專利名稱：奧沙利鉑磷脂復(fù)合物靜脈給藥的納米混懸注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鉑絡(luò)合物類抗腫瘤藥物制劑及其制備方法，確切地說是奧沙利鉑磷脂復(fù)合物靜脈給藥的納米混懸注射劑。
背景技術(shù)：
奧沙利鉑(oxaliplatin)是一種由Y.Kidani在1978年，從二氨基環(huán)己烷衍生物的混合物(dach-鉑)中制備的光學(xué)異構(gòu)體，即(1R-反式)-(1，2-環(huán)己二胺-N，N′)[草酸(2-)-O，O′]合鉑。是一種抑制細(xì)胞的抗腫瘤藥，它被用作多種類型腫瘤的治療，并且特別是那些結(jié)腸的、卵巢的、上呼吸道的腫瘤，以及表皮樣的腫瘤以及生發(fā)細(xì)胞腫瘤。
奧沙利鉑(oxaliplatin)奧沙利鉑難溶于含水載體和多數(shù)有機(jī)溶劑中，其臨床應(yīng)用受到了極大的限制。
奧沙利鉑難溶于水，使其臨床用藥體積較大。目前，臨床應(yīng)用的奧沙利鉑制劑有凍干劑和注射液兩種形式。凍干劑有50mg和100mg兩個(gè)規(guī)格；注射液有50mg:10ml和100mg:20ml兩個(gè)規(guī)格。奧沙利鉑在臨床上單藥治療方案為奧沙利鉑130mg/m2，用5％葡萄糖溶液500ml稀釋，靜脈輸入給藥。按中國人平均體表面積1.7m2計(jì)算，每次給藥劑量約220mg，相當(dāng)于給藥體積44ml。
奧沙利鉑不溶于有機(jī)溶劑及油脂類，妨礙其通過已知方法在乳劑、脂質(zhì)體等中的包裹。
奧沙利鉑的毒性較大，主要是全身副作用如外周神經(jīng)痛和肺毒性。血液學(xué)方面的不良反應(yīng)主要是貧血、白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少、血小板減少，非血液血方面的不良反應(yīng)主要是惡心、嘔吐、腹瀉、末梢神經(jīng)炎等。
為解決上述問題，公開號(hào)為CN 1628638A的日本藥物輸送公司(Mebiopharm)的專利“含有奧沙利鉑的脂質(zhì)體制劑”提供了一種被親水性聚合物和配基衍生化的奧沙利鉑脂質(zhì)體制劑，親水性聚合物是聚乙二醇，配基是運(yùn)鐵蛋白。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種非脂質(zhì)體的奧沙利鉑磷脂復(fù)合物，采用或不采用冷凍干燥技術(shù)，將其配制在藥學(xué)上可接受的水性稀釋劑中，制成奧沙利鉑磷脂復(fù)合物的靜脈給藥的納米混懸注射劑，并提供其制備方法。將其用于一線治療6個(gè)月以內(nèi)或其后無效及復(fù)發(fā)的轉(zhuǎn)移性結(jié)腸、直腸癌。此外，對(duì)于晚期結(jié)腸直腸癌患者病情復(fù)發(fā)或得不到控制者而言，奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣聯(lián)用將是特別有效的治療藥物。形成磷脂復(fù)合物混懸劑所用的方法大體上與形成脂質(zhì)體所用的方法相同，但本發(fā)明因?yàn)椴捎酶叩乃幤奉愔?，即藥物與磷脂(以磷脂酰膽堿計(jì))的摩爾比約為1∶1，形成的基本上是磷脂復(fù)合物而非脂質(zhì)體。其效力基本等于或大于游離形式的同一藥品，且毒性大大降低。
磷脂復(fù)合物既改善了藥物的親水性，又改善了其親脂性。水溶解性能的改善與復(fù)合物的無定型特征及在水中磷脂形成膠團(tuán)的增溶作用有關(guān)；而脂溶性的改善，一方面是由于其無定型的狀態(tài)，另一方面則是復(fù)合物中藥物的極性端與磷脂相互作用而受到一定的掩蔽。
藥物磷脂復(fù)合物在水中可形成膠團(tuán)形狀，類似脂質(zhì)體，但二者有根本的差別。脂質(zhì)體是將藥物包裹在由磷脂形成的封閉的囊泡內(nèi)，藥物游離于囊泡內(nèi)的溶液中，或分散在磷脂的多層膜之間；而磷脂復(fù)合物則是藥物通過與磷脂的極性端之間相互作用而形成一個(gè)整體，這并不影響磷脂的兩性作用及其在水中分散的特性，當(dāng)其攜帶藥物分子在水中分散時(shí)，分子間有序排列形成不同于脂質(zhì)體的球狀體。
磷脂復(fù)合物混懸劑具有與脂質(zhì)體類似的特點(diǎn)，如增加與癌細(xì)胞的親合力和攝取量，提高載藥量、降低用藥劑量，提高療效，降低毒副作用等；因其使用生物相容性的磷脂為載體，在終產(chǎn)品中不含有機(jī)溶劑，可避免用助溶劑增溶難溶性藥物所帶來的毒性和副作用等問題；可改變藥物的體內(nèi)分布，獲得一些較佳的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。業(yè)已發(fā)現(xiàn)，納米混懸液溶出度明顯高于微米混懸液，血藥濃度較高，不過因?yàn)樗幬锶艹霾⒎撬矔r(shí)發(fā)生，所以與溶液劑相比，納米混懸液不但載藥量大，而且安全、低毒，其在皮下、肌內(nèi)和皮內(nèi)的貯庫式傳送可產(chǎn)生緩釋效果。
本發(fā)明提供的奧沙利鉑納米混懸劑，旨在提高奧沙利鉑的載藥量、降低毒性、方便臨床使用、改善患者的順應(yīng)性、降低其對(duì)血管的刺激性，使其更好地發(fā)揮臨床療效。所述的奧沙利鉑納米混懸劑，為膠體分散系，可以是液體制劑，也可以是冷凍干燥后的凍干劑，供靜脈注射給藥。
本發(fā)明的奧沙利鉑納米混懸注射劑，同樣是以藥用原料奧沙利鉑作為有效藥物成分，由以下成分組成(重量/體積百分比，下同)(a)奧沙利鉑0.5％～5.0％；(b)表面活性劑0.1％～20.0％；(c)pH調(diào)節(jié)劑0～1.0％，調(diào)節(jié)pH值至4.0～9.0；(d)等滲劑0～10.0％；(e)抗氧劑0～0.1％；(f)余量為注射用水。
用于注射的凍干混懸劑，還含有0.5％～10.0％的賦型劑。
優(yōu)選的配比為
(a)奧沙利鉑0.5％～2.0％；(b)表面活性劑0.5％～10.0％；(c)pH調(diào)節(jié)劑0～0.1％，調(diào)節(jié)pH值至4.0～7.0；(d)等滲劑0～5.0％；(e)抗氧劑0～0.05％；(f)余量為注射用水。
用于注射的凍干混懸劑，還含有1.0～5.0％的賦型劑。
本發(fā)明的奧沙利鉑納米混懸劑的制備方法的特征是按所說的比例量，先制備奧沙利鉑與表面活性劑及其它附加劑共混于水相中的混懸液，再進(jìn)行均化、過濾、分裝、滅菌。所述的均化為超聲波或均質(zhì)機(jī)均化或其混合；為使粒徑分布更均一，可以選用孔徑為0.45μm或0.22μm的微孔濾膜過濾，除菌可采用無菌技術(shù)、膜濾技術(shù)或通過高壓滅菌法終點(diǎn)滅菌。采用微孔濾膜過濾方法，最好選用孔徑為0.22μm的微孔濾膜。將微孔濾膜過濾后的混懸液分裝，分裝體積2～20ml，灌封，制成液體的混懸劑，或加入凍干賦型劑，分裝體積1～5ml，經(jīng)冷凍干燥制成凍干混懸劑。得到的混懸劑可供靜脈注射給藥。
本發(fā)明上述的奧沙利鉑與表面活性劑及其它附加劑共混于水相中的混懸液的制備有多種方法。一種方式是首先在一種溶劑，例如二甲基亞砜或甲醇中將奧沙利鉑溶解；將表面活性劑例如大豆磷脂或蛋黃卵磷脂溶解于一種有機(jī)溶劑中，如甲醇、乙醇、異丙醇、氯仿、四氯化碳和二氯甲烷等，并將磷脂溶液與藥物溶液混合，向該混合溶液中加入水相，例如蒸餾水或緩沖液如草酸或草酸鈉溶液，減壓蒸發(fā)溶劑。另一種方式是藥物溶液與磷脂溶液混合，減壓蒸發(fā)溶劑，生成薄膜，向該膜中加入水相水合。再有一種方式是得到的干燥奧沙利鉑磷脂薄膜再懸浮在一種溶劑中，例如甲醇、乙醇、異丙醇、氯仿、四氯化碳和二氯甲烷等，并在該膜水合以前，再次減壓蒸發(fā)。還有一種方式是將藥物磷脂薄膜進(jìn)行減壓真空干燥或冷凍干燥處理后，再加入水相水合。
本發(fā)明組合物中使用的表面活性劑選自大豆磷脂、蛋黃卵磷脂、羥基卵磷脂、氫化磷脂、合成磷脂、膽固醇、C11～C22醇、泊洛沙姆、聚山梨酯80、(脫氧)膽酸鈉、聚氧乙烯蓖麻油等。優(yōu)選的是大豆磷脂或蛋黃卵磷脂。奧沙利鉑與磷脂(以磷脂酰膽堿計(jì))的摩爾比為1∶0.2～1∶5，優(yōu)選的是1∶0.8～1∶1.5，更為優(yōu)選的是1∶1。
本發(fā)明組合物配制成pH為4.0～6.0的形式，pH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸、磷酸、枸櫞酸或其堿金屬鹽、草酸或其堿金屬鹽、氫氧化鈉(鉀)、冰醋酸或其堿金屬鹽、磷酸鹽(如磷酸二氫鈉與磷酸氫二鈉)、甘氨酸及藥學(xué)上允許的鹽，優(yōu)選的是草酸或草酸鈉。
通過加入等滲劑如甘油、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、果糖或其混合物，使本發(fā)明組合物與血液等滲。優(yōu)選的張力調(diào)節(jié)劑是甘油或葡萄糖。
本發(fā)明組合物的抗氧劑選自維生素E、鹽酸半胱氨酸、維生素C、亞硫酸鹽類、乙二胺四乙酸(EDTA)、EDTA的衍生物和甲磺酸去鐵胺或其混合物。
制備凍干混懸劑時(shí)使用的賦型劑選自乳糖、甘露糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖苷、葡萄糖等。
上述奧沙利鉑磷脂復(fù)合物的混懸液制備中使用的溶解奧沙利鉑的溶劑選自甲醇或二甲基亞砜。溶解磷脂的溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、氯仿、四氯化碳和二氯甲烷，優(yōu)選的是二氯甲烷，因?yàn)槠渚哂械投拘浴?br> 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是本發(fā)明的混懸劑載藥量大，安全、低毒。經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明，該制劑穩(wěn)定性高；通針性好；沒有溶血作用和靜脈血管刺激性；制備方法簡便易行，容易實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品化。
具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式
再對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說明，但不應(yīng)就此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)思想情況下，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段做出的相應(yīng)替換或變更的修改，均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
實(shí)施例1在圓底燒瓶中將奧沙利鉑1.5g溶解在30ml二甲基亞砜中，將大豆磷脂4.5g和維生素E30mg溶解在100ml氯仿中，得到的混合液在40℃減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，在燒瓶上產(chǎn)生一層薄膜，然后減壓真空干燥1～2天。稱取草酸鈉7.5mg，甘油3.0g，乙二胺四乙酸二鈉0.05g，共同溶于150ml蒸餾水中制成水相。將干燥后的薄膜懸浮在上述水相中。將懸浮液轉(zhuǎn)移到超聲波處理器中處理至透明，再經(jīng)均質(zhì)機(jī)均化，制得混懸注射液。經(jīng)過0.22μm的微孔濾膜除菌過濾后，分裝體積5ml，灌封。終產(chǎn)物含有10mg/ml的奧沙利鉑。
實(shí)施例2在圓底燒瓶中將奧沙利鉑1.0g加到1000ml的甲醇中，至槽式超聲波處理器中處理至全部溶解，加入蛋黃卵磷脂的二氯甲烷溶液(4.0g在100ml二氯甲烷中)。取草酸5.0mg，葡萄糖5.0g，乙二胺四乙酸二鈉0.03g，共同溶于100ml蒸餾水中得水相。將水相加入上述藥物與磷脂的混合液中，混合均勻，于40℃下減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑，將懸浮液轉(zhuǎn)移到超聲波處理器中處理至透明，再經(jīng)均質(zhì)機(jī)均化，制得混懸注射液。經(jīng)過0.22μm的微孔濾膜除菌過濾后，分裝，分裝體積10ml。
實(shí)施例3在圓底燒瓶中將奧沙利鉑1.0g加到1000ml的甲醇中，至槽式超聲波處理器中處理至全部溶解，加入蛋黃卵磷脂的氯仿溶液(4.g在100ml氯仿中)，得到的混合液在40℃減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，在燒瓶上產(chǎn)生一層薄膜。取草酸3.0mg，甘露醇1.0g，乙二胺四乙酸二鈉0.02g溶解在100ml蒸餾水中得水相。將薄膜懸浮在上述水相中，將懸浮液轉(zhuǎn)移到高速乳勻機(jī)中均質(zhì)，制備得混懸液，經(jīng)過0.22μm的微孔濾膜除菌過濾，分裝，分裝體積3ml，經(jīng)冷凍干燥制成凍干混懸注射劑。
權(quán)利要求
1.奧沙利鉑磷脂復(fù)合物靜脈給藥的納米混懸注射劑，其特征在于它由以下成分按重量/體積百分比組成(a)奧沙利鉑0.5％～5.0％；(b)表面活性劑0.1％～20.0％；(c)pH調(diào)節(jié)劑0～1.0％，調(diào)節(jié)pH值至4.0～9.0；(d)等滲劑0～10.0％；(e)抗氧劑0～0.1％；(f)余量為注射用水；用于注射的凍干混懸劑，還含有0.5％～10.0％的賦型劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧沙利鉑磷脂復(fù)合物靜脈給藥的納米混懸注射劑，其特征在于由以下成分按重量/體積百分比組成(a)奧沙利鉑0.5％～2.0％；(b)表面活性劑0.5％～10.0％；(c)pH調(diào)節(jié)劑0～0.1％，調(diào)節(jié)pH值至4.0～7.0；(d)等滲劑0～5.0％；(e)抗氧劑0～0.05％；(f)余量為注射用水；用于注射的凍干混懸劑，還含有1.0～5.0％的賦型劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的奧沙利鉑磷脂復(fù)合物靜脈給藥的納米混懸注制劑，其特征在于表面活性劑選自大豆磷脂、蛋黃卵磷脂、羥基卵磷脂、氫化磷脂、合成磷脂、膽固醇、C11～C22醇、泊洛沙姆、聚山梨酯80、脫氧膽酸鈉、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或一種以上的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的奧沙利鉑磷脂復(fù)合物靜脈給藥的納米混懸注射劑，其特征在于奧沙利鉑與磷脂的摩爾比為1∶0.2～1∶5。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的奧沙利鉑磷脂復(fù)合物靜脈給藥的納米混懸注射劑，其特征在于pH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸、磷酸、枸櫞酸或其堿金屬鹽、草酸或其堿金屬鹽、氫氧化鈉、氫氧化鉀、冰醋酸或其堿金屬鹽、磷酸鹽、甘氨酸藥學(xué)上允許的鹽中的一種或一種以上的混合物；等滲劑選自甘油、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、果糖及藥學(xué)上允許的鹽中的一種或一種以上的混合物；抗氧劑選自維生素E、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸的衍生物和甲磺酸去鐵胺、鹽酸半胱氨酸、維生素C、亞硫酸鹽類中的一種或一種以上的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的奧沙利鉑磷脂復(fù)合物靜脈給藥的納米混懸注射劑，其特征在于制備凍干制劑時(shí)使用的賦型劑選自乳糖、甘露糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖苷、葡萄糖中的一種或一種以上的混合物。
7.一種如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的奧沙利鉑磷脂復(fù)合物靜脈給藥的納米混懸注射劑的制備方法，其特征在于制備方法包括如下步驟(a)將奧沙利鉑溶解在甲醇或二甲基亞砜中；(b)將一種或多種磷脂溶解在一種或多種選自諸如甲醇、乙醇、異丙醇、氯仿、四氯化碳和二氯甲烷有機(jī)溶劑之中；(c)將步驟(a)和(b)的溶液混合；(d)將水相加入步驟(c)的混合溶液中；(e)減壓蒸發(fā)除去步驟(d)中的溶劑，形成奧沙利鉑磷脂復(fù)合物的混懸液。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的奧沙利鉑磷脂復(fù)合物靜脈給藥的納米混懸注射劑的制備方法，其特征在于藥物溶液與磷脂溶液混合，減壓蒸發(fā)溶劑，生成薄膜，該膜在水相中水合；得到的干燥奧沙利鉑磷脂薄膜再懸浮在甲醇、乙醇、異丙醇、氯仿、四氯化碳和二氯甲烷溶劑中，并在該膜水合以前，再次減壓蒸發(fā)；或?qū)⑺幬锪字∧みM(jìn)行減壓真空干燥或冷凍干燥處理后，再加入水相水合。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的奧沙利鉑磷脂復(fù)合物靜脈給藥的納米混懸注射劑的制備方法，其特征在于所述的水相中含有注射用水、緩沖劑、等滲劑、抗氧劑中的一種或一種以上的混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的奧沙利鉑磷脂復(fù)合物靜脈給藥的納米混懸注射劑的制備方法，其特征在于減壓后的溶液需進(jìn)行混懸液均化、過濾、分裝、滅菌，所述的均化為超聲波或均質(zhì)機(jī)均化或其混合；過濾選用孔徑為0.45μm或0.22μm的微孔濾膜過濾；除菌采用無菌技術(shù)、膜濾技術(shù)或高壓滅菌法，將微孔濾膜過濾后的混懸液分裝，分裝體積2～20ml，灌封，制成液體的混懸劑，或加入凍干賦型劑，分裝體積1～5ml，經(jīng)冷凍干燥制成凍干混懸劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種奧沙利鉑磷脂復(fù)合物靜脈給藥的納米混懸注射劑。采用或不采用冷凍干燥技術(shù)，將其配制在藥學(xué)上可接受的水性稀釋劑中，制成可供靜脈注射的磷脂復(fù)合物的納米混懸劑。它由以下成分按重量/體積百分比組成奧沙利鉑0.5％～5.0％；表面活性劑0.1％～20.0％；pH調(diào)節(jié)劑0～1.0％，調(diào)節(jié)pH值至4.0～9.0；等滲劑0～10.0％；抗氧劑0～0.1％；余量為注射用水；用于注射的凍干混懸劑，還含有0.5％～10.0％的賦型劑。本發(fā)明的混懸劑載藥量大，安全、低毒。制劑穩(wěn)定性高；通針性好；沒有溶血作用和靜脈血管刺激性；制備方法簡便易行，容易實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品化。
文檔編號(hào)A61P35/00GK1868455SQ20061008435
公開日2006年11月29日 申請(qǐng)日期2006年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月20日
發(fā)明者王東凱, 劉偉 申請(qǐng)人:沈陽藥科大學(xué)