專利名稱：一種治療冠心病的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物及其制備方法和質(zhì)量控制方法，特別涉及一種治療冠心病的藥物組合物及其制備方法和質(zhì)量控制方法。
背景技術(shù)：
冠心病是現(xiàn)代人類最危險的疾病之一，也是我國成年人群最重要的死因疾病，而且發(fā)病率日趨增加。
冠心病的全稱叫冠狀動脈性心臟病，主要是由于供應(yīng)心臟血液的冠狀動脈因為粥樣硬化等原因，管腔狹窄，造成心肌供血不足。輕者可以出現(xiàn)心絞痛，重者可以造成心肌梗死，甚至猝死。臨床主要的表現(xiàn)就是胸痛或胸悶、憋氣，尤其是在活動后或情緒激動時出現(xiàn)的胸痛。
冠心病心絞痛是需要及時治療的疾病，治療不及時或治療失當(dāng)，可以演變?yōu)榧毙孕募」Ｋ馈Ｒ坏┌l(fā)生心肌梗死，即使在條件較好的三級醫(yī)院，仍然會有10％左右的病死率，得不到規(guī)范的治療，病死率高達(dá)30％。
西醫(yī)治療冠心病存在許多尚待解決的問題，如藥物的耐受性、耐藥性及副反應(yīng)等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種藥物組合物及其制備方法，本發(fā)明另一目的在于提供該藥物組合物的質(zhì)量控制方法及用途。
本發(fā)明目的是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)本發(fā)明藥物組合物是通過如下重量份的五味原料制成黃芪3-12重量份，黨參2-8重量份，麥冬2-8重量份，五味子0.5-4重量份，南五味子0.5-4重量份。
上述五味原料藥的優(yōu)選重量配比如下黃芪6重量份，黨參4重量份，麥冬4重量份，五味子1重量份，南五味子1重量份。
上述五味原料藥的優(yōu)選重量配比如下
黃芪3.5重量份，黨參2.5重量份，麥冬7.5重量份，五味子3.5重量份，南五味子1重量份。
上述五味原料藥的優(yōu)選重量配比如下黃芪11重量份，黨參3重量份，麥冬7重量份，五味子1重量份，南五味子3重量份。
上述五味原料藥的優(yōu)選重量配比如下黃芪4重量份，黨參7重量份，麥冬3重量份，五味子3.5重量份，南五味子0.7重量份。
上述五味原料藥的優(yōu)選重量配比如下黃芪10重量份，黨參7.5重量份，麥冬2.5重量份，五味子0.7重量份，南五味子3.5重量份。
上述藥物組合物中的黃芪可以是蜜炙黃芪。
取上述原料藥，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成臨床可接受的顆粒劑、膠囊劑、滴丸劑、片劑、口服液體制劑、緩釋劑或凍干粉針劑。
本發(fā)明藥物組合物口服固體制劑的具體制備工藝如下取上述五味原料藥，加水煎煮2～4次，每次1～3小時，濾過，合并濾液，離心，取上清液減壓濃縮至80℃時相對密度為1.08的清膏，加糊精4～13重量份，混勻，干燥，制成顆粒制劑。
本發(fā)明藥物組合物顆粒劑的優(yōu)選制備方法如下取上述五味原料藥，加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1.5小時，濾過，合并濾液，離心，取上清液減壓濃縮至80℃時相對密度為1.08的清膏，加糊精6.4重量份，混勻，干燥，制成顆粒制劑，分裝，即得。
本發(fā)明藥物組合物口服固體制劑的質(zhì)量控制方法包括如下鑒別方法和/或含量測定方法鑒別方法包括如下方法中的一種或幾種A、取本藥物組合物口服固體制劑2～15g，用氯仿30～50ml，超聲處理10～30分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加氯仿0.5ml使溶解，作為供試品溶液；另取五味子乙素對照品，加氯仿制成每1ml氯仿含1mg五味子乙素的溶液作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗，吸取供試品溶液10μl，對照品溶液5μl，分別點于同一硅膠GF254薄層板上，以30～60℃石油醚∶甲酸乙酯∶甲酸＝12-18∶4-6∶1的上層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，置254nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點；B、取本藥物組合物口服固體制劑10g，加水20ml使溶解，加鹽酸0.5～2ml，加熱煮沸5分鐘，放冷，用三氯甲烷10～20ml振搖提取，分取三氯甲烷液，蒸干，殘渣加三氯甲烷2ml使溶解，作為供試品溶液；另取麥冬對照藥材1g，加水20ml，煎煮10分鐘，濾過，濾液加鹽酸0.5ml，同法制成對照藥材溶液；照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以三氯甲烷∶丙酮＝3-5∶1為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱至斑點顯色清晰；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點；C、取本藥物組合物口服固體制劑5g，加甲醇20ml，超聲處理20-40分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加甲醇2ml使溶解，作為供試品溶液；另取黨參對照藥材2g，同法制成對照藥材溶液；照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以甲苯∶醋酸乙酯∶甲酸＝12-18∶4-6∶1-3為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，105℃烘5～10分鐘；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點。
質(zhì)量控制方法中的含量測定方法如下取本藥物組合物口服固體制劑5g，精密稱定，用水30ml溶解后，置分液漏斗中，用乙醚洗滌1～3次，每次20～30ml，棄去乙醚層，水層用水飽和的正丁醇振搖提取2～5次，每次20～40ml；合并正丁醇提取液，用氨試液洗滌1～3次，每次40ml，棄去氨液；正丁醇液蒸干，殘渣加水3～5ml使溶解，放冷，置頂端加有2.5g中性氧化鋁的D101型大孔吸附樹脂柱上，用水80～150ml洗脫，棄去水液，再用40％乙醇20～30ml洗脫，棄去40％乙醇洗脫液，繼用70％乙醇50～100ml洗脫，收集洗脫液，蒸干，殘渣加甲醇使溶解并定量轉(zhuǎn)移至2ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另精密稱取經(jīng)五氧化二磷干燥24小時的黃芪甲苷對照品適量，加甲醇制成每1ml中含1mg的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗，分別吸取供試品溶液3μl、6μl及對照品溶液3μl、6μl，分別交叉點于同一硅膠G薄層板上，以氯仿∶甲醇∶水＝60-70∶30-40∶8-12，在10℃以下放置一夜的下層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃烘至斑點顯色清晰；在薄層板上覆蓋同樣大小的玻璃板，周圍用膠布固定，照薄層色譜法進行掃描，波長λS＝530nm，λR＝700nm，測量供試品吸收度積分值與對照品吸收度積分值，計算，即得；本藥物組合物口服固體制劑，每克含黃芪甲苷C41H68O14，應(yīng)不少于0.19mg。
本藥物組合物具有益氣滋陰、養(yǎng)心補肺之功效，對氣陰兩虛、心悸氣短的冠心病及老年虛弱等癥有較好療效。在治療冠心病療程中和治療后均未見不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用安全。
根據(jù)藥效試驗表明本藥物組合物能提高機體的耐受力，增強機體的免疫功能；具有抗心肌缺血作用，改善心臟血流，減少缺血性心律失常的發(fā)生。在防止急性心肌缺血對心臟血流動力學(xué)的損害方面，有一定的藥效作用。
本發(fā)明藥物組合物采用噴霧干燥等先進工藝，制成的無糖型顆粒制劑，對肥胖、糖尿病和高血脂等病癥的禁糖患者同樣適用，有效成分保留更完全，工藝更趨合理，質(zhì)量明顯提高。具攜帶方便、服用簡便、療效確切、適用范圍廣等特點。
下述實驗例和實施例用于進一步說明但不限于本發(fā)明。
實驗例1本藥物組合物顆粒劑對小鼠耐受力的影響表1本藥物組合物顆粒劑對小鼠常壓缺氧下存活時間的影響((x±SD)

表2本藥物組合物顆粒劑對小鼠游泳時間的影響(x±SD)

試驗研究證明本發(fā)明藥物組合物顆粒劑能明顯提高整體動物的機體耐受力，延長小鼠的常壓缺氧下存活時間和游泳至死亡時間。
實驗例2本藥物組合物顆粒劑對小鼠免疫功能的影響表3本藥物組合物顆粒劑對小鼠T淋轉(zhuǎn)的影響(x±SD)

表4本藥物組合物顆粒劑對小鼠Mφ吞噬百分率的影響(x±SD)

試驗研究證明本發(fā)明藥物組合物顆粒劑能夠增強機體免疫功能；可提高由CTX所致免疫功能低下小鼠的T淋轉(zhuǎn)功能和Mφ吞噬作用。
實驗例3本藥物組合物顆粒劑對豬急性心肌缺血的影響表5本藥物組合物顆粒劑灌服后正常整體豬出現(xiàn)的反應(yīng)

表6本藥物組合物顆粒劑對冠脈結(jié)扎后血壓(BP，kpa)、心率(HR，次/分)、左室收縮峰壓(LVSP，kpa)，左室舒張期末壓(LVEDP，kpa)、左室內(nèi)壓最大上升速率(dP/dtmax，kPa/s)的影響(x±SD)

t-檢驗 *P＜0.05 與對照組比較表7本藥物組合物顆粒劑對急性心肌梗塞范圍的影響

*P＜0.05與對照組比較試驗研究證明本發(fā)明藥物組合物顆粒劑具有抗心肌缺血作用，改善心臟血流動力學(xué)，明顯對豬因急性缺血缺氧引起的心肌細(xì)胞電生理特性的改變及增加心肌細(xì)胞電穩(wěn)定性的作用，從而減小心肌缺血的程度和范圍，減少缺血性心律失常的發(fā)生。
綜上所述，實驗研究證實，本藥物組合物顆粒劑與黃芪生脈飲具有同樣的藥效作用。(1)明顯提高整體動物的機體耐受力，延長小鼠的常壓缺氧存活時間和游泳至死亡時間。(2)能夠增強機體免疫功能；可提高由CTX所致免疫功能低下小鼠的T淋轉(zhuǎn)功能和Mφ吞噬作用。(3)具有抗心肌缺血作用，改善心臟血流動力學(xué)，明顯對豬因急性缺血缺氧引起的心肌細(xì)胞電生理特性的改變及增加心肌細(xì)胞電穩(wěn)定性的作用，從而減小心肌缺血的程度和范圍，減少缺血性心律失常的發(fā)生。因此在防止急性心肌缺血對心臟血流動力學(xué)的損害方面，有一定的藥效作用。
實驗例4本藥物組合物顆粒劑治療氣陰兩虛型冠心病臨床試驗治療冠心病氣陰兩虛證的臨床驗證，共驗證病例161例。其中住院病例116例，占總驗證病例的72.1％。隨機分為治療組60例，對照組60例，開放治療組41例。治療組、開放治療組用本發(fā)明藥物組合物顆粒劑，對照組用黃芪生脈飲。
治療結(jié)果一、療效結(jié)果(一)治療組療效結(jié)果1、治療組證候療效治療組單個癥狀治療前后積分變化情況見表8
表8治療組各癥狀積分值治療前后比較(x±s)

60例患者應(yīng)用本藥物組合物顆粒劑治療結(jié)果顯示顯效32例(53.3％)，有效22例(36.7％)，無效6例(10％)，顯效率53.3％，總有效率90％。治療后癥狀積分均有明顯下降(P＜0.01)。
2、開放組癥狀療效開放組單個癥狀治療前后積分變化情況見表9表9開放組各癥狀積分值治療前后比較(x±s)

41例患者應(yīng)用本藥物組合物顆粒劑治療結(jié)果顯示顯效20例(48.8％)，有效18例(43.9％)，無效3例(7.3％)，顯效率48.8％，總有效率92.7％。治療后癥狀積分均明顯下降(P＜0.01)。
(二)對照組療效結(jié)果對照組單個癥狀治療前后積分變化情況見表10
表10對照組各癥狀積分值治療前后比較(x±s)

60例患者應(yīng)用黃芪生脈飲治療結(jié)果顯示顯效24例(40％)，有效28例(46.7％)，顯效率40％，總有效率86.7％。治療后癥狀積分均有明顯下降(P＜0.01)。
(三)各組療效比較1、各組顯效率及總有效率比較，見表11表11各組證候療效比較

經(jīng)Ridit分析，治療組與開放組療效相似無明顯差異(P＞0.05)，治療組與對照組、治療組+開放組與對照組療效比較均無明顯差異(P＞0.05)。
2、各組各癥狀治療前后積分差值比較，見表12
表12各組各癥狀治療前后積分差值比較(x±s)

治療組、開放組、治療加開放組與對照組積分差值比較，除口干少津癥狀外各組療效優(yōu)于對照組；治療加開放組與對照組比較，對緩解胸悶胸痛癥狀有顯著差異(P＜0.05)；其余各癥狀治療前后積分差值各組與對照組比較均無顯著差異(P＞0.05)。
3、各組心電圖療效結(jié)果比較，見表13
表13各組心電圖療效結(jié)果比較

結(jié)果表明各組心電圖療效均無明顯差異，均P＞0.05。
治療組、治療加開放組與對照組顯效率及總有效率無顯著性差異(P＞0.05)。
二、治療組安全性觀測結(jié)果(一)治療期間所有病例未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。
(二)治療組61例患者治療前后檢測血常規(guī)、肝腎功能結(jié)果見表14表14治療組安全性指標(biāo)治療前后比較(x±s)

經(jīng)檢測表明治療后各項指標(biāo)均無明顯變化(P＞0.05)。
通過對本藥物組合物臨床試驗，結(jié)果為治療組顯效率為53.3％，有效率為36.7％，總有效率為90％；治療加開放組，顯效率為51.5％，有效率為39.6％，總有效率為91.1％；對照組顯效率為40％，有效率為46.7％，總有效率86.7％。對心電圖改善治療組顯效率為20.4％，總有效率為44.4％；治療加開放組顯效率為20％，總有效率為43.2％；對照組顯效率為16.3％，總有效率為38.8％。本藥物組合物顆粒劑和對照組黃芪生脈飲在治療冠心病的療效和心電圖改善方面相比，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理P值均＞0.05，差異無顯著性，整個臨床試驗未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，治療組60例患者治療前后檢出血尿常規(guī)、肝腎功能結(jié)果未見異常變化，該藥臨床應(yīng)用安全。
下述實施例均能實現(xiàn)上述實驗例的效果。
實施例1片劑的制備黃芪3.5kg，黨參2.5kg，麥冬7.5kg，五味子3.5kg，南五味子1kg。
取上述原料藥，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成片劑。
實施例2膠囊劑的制備(蜜炙)黃芪11kg，黨參3kg，麥冬7kg，五味子1kg，南五味子3kg。
取上述原料藥，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成膠囊。
實施例3凍干粉針劑的制備黃芪10kg，黨參7.5kg，麥冬2.5kg，五味子0.7kg，南五味子3.5kg。
取上述原料藥，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成凍干粉針劑。
實施例4顆粒劑的制備(蜜炙)黃芪6kg，黨參4kg，麥冬4kg，五味子1kg，南五味子1kg。
取以上五味原料藥，加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1.5小時，濾過，合并濾液，離心，取上清液減壓濃縮至80℃時相對密度為1.08的清膏，加糊精6.4kg，混勻，干燥，制成顆粒劑，分裝，即得。
實施例5顆粒劑的制備黃芪9kg，黨參4.5kg，麥冬1.5kg，五味子1.5kg，南五味子2.85kg。
取以上五味原料藥，加水煎煮3次，每次1.5小時，濾過，合并濾液，離心，取上清液減壓濃縮至80℃時相對密度為1.08的清膏，加糊精7kg，混勻，干燥，制成顆粒劑，分裝，即得。
實施例6顆粒劑的制備(蜜炙)黃芪6kg，黨參4kg，麥冬4kg，五味子1kg，南五味子1kg。
取以上五味原料藥，加水煎煮4次，每次2.5小時，濾過，合并濾液，離心，取上清液減壓濃縮至80℃時相對密度為1.08的清膏，加糊精6.45kg，混勻，干燥，制成顆粒劑，分裝，即得。
實施例7顆粒劑的質(zhì)量控制方法鑒別方法A、取實施例4內(nèi)容物8.5g，用氯仿40ml，超聲處理20分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加氯仿0.5ml使溶解，作為供試品溶液；另取五味子乙素對照品，加氯仿制成每1ml含1mg的溶液作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗，吸取供試品溶液10μl，對照品溶液5μl，分別點于同一硅膠GF254薄層板上，以45℃石油醚∶甲酸乙酯∶甲酸＝15∶5∶1的上層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，置254nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點；B、取實施例4內(nèi)容物10g，加水20ml使溶解，加鹽酸1.25ml，加熱煮沸5分鐘，放冷，用三氯甲烷15ml振搖提取，分取三氯甲烷液，蒸干，殘渣加三氯甲烷2ml使溶解，作為供試品溶液；另取麥冬對照藥材1g，加水20ml，煎煮10分鐘，濾過，濾液加鹽酸0.5ml，同法制成對照藥材溶液；照薄層色譜法，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以三氯甲烷∶丙酮＝4∶1為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱至斑點顯色清晰；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點；C、取實施例4內(nèi)容物5g，加甲醇20ml，超聲處理30分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加甲醇2ml使溶解，作為供試品溶液；另取黨參對照藥材2g，同法制成對照藥材溶液；照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以甲苯∶醋酸乙酯∶甲酸＝15∶5∶2為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，105℃烘8分鐘；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點。
實施例8顆粒劑的質(zhì)量控制方法含量測定方法取實施例5內(nèi)容物5g，精密稱定，用水30ml溶解后，置分液漏斗中，用乙醚洗滌2次，每次25ml，棄去乙醚層，水層用水飽和的正丁醇振搖提取3次，每次30ml；合并正丁醇提取液，用氨試液洗滌2次，每次40ml，棄去氨液；正丁醇液蒸干，殘渣加水4ml使溶解，放冷，置頂端加有2.5g中性氧化鋁的D101型大孔吸附樹脂柱(內(nèi)徑1.5cm，長11cm)上，用水115ml洗脫，棄去水液，再用40％乙醇25ml洗脫，棄去40％乙醇洗脫液，繼用70％乙醇75ml洗脫，收集洗脫液，蒸干，殘渣加甲醇使溶解并定量轉(zhuǎn)移至2ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另精密稱取經(jīng)五氧化二磷干燥24小時的黃芪甲苷對照品適量，加甲醇制成每1ml中含1mg的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗，分別吸取供試品溶液3μl、6μl及對照品溶液3μl、6μl，分別交叉點于同一硅膠G薄層板上，以氯仿∶甲醇∶水＝65∶35∶10，在10℃以下放置一夜的下層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃烘至斑點顯色清晰；在薄層板上覆蓋同樣大小的玻璃板，周圍用膠布固定，照薄層色譜法進行掃描，波長λS＝530nm，λR＝700nm，測量供試品吸收度積分值與對照品吸收度積分值，計算，即得；本發(fā)明藥物組合物顆粒劑，每g含黃芪甲苷C41H68O14應(yīng)不少于0.19mg。
實施例9顆粒劑的質(zhì)量控制方法鑒別方法A、取實施例6內(nèi)容物3g，用氯仿45ml，超聲處理15分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加氯仿0.5ml使溶解，作為供試品溶液；另取五味子乙素對照品，加氯仿制成每1ml氯仿含1mg五味子乙素的溶液作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗，吸取供試品溶液10μl，對照品溶液5μl，分別點于同一硅膠GF254薄層板上，以55℃石油醚∶甲酸乙酯∶甲酸＝12∶6∶1的上層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，置254nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點；B、取實施例6內(nèi)容物10g，加水20ml使溶解，加鹽酸0.6ml，加熱煮沸5分鐘，放冷，用三氯甲烷18ml振搖提取，分取三氯甲烷液，蒸干，殘渣加三氯甲烷2ml使溶解，作為供試品溶液；另取麥冬對照藥材1g，加水20ml，煎煮10分鐘，濾過，濾液加鹽酸0.5ml，同法制成對照藥材溶液；照薄層色譜法，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以三氯甲烷∶丙酮＝3∶1為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱至斑點顯色清晰；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點；C、取實施例6內(nèi)容物5g，加甲醇20ml，超聲處理25分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加甲醇2ml使溶解，作為供試品溶液；另取黨參對照藥材2g，同法制成對照藥材溶液；照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各10ul，分別點于同一硅膠G薄層板上，以甲苯∶醋酸乙酯∶甲酸＝12∶6∶1為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，105℃烘8分鐘；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點。
取實施例6的藥物組合物進行含量測定。
取實施例6內(nèi)容物5g，精密稱定，用水30ml溶解后，置分液漏斗中，用乙醚洗滌1次，每次30ml，棄去乙醚層，水層用水飽和的正丁醇振搖提取2次，每次35ml；合并正丁醇提取液，用氨試液洗滌1次，每次40ml，棄去氨液；正丁醇液蒸干，殘渣加水5ml使溶解，放冷，置頂端加有2.5g中性氧化鋁的D101型大孔吸附樹脂柱(內(nèi)徑1.5cm，長11cm)上，用水85ml洗脫，棄去水液，再用40％乙醇30ml洗脫，棄去40％乙醇洗脫液，繼用70％乙醇55ml洗脫，收集洗脫液，蒸干，殘渣加甲醇使溶解并定量轉(zhuǎn)移至2ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另精密稱取經(jīng)五氧化二磷干燥24小時的黃芪甲苷對照品適量，加甲醇制成每1ml中含1mg的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗，分別吸取供試品溶液3μl、6μl及對照品溶液3μl、6μl，分別交叉點于同一硅膠G薄層板上，以氯仿∶甲醇∶水＝60∶40∶8，在10℃以下放置一夜的下層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃烘至斑點顯色清晰；在薄層板上覆蓋同樣大小的玻璃板，周圍用膠布固定，照薄層色譜法進行掃描，波長λS＝530nm，λR＝700nm，測量供試品吸收度積分值與對照品吸收度積分值，計算，即得；本發(fā)明藥物組合物顆粒劑，每克含黃芪甲苷C41H68O14應(yīng)不少于0.19mg。
實施例10片劑的質(zhì)量控制方法鑒別方法A、取實施例1內(nèi)容物14g，用氯仿35ml，超聲處理25分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加氯仿0.5ml使溶解，作為供試品溶液；另取五味子乙素對照品，加氯仿制成每1ml氯仿含1mg五味子乙素的溶液作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗，吸取供試品溶液10ul，對照品溶液5μl，分別點于同一硅膠GF254薄層板上，以35℃石油醚∶甲酸乙酯∶甲酸＝18∶4∶1的上層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，置254nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點。
B、取實施例1內(nèi)容物10g，加水20ml使溶解，加鹽酸1.8ml，加熱煮沸5分鐘，放冷，用三氯甲烷12ml振搖提取，分取三氯甲烷液，蒸干，殘渣加三氯甲烷2ml使溶解，作為供試品溶液；另取麥冬對照藥材1g，加水20ml，煎煮10分鐘，濾過，濾液加鹽酸0.5ml，同法制成對照藥材溶液；照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以三氯甲烷∶丙酮＝5∶1為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱至斑點顯色清晰；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點。
取實施例1的藥物組合物進行含量測定。
取實施例1內(nèi)容物5g，精密稱定，用水30ml溶解后，置分液漏斗中，用乙醚洗滌3次，每次20ml，棄去乙醚層，水層用水飽和的正丁醇振搖提取4次，每次25ml；合并正丁醇提取液，用氨試液洗滌3次，每次40ml，棄去氨液；正丁醇液蒸干，殘渣加水3ml使溶解，放冷，置頂端加有2.5g中性氧化鋁的D101型大孔吸附樹脂柱上，用水145ml洗脫，棄去水液，再用40％乙醇20ml洗脫，棄去40％乙醇洗脫液，繼用70％乙醇95ml洗脫，收集洗脫液，蒸干，殘渣加甲醇使溶解并定量轉(zhuǎn)移至2ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另精密稱取經(jīng)五氧化二磷干燥24小時的黃芪甲苷對照品適量，加甲醇制成每1ml中含1mg的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗；試驗，分別吸取供試品溶液3μl、6μl及對照品溶液3μl、6μl，分別交叉點于同一硅膠G薄層板上，以氯仿∶甲醇∶水＝70∶30∶12，在10℃以下放置一夜的下層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃烘至斑點顯色清晰；在薄層板上覆蓋同樣大小的玻璃板，周圍用膠布固定，照薄層色譜法進行掃描，波長λ＝530nm，λ＝700nm，測量供試品吸收度積分值與對照品吸收度積分值，計算，即得；本發(fā)明藥物組合物片劑，每克含黃芪甲苷C41H68O14，應(yīng)不少于0.19mg。
實施例11顆粒劑的質(zhì)量控制方法鑒別方法A、取實施例4內(nèi)容物8.5g，用氯仿40ml，超聲處理20分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加氯仿0.5ml使溶解，作為供試品溶液；另取五味子乙素對照品，加氯仿制成每1ml氯仿含1mg五味子乙素的溶液作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗，吸取供試品溶液10μl，對照品溶液5μl，分別點于同一硅膠GF254薄層板上，以45℃石油醚∶甲酸乙酯∶甲酸＝15∶5∶1的上層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，置254nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點；C、取實施例4內(nèi)容物5g，加甲醇20ml，超聲處理35分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加甲醇2ml使溶解，作為供試品溶液；另取黨參對照藥材2g，同法制成對照藥材溶液；照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以甲苯∶醋酸乙酯∶甲酸＝18∶4∶3為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，105℃烘5～10分鐘；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點。
取實施例4的藥物組合物進行含量測定。
取實施例4內(nèi)容物5g，精密稱定，用水30ml溶解后，置分液漏斗中，用乙醚洗滌1次，每次30ml，棄去乙醚層，水層用水飽和的正丁醇振搖提取2次，每次25ml；合并正丁醇提取液，用氨試液洗滌3次，每次40ml，棄去氨液；正丁醇液蒸干，殘渣加水3ml使溶解，放冷，置頂端加有2.5g中性氧化鋁的D101型大孔吸附樹脂柱上，用水145ml洗脫，棄去水液，再用40％乙醇20ml洗脫，棄去40％乙醇洗脫液，繼用70％乙醇95ml洗脫，收集洗脫液，蒸干，殘渣加甲醇使溶解并定量轉(zhuǎn)移至2ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另精密稱取經(jīng)五氧化二磷干燥24小時的黃芪甲苷對照品適量，加甲醇制成每1ml中含1mg的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗，分別吸取供試品溶液3μl、6μl及對照品溶液3μl、6μl，分別交叉點于同一硅膠G薄層板上，以氯仿∶甲醇∶水＝70∶30∶12，在10℃以下放置一夜的下層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃烘至斑點顯色清晰；在薄層板上覆蓋同樣大小的玻璃板，周圍用膠布固定，照薄層色譜法進行掃描，波長λ＝530nm，λ＝700nm，測量供試品吸收度積分值與對照品吸收度積分值，計算，即得；本發(fā)明藥物組合物顆粒劑，每克含黃芪甲苷C41H68O14，應(yīng)不少于0.19mg。
權(quán)利要求
1.一種治療冠心病的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由如下原料藥按重量份制成黃芪3-12重量份，黨參2-8重量份，麥冬2-8重量份，五味子0.5-4重量份，南五味子0.5-4重量份。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由如下原料藥按重量份制成黃芪6重量份，黨參4重量份，麥冬4重量份，五味子1重量份，南五味子1重量份。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由如下原料藥按重量份制成黃芪3.5重量份，黨參2.5重量份，麥冬7.5重量份，五味子3.5重量份，南五味子1重量份。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由如下原料藥按重量份制成黃芪11重量份，黨參3重量份，麥冬7重量份，五味子1重量份，南五味子3重量份。
5.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由如下原料藥按重量份制成黃芪4重量份，黨參7重量份，麥冬3重量份，五味子3.5重量份，南五味子0.7重量份。
6.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由如下原料藥按重量份制成黃芪10重量份，黨參7.5重量份，麥冬2.5重量份，五味子0.7重量份，南五味子3.5重量份。
7.如權(quán)利要求1、2、3、4、5或6所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物中所述的黃芪為蜜炙黃芪。
8.如權(quán)利要求1、2、3、4、5或6所述的藥物組合物，其特征在于取上述組合物原料藥，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成顆粒劑、膠囊劑、滴丸劑、片劑、口服液體制劑、緩釋劑或凍干粉針劑。
9.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于取上述組合物原料藥，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成顆粒劑、膠囊劑、滴丸劑、片劑、口服液體制劑、緩釋劑或凍干粉針劑。
10.如權(quán)利要求1、2、3、4、5或6所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟取黃芪、黨參、麥冬、五味子和南五味子五味原料藥，加水煎煮2～4次，每次1～3小時，濾過，合并濾液，離心，取上清液減壓濃縮至80℃時相對密度為1.08的清膏，加糊精4～13重量份，混勻，干燥，制成顆粒制劑。
11.如權(quán)利要求10所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟取黃芪、黨參、麥冬、五味子和南五味子五味原料藥，加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1.5小時，濾過，合并濾液，離心，取上清液減壓濃縮至80℃時相對密度為1.08的清膏，加糊精6.4重量份，混勻，干燥，制成顆粒制劑。
12.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟取蜜炙黃芪、黨參、麥冬、五味子和南五味子五味原料藥，加水煎煮2～4次，每次1～3小時，濾過，合并濾液，離心，取上清液減壓濃縮至80℃時相對密度為1.08的清膏，加糊精4-13重量份，混勻，干燥，制成顆粒制劑。
13.如權(quán)利要求12所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟取蜜炙黃芪、黨參、麥冬、五味子和南五味子五味原料藥，加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1.5小時，濾過，合并濾液，離心，取上清液減壓濃縮至80℃時相對密度為1.08的清膏，加糊精6.4重量份，混勻，干燥，制成顆粒制劑。
14.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物的質(zhì)量控制方法，其特征在于該方法包括如下鑒別中的一種或幾種A、取本藥物組合物口服固體制劑2～15g，用氯仿30～50ml，超聲處理10～30分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加氯仿0.5ml使溶解，作為供試品溶液；另取五味子乙素對照品，加氯仿制成每1ml氯仿含1mg五味子乙素的溶液作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗，吸取供試品溶液10μl，對照品溶液5μl，分別點于同一硅膠GF254薄層板上，以30-60℃石油醚∶甲酸乙酯∶甲酸＝12-18∶4-6∶1的上層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，置254nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點；B、取本藥物組合物口服固體制劑10g，加水20ml使溶解，加鹽酸0.5～2ml，加熱煮沸5分鐘，放冷，用三氯甲烷10～20ml振搖提取，分取三氯甲烷液，蒸干，殘渣加三氯甲烷2ml使溶解，作為供試品溶液；另取麥冬對照藥材1g，加水20ml，煎煮10分鐘，濾過，濾液加鹽酸0.5ml，同法制成對照藥材溶液；照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以三氯甲烷∶丙酮＝3-5∶1為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱至斑點顯色清晰；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點；C、取本藥物組合物口服固體制劑5g，加甲醇20ml，超聲處理20～40分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加甲醇2ml使溶解，作為供試品溶液；另取黨參對照藥材2g，同法制成對照藥材溶液；照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以甲苯∶醋酸乙酯∶甲酸＝12-18∶4-6∶1-3為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，105℃烘5～10分鐘；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點。
15.如權(quán)利要求14所述的藥物組合物的質(zhì)量控制方法，其特征在于該方法包括如下鑒別中的一種或幾種A、取本藥物組合物口服固體制劑8.5g，用氯仿40ml，超聲處理20分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加氯仿0.5ml使溶解，作為供試品溶液；另取五味子乙素對照品，加氯仿制成每1ml氯仿含1mg五味子乙素的溶液作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗，吸取供試品溶液10μl，對照品溶液5μl，分別點于同一硅膠GF254薄層板上，以45℃石油醚∶甲酸乙酯∶甲酸＝15∶5∶1的上層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，置254nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點；B、取本藥物組合物口服固體制劑10g，加水20ml使溶解，加鹽酸1.25ml，加熱煮沸5分鐘，放冷，用三氯甲烷15ml振搖提取，分取三氯甲烷液，蒸干，殘渣加三氯甲烷2ml使溶解，作為供試品溶液；另取麥冬對照藥材1g，加水20ml，煎煮10分鐘，濾過，濾液加鹽酸0.5ml，同法制成對照藥材溶液；照薄層色譜法，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以三氯甲烷∶丙酮＝4∶1為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱至斑點顯色清晰；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點；C、取本藥物組合物口服固體制劑5g，加甲醇20ml，超聲處理30分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加甲醇2ml使溶解，作為供試品溶液；另取黨參對照藥材2g，同法制成對照藥材溶液；照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以甲苯∶醋酸乙酯∶甲酸＝15∶5∶2為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，105℃烘8分鐘；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點。
16.如權(quán)利要求14或15所述的藥物組合物的質(zhì)量控制方法，其特征在于該方法中包括如下含量測定取本藥物組合物口服固體制劑5g，精密稱定，用水30ml溶解后，置分液漏斗中，用乙醚洗滌1～3次，每次20～30ml，棄去乙醚層，水層用水飽和的正丁醇振搖提取2～5次，每次20～40ml；合并正丁醇提取液，用氨試液洗滌1～3次，每次40ml，棄去氨液；正丁醇液蒸干，殘渣加水3～5ml使溶解，放冷，置頂端加有2.5g中性氧化鋁的D101型大孔吸附樹脂柱上，用水80～150ml洗脫，棄去水液，再用40％乙醇20-30ml洗脫，棄去40％乙醇洗脫液，繼用70％乙醇50～100ml洗脫，收集洗脫液，蒸干，殘渣加甲醇使溶解并定量轉(zhuǎn)移至2ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另精密稱取經(jīng)五氧化二磷干燥24小時的黃芪甲苷對照品適量，加甲醇制成每1ml中含1mg的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗，分別吸取供試品溶液3μl、6μl及對照品溶液3μl、6μl，分別交叉點于同一硅膠G薄層板上，以氯仿∶甲醇∶水＝60-70∶30-40∶8-12，在10℃以下放置一夜的下層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃烘至斑點顯色清晰；在薄層板上覆蓋同樣大小的玻璃板，周圍用膠布固定，照薄層色譜法進行掃描，波長λS＝530nm，λR＝700nm，測量供試品吸收度積分值與對照品吸收度積分值，計算，即得；本藥物組合物口服固體制劑，每克含黃芪甲苷C41H68O14，應(yīng)不少于0.19mg。
17.如利要求16所述的藥物組合物的質(zhì)量控制方法，其特征在于該方法中含量測定為取本藥物組合物口服固體制劑5g，精密稱定，用水30ml溶解后，置分液漏斗中，用乙醚洗滌2次，每次25ml，棄去乙醚層，水層用水飽和的正丁醇振搖提取3次，每次30ml；合并正丁醇提取液，用氨試液洗滌2次，每次40ml，棄去氨液；正丁醇液蒸干，殘渣加水4ml使溶解，放冷，置頂端加有2.5g中性氧化鋁的D101型大孔吸附樹脂柱上，用水115ml洗脫，棄去水液，再用40％乙醇25ml洗脫，棄去40％乙醇洗脫液，繼用70％乙醇75ml洗脫，收集洗脫液，蒸干，殘渣加甲醇使溶解并定量轉(zhuǎn)移至2ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另精密稱取經(jīng)五氧化二磷干燥24小時的黃芪甲苷對照品適量，加甲醇制成每1ml中含1mg的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗，分別吸取供試品溶液3μl、6μl及對照品溶液3μl、6μl，分別交叉點于同一硅膠G薄層板上，以氯仿∶甲醇∶水＝65∶35∶10，在10℃以下放置一夜的下層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃烘至斑點顯色清晰；在薄層板上覆蓋同樣大小的玻璃板，周圍用膠布固定，照薄層色譜法進行掃描，波長λS＝530nm，λR＝700nm，測量供試品吸收度積分值與對照品吸收度積分值，計算，即得；本藥物組合物口服固體制劑，每克含黃芪甲苷C41H68O14應(yīng)不少于0.19mg。
18.如權(quán)利要求1、2、3、4、5或6所述的藥物組合物在制備治療冠心病的藥物中的應(yīng)用。
19.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物在制備治療冠心病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開一種治療冠心病的中藥組合物及其制備方法，該中藥組合物由黃芪、黨參、麥冬、五味子、南五味子制成。制備方法為取上述五味原料藥，水提取，濾過，離心，減壓濃縮，加入適量糊精，干燥，經(jīng)過常規(guī)工序直接或間接加入藥學(xué)上可接受的賦型劑制成臨床可接受的劑型，如顆粒劑、膠囊劑、滴丸劑、片劑、緩釋劑、口服液體制劑或凍干粉針劑。本發(fā)明還提供了該藥物組合物的質(zhì)量控制方法及在制備治療冠心病藥物中的用途。
文檔編號A61K9/16GK1846762SQ20061005811
公開日2006年10月18日 申請日期2006年3月2日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月2日
發(fā)明者王岳鈞 申請人:浙江新光藥業(yè)有限公司