專利名稱：一種工業(yè)化生產(chǎn)鹽酸克林霉素棕櫚酸酯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鹽酸克林霉素棕櫚酸酯的制備方法，特別是，一種工業(yè)化生產(chǎn)鹽酸克林霉素棕櫚酸酯的方法。
背景技術(shù)：
鹽酸克林霉素棕櫚酸酯是生產(chǎn)抗生素藥鹽酸克林霉素棕櫚酸酯分散片、干糖漿、顆粒劑及其他劑型的主要原料。其結(jié)構(gòu)式為 英國專利GB1205083公開報道了一種制備鹽酸克林霉素棕櫚酸酯的方法，該方法以茴香醛為保護劑和鹽酸克林霉素一起回流分水制備得3，4位羥基保護的鹽酸克林霉素然后和棕櫚酰氯反應(yīng)、水解脫保護制備得鹽酸克林霉素棕櫚酸酯。該專利中在獲得最終成品時采用了將反應(yīng)殘留物溶于丙酮，所得溶液傾入乙腈中得到沉淀，最后再在氮氣保護下過濾并在氮氣流存在下干燥獲得成品的方法。
保加利亞專利BG61652采用和GB1205083類似的反應(yīng)方式，在獲得最終產(chǎn)品時采用了將反應(yīng)后的粗品溶解于水，然后采取類似噴霧干燥的方式除去水分而得到成品的方法。
上述方法的缺陷在于1.茴香醛做保護劑的工藝需要分水處理且茴香醛價格昂貴。2.英國專利沉淀產(chǎn)品時用到了大量毒性較高的乙腈。3.不管氮氣保護下過濾還是采取噴霧干燥等除水的方式獲得成品均不易工業(yè)化大生產(chǎn)。4.成品干燥困難需要在氮氣流存在下或者真空干燥，且成品純度較低，HPLC只有93％。因此上述方法在工業(yè)上實施有一定的難度。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種工業(yè)化生產(chǎn)鹽酸克林霉素棕櫚酸酯的方法。該制備方法原料易得、成本較低、產(chǎn)率較高、無環(huán)境污染，適合于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
為了達到上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案該方法采用鹽酸克林霉素異丙叉和棕櫚酰氯反應(yīng)經(jīng)過提純處理、脫掉保護結(jié)晶、分離得到最終成品。
具體地說，本發(fā)明所述的制備方法包含以下步驟A.鹽酸克林霉素異丙叉在縛酸劑存在下與棕櫚酰氯反應(yīng)，制備鹽酸克林霉素棕櫚酸酯異丙叉；B.通過乙醇回流，脫保護制備鹽酸克林霉素棕櫚酸酯粗品；C.通過重結(jié)晶和分離獲得鹽酸克林霉素棕櫚酸酯成品。
所述的縛酸劑優(yōu)選為N，N-二甲基甲酰胺(以下簡稱為“DMF”)、吡啶、三乙胺、2-甲基吡啶、K2CO3、Na2CO3中的一種，最優(yōu)選為三乙胺。
所述的步驟A是將鹽酸克林霉素異丙叉、溶劑冷卻至0℃以下，加入棕櫚酰氯；保持0℃以下加入縛酸劑，0～20℃反應(yīng)0～1h，然后20～40℃反應(yīng)30min～4h得鹽酸克林霉素棕櫚酸酯異丙叉；其中參加反應(yīng)的物質(zhì)摩爾配比為鹽酸克林霉素異丙叉∶棕櫚酰氯∶縛酸劑＝1∶(1.0～1.8)∶(0.2～0.9)。
反應(yīng)式為 鹽酸克林霉素異丙叉鹽酸克林霉素棕櫚酸酯異內(nèi)義所述的步驟B是往含有鹽酸克林霉素棕櫚酸酯異丙叉的反應(yīng)液里加入1～5倍鹽酸克林霉素異丙叉倍重量的水，用有機溶劑提取1～3次；合并有機相，真空度0.08～0.09MPa減壓蒸干溶劑；加入1～5倍鹽酸克林霉素異丙叉重量的乙醇回流0～2h，真空度0.08～0.09MPa減壓蒸干乙醇即得鹽酸克林霉素棕櫚酸酯粗品；其中所述的有機溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、苯、正己烷中的一種。
其反應(yīng)式為 鹽酸克林霉素棕櫚酸酯異丙叉 鹽酸克林霉素棕櫚酸酯所述的步驟C是用C1～C5的脂肪醇回流溶解鹽酸克林霉素棕櫚酸酯粗品，蒸干溶劑；加入3～10倍鹽酸克林霉素異丙叉重量的丙酮，30～70℃保溫15min～4h，室溫保溫1～3h，-5～5℃保溫1～3h；通過分離，65±10℃鼓風(fēng)干燥2～8小時得鹽酸克林霉素棕櫚酸酯成品；其中，分離方法是指抽濾、壓濾、離心機甩濾中的一種。
鹽酸克林霉素棕櫚酸酯由于其2位有16碳的長鏈?zhǔn)沟名}酸克林霉素棕櫚酸酯在空氣中很容易吸潮從而造成產(chǎn)品的后處理十分困難。研究表明現(xiàn)有技術(shù)不能通過簡單的分離手段獲得鹽酸克林霉素棕櫚酸酯成品是由于反應(yīng)后產(chǎn)品中殘留雜質(zhì)太多和鹽酸克林霉素棕櫚酸酯特殊的吸潮性而決定的。
本發(fā)明對鹽酸克林霉素棕櫚酸酯異丙叉和棕櫚酸反應(yīng)條件進行優(yōu)化，并對反應(yīng)后進行提取處理以降低反應(yīng)所帶來的雜質(zhì)從而使最終產(chǎn)品能以比較容易的分離手段獲得。在經(jīng)過一系列試驗后結(jié)果令人驚喜地發(fā)現(xiàn)鹽酸克林霉素棕櫚酸酯異丙叉在加入乙醇后回流即可脫掉保護生成鹽酸克林霉素棕櫚酸酯而不用象上述背景技術(shù)中兩個專利中的方法需要額外的添加酸來脫掉保護；而且最終產(chǎn)品可以輕易地以分離手段獲得。
本發(fā)明反應(yīng)得到的鹽酸克林霉素棕櫚酸酯，經(jīng)分析儀器檢測，與中國藥典所記載該物質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)圖譜一致。
本發(fā)明具有如下的優(yōu)點本發(fā)明最終實現(xiàn)了用反應(yīng)體系本身帶有的酸性在加入乙醇后加熱脫保護，不另外添加酸避免了引入新的雜質(zhì)；成品結(jié)晶時避免了用到毒性較大的乙腈；本發(fā)明所用原料均易獲，工藝條件溫和且通過簡單的分離和干燥即可獲得最終成品，避免了使用氮氣保護下過濾或噴霧干燥等其他分離手段，和氮氣流下干燥或真空干燥手段，節(jié)約了能源；同時本發(fā)明所獲得的成品顏色為白色而不是類白色，HPLC含量達到97.1％。因此本發(fā)明的方法適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。
具體實施例方式
實施例1將19.8kg鹽酸克林霉素異丙叉、三氯甲烷200kg加入反應(yīng)釜，冰水冷至0℃，滴加17.5kg的棕櫚酰氯。滴畢，加入3kg三乙胺。18℃反應(yīng)30分鐘，升溫至35℃反應(yīng)3小時得鹽酸克林霉素棕櫚酸酯異丙叉約25.0kg。
將80kg水加入到鹽酸克林霉素棕櫚酸酯異丙叉，攪拌10min，用三氯甲烷提取3次。合并有機相，真空0.085MPa蒸干溶劑，往殘余物加入90kg乙醇回流1小時后真空0.085MPa蒸干即得鹽酸克林霉素棕櫚酸酯粗品。
用50kg異丙醇回流溶解所得的鹽酸克林霉素棕櫚酸酯粗品，蒸干溶劑，往殘余物里加入78kg丙酮。40℃保溫攪拌2.5小時，25℃保溫攪拌2小時，0℃保溫攪拌3小時。離心機甩濾，適量丙酮洗滌得鹽酸克林霉素棕櫚酸酯。70℃鼓風(fēng)干燥6小時得19.2kg白色粉末狀鹽酸克林霉素棕櫚酸酯。HPLC含量97.1％。
實施例2將19.8kg鹽酸克林霉素異丙叉、三氯甲烷200kg加入反應(yīng)釜，冰水冷至0℃，滴加17.5kg的棕櫚酰氯。滴畢，加入3kg的2-甲基吡啶。18℃反應(yīng)30分鐘，升溫至35℃反應(yīng)3小時得鹽酸克林霉素棕櫚酸酯異丙叉約25.0kg。
將90kg水加入到鹽酸克林霉素棕櫚酸酯異丙叉，攪拌10min，用正己烷提取3次。合并有機相，真空0.082MPa蒸干溶劑，往殘余物加入85kg乙醇回流1小時后真空0.082MPa蒸干即得鹽酸克林霉素棕櫚酸酯粗品。
用48kg異丙醇回流溶解所得的鹽酸克林霉素棕櫚酸酯粗品，蒸干溶劑，往殘余物里加入78kg丙酮。40℃保溫攪拌2.5小時，25℃保溫攪拌2小時，0℃保溫攪拌3小時。抽濾，適量丙酮洗滌得鹽酸克林霉素棕櫚酸酯。75℃鼓風(fēng)干燥6小時得19.0kg白色粉末狀鹽酸克林霉素棕櫚酸酯。HPLC含量97.0％。
實施例3將19.8kg鹽酸克林霉素異丙叉、三氯甲烷200kg加入反應(yīng)釜，冰水冷至0℃，滴加17.5kg的棕櫚酰氯。滴畢，加入3kg的K2CO3。18℃反應(yīng)30分鐘，升溫至35℃反應(yīng)3小時得鹽酸克林霉素棕櫚酸酯異丙叉約25.0kg。
將85kg水加入到鹽酸克林霉素棕櫚酸酯異丙叉，攪拌10min，用三氯甲烷提取2次。合并有機相，真空0.082MPa蒸干溶劑，往殘余物加入85kg乙醇回流1小時后真空0.082MPa蒸干即得鹽酸克林霉素棕櫚酸酯粗品。
用50kg異丙醇回流溶解所得的鹽酸克林霉素棕櫚酸酯粗品，蒸干溶劑，往殘余物里加入78kg丙酮。40℃保溫攪拌2.5小時，25℃保溫攪拌2小時，0℃保溫攪拌3小時。壓濾，適量丙酮洗滌得鹽酸克林霉素棕櫚酸酯。65℃鼓風(fēng)干燥6小時得18.9kg白色粉末狀鹽酸克林霉素棕櫚酸酯。HPLC含量97.0％。
以上對本發(fā)明所提供的工業(yè)化生產(chǎn)鹽酸克林霉素棕櫚酸酯的方法進行了詳細介紹，本文中應(yīng)用了具體個例對本發(fā)明的原理及實施方式進行了闡述，以上實施例的說明只是用于幫助理解本發(fā)明的方法及其核心思想；同時，對于本領(lǐng)域的一般技術(shù)人員，依據(jù)本發(fā)明的思想，在具體實施方式
及應(yīng)用范圍上均會有改變之處，綜上所述，本說明書內(nèi)容不應(yīng)理解為對本發(fā)明的限制。
權(quán)利要求
1.一種工業(yè)化生產(chǎn)鹽酸克林霉素棕櫚酸酯的方法，其特征在于，包含以下步驟A.鹽酸克林霉素異丙叉在縛酸劑存在下與棕櫚酰氯反應(yīng)，制備鹽酸克林霉素棕櫚酸酯異丙叉；B.通過乙醇回流，脫保護制備鹽酸克林霉素棕櫚酸酯粗品；C.通過重結(jié)晶和分離獲得鹽酸克林霉素棕櫚酸酯成品。
2.如權(quán)利要求1所述的工業(yè)化生產(chǎn)鹽酸克林霉素棕櫚酸酯的方法，其特征在于，所述的縛酸劑為DMF、吡啶、三乙胺、2-甲基吡啶、K2CO3、Na2CO3中的一種。
3.如權(quán)利要求1或2所述的工業(yè)化生產(chǎn)鹽酸克林霉素棕櫚酸酯的方法，其特征在于，所述的縛酸劑為三乙胺。
4.如權(quán)利要求1所述的工業(yè)化生產(chǎn)鹽酸克林霉素棕櫚酸酯的方法，其特征在于，所述的步驟A是將鹽酸克林霉素異丙叉、溶劑冷卻至O℃以下，加入棕櫚酰氯；保持O℃以下加入縛酸劑，O～20℃反應(yīng)0～1h，然后20～40℃反應(yīng)30min～4h得鹽酸克林霉素棕櫚酸酯異丙叉。
5.如權(quán)利要求4所述的工業(yè)化生產(chǎn)鹽酸克林霉素棕櫚酸酯的方法，其特征在于，參加反應(yīng)的物質(zhì)摩爾配比為鹽酸克林霉素異丙叉∶棕櫚酰氯∶縛酸劑＝1∶(1.O～1.8)∶(O.2～0.9)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的工業(yè)化生產(chǎn)鹽酸克林霉素棕櫚酸酯的方法，其特征在于，所述的步驟B是往含有鹽酸克林霉素棕櫚酸酯異丙叉的反應(yīng)液里加入1～5倍鹽酸克林霉素異丙叉重量的水，用有機溶劑提取1～3次；合并有機相，真空度0.08～0.09MPa減壓蒸干溶劑；加入1～5倍鹽酸克林霉素異丙叉重量的乙醇回流0～2h，真空度0.08～0.09MPa減壓蒸干乙醇即得鹽酸克林霉素棕櫚酸酯粗品。
7.如權(quán)利要求6所述的工業(yè)化生產(chǎn)鹽酸克林霉素棕櫚酸酯的方法，其特征在于，所述的有機溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、苯、正己烷中的一種。
8.如權(quán)利要求1所述的工業(yè)化生產(chǎn)鹽酸克林霉素棕櫚酸酯的方法，其特征在于，所述的步驟C是用C1～C5的脂肪醇回流溶解鹽酸克林霉素棕櫚酸酯粗品，蒸干溶劑；加入3～10倍鹽酸克林霉素異丙叉重量的丙酮，30～70℃保溫15min～4h，室溫保溫1～3h，-5～5℃保溫1～3h；通過分離方法，65±10℃鼓風(fēng)干燥2～8小時得鹽酸克林霉素棕櫚酸酯成品。
9.如權(quán)利要求8所述的工業(yè)化生產(chǎn)鹽酸克林霉素棕櫚酸酯的方法，其特征在于，所述的分離方法是指抽濾、壓濾、離心機甩濾中的一種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種工業(yè)化生產(chǎn)鹽酸克林霉素棕櫚酸酯的方法。該方法包括鹽酸克林霉素異丙叉在縛酸劑存在下與棕櫚酰氯反應(yīng)，制備鹽酸克林霉素棕櫚酸酯異丙叉；然后脫保護制備鹽酸克林霉素棕櫚酸酯粗品；最后通過重結(jié)晶和分離獲得鹽酸克林霉素棕櫚酸酯成品等步驟。本發(fā)明所用原料均易獲，工藝條件溫和且通過簡單的分離和干燥即可獲得最終成品，避免了使用氮氣保護下過濾或噴霧干燥等其他分離手段，和氮氣流下干燥或真空干燥手段，節(jié)約了能源；同時本發(fā)明所獲得的成品顏色為白色，HPLC含量達到97.1％，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號A61P31/00GK1810821SQ200610058330
公開日2006年8月2日 申請日期2006年3月1日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月1日
發(fā)明者龍道兵, 程秀華, 莫啟壯, 郭錢浩, 彭良臣 申請人:重慶凱林制藥有限公司