專利名稱：注射用丹參酮Ⅱ的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，更具體地說，是一種以丹參酮IIA、丹參酮IIA磺酸鈉中的一種為原料制備的注射用濃溶液，本發(fā)明還涉及該注射用濃溶液的制備方法。
背景技術(shù)：
丹參酮IIA是丹參中主要的活性成分之一，具有優(yōu)異的抗炎抑菌和活血化瘀的藥效作用。丹參酮IIA幾乎不溶于水，極大地限制了其在制藥工業(yè)特別是醫(yī)用注射劑領(lǐng)域的應(yīng)用。目前臨床使用的注射劑型只有丹參酮IIA磺酸鈉注射液，其是將丹參酮IIA磺酸化，增加水溶性后制成的小容量注射劑。根據(jù)臨床上使用的丹參酮IIA磺酸鈉注射劑的說明書得知，丹參酮IIA磺酸鈉注射劑的給藥方式為肌注、靜注和靜滴。靜滴時(shí)用5％葡萄糖注射液250～500ml稀釋，每次40～80mg，每日1次。而目前市售丹參酮IIA磺酸鈉注射劑的規(guī)格只有2ml∶10mg，這主要是由于丹參酮IIA磺酸鈉結(jié)構(gòu)中仍含有較大的非極性基團(tuán)，室溫下水溶液的溶解度偏小，因此無(wú)法提高市售品的單位劑量，造成了市售丹參酮IIA磺酸鈉注射液的單位劑量偏低，從藥物制劑學(xué)看，設(shè)計(jì)并不合理，浪費(fèi)了4～8倍以上的包裝材料，消耗了更多的勞動(dòng)力資源，對(duì)社會(huì)財(cái)富也是一種極大的浪費(fèi)，也造成了臨床使用丹參酮IIA磺酸鈉注射劑，每次必須使用4～8支，增加了藥品被污染的機(jī)會(huì)，影響藥品的安全性，并且使用繁瑣，增加了醫(yī)護(hù)人員的工作量。同時(shí)由于結(jié)構(gòu)中含有高度氧化的多苯環(huán)，丹參酮IIA磺酸鈉和丹參酮IIA在水溶液狀態(tài)對(duì)光、熱極不穩(wěn)定，容易發(fā)生氧化、聚合和分解反應(yīng)，降低了制劑的穩(wěn)定性和質(zhì)量，引起不良反應(yīng)的發(fā)生，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重的醫(yī)療事故，特別是隨著制劑放置時(shí)間的延長(zhǎng)，發(fā)生過敏性反應(yīng)的概率就越大，嚴(yán)重影響了其在臨床的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決丹參酮IIA磺酸鈉的上述缺陷和促進(jìn)丹參酮IIA在醫(yī)用注射劑領(lǐng)域的應(yīng)用，發(fā)明人對(duì)一系列制劑處方進(jìn)行了優(yōu)化、篩選，經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)，研制了一種可供注射使用的注射用丹參酮IIA及其衍生物濃溶液。
發(fā)明人用高效液相色譜法，分別對(duì)放置于室溫、60℃、80℃條件下的丹參酮IIA磺酸鈉的乙醇溶液、丙二醇溶液和水溶液，每間隔一定時(shí)間測(cè)定其含量。結(jié)果表明丹參酮IIA磺酸鈉的丙二醇溶液在室溫、60℃、80℃條件下放置48h，丹參酮IIA磺酸鈉分別剩余98.36％、96.47％和75.46％；丹參酮IIA磺酸鈉的乙醇溶液在室溫、60℃、80℃條件下放置48h，丹參酮IIA磺酸鈉分別剩余97.17％、95.32％和71.12％；其水溶液在室溫、60℃、80℃條件下放置48h，丹參酮IIA磺酸鈉分別剩余94.42％、28.31％和4.31％，這表明丹參酮IIA磺酸鈉的乙醇、丙二醇等非水溶劑的穩(wěn)定性顯著強(qiáng)于其水溶液。同樣的試驗(yàn)也表明丹參酮IIA的乙醇、丙二醇等非水溶劑的穩(wěn)定性也顯著強(qiáng)于其水溶液。因此發(fā)明人將丹參酮IIA磺酸鈉和丹參酮IIA溶于乙醇、丙二醇、大豆油等非水溶劑中，并添加助溶劑等藥學(xué)上可以接受的一種或多種藥用輔料，制備了一種可供注射使用的注射用丹參酮IIA及其衍生物濃溶液。
本發(fā)明的具體技術(shù)方案如下本發(fā)明提供一種注射用丹參酮IIA及其衍生物濃溶液，其中含有丹參酮IIA、丹參酮IIA磺酸鈉中的一種，以及藥學(xué)上可以接受的一種或多種藥用輔料，這些藥用輔料可以是非水溶劑、助溶劑、抗氧化劑和穩(wěn)定劑中的一種或者幾種。
上述各組分的含量為丹參酮IIA或丹參酮IIA磺酸鈉0.2～50％非水溶劑和助溶劑45～99.8％抗氧化劑和穩(wěn)定劑0～5％以上均為重量比優(yōu)選各組分的含量為丹參酮IIA或丹參酮IIA磺酸鈉0.2～20％非水溶劑和助溶劑79～99.8％抗氧化劑和穩(wěn)定劑0～1％以上均為重量比上述注射用丹參酮IIA及其衍生物濃溶液，其中非水溶劑可以是乙醇、丙二醇、大豆油中的一種或幾種。
上述注射用丹參酮IIA及其衍生物濃溶液，其中助溶劑可以是吐溫-80、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、卵磷脂、聚乙二醇、聚乙烯吡咯酮中的一種或幾種。
上述注射用丹參酮IIA及其衍生物濃溶液，其中抗氧化劑和穩(wěn)定劑可以叔丁基-4-羥基茴香醚(BHA)、2，6-叔丁基對(duì)甲酚(BHT)、枸櫞酸鈉、依地酸和依地酸鹽中的一種或幾種。
一般地，本發(fā)明注射用濃溶液的體積為0.5～10ml，每瓶丹參酮IIA、丹參酮IIA磺酸鈉的含量為5～200mg，優(yōu)選20～80mg。
發(fā)明人對(duì)丹參酮IIA磺酸鈉和丹參酮IIA在水溶液和一系列非水溶液的穩(wěn)定性做了考察，優(yōu)選了乙醇、丙二醇、大豆油、吐溫-80、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、卵磷脂、聚乙二醇、聚乙烯吡咯酮作為本發(fā)明注射用丹參酮IIA及其衍生物濃溶液的溶劑或助溶劑。
本發(fā)明提供的注射用丹參酮IIA及其衍生物濃溶液將丹參酮IIA或丹參酮IIA磺酸鈉溶于吐溫-80、大豆油、乙醇、丙二醇等非水溶液中，解決了丹參酮IIA不溶于水和丹參酮IIA磺酸鈉在水溶液中不穩(wěn)定的問題，同時(shí)可添加適量使丹參酮類化合物穩(wěn)定的穩(wěn)定劑和抗氧化劑，使產(chǎn)品更穩(wěn)定。
發(fā)明人對(duì)符合藥用要求的多種穩(wěn)定劑和抗氧化劑進(jìn)行了篩選研究，并得到了合適的用量配比。
丹參酮IIA和丹參酮IIA磺酸鈉對(duì)光、熱不穩(wěn)定，本發(fā)明可添加適量的抗氧化劑和穩(wěn)定劑，以解決產(chǎn)品穩(wěn)定性問題。發(fā)明人對(duì)符合藥用要求的多種抗氧化劑和穩(wěn)定劑進(jìn)行了篩選研究，在處方篩選中發(fā)現(xiàn)由于丹參酮IIA和丹參酮IIA磺酸鈉為醌式結(jié)構(gòu)，與亞硫酸氫鈉有加成反應(yīng)，加亞硫酸氫鈉后，顏色明顯變淡，含量降低，因此常用的亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等亞硫酸鹽不適合作為本品的抗氧劑。加入半胱氨酸鹽作為抗氧劑，溶液極易析出固體。采用叔丁基-4-羥基茴香醚(BHA)、2，6-叔丁基對(duì)甲酚(BHT)、依地酸和依地酸鹽中作為本發(fā)明注射用濃溶液的抗氧化劑和穩(wěn)定劑，制劑性質(zhì)穩(wěn)定，具有優(yōu)異的抗氧化效果，同時(shí)可加入適量枸櫞酸鈉調(diào)節(jié)制劑的pH值，使制劑更穩(wěn)定。因此本發(fā)明人優(yōu)選了叔丁基-4-羥基茴香醚(BHA)、2，6-叔丁基對(duì)甲酚(BHT)、枸櫞酸鈉、依地酸和依地酸鹽中的一種或幾種作為本產(chǎn)品的抗氧化劑和穩(wěn)定劑。其中依地酸二鈉和依地酸鈉鈣二者均被美國(guó)藥典收載，依地酸二鈉也已被中國(guó)藥典2005版收載，在符合臨床用藥安全性的基礎(chǔ)上，使本發(fā)明產(chǎn)品的穩(wěn)定性得到保證。
本發(fā)明注射用丹參酮IIA及其衍生物濃溶液可以通過本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法制備，因此，本發(fā)明還提供一種制備注射用丹參酮IIA及其衍生物濃溶液的方法。制備方法包括稱取處方量的丹參酮類化合物、溶劑、助溶劑、抗氧化劑和穩(wěn)定劑，混合均勻，精濾除菌，無(wú)菌分裝，壓塞，軋蓋，質(zhì)檢，包裝，即得。
根據(jù)丹參酮IIA及其衍生物對(duì)光、熱不穩(wěn)定的特點(diǎn)，本發(fā)明提供的注射用丹參酮IIA及其衍生物濃溶液的生產(chǎn)工藝和條件，優(yōu)選在避光條件下操作。
發(fā)明人對(duì)注射用丹參酮IIA磺酸鈉濃溶液和與市售丹參酮IIA磺酸鈉注射液進(jìn)行了影響因素試驗(yàn)對(duì)比，從影響因素試驗(yàn)結(jié)果來(lái)看，本發(fā)明的注射用丹參酮IIA磺酸鈉濃溶液比市售丹參酮IIA磺酸鈉注射液對(duì)光、熱更穩(wěn)定，臨床使用更安全。
根據(jù)《中國(guó)藥典》2005年版二部附錄XIX C藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則的有關(guān)技術(shù)要求，對(duì)本發(fā)明的注射用丹參酮IIA磺酸鈉濃溶液與注射用丹參酮IIA濃溶液進(jìn)行了長(zhǎng)期留樣考察。通過長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果可以得知，本發(fā)明提供的注射用丹參酮濃溶液性質(zhì)穩(wěn)定，室溫下放置24個(gè)月各項(xiàng)指標(biāo)與0月相比無(wú)明顯變化，較穩(wěn)定。
發(fā)明人觀察了注射用丹參酮濃溶液靜脈注射的局部刺激性、過敏性及溶血性等項(xiàng)目。試驗(yàn)結(jié)果表明，注射用丹參酮濃溶液對(duì)家兔耳靜脈注射及點(diǎn)眼均無(wú)明顯刺激性，對(duì)家兔血細(xì)胞無(wú)溶血和凝集反應(yīng)，對(duì)豚鼠腹腔注射給藥無(wú)致敏反應(yīng)。
本發(fā)明的優(yōu)良效果如下1、可將水不溶性丹參酮IIA制成醫(yī)用注射劑，增大了丹參酮類化合物在臨床的使用范圍。
2、本發(fā)明解決了丹參酮IIA磺酸鈉注射液的不穩(wěn)定問題，提供了一種注射用丹參酮IIA磺酸鈉濃溶液，解決了丹參酮IIA磺酸鈉水溶液不穩(wěn)定的缺陷，臨床使用更方便、更安全。
3、本發(fā)明提供的注射用丹參酮IIA及其衍生物濃溶液?？商砑舆m量的穩(wěn)定劑和抗氧化劑，提供了制劑的穩(wěn)定性。
4、本發(fā)明的注射用丹參酮IIA及其衍生物濃溶液制備方法，強(qiáng)調(diào)了避光操作，降低了配制過程藥物的降解。
具體實(shí)施例方式
下面的實(shí)施例可以幫助本領(lǐng)域的技術(shù)人員更全面地理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。
實(shí)施例1注射用丹參酮IIA磺酸鈉濃溶液(2ml∶40mg)的制備處方丹參酮IIA磺酸鈉(以C19H17NaO6S計(jì))40g吐溫-80 1000ml(約2160g)丙二醇 1000ml制成1000支制備方法(1)在無(wú)菌操作室內(nèi)精密稱取處方量的丹參酮IIA磺酸鈉(以C19H17NaO6S計(jì))40g，900ml經(jīng)脫熱原處理的丙二醇和1000ml經(jīng)脫熱原處理的吐溫-80置于適當(dāng)?shù)臒o(wú)菌、無(wú)熱原容器內(nèi)，攪拌使混合均勻；(2)上述溶液，精濾除菌(0.22μm)，濾過后加丙二醇補(bǔ)足全量(2000ml/1000瓶)；(3)溶液送檢(含量測(cè)定)；(4)無(wú)菌分裝于西林瓶中，每瓶裝2.0ml；(5)扎蓋、封口。
(6)質(zhì)檢，包裝。
實(shí)施例2注射用丹參酮IIA磺酸鈉濃溶液(2ml∶40mg)的制備處方丹參酮IIA磺酸鈉(以C19H17NaO6S計(jì))40g吐溫-80 1000ml無(wú)水乙醇 1000ml制成1000支制備方法同實(shí)施例1。
實(shí)施例3注射用丹參酮IIA磺酸鈉濃溶液(2ml∶40mg)的制備處方丹參酮IIA磺酸鈉(以C19H17NaO6S計(jì))40g吐溫-80 1000m 丙二醇1000ml依地酸鈉鈣 0.25g制成1000支制備方法同實(shí)施例1，其中步驟(1)為在無(wú)菌操作室內(nèi)精密稱取處方量的丹參酮IIA磺酸鈉(以C19H17NaO6S計(jì))40g，依地酸鈉鈣0.25g、900ml經(jīng)脫熱原處理的丙二醇和1000ml經(jīng)脫熱原處理的吐溫-80置于適當(dāng)?shù)臒o(wú)菌、無(wú)熱原容器內(nèi)，攪拌使混合均勻；實(shí)施例4注射用丹參酮IIA磺酸鈉濃溶液(2ml∶40mg)的制備處方丹參酮IIA磺酸鈉(以C19H17NaO6S計(jì)) 40g吐溫-80 1000ml 丙二醇1000ml2，6-叔丁基對(duì)甲酚 0.125g 枸櫞酸鈉 適量依地酸鈉鈣 0.125g制成1000支制備方法同實(shí)施例1，其中步驟(1)為在無(wú)菌操作室內(nèi)精密稱取處方量的丹參酮IIA磺酸鈉(以C19H17NaO6S計(jì))40g、依地酸鈉鈣0.125g、2，6-叔丁基對(duì)甲酚0.125g、900ml經(jīng)脫熱原處理的丙二醇和1000ml經(jīng)脫熱原處理的吐溫-80置于適當(dāng)?shù)臒o(wú)菌、無(wú)熱原容器內(nèi)，攪拌使混合均勻；步驟(2)為上述溶液，精濾除菌(0.22μm)，濾過后加丙二醇補(bǔ)足全量(2000ml/1000瓶)，并添加適量枸櫞酸鈉調(diào)節(jié)溶液的pH值至3.5～5.5；實(shí)施例5注射用丹參酮IIA濃溶液(2ml∶40mg)的制備處方丹參酮IIA(以C19H18O3計(jì))40g吐溫-801000ml(約2160g)
丙二醇 1000ml制成1000支制備方法同實(shí)施例1。
實(shí)施例6注射用丹參酮IIA濃溶液(2ml∶40mg)的制備處方丹參酮IIA(以C19H18O3計(jì)) 40g吐溫-80 1000ml 丙二醇1000ml依地酸鈉鈣 0.25g制成1000支制備方法同實(shí)施例3。
實(shí)施例7注射用丹參酮IIA濃溶液(2ml∶40mg)的制備處方丹參酮IIA(以C19H18O3計(jì)) 40g吐溫-80 1000ml 丙二醇1000ml2，6-叔丁基對(duì)甲酚0.125g依地酸鈉鈣 0.125g制成1000支制備方法同實(shí)施例4。
實(shí)施例8注射用丹參酮IIA濃溶液(2ml∶40mg)的制備處方丹參酮IIA(以C19H18O3計(jì)) 40g吐溫-80 1000ml 乙醇 1000ml制成1000支制備方法同實(shí)施例2。
實(shí)施例9注射用丹參酮IIA磺酸鈉濃溶液(2ml∶40mg)的制備處方丹參酮IIA磺酸鈉(以C19H17NaO6S計(jì)) 40g丙二醇 2000ml制成1000支制備方法同實(shí)施例1，其中步驟(1)為在無(wú)菌操作室內(nèi)精密稱取處方量的丹參酮IIA磺酸鈉(以C19H17NaO6S計(jì))40g，EDTA0.25g、1800ml經(jīng)脫熱原處理的丙二醇置于適當(dāng)?shù)臒o(wú)菌、無(wú)熱原容器內(nèi)，攪拌使混合均勻；
實(shí)施例10注射用丹參酮IIA濃溶液(2ml∶40mg)的制備處方丹參酮IIA(以C19H18O3計(jì))40g丙二醇 2000ml制成1000支制備方法同實(shí)施例9。
實(shí)施例11注射用丹參酮IIA磺酸鈉濃溶液與市售丹參酮IIA磺酸鈉注射液影響因素試驗(yàn)取市售丹參酮IIA磺酸鈉注射液，去除安瓿的外包裝，分別在高溫60℃避光、高溫40℃避光、強(qiáng)光照射(4500±500lx)條件下放置10天，于第5天，10天取樣測(cè)定各項(xiàng)指標(biāo)，另取市售丹參酮IIA磺酸鈉注射液進(jìn)行熱循環(huán)試驗(yàn)，每次循環(huán)在-10～-20℃兩天，然后在40℃加速條件下考察兩天，循環(huán)三次后取樣考察，結(jié)果如表1。
表1 市售丹參酮IIA磺酸鈉注射液影響因素試驗(yàn)結(jié)果

可見市售丹參酮IIA磺酸鈉注射液對(duì)光、熱極不穩(wěn)定。
取按照實(shí)施例4制備的注射用丹參酮IIA磺酸鈉濃溶液，去除安瓿的外包裝，分別在高溫60℃避光、高溫40℃避光、強(qiáng)光照射(4500±500lx)條件下放置10天，于第5天，10天取樣測(cè)定各項(xiàng)指標(biāo)，另取按照實(shí)施例4制備的注射用丹參酮IIA磺酸鈉濃溶液進(jìn)行熱循環(huán)試驗(yàn)，每次循環(huán)在-10～-20℃兩天，然后在40℃加速條件下考察兩天，循環(huán)三次后取樣考察，結(jié)果如表2。
表2 注射用丹參酮IIA磺酸鈉濃溶液影響因素試驗(yàn)結(jié)果


可見本發(fā)明的注射用丹參酮IIA磺酸鈉濃溶液比市售丹參酮IIA磺酸鈉注射液對(duì)光、熱更穩(wěn)定，臨床使用更安全。
實(shí)施例12注射用丹參酮IIA磺酸鈉濃溶液與注射用丹參酮IIA濃溶液長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)根據(jù)《中國(guó)藥典》2005年版二部附錄XIX C藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則的有關(guān)技術(shù)要求，對(duì)注射用丹參酮IIA磺酸鈉濃溶液與注射用丹參酮IIA濃溶液進(jìn)行了長(zhǎng)期留樣考察。將實(shí)施例4制備的注射用丹參酮IIA磺酸鈉濃溶液和實(shí)施例7制備的注射用丹參酮IIA濃溶液，在室溫25±2℃及相對(duì)濕度為60％±5％(盛有飽和亞硝酸鈉溶液的干燥器)、避光的條件下放置，分別于0，3，6，9，12，24月的取樣測(cè)定，檢測(cè)結(jié)果見表3。
表3 長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果


通過長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果可以得知，本發(fā)明提供的注射用丹參酮濃溶液性質(zhì)穩(wěn)定，室溫下放置，完全可以達(dá)到藥品規(guī)定的兩年有效期。
實(shí)施例16過敏性、溶血性和血管刺激性試驗(yàn)全身過敏性試驗(yàn)結(jié)果注射用丹參酮IIA及其衍生物濃溶液的血管注射給藥的全身過敏反應(yīng)實(shí)驗(yàn)中，8只豚鼠在注射后沒有出現(xiàn)諸如豎毛、呼吸困難、打噴嚏、干嘔或咳嗽等過敏現(xiàn)象，更未見有過敏性休克。
溶血性試驗(yàn)結(jié)果在注射用丹參酮IIA及其衍生物濃溶液的溶血性試驗(yàn)中，未見溶血或凝集現(xiàn)象，說明該制劑的溶血試驗(yàn)為陰性。
血管刺激性試驗(yàn)結(jié)果注射用丹參酮IIA及其衍生物濃溶液連續(xù)耳緣靜脈滴注給予家兔5天，未見其對(duì)家兔耳朵注射部位及血管有明顯的刺激作用。
權(quán)利要求
1.一種注射用丹參酮IIA及其衍生物濃溶液，其特征是含有丹參酮IIA及其衍生物，并至少含有一種藥學(xué)上可以接受的載體，載體包括非水溶劑、助溶劑、抗氧化劑和穩(wěn)定劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用丹參酮IIA及其衍生物濃溶液，其特征在于其中含有丹參酮IIA、丹參酮IIA磺酸鈉中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用丹參酮IIA及其衍生物濃溶液，其特征在于其中含有的非水溶劑可以是乙醇、丙二醇、大豆油中的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用丹參酮IIA及其衍生物濃溶液，其特征在于其中含有的助溶劑可以是吐溫-80、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、卵磷脂、聚乙二醇、聚乙烯吡咯酮中的一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用丹參酮IIA及其衍生物濃溶液，其特征在于其中含有的抗氧化劑和穩(wěn)定劑可以是叔丁基-4-羥基茴香醚(BHA)、2，6-叔丁基對(duì)甲酚(BHT)、枸櫞酸鈉、依地酸及依地酸鹽中的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用丹參酮IIA及其衍生物濃溶液，其特征在于其中含有的主藥、非水溶劑、助溶劑、抗氧化劑和穩(wěn)定劑的比例為丹參酮類化合物0.2～50％非水溶劑和助溶劑 45～99.8％抗氧化劑和穩(wěn)定劑 0～5％以上均為重量比。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用丹參酮IIA及其衍生物濃溶液，其特征在于其中含有的主藥、溶劑和助溶劑、抗氧化劑和穩(wěn)定劑的比例為丹參酮類化合物 0.2～20％非水溶劑和助溶劑 79～99.8％抗氧化劑和穩(wěn)定劑 0～1％以上均為重量比。
8.一種如權(quán)利要求1所述的注射用丹參酮IIA及其衍生物濃溶液的制備方法，其特征在于稱取處方量的丹參酮類化合物、非水溶劑、助溶劑、抗氧化劑和穩(wěn)定劑，混合均勻，精濾除菌，無(wú)菌分裝，壓塞，軋蓋，質(zhì)檢，包裝，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種以丹參酮II
文檔編號(hào)A61P9/00GK101073555SQ20061008144
公開日2007年11月21日 申請(qǐng)日期2006年5月19日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月19日
發(fā)明者秦長(zhǎng)青 申請(qǐng)人:秦長(zhǎng)青