物組合物的制備方法。
本發(fā)明藥物組合物中，川芎嗪重量為紅花有效成分重量的5-20倍時，具有協(xié)同增效的作用。
上述藥物組合物中，川芎嗪重量為紅花有效成分重量的10-15倍時，協(xié)同增效的作用更好。
上述藥物組合物中，川芎嗪重量為紅花有效成分重量的10倍時，協(xié)同增效的作用最好。
上述藥物組合物中的川芎嗪為其衍生物，包括鹽酸川芎嗪和/或磷酸川芎嗪。
上述紅花有效成分，優(yōu)選為色素類化合物。
上述紅花有效成分，更優(yōu)選為紅花黃色素。
上述紅花有效成分，最優(yōu)選為羥基紅花黃色素A。
當然，上述紅花有效成分還可以包括紅花的黃酮類化合物和揮發(fā)油。
上述的黃酮類化合物包括紅花醌苷、新紅花苷、山柰酚、槲皮素、6-羥基-山柰酚、黃芪苷、槲皮黃苷、山柰酚-3-蕓香糖苷、蘆丁、槲皮素-3-葡萄糖苷等。
上述的鹽酸川芎嗪和磷酸川芎嗪可采用符合藥用標準的原料。
現(xiàn)有技術(shù)已能對紅花中的有效成分或部位進行有效的提取和純化，得到的產(chǎn)品純度能達到90％或者更高。
因此，優(yōu)選地，直接采用市售的或已知方法提取的純度大于90％的羥基紅花黃色素A或純度大于50％的有效部位(紅花總黃酮、紅花黃色素)進行組合。
本發(fā)明的藥物組合物按照常規(guī)方法制備成藥物制劑。
本發(fā)明藥物制劑的劑型可以是口服制劑和注射制劑。其中口服制劑包括片劑、膠囊劑、丸劑、糖漿劑、顆粒劑、口服溶液劑、口服混懸劑或口服乳劑。注射劑包括小容量注射劑、大容量注射劑、粉針劑和凍干粉針劑。
本發(fā)明的各種劑型中可以根據(jù)需要，加入藥學(xué)上可接受的附加劑，例如抗氧劑、增溶劑，等滲調(diào)節(jié)劑、賦形劑等。
中藥的許多有效成分容易被氧化，可以加入抗氧劑，例如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉等。
如果注射劑中含有脂溶性有效成分，為了增加其溶解度，可以加入吐溫-80等增溶劑。
用于調(diào)節(jié)滲透壓的等滲調(diào)節(jié)劑，常用于靜脈注射劑和大輸液，例如，氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、乳酸鈉、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖酐等，優(yōu)選為氯化鈉和/或葡萄糖。粉針中可以加入賦形劑，例如，甘露醇、葡萄糖等。
在片劑中可以根據(jù)需要加入填充劑、潤濕劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。填充劑可以是淀粉、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉等。潤濕劑可以是水和/或乙醇。粘合劑可以是聚維酮、淀粉漿、纖維素等。崩解劑可以是交聯(lián)聚維酮、CC-Na、淀粉或CMC-Na等。潤滑劑可以是滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂鈣、硬脂酸鎂等。
在顆粒劑中可以根據(jù)需要加入填充劑、潤濕劑、粘合劑等。
溶液型液體劑中可以加入防腐劑、矯味劑。
糖漿劑中還應(yīng)加入濃蔗糖水溶液。
混懸劑中可以根據(jù)需要加入助懸劑、潤濕劑、絮凝劑等。助懸劑可以是阿拉伯膠、海藻酸鈉、瓊脂、聚維酮、纖維素類、卡波普、丙烯酸鈉。
口服乳劑中可以加入乳化劑、防腐劑、矯味劑等。
本發(fā)明研究人員進行了大量實驗，對川芎嗪和紅花有效成分(以羥基紅花黃色素A為指標)(按照藥理實施例1中的方法進行)重量配比進行了優(yōu)選。實驗結(jié)果見表1。
表1 活性成分配比優(yōu)選實驗


注±表示藥理作用差；+表示藥理作用一般；++表示藥理作用較好；+++表示藥理作用最好。
由上述實驗結(jié)果可以看出，當川芎嗪重量份為紅花有效成分重量份的5-20倍時，協(xié)同效果一般；其中當川芎嗪重量份為紅花有效成分重量份的10-15倍時，協(xié)同效果較好；其中當川芎嗪重量份為紅花有效成分重量份的10倍時，協(xié)同效果最好。
本發(fā)明藥物組合物能充分發(fā)揮各組分的協(xié)同作用，有效成分含量明確，基本不含對人體無用或有害的成分，特別能適合制備對藥物純度要求嚴格的各種注射用劑型，發(fā)揮注射劑較其他劑型見效快的優(yōu)點。
本發(fā)明的各種劑型，從根本上解決了注射劑長期存在的用藥安全性問題，尤其適合用于治療心腦血管疾病。
本發(fā)明所述的藥物組合物為川芎嗪和紅花有效成分按特定比例組配而成的復(fù)方制劑，其吸收及排泄迅速，可以通過血-腦脊液屏障。通過二者相互補充協(xié)同作用于機體，充分發(fā)揮活血化瘀，有抗血小板凝集，擴張血管，改善微循環(huán)作用，適用于缺血性心腦血管疾病的冶療，如腦供血不足、腦血栓形成、腦栓塞、腦血管痙攣、腦功能不全、老年性癡呆、帕金森氏綜合癥、腦中風(fēng)、高血壓、高血脂、動脈硬化、冠心病、心絞痛、心肌梗塞。也可用于肝纖維化、糖尿病引起的微循環(huán)病變，脈管炎等。
藥理實施例本發(fā)明研究人員以申請?zhí)枮镃N200510087001.5專利文獻中的凍干粉針劑作為陽性對照藥，對本發(fā)明進行了以下的藥效學(xué)實驗。
1、對小鼠缺氧耐力的影響實驗取健康昆明種小鼠30只，體重20～24g。隨機分成正常對照組，陽性對照組、本發(fā)明藥物組。每組10只，雌雄各半，分籠飼養(yǎng)。各組分別靜脈注射給予相應(yīng)藥物，對照組給相應(yīng)體積的生理鹽水，1次/d，連續(xù)7d。于末次給藥后1小時，將小鼠分別置于體積為150ml磨口瓶中，內(nèi)放15g鈉石灰，密閉觀察其存活時間。結(jié)果見表2。
表2 對小鼠常壓缺氧的影響(X±S)

注與正常對照組比較*P＜0.05；**P＜0.01。
2、對小鼠心肌缺氧的保護作用實驗取健康昆明種小鼠30只，體重18～22g，隨機分成3組，隨機分成正常對照組，陽性藥物組、本發(fā)明藥物組。每組雌雄各半，分籠飼養(yǎng)。各組分別靜脈注射給予相應(yīng)藥物，對照組給相應(yīng)體積的生理鹽水。給藥方法1次/天，連續(xù)7天。于末次給藥后1小時用烏拉坦1.2g/kg腹腔注射麻醉，背部固定，分離氣管，以動脈夾夾閉氣管，用心電儀觀察心電，并用秒表記下小鼠夾閉氣管后至心電消失的時間。結(jié)果見表3。
表3 對小鼠心肌缺氧的影響(X±S)

注與正常對照組比較*P＜0.05；**P＜0.01。
3、對大鼠體內(nèi)血栓形成的影響將大鼠隨機分成3組，每組10只，分別為正常對照組，陽性藥物組、本發(fā)明藥物組。各組分別靜脈給予相應(yīng)藥物，對照組給相應(yīng)體積的生理鹽水，對照組給生理鹽水。每日1次，連續(xù)給藥7天，末次給藥后1小時，將大鼠用10％水合氯醛，按0.3g/kg體重麻醉后固定，分離左頸總動脈，在血栓儀上以2mA電流刺激血管7min后，記錄血栓形成時間。結(jié)果見表4。
表4 對大鼠體內(nèi)血栓形成的影響(X±S)

注與正常對照組比較*P＜0.05；**P＜0.01。
由上述藥理實驗可以看出，本發(fā)明藥物制劑具有很好的治療心腦血管疾病的作用。
具體實施例方式
下面用實施例進一步描述本發(fā)明，有利于對本發(fā)明及其優(yōu)點、效果更好的了解，但所述實施例僅用于說明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。
市售的紅花有效成分單一組分的純度在90％以上；有效部位的純度在50％以上。
實施例1稱取市售的羥基紅花黃色素A 10g、磷酸川芎嗪100g，可配成100000ml藥液，最終制成大容量注射劑400瓶(規(guī)格為250ml/瓶)。在濃配罐中加適量85℃注射用水，向濃配罐中投入900g氯化鈉、充分攪拌使完全溶解，按配制總體積的0.04％加入活性炭，加熱90℃，保溫20分鐘，降溫至50℃，將藥液脫炭過濾至稀配罐中，在稀配罐中加入上述原料，充分攪拌使完全溶解，按配制總體積的0.02％加入活性炭，靜置20分鐘，補加注射用水至配液量，調(diào)pH為4.8±0.2，將藥液脫炭過濾，藥液再經(jīng)終端過濾，灌封于輸液瓶中，灌封時逐瓶充氮，滅菌，即得輸液產(chǎn)品。
實施例2稱取市售的羥基紅花黃色素A 8g、紅花黃色素7g、紅花總黃酮5g、鹽酸川芎嗪100g，可配成100000ml藥液，最終制成大容量注射劑400瓶(規(guī)格為250ml/瓶)。在濃配罐中加適量85℃注射用水，向濃配罐中投入900g氯化鈉、充分攪拌使完全溶解，按配制總體積的0.04％加入活性炭，加熱90℃，保溫20分鐘，降溫至50℃，將藥液脫炭過濾至稀配罐中，在稀配罐中加入上述原料，充分攪拌使完全溶解，按配制總體積的0.02％加入活性炭，靜置20分鐘，補加注射用水至配液量，調(diào)PH為4.8±0.2，將藥液脫炭過濾，藥液再經(jīng)終端過濾，灌封于輸液瓶中，灌封時逐瓶充氮，滅菌，即得輸液產(chǎn)品。
實施例3稱取市售的羥基紅花黃色素A 4g、紅花黃色素1g、磷酸川芎嗪100g，可配成100000ml藥液，最終制成大容量注射劑400瓶(規(guī)格為250ml/瓶)。在濃配罐中加適量85℃注射用水，向濃配罐中投入900g氯化鈉、充分攪拌使完全溶解，按配制總體積的0.04％加入活性炭，加熱90℃，保溫20分鐘，降溫至50℃，將藥液脫炭過濾至稀配罐中，在稀配罐中加入上述原料，充分攪拌使完全溶解，按配制總體積的0.02％加入活性炭，靜置20分鐘，補加注射用水至配液量，調(diào)PH為4.8±0.2，將藥液脫炭過濾，藥液再經(jīng)終端過濾，灌封于輸液瓶中，灌封時逐瓶充氮，滅菌，即得輸液產(chǎn)品。
實施例4稱取市售的羥基紅花黃色素A 5g、揮發(fā)油1g、鹽酸川芎嗪90g，可配成2000ml藥液，最終制成小容量注射劑1000支。在配制罐中加適量48℃注射用水，再加入上述原料，充分攪拌使完全溶解，按配制總體積的0.02％加入活性炭，靜置20分鐘，加入適量吐溫-80，補加注射用水至配液量，調(diào)PH為4.5，將藥液脫炭過濾，藥液再經(jīng)終端過濾，灌封于安瓿中，灌封時安瓿逐支充氮，滅菌，即得小容量注射劑。
實施例5稱取市售的羥基紅花黃色素A 12g、磷酸川芎嗪100g，可配成100000ml藥液，最終制成大容量注射劑400瓶(規(guī)格為250ml/瓶)。在濃配罐中加適量85℃注射用水，向濃配罐中投入900g氯化鈉、充分攪拌使完全溶解，按配制總體積的0.04％加入活性炭，加熱90℃，保溫20分鐘，降溫至50℃，將藥液脫炭過濾至稀配罐中，在稀配罐中加入上述原料，充分攪拌使完全溶解，按配制總體積的0.02％加入活性炭，靜置20分鐘，補加注射用水至配液量，調(diào)PH為4.8±0.2，將藥液脫炭過濾，藥液再經(jīng)終端過濾，灌封于輸液瓶中，灌封時逐瓶充氮，滅菌，即得輸液產(chǎn)品。
實施例6稱取市售的羥基紅花黃色素A 10g、鹽酸川芎嗪120g，可配成100000ml藥液，最終制成大容量注射劑400瓶(規(guī)格為250ml/瓶)。在濃配罐中加適量85℃注射用水，向濃配罐中投入900g氯化鈉、充分攪拌使完全溶解，按配制總體積的0.04％加入活性炭，加熱90℃，保溫20分鐘，降溫至50℃，將藥液脫炭過濾至稀配罐中，在稀配罐中加入上述原料，充分攪拌使完全溶解，按配制總體積的0.02％加入活性炭，靜置20分鐘，補加注射用水至配液量，調(diào)PH為4.8±0.2，將藥液脫炭過濾，藥液再經(jīng)終端過濾，灌封于輸液瓶中，灌封時逐瓶充氮，滅菌，即得輸液產(chǎn)品。
實施例7稱取市售紅花黃色素10g、磷酸川芎嗪80g，可配成1000ml藥液，最終制成小容量注射劑1000支。在配制罐中加適量48±2℃注射用水，再加入上述原料，充分攪拌使其完全溶解，加入右旋糖酐40賦形劑，按配制總體積的0.02％加入活性炭，靜置20分鐘，補加注射用水至配液量，調(diào)PH為4.8，將藥液脫炭過濾，藥液再經(jīng)終端過濾，藥液經(jīng)終端過濾后灌裝(裝量1.0ml/支)，半加塞后凍干，制成凍干粉針產(chǎn)品。
實施例8稱取市售的羥基紅花黃色素A 8g、磷酸川芎嗪100g，可最終制成片劑1000片。將上述原料混合與80克淀粉混勻后用淀粉漿制粒，過20目篩整粒，干燥，加1克硬脂酸鎂壓制成片，即得片劑。
實施例9稱取市售的紅花總黃酮和紅花黃色素共10g、磷酸川芎嗪100g，可最終制成膠囊劑。將上述原料與80克淀粉、80克滑石粉混勻后，過100目篩，裝膠囊，得膠囊劑。
權(quán)利要求
1.一種含川芎嗪的藥物組合物，其特征在于，藥物組合物中川芎嗪重量為紅花有效成分重量的5-20倍。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，藥物組合物中川芎嗪重量為紅花有效成分重量的10-15倍。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，藥物組合物中川芎嗪重量為紅花有效成分重量的10倍。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3之一所述的藥物組合物，其特征在于，其中所述的川芎嗪為鹽酸川芎嗪和/或磷酸川芎嗪。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4之一所述的藥物組合物，其特征在于，其中所述的紅花有效成分為紅花黃色素。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，其中所述的紅花有效成分為羥基紅花黃色素A。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6之一所述的藥物組合物，其特征在于，其中所述的紅花有效成分還包括黃酮類化合物和揮發(fā)油中的一種或兩種的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7之一所述的藥物組合物，其特征在于，可以制備成口服制劑和注射制劑；其中口服制劑包括片劑、膠囊劑、丸劑、糖漿劑、顆粒劑、口服溶液劑、口服混懸劑或口服乳劑；注射劑包括小容量注射劑、大容量注射劑、粉針劑和凍干粉針劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物制劑中還含有藥學(xué)上可以接受的藥用輔料。
10.權(quán)利要求1-9之一所述的藥物組合物在制備治療缺血性心腦血管疾病，如腦供血不足、腦血栓形成、腦栓塞、腦血管痙攣、腦功能不全、老年性癡呆、帕金森氏綜合癥、腦中風(fēng)、高血壓、高血脂、動脈硬化、冠心病、心絞痛、心肌梗塞疾病，在制備治療肝纖維化、糖尿病引起的微循環(huán)病變，脈管炎各疾病藥物方面的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及含川芎嗪和紅花有效成分的藥物組合物及其制備方法與用途。本發(fā)明藥物組合物為川芎嗪和紅花有效成分組成的復(fù)方制劑，通過二者相互補充協(xié)同作用于機體，充分發(fā)揮活血化瘀、抗血小板凝集、擴張血管、改善微循環(huán)作用，可應(yīng)用于制備缺血性心腦血管疾病的藥物。
文檔編號A61P9/00GK1868500SQ20061008740
公開日2006年11月29日 申請日期2006年6月9日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月9日
發(fā)明者張玉梅 申請人:阿爾貝拉醫(yī)藥(中國)有限公司