專利名稱：一種復(fù)方右美沙芬口腔崩解片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物制劑領(lǐng)域，涉及口腔崩解片劑型，具體涉及一種復(fù)方右美沙芬口腔崩解片，包含有效量右美沙芬和氯雷他定或它們的可藥用鹽，以及藥劑學(xué)上的輔料，其特征是無需用水即可以在口腔中崩解，崩解時間小于1分鐘。該口崩片崩解快速、口感良好。用于鎮(zhèn)咳。
背景技術(shù)：
咳嗽是呼吸系統(tǒng)疾病的主要癥狀，據(jù)國家衛(wèi)生部門統(tǒng)計(jì)，我國每年有近5千多萬咳嗽患者，經(jīng)濟(jì)越是發(fā)達(dá)的地區(qū)發(fā)病率越高，其中兒童患者占較大比例，因?yàn)樗麄冋幵诎l(fā)育階段，抵抗力差，適應(yīng)性弱，極易患病，如不及時正確診斷治療將會誘發(fā)嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)疾病。然而，目前市場上專門針對兒童患者的鎮(zhèn)咳藥物品種少，劑型單調(diào)，而且多數(shù)產(chǎn)品含有嚴(yán)重的中樞抑制和成癮性成分，如麻黃堿和可待因，這些可能對兒童健康成長造成不良影響。因此需要增加更多更好的臨床品種，滿足不同患者的用藥需求。
氫溴酸右美沙芬主要用于干咳，其鎮(zhèn)咳作用強(qiáng)于硫酸可待因及咳必清，但無可待因的成癮性，具有強(qiáng)效、長效、安全的特點(diǎn)，因此成為是世界上最廣泛使用的鎮(zhèn)咳藥。氯雷他定是第二代抗組胺藥，它選擇性地拮抗外周H1受體，沒有中樞抑制和抗膽堿能作用，可以有效地緩解炎癥引起的咳嗽癥狀。因此該組方高效安全，特別適用于兒童。氫溴酸右美沙芬與氯雷他定(復(fù)方右美沙芬)的現(xiàn)有復(fù)方制劑為糖漿劑，用于鎮(zhèn)咳，以商品名Pedicof-D在印度上市。目前國內(nèi)市場上的鎮(zhèn)咳藥品種主要是顆粒劑和液體溶液劑，服用麻煩而且難以掩蓋藥物的不良味道，兒童服藥順應(yīng)性較差，同時劑量不準(zhǔn)，液體制劑穩(wěn)定性也相對較差。
口腔崩解片是一種新型的固體藥物制劑，與普通劑型相比，它無需水服，藥物置于口腔，遇唾液迅速崩解，吞咽入胃見效。因此將復(fù)方右美沙芬制成口腔崩解片，將為人們快節(jié)奏的生活方式提供了便捷的解決方法，具有廣闊的市場前景。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有制劑品種的不足，為患者提供一種服用方便、口感良好、崩解迅速的復(fù)方右美沙芬口腔崩解片，同時也具有較好的硬度，可以滿足產(chǎn)品工業(yè)化的要求。
本發(fā)明提供了一種復(fù)方右美沙芬的口腔崩解片，包含有效量右美沙芬和氯雷他定或它們的可藥用鹽，以及藥劑學(xué)上的輔料，其特征是無需用水即可以在口腔中崩解，崩解時間小于1分鐘，優(yōu)選崩解時間小于30秒。這里所說的右美沙芬的可藥用鹽為氫溴酸右美沙芬。
本發(fā)明的口腔崩解片，其特征在于其中所述口腔崩解片每片中含藥量分別為(重量百分比)氯雷他定1-10％，右美沙芬1-20％。
上述所說的藥劑學(xué)上的輔料包括填充劑、崩解劑或它們的組合物，其中，所述填充劑選自以下物質(zhì)中的一種或多種甘露醇、微晶纖維素(MCC)、淀粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、赤鮮醇、山梨醇和木糖醇，優(yōu)選甘露醇、淀粉、乳糖及其混合物，其重量百分比為5-90％；所述的崩解劑選自以下物質(zhì)中的至少一種低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、交聯(lián)聚維酮(PVPP)和交聯(lián)羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)，其重量百分比在1-30％，優(yōu)選3-20％。
本發(fā)明的口腔崩解片，還可進(jìn)一步包含粘合劑、潤滑劑、矯味劑或它們的任意混合物。其中，所說的粘合劑選自以下物質(zhì)中的至少一種聚維酮、羥丙甲纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和淀粉漿，其濃度為2-20％，必要時還可加入潤濕劑，水或不同濃度的乙醇；所述的潤滑劑選自以下物質(zhì)中的至少一種微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鎂和水合硅膠鈉，重量百分比為0.1-5％；所述的矯味劑選自以下物質(zhì)中的至少一種糖精鈉、甜菊糖、麥芽糖醇、阿司巴甜、糖及其衍生物、多元醇及其衍生物和和人工或天然的香精香料，重量百分比為0.1-10％。
本發(fā)明的口腔崩解片，其特征還在于采用矯味劑、膠漿劑、制備包合物、包衣技術(shù)或綜合運(yùn)用上述多種方法掩蓋主藥的苦味。其中，所述的膠漿劑選自以下物質(zhì)中的至少一種纖維素衍生物、西黃蓍膠、海藻酸鈉、明膠和阿拉伯膠；所述的包合物采用環(huán)糊精及其衍生物與氯雷他定、右美沙芬或其混合物制備，其中，環(huán)糊精及其衍生物的重量百分比為0-30％；所述的包衣采用主藥分別或混合包衣，工藝為直接主藥包衣或主藥制粒后再包衣，包衣材料選自以下物質(zhì)中的一種或多種包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、蟲膠、乙基纖維素和玉米朊，所述包裹顆粒增重為5-80％。
本發(fā)明的口腔崩解片，還可以可采用泡騰崩解劑，酸源可選擇檸檬酸、酒石酸、蘋果酸等，堿源可選擇碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀等。
本發(fā)明提供的復(fù)方右美沙芬口腔崩解片，其制劑處方按重量百分比主要由以下組分組成

本發(fā)明所述的復(fù)方右美沙芬口腔崩解片包含兩種主藥，其中右美沙芬為鎮(zhèn)咳藥，氯雷他定為抗組胺藥。所述主藥成分分別是其原形形式或其他藥學(xué)上可接受的鹽。所述口腔崩解片中，每片含氫溴酸右美沙芬1-30mg，優(yōu)選5-15mg，含氯雷他定0.5-15mg，優(yōu)選2-10mg。
為了掩蓋氫嗅酸右美沙芬和氯雷他定的苦味，本發(fā)明所述的復(fù)方右美沙芬口腔崩解片可將主藥制成包合物，所述的兩個主藥可以單獨(dú)形式或混合物形式與包合材料形成包合物，所述的包合材料選自環(huán)糊精及其衍生物。
為了掩蓋氫嗅酸右美沙芬和氯雷他定的苦味，本發(fā)明所述的復(fù)方右美沙芬口腔崩解片可將將主藥進(jìn)行包衣處理，兩主藥可分別或混合包衣，可直接主藥包衣或主藥制粒后再包衣。所述的包衣材料選自包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、蟲膠、乙基纖維素、玉米朊等，優(yōu)選丙烯酸樹脂。
本發(fā)明所述的著色劑包括天然或合成的著色劑。
本發(fā)明所述的復(fù)方右美沙芬口腔崩解片的制備工藝可采用直接壓片法，也可采用濕法制粒壓片法，優(yōu)選直接壓片法。片劑的硬度控制在1-6kg，優(yōu)選2-4kg，所得片劑機(jī)械強(qiáng)度較好，既能在生產(chǎn)、存儲及運(yùn)輸過程中保持完整性，又能在口腔中迅速崩解，崩解時間小于1分鐘，并且口感良好。
本發(fā)明的口腔崩解片用于治療各種原因所引起的干咳，以及吸煙或呼吸道過敏和感染引起的咳嗽，一天一次，一次1或2片。
具體實(shí)施例方式
下述實(shí)施例用于進(jìn)一步闡述本發(fā)明，但并不對本發(fā)明構(gòu)成限制。在具體實(shí)施時，根據(jù)制備方法的不同，組分中可選用以上各種用途輔料中的部分或全部。
實(shí)施例1 復(fù)方右美沙芬口腔崩解片及其制備處方

制備方法將氫溴酸右美沙芬、氯雷他定、甘露醇、檸檬酸、碳酸氫鈉、甜菊糖、草莓香精、色淀等分別粉碎并過100目篩，然后將右美沙芬、氯雷他定、檸檬酸、碳酸氫鈉、甜菊糖、草莓香精、色淀混合均勻，再與交聯(lián)聚維酮、甘露醇等量遞加混合，放入V型混合器里混合半小時，再加入滑石粉和微分硅膠繼續(xù)混合5分鐘，使用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)直接壓片。
所得口腔崩解片按照中國藥典2005版二部附錄規(guī)定，各項(xiàng)指標(biāo)均符合要求，測定結(jié)果為硬度3.5kg，脆碎度小于1％，崩解時間體外為32秒，體內(nèi)為(采用自愿者測試)41秒。置于口中，無沙礫感，嘗到草莓味，先香甜，完全崩散后略苦。
實(shí)施例2 復(fù)方右美沙芬口腔崩解片及其制備方法處方

制備方法將氫溴酸右美沙芬、氯雷他定加入明膠的水溶液中，攪拌1小時，于40℃干燥12小時，至完全干燥后，粉碎并過100目篩，所得粉末與乳糖、甘露醇混合均勻，以聚維酮的75％乙醇液為粘合劑制軟材，過40目篩制粒，60℃干燥，至水分2％以下，整粒。加入交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、阿斯帕坦、薄荷香精，放入V型混合器里混合半小時，再加入硬脂酸鎂繼續(xù)混合5分鐘，使用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)直接壓片。
所得口腔崩解片按照中國藥典2005版二部附錄規(guī)定，各項(xiàng)指標(biāo)均符合要求，測定結(jié)果為硬度3.0kg，脆碎度小于1％，崩解時間體外為35秒，體內(nèi)為(采用自愿者測試)45秒。置于口中，清涼爽口，沙礫感弱，香甜度適宜，無苦味。
實(shí)施例3 復(fù)方右美沙芬口腔崩解片及其制備方法處方

制備方法將氫溴酸右美沙芬和氯雷他定粉碎并過100目篩，取一定量與HP βCD混勻，置于研缽中，開動研磨機(jī)研磨，直至不能嘗出苦味(置于舌上1-2min)，表明藥物已被包合于HP βCD中。將微晶纖維素、甘露醇、香草香精、糖精鈉、色淀和交聯(lián)聚維酮粉碎并過100目篩，再與上述主藥包合物等量遞加混合，放入V型混合器里混合半小時，再加入微粉硅膠和硬脂酸鎂繼續(xù)混合5分鐘，使用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)直接壓片。
所得口腔崩解片按照中國藥典2005版二部附錄規(guī)定，各項(xiàng)指標(biāo)均符合要求，測定結(jié)果為硬度3.0kg，脆碎度小于1％，崩解時間體外為28秒，體內(nèi)為(采用自愿者測試)32秒。置于口中，清涼爽口，無沙礫感，香草味濃，無苦味。實(shí)施例4復(fù)方右美沙芬口腔崩解片及其制備方法處方包衣顆粒處方

制備方法將丙烯酸樹脂IV、滑石粉分散在乙醇中，勻化制備包衣懸浮液。將氫溴酸右美沙芬和氯雷他定分別過篩，取粒徑在80-100目的顆粒混合均勻，置于流化床包衣機(jī)中，以上述包衣懸浮液進(jìn)行流化包衣。最后包衣增重約25％，60目整粒。
口腔崩解片處方

制備方法將包衣顆粒與木糖醇、乳糖、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、交聯(lián)聚維酮(PVPP)、牛奶香精、阿司帕坦等量遞加混合，放入V型混合器里混合半小時，再加入硬脂酸鎂繼續(xù)混合5分鐘，使用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)直接壓片。
所得口腔崩解片按照中國藥典2005版二部附錄規(guī)定，各項(xiàng)指標(biāo)均符合要求，測定結(jié)果為硬度2.5kg，脆碎度小于1％，崩解時間體外為22秒，體內(nèi)為(采用自愿者測試)30秒。置于口中，清涼爽口，沙礫感很弱，奶香明顯，無苦味。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方右美沙芬的口腔崩解片，包含有效量的右美沙芬和氯雷他定或它們的可藥用鹽，以及藥劑學(xué)上的輔料，其特征是無需用水即可以在口腔中崩解，崩解時間小于1分鐘。
2.權(quán)利要求1所述的口腔崩解片，所說右美沙芬的可藥用鹽為氫溴酸右美沙芬。
3.權(quán)利要求1所述的口腔崩解片，其特征在于其中所述口腔崩解片每片中含藥量分別為(重量比)氯雷他定1-10％，右美沙芬1-20％。
4.權(quán)利要求1所述的口腔崩解片，所說的藥劑學(xué)上的輔料包括填充劑、崩解劑或它們的組合物。
5.按權(quán)利要求4所述的口腔崩解片，其特征在于其中所述填充劑選自以下物質(zhì)中的一種或多種甘露醇、微晶纖維素(MCC)、淀粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、赤鮮醇、山梨醇和木糖醇，其重量百分比為5-90％。
6.按權(quán)利要求5所述的口腔崩解片，所述的填充劑為甘露醇、淀粉、乳糖或它們的任意混合物。
7.按權(quán)利要求4所述的口腔崩解片，其特征在于其中所述的崩解劑選自以下物質(zhì)中的至少一種低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、交聯(lián)聚維酮(PVPP)和交聯(lián)羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)，其重量百分比在1-30％。
8.按權(quán)利要求4所述的口腔崩解片，還可進(jìn)一步包含粘合劑、潤滑劑、矯味劑或它們的任意混合物。
9.按權(quán)利要求8所述的口腔崩解片，其特征在于其中所述粘合劑選自以下物質(zhì)中的至少一種聚維酮、羥丙甲纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和淀粉漿，其濃度為2-20％。
10.按權(quán)利要求8所述的口腔崩解片，其特征在于其中所述潤滑劑選自以下物質(zhì)中的至少一種微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鎂和水合硅膠鈉，重量百分比為0.1-5％。
11.按權(quán)利要求8所述的口腔崩解片，其特征在于所述矯味劑選自以下物質(zhì)中的至少一種糖精鈉、甜菊糖、麥芽糖醇、阿司巴甜、糖及其衍生物、多元醇及其衍生物和人工或天然的香精香料，重量百分比為0.1-10％。
12.按權(quán)利要求1-11任一所述的口腔崩解片，其特征在于采用矯味劑、膠漿劑、制備包合物、包衣技術(shù)或綜合運(yùn)用上述多種方法掩蓋主藥的苦味。
13.按權(quán)利要求12所述的口腔崩解片，其特征在于所述膠漿劑選自以下物質(zhì)中的至少一種纖維素衍生物、西黃蓍膠、海藻酸鈉、明膠和阿拉伯膠。
14.按權(quán)利要求12所述的口腔崩解片，其特征在于所述包合物采用環(huán)糊精及其衍生物與氯雷他定、右美沙芬或其混合物制備，其中環(huán)糊精及其衍生物的重量百分比為0-30％。
15.按權(quán)利要求12所述的口腔崩解片，其特征在于所述的包衣采用主藥分別或混合包衣，工藝為直接主藥包衣或主藥制粒后再包衣。
16.按權(quán)利要求15所述的口腔崩解片，其特征在于所述的包衣材料選自以下物質(zhì)中的一種或多種包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、蟲膠、乙基纖維素和玉米朊，所述包裹顆粒增重為5-80％。
17.按權(quán)利要求16所述的口腔崩解片，所述的包衣材料為丙烯酸樹脂。
18.按權(quán)利要求1所述的口腔崩解片的制備方法，其特征在于采用直接壓片法或濕法制粒壓片法。
全文摘要
本發(fā)明屬藥物制劑，涉及一種治療咳嗽的復(fù)方右美沙芬的口腔崩解片。本發(fā)明口腔崩解片含主藥氯雷他定和右美沙芬或其可藥用鹽，優(yōu)選氫溴酸右美沙芬，以及藥劑學(xué)上有效的輔料包括填充劑、崩解劑、粘合劑或潤濕劑、潤滑劑、矯味劑以及著色劑等，其特征是無需用水即可以在口腔中崩解，崩解時間小于1分鐘。本發(fā)明通過加入優(yōu)良崩解劑起到速崩作用，加入適當(dāng)矯味劑、制備包合物或采用包衣工藝達(dá)到掩味的目的，克服了現(xiàn)有制劑品種的不足，具有服用方便、快速崩解、口感良好的優(yōu)越性能，特別適用于兒童鎮(zhèn)咳。同時硬度良好，可以滿足生產(chǎn)、存儲及運(yùn)輸?shù)囊蟆?br> 文檔編號A61P11/00GK1823770SQ200610054160
公開日2006年8月30日 申請日期2006年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月27日
發(fā)明者楊立華, 牟才華, 肖波 申請人:重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責(zé)任公司, 上海復(fù)星醫(yī)藥(集團(tuán))股份有限公司