一種黃芩苷納米結晶及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種黃芩苷納米結晶，包括原料和輔料，原料為黃芩苷。其制備方法為：（1）將穩(wěn)定劑分散在水中得到體系A；（2）將黃芩苷分散在其良溶劑中得到體系B；（3）將體系B在高速剪切作用下分散于體系A中，得到納米混懸液C；（4）納米混懸液C經(jīng)高速離心后，棄去上清液，加少量體系A重新高速剪切分散得到濃混懸液D；（5）取步驟（3）所得的納米混懸液C或步驟（4）所得的濃混懸液D，加入保護劑后經(jīng)干燥即得黃芩苷固態(tài)納米結晶。本發(fā)明克服了黃芩苷難溶于水的缺陷，與原料藥相比，所制得的黃芩苷納米結晶的飽和溶解度得到了顯著提高。
【專利說明】一種黃芩苷納米結晶及其制備方法【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥領域，具體是醫(yī)藥制劑領域，特別是一種黃芩苷納米結晶的制備方法
技術背景
[0002]黃芩苷是從中藥黃芩中提取的主要活性成分，屬黃酮類化合物，分子式C21H18O11,分子量為446.35。其為黃色結晶，熔點223 °C，幾乎不溶于水，具一定的脂溶性。
[0003]研究表明黃芩苷具有抗腫瘤、抗病原體、保護肝損傷、改善糖尿病腎病、修復保護腦損傷、改善視網(wǎng)膜病變、抗過敏等藥理作用。但由于黃芩苷溶解性不佳、水溶液不穩(wěn)定、口服吸收差，制劑通常存在生物利用度低、半衰期短等缺點，不利于充分發(fā)揮其臨床療效。
[0004]圍繞提高難溶性藥物溶解度和生物利用度的重要課題，近年來相繼發(fā)展了環(huán)糊精包合、微乳、固體分散、微粉、脂質(zhì)體等新型技術。如CN1552449公開了黃芩苷的環(huán)糊精包合物、制劑及制備方法，使其溶解度大幅提高。但這些技術仍普遍存在工藝復雜、載藥量低、輔料用量大等局限。
[0005]納米混懸劑是20世紀末發(fā)展起來的一種新型納米給藥系統(tǒng)，納米混懸劑是由純藥物粒子加入少量表面活性劑作為穩(wěn)定劑，在分散介質(zhì)中高度分散，形成亞微粒膠體分散系統(tǒng)。目前，納米混懸劑主要是經(jīng)口服、注射或吸入給藥等，或經(jīng)噴霧干燥、冷凍干燥和流化床干燥可進一步固化后，制備成膠囊、片劑等多種劑型。
[0006]納米混懸劑的主要制備方法有遞質(zhì)研磨法、高壓均質(zhì)法、沉淀法等。CN102824356A公開了一種黃芩苷納晶混懸劑、納晶干粉及其制備方法，主要是采用高壓均質(zhì)或超聲粉碎制得納米混懸液，經(jīng)干燥得納米結晶干粉。而沉淀法制備納米混懸液的突出優(yōu)勢在于操作簡便、耗能小、可一步完成，適用于穩(wěn)定性較差的藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術不足，提供一種簡便的黃芩苷納米結晶的制備方法，利用沉淀法將制備黃芩苷納米混懸劑或固態(tài)納米結晶粉，提高藥物的飽和溶解度和溶出速度，改善其制劑的生物利用度。
[0008]本發(fā)明的目的是通過以下技術方案予以實現(xiàn):
一種黃芩苷納米結晶，包括原料和輔料，原料為黃芩苷，輔料為穩(wěn)定劑和(或)保護劑。原料與輔料的重量比如下:黃芩苷與穩(wěn)定劑的重量比為:1:0.01~2。黃芩苷與保護劑的重量比為1:0~10。
[0009]上述一種黃芩苷納米結晶的制備方法，包括如下步驟:
a.將穩(wěn)定劑分散在水中得到體系A;
b.將黃芩苷分散在其良溶劑中得到體系B;
c.將體系B在剪切作用下分散于體系A中，得到黃芩苷納米混懸液C；
上述步驟c得到的黃芩苷納米混懸液C經(jīng)離心后，棄去上清液，加入體系A重新剪切分散得到黃芩苷濃混懸液D ；
上述黃芩苷納米混懸液C或所述黃芩苷濃混懸液D，加入保護劑后進行干燥，即得黃芩苷固態(tài)納米結晶粉；
上述步驟a中，所述穩(wěn)定劑為表面活性劑和(或)高分子材料；
上述表面活性劑是泊洛沙姆、吐溫、聚乙烯醇(PVA)、卵磷脂、十二烷基硫酸鈉(SDS)、d-α -生育酚琥珀酸酯(TPGS)、聚乙二醇1000、Cremophor中的一種或多種；
上述高分子材料是羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚維酮(PVP)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、羧甲基淀粉鈉(CMS)等中的一種或多種；
上述步驟a中，穩(wěn)定劑分散在水中，二者的用量關系如下:每0.1~20g穩(wěn)定劑分散在IOOmL水中；
上述步驟b中，黃芩苷分散在溶劑中時，二者的用量關系如下:每0.05~Ig黃芩苷分散在riOmL溶劑中；
上述步驟b中，所述 溶劑是二甲基亞砜(DMS0)、丙三醇、聚乙二醇400 (PEG 400)、1，2-丙二醇、乙醇中的一種或多種；
上述步驟c中，剪切是在室溫或冰浴下進行的；
上述步驟c中，剪切的速度是8000~30000 rpm，剪切時間是5~15 min ；
上述離心條件:溫度為4 °C，離心機轉(zhuǎn)速為4000~12000 rpm，離心時間為5~15
min ；
上述重新高速剪切的速度為8000~30000 rpm，在冰水浴中持續(xù)剪切2~5 min ;
上述干燥方法為冷凍干燥或噴霧干燥；
上述冷凍干燥條件為:在_80°C~-20 °C下，預凍4~24 h，然后置于冷凍干燥設備中凍干24~60 h ；
上述噴霧干燥條件為進風溫度為110~160°C、出風溫度70~90°C進行噴霧干燥；上述制備方法，保護劑是葡萄糖、蔗糖、果糖、甘露醇、海藻糖、乳糖、山梨醇、聚維酮、透明質(zhì)酸中的一種或多種；
上述制備方法所得的黃芩苷納米結晶混懸液，平均粒徑范圍為250~lOOOnm，組成及其含量如下:黃芩苷0.01~5%,穩(wěn)定劑0.01~5%,水85~99.9% ；
上述制備方法所得的黃芩苷固態(tài)納米結晶粉，平均粒徑范圍為300~1200nm，組成及其含量如下:黃芩苷I~50%，穩(wěn)定劑0.1~10%，保護劑I~90% ；
上述黃芩苷納米結晶，其在應用時制成的劑型可以是射用粉針、吸入粉霧劑、口服混懸液、片劑、膠囊劑、丸劑、散劑或顆粒劑。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0010]圖1為本發(fā)明一種黃芩苷納米結晶制劑及其制備方法的黃芩苷納米混懸液粒徑分布圖
圖2為本發(fā)明一種黃芩苷納米結晶制劑及其制備方法的黃芩苷納米結晶透射電鏡圖【具體實施方式】
[0011]以下結合附圖通過實施例對本發(fā)明的技術方案做進一步的說明:實施例1:稱取黃芩苷50 mg，溶于ImL的DMSO中，在30000rpm的高速剪切作用下注入到20mL 0.5%卵磷脂的水溶液中，冰水浴中持續(xù)高速剪切12min，得到黃芩苷納米混懸液，平均粒徑為286 nm。取新制的黃芩苷納米混懸液加水適量稀釋，激光粒度儀測定粒徑分布(附圖1);取樣品滴加于銅網(wǎng)上，樣品干燥后，在透射電鏡下觀察并拍照(附圖2)。
[0012]實施例2:稱取黃芩苷70 mg，溶于ImL的丙三醇中，在30000rpm的高速剪切作用下注入到20mL 0.5%的泊洛沙姆188水溶液中，室溫下持續(xù)高速剪切l(wèi)Omin，得到黃芩苷納米混懸液，平均粒徑為400nm。
[0013]實施例3:稱取黃芩苷100 mg，分散于ImL的乙醇中，在16000rpm的高速剪切作用下注入到20mL 0.5%的聚乙烯醇水溶液中，持續(xù)高速剪切8min，得到黃芩苷納米混懸液，平均粒徑為759nm。 [0014]實施例4:稱取黃芩苷80 mg，分散于ImL的I，2_丙二醇中，在1000Orpm的高速剪切作用下注入到20mL 0.5%的吐溫80水溶液中，持續(xù)高速剪切5min，得到黃芩苷納米混懸液，平均粒徑為1174nm。
[0015]實施例5:稱取黃芩苷50 mg，溶于ImL的DMSO中，在8000rpm的高速剪切作用下注入到20mL 0.2%羧甲基纖維素鈉的水溶液中，持續(xù)高速剪切15min，得到黃芩苷納米混懸液，平均粒徑為1262 nm。
[0016]實施例6:稱取黃岑苷IOmg,分散于ImL的乙醇中，在30000rpm的高速剪切作用下注入到20mL 0.1%的Tween80水溶液中，持續(xù)高速剪切5min，得到黃芩苷納米混懸液，平均粒徑為840nm。
[0017]實施例7:稱取黃芩苷80 mg，溶于ImL的混合溶劑(丙三醇:PEG400=1:1)中，在20000rpm的高速剪切作用下注入到30mL 1.0%卵磷脂水溶液中，持續(xù)高速剪切l(wèi)Omin，得到黃岑苷納米混懸液；4 °C下經(jīng)高速離心(12000 rpm) 5min,收集沉淀物；加入少量0.5%卵磷脂水溶液，冰水浴中30000rpm下持續(xù)剪切5min再分散，得到濃混懸液。平均粒徑為528nm。
[0018]實施例8:稱取黃芩苷50mg，溶于ImL的DMSO中，在30000rpm的高速剪切作用下注入到20mL 0.5%卵磷脂水溶液中，持續(xù)高速剪切8min，得到黃芩苷納米混懸液；4 °〇下經(jīng)高速離心(4000 rpm) 15min,棄去上清液；加入少量0.5的卵磷脂水溶液，1000Orpm下持續(xù)剪切2min再分散，得到濃混懸液；再加入1%的葡萄糖，攪拌使溶解，置于-20 °C的冰箱中預凍24h，然后置于冷凍干燥機中真空冷凍干燥48h，即得納米結晶粉末，復溶后平均粒徑為906nm。
[0019]實施例9:稱取黃芩苷6mg，溶于ImL的PEG400中，在26000rpm的高速剪切作用下注入到20mL 0.5% TPGS水溶液中，持續(xù)高速剪切6min，得到黃芩苷納米混懸液；4 °〇下經(jīng)高速離心(8000 rpm) 6min,棄去上清液；加入少量0.3% PVP水溶液，1000Orpm下持續(xù)剪切3min再分散，得到濃混懸液；再加入5%的甘露醇，攪拌使溶解，置于_80 1:的冰箱中預凍4h，然后置于冷凍干燥機中真空冷凍干燥60h，即得納米結晶粉末，復溶后平均粒徑為483nm。
[0020]實施例10:稱取黃芩苷100 mg,溶于ImL的DMSO中，在30000rpm的高速剪切作用下注入到30mL 0.5% SDS水溶液中，持續(xù)高速剪切12min，得到黃芩苷納米混懸液；高速離心(6000 rpm)10min,棄去上清液；加入少量1.6% HPMC水溶液,8000rpm下持續(xù)剪切5min再分散，得到濃混懸液；再加入藥物比重20份的乳糖，控制進風溫度為130°C、出風溫度80°C進行噴霧干燥， 制得的固態(tài)納晶粉末；以適量PH6.8的磷酸鹽緩沖液復溶后，測得平均粒徑為 527nm。
【權利要求】
1.一種黃芩苷納米結晶，其特征在于:包括原料和輔料，原料為黃芩苷，輔料為穩(wěn)定劑，黃芩苷與穩(wěn)定劑的重量比為:1:0.01~2。
2.根據(jù)權利要求1所述的黃芩苷納米結晶，其特征在于:所述輔料還包括保護劑，黃芩苷與保護劑的重量比為1:0~10。
3.根據(jù)權利要求1所述的一種黃芩苷納米結晶的制備方法，包括如下步驟: 將穩(wěn)定劑分散在水中得到體系A ； 將黃芩苷分散在其良溶劑中得到體系B ； 將體系B在剪切作用下分散于體系A中，得到黃芩苷納米混懸液C。
4.根據(jù)權利要求3所述的制備方法，其特征在于:步驟c得到的所述黃芩苷納米混懸液C經(jīng)離心后，棄去上清液，加入體系A重新剪切分散得到黃芩苷濃混懸液D。
5.根據(jù)權利要求4所述的制備方法，其特征在于:所述黃芩苷納米混懸液C或所述黃芩苷濃混懸液D，加入所述保護劑后進行干燥，即得黃芩固態(tài)納米結晶粉。
6.根據(jù)權利要求3所述的制備方法，其特征在于:步驟a中，所述穩(wěn)定劑為表面活性劑和(或)聞分子材料。
7.根據(jù)權利要求6所述的制備方法，其特征在于:所述表面活性劑是泊洛沙姆、吐溫、聚乙烯醇(PVA)、卵磷脂、十二烷基硫酸鈉(SDS)、d-α-生育酚琥珀酸酯(TPGS)、聚乙二醇1000、Cremophor中的一種或多種。
8.根據(jù)權利要求6所述的制備方法，其特征在于:所述高分子材料是羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚維酮(PVP)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、羧甲基淀粉鈉(CMS)等中的一種或多種。
9.根據(jù)權利要求3所述的制備方法，其特征在于:步驟a中，所述穩(wěn)定劑分散在水中，二者的用量關系如下:每0.1~20g穩(wěn)定劑分散在IOOmL水中。
10.根據(jù)權利要求3所述的制備方法，其特征在于:步驟b中，所述黃芩苷分散在溶劑中時，二者的用量關系如下:每0.01~Ig黃芩苷分散在f IOmL溶劑中。
11.根據(jù)權利要求3所述的制備方法，其特征在于:步驟b中，所述溶劑是二甲基亞砜(DMS0)、丙三醇、聚乙二醇400 (PEG 400)、1，2-丙二醇、乙醇中的一種或多種。
12.根據(jù)權利要求3所述的制備方法，其特征在于:步驟c中，剪切過程是在室溫或冰浴下進行的。
13.根據(jù)權利要求3所述的制備方法，其特征在于:步驟c中，剪切的速度是8000~30000 rpm,剪切時間是5~15 min。
14.根據(jù)權利要求4所述的制備方法，其特征在于:離心溫度為4°C，離心機轉(zhuǎn)速為4000~12000 rpm,離心時間為5~15 min。
15.根據(jù)權利要求4所述的制備方法，其特征在于:重新剪切的速度為8000~30000rpm,在冰水浴中持續(xù)剪切2~5 min。
16.根據(jù)權利要求5所述的制備方法，其特征在于:所述的干燥方法為冷凍干燥或噴霧干燥。
17.根據(jù)權利要求16所述的制備方法，其特征在于:冷凍干燥條件為:在_80°C~-20°〇下，預凍4~24 h，然后置于冷凍干燥設備中凍干24~60 h。
18.根據(jù)權利要求16所述的制備方法，其特征在于:噴霧干燥條件為進風溫度為110~160°C、出風溫度70~90°C進行噴霧干燥。
19.根據(jù)權利要求5所述的制備方法，其特征在于:所述保護劑是葡萄糖、蔗糖、果糖、甘露醇、海藻糖、乳糖、山梨醇、聚維酮、透明質(zhì)酸中的一種或多種。
20.根據(jù)權利要求3的制備方法所得的黃芩苷納米結晶混懸液，其特征在于:平均粒徑范圍為250~lOOOnm，組成及其含量如下:黃芩苷0.01~5%，穩(wěn)定劑0.01~5%，水85~99.9%。
21.根據(jù)權利要求5的制備方法所得的黃芩苷固態(tài)納米結晶粉，其特征在于:平均粒徑范圍為300~1200nm，組成及其含量如下:黃芩苷I~50%，穩(wěn)定劑0.1~10%，保護劑I~90%。
22.根據(jù)權利要求3~19的制備方法所得的黃芩苷納米結晶，其特征在于:應用時制成的劑型可 以是射用粉針、吸入粉霧劑、口服混懸液、片劑、膠囊劑、丸劑、散劑或顆粒劑。
【文檔編號】A61K9/14GK103637984SQ201310718114
【公開日】2014年3月19日 申請日期:2013年12月24日 優(yōu)先權日:2013年12月24日
【發(fā)明者】王文蘋, 張秋菊, 王虹, 胡進, 劉艷華, 隨宏, 魏世杰 申請人:寧夏醫(yī)科大學