專利名稱：普瑞巴林緩釋藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體是指含有普瑞巴林和至少一種釋放速率控制材料的緩釋藥物組合物。
背景技術(shù)：
普瑞巴林(pregabalin)的化學(xué)名為((S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸)，是有效治療神經(jīng)痛和癲癇的γ-氨基丁酸類似物。WO9209560已公開了普瑞巴林的化學(xué)結(jié)構(gòu)和用途(癲癇)。2004年12月以商品名Lyrica首次在英國上市，同年通過美國FDA批準(zhǔn)，并于2005年在美國上市，主要用于治療神經(jīng)痛和輔助治療癲癇。目前，本品上市劑型為25、50、75、100、150、200、300mg/粒規(guī)格的普通膠囊，日常用劑量為150～600mg。雖然其確切的起效機(jī)制還不太明確，但有研究表明，普瑞巴林能夠通過與位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)元上的鈣電壓門通道的輔助壓單元結(jié)合，從而降低中樞神經(jīng)元的興奮性。由于其療效顯著、安全性好、副作用輕微等特點，曾被譽(yù)為最有希望的癲癇治療藥。
一些神經(jīng)痛和癲癇患者需要在很長的周期中服藥，而其他患者也需要在一段有限時期內(nèi)服藥。每隔一定時間服藥的重要性是眾所周知的。但同樣眾所周知的是，并非所有患者都能記住或有條件在每天的相同時間服用適當(dāng)劑量。因此，多劑量方案不僅不方便而且還會降低患者的順應(yīng)性。
普瑞巴林具有比較短的半衰期(約為6小時)，每天多次給藥，這會導(dǎo)致藥物的血藥濃度產(chǎn)生明顯波動。必須頻繁給藥以保持相當(dāng)穩(wěn)定的血藥濃度。普瑞巴林的有效劑量是150～600mg/天，是以均分劑量給予的。普瑞巴林膠囊每天服用3次。這種治療模式導(dǎo)致給藥后血液中藥物濃度迅速升高，繼而由于藥物分布、代謝和排泄，藥物濃度迅速降低。最高和最低血藥濃度的差別大是傳統(tǒng)劑型的主要缺點。為克服普瑞巴林的這些缺點，本發(fā)明人經(jīng)反復(fù)研究，將普瑞巴林做成緩釋制劑，可很好地解決波動有效血藥濃度波動和多次給藥的問題，減少給藥次數(shù)，提高病人的順應(yīng)性，減少副作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種緩釋藥物組合物，其中包括普瑞巴林或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物和至少一種釋放速率控制材料。該藥物組合物的普瑞巴林釋放時間長達(dá)至少10～24小時，優(yōu)選為12～20小時，更優(yōu)選為14～18小時。
本發(fā)明的緩釋藥物組合物中存在的釋放速率控制材料的重量為5％～90％(按組合物的重量計)，較優(yōu)選10％到75％(按組合物的重量計)，更優(yōu)選20％到60％(按組合物的重量計)。釋放速率控制材料可以是一種或多種選自下列的物質(zhì)纖維素聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯類、丙烯酸聚合物和共聚物、硬脂酸、藻酸鹽、巴西棕櫚蠟、鯨蠟、十六烷醇、十八烷醇。其中，纖維素聚合物包括甲基纖維素、乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等常用種類。
本發(fā)明的緩釋組合物可以進(jìn)一步包括一種或多種賦形劑，該賦形劑可以是稀釋劑(填充劑)，粘合劑，助流劑，潤滑劑中的一種或多種。稀釋劑可以是淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、微晶纖維素、乳糖、甘露糖醇、木糖醇或山梨糖醇中的一種或多種。潤滑劑可以是滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鈣或硬脂酸鎂中的一種或多種。助流劑可以是滑石粉、二氧化硅或玉米淀粉中的一種或多種。粘合劑可以是聚乙烯基吡格烷酮、聚乙烯基吡格烷酮/乙酸乙烯酯聚合物、淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或海藻酸鈉中的一種或多種。
本發(fā)明的普瑞巴林的緩釋藥物組合物的制劑形式可以是片劑、膠囊、顆?；蛐⊥?，優(yōu)選片劑或膠囊。
本發(fā)明的緩釋藥物組合物能在胃中釋放普瑞巴林。通過擴(kuò)散和溶蝕的組合作用釋放普瑞巴林。釋放速率控制材料在接觸具有胃液性質(zhì)的液體之后可溶脹形成聚合基質(zhì)。
另一方面，本發(fā)明提供了一種治療病癥的方法，包括提供含有普瑞巴林和至少一種釋放速率控制材料的口服緩釋組合物，該組合物(制劑)中的普瑞巴林釋放時間長達(dá)至少10～24小時，優(yōu)選為12～20小時，更優(yōu)選為14～18小時，用于治療神經(jīng)疾病，如神經(jīng)痛、癲癇、焦慮等。
發(fā)明詳述根據(jù)以上說明，合適的設(shè)計能解決傳統(tǒng)劑型缺點的普瑞巴林的緩釋制劑是合乎需要的。服用本組合物制劑的劑量是每天一次，因此不需要頻繁給藥并能改善患者的順應(yīng)性。與傳統(tǒng)劑型相比，該緩釋組合物能將有效血藥濃度保持在具有普瑞巴林的血藥濃度波動最小的治療范圍內(nèi)。穩(wěn)定的血藥濃度將減輕副作用并提高療效。最佳地，合適設(shè)計的普瑞巴林緩釋組合物應(yīng)容易地制成制劑，并能在延長的時間內(nèi)保持有效的血藥濃度。
為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明人開發(fā)了新穎的普瑞巴林緩釋組合物，能以減少的給藥劑量和給藥物次數(shù)提供治療水平的普瑞巴林。每天服用新穎的緩釋組合物(制劑)一次與每天服用傳統(tǒng)膠囊劑三次相比，能產(chǎn)生相同的吸收速率和程度，并在延長的時間內(nèi)將普瑞巴林血藥濃度保持在治療范圍內(nèi)。
普瑞巴林的水溶性較好，在稀鹽酸中易溶。要獲得溶解度如此好的普瑞巴林緩釋組合物，應(yīng)該將包括可分散普瑞巴林的組合物配制在可溶脹的聚合物基質(zhì)中。在胃液存在下，基質(zhì)通過吸水而溶脹，并通過擴(kuò)散和溶蝕的組合作用緩慢釋放出摻入的普瑞巴林。首先，由于溶脹基質(zhì)和胃液之間存在藥物濃度梯度，導(dǎo)致藥物從溶脹基質(zhì)中擴(kuò)散到周圍液體中。其次，溶脹狀態(tài)的聚合基質(zhì)緩慢溶解或者從表面溶蝕，且釋放藥物。然而，溶脹狀態(tài)的組合物(制劑)可在相當(dāng)長的時間內(nèi)保持其性狀。
本發(fā)明的組合物，其中，普瑞巴林可以以游離形式、水合物形式(如一水合物)或任何其他藥學(xué)上可接受的鹽的形式存在，優(yōu)選游離形式。每1劑普瑞巴林緩釋組合物中，可含50毫克到1000毫克的普瑞巴林(按組合物重量計)，較優(yōu)選100毫克到600毫克(按組合物重量計)，更優(yōu)選150毫克到300毫克(按組合物重量計)。這里所說的每1劑按不同的劑型可為每1片、每1粒膠囊、每1粒小丸等等，依此類推。
通常，釋放速率控制材料可以是親水或疏水性的；特別合適的是在水介質(zhì)中溶脹的材料。緩釋組合物中釋放速率控制材料相對普瑞巴林的量取決于要求釋放藥物的速率，材料的種類和分子量，以及配方中存在的其他賦形劑的種類。合適的釋放速率控制材料包括纖維素聚合物(如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素或它們的混合物)、聚乙烯基吡咯烷酮、乙酸乙烯酯共聚物、海藻酸鹽、巴西棕櫚蠟、硬脂酸、十八烷醇或它們的任意組合物。特別合適的釋放速率控制材料為纖維素聚合物。
這里所述的緩釋組合物可以進(jìn)一步包括一種或多種賦形劑，該賦形劑可以是稀釋劑(填充劑)，粘合劑，助流劑，潤滑劑中的一種或多種。稀釋劑可以是淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、微晶纖維素、乳糖、甘露糖醇、木糖醇或山梨糖醇中的一種或多種。潤滑劑可以是滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鈣或硬脂酸鎂中的一種或多種。助流劑可以是滑石粉、二氧化硅或玉米淀粉中的一種或多種。粘合劑可以是聚乙烯基吡格烷酮、聚乙烯基吡格烷酮/乙酸乙烯酯聚合物、淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或海藻酸鈉中的一種或多種。本發(fā)明的普瑞巴林緩釋組合物按照以下步驟可以制備普瑞巴林緩釋片劑(或膠囊)1.在合適的混料機(jī)中，將普瑞巴林與釋放速率控制材料和任選的其他賦形劑混合。
2.用水或粘合劑溶液對步驟1中的混合物進(jìn)行制粒。
3.干燥并篩分顆粒。
4.將篩分的顆粒與其他賦形劑混合，壓制成片劑(或裝入膠囊中制成膠囊劑)。
或者，可采用非水制粒法，直接壓制，或干法制粒技術(shù)制備片劑或膠囊劑。直接壓制時，先制備普瑞巴林，釋放速率控制材料，稀釋劑，粘合劑，潤滑劑及助流劑的混合物，然后壓制成片劑。干法制粒過程可以通過壓實進(jìn)行，或者通過制備普瑞巴林，釋放速率控制材料和任選的其他賦形劑的混合物的壓片預(yù)進(jìn)行；對獲得的材料(預(yù)壓片)進(jìn)行篩分；混合潤滑劑及助流劑并壓制成片劑(或裝入膠囊中制成膠囊劑)。
本發(fā)明的組合物的制劑形式，如片劑或膠囊，每天服用1次，每次1-2片或粒。
本發(fā)明的緩釋藥物組合物主要用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如癲癇、焦慮癥、神經(jīng)性疼痛(糖尿病和泡疹所致的疼痛)等。
實施例方式通過以下實施例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的說明，進(jìn)一步理解本發(fā)明的普瑞巴林緩釋組合物及其制備方法，但不限制本發(fā)明的范圍。
本發(fā)明所有實施的處方見表1表1 實施例處方組成

制成1000片或粒實施例1在快速混料機(jī)中，將普瑞巴林與部分羥丙基甲基纖維素和微晶纖維素混合均勻，并使用剩余部分羥丙基甲基纖維素的水溶液進(jìn)行制粒。干燥濕物料，適當(dāng)篩分，使用硬脂酸鎂和二氧化硅潤滑，并用壓片機(jī)壓制成片。
實施例2在快速混料機(jī)中，將普瑞巴林與部分羥丙基甲基纖維素和甘露醇混合均勻，并使用聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物和剩余部分羥丙基甲基纖維素的水溶液(或分散體)進(jìn)行制粒。干燥濕物料，適當(dāng)篩分，與硬脂酸鎂和滑石粉混合，并用壓片機(jī)壓制成片。
實施例3制備方法同實施例1。
實施例4在快速混料機(jī)中，將普瑞巴林與部分羥丙基纖維素和甘露醇混合均勻，并使用剩余部分羥丙基纖維素的水溶液(或分散體)進(jìn)行制粒。干燥濕物料，適當(dāng)篩分，與剩余賦形劑混合，并用壓片機(jī)壓制成片。
實施例5制備方法同實施4實施例6在快速混料機(jī)中，將普瑞巴林與部分羥丙基甲基纖維素和甘露醇混合均勻，并使用剩余部分羥丙基甲基纖維素的水溶液(或分散體)進(jìn)行制粒。干燥濕物料，適當(dāng)篩分，與剩余賦形劑混合，裝入膠囊中，制成膠囊劑。
實施例7在快速混料機(jī)中，將普瑞巴林與羥丙基甲基纖維素和微晶纖維素混合均勻，并通過干法制粒工藝進(jìn)行制粒。適當(dāng)篩分，與剩余賦形劑混合，并用壓片機(jī)壓制成片。
實施例8在快速混料機(jī)中，將普瑞巴林與羥丙基甲基纖維素和微晶纖維素等所有輔料混合均勻，并用壓片機(jī)直接壓制成片。
實施例9溶出度的測定使用ZRS-4型藥物智能溶出儀，照中國藥典2005年版附錄溶出度測定第二法(漿法)操作，用0.1mol/L鹽酸(500毫升)測試實施例1～8片劑或膠囊的溶出度。溫度設(shè)定為37.5℃±0.5℃，攪拌速度設(shè)定為50轉(zhuǎn)/分。以預(yù)定間隔時間取樣5mL，并補(bǔ)足介質(zhì)。溶出度測定結(jié)果如下表所示。
表2實施例1～8制劑的溶出度實驗結(jié)果

實施例8在6小時內(nèi)幾乎釋放出所有藥物，實施例1，3，4，6的制劑在10小時內(nèi)幾乎釋放出所有藥物，而實施例2，5，7的制劑在18小時內(nèi)釋放出約90％的藥物。這些數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明緩釋組合物及工藝可有效調(diào)節(jié)普瑞巴林的釋放時間，確保體內(nèi)有效血藥濃度維持在至少16小時以上。
雖然已經(jīng)描述了本發(fā)明的若干特定形式，但顯然在不違反本發(fā)明的原理和范圍的情況下對本發(fā)明作出各種改進(jìn)和組合，也屬于本發(fā)明的范圍。
權(quán)利要求
1.一種普瑞巴林緩釋組合物，包含普瑞巴林或其藥物學(xué)上可接受的鹽或其水合物和釋放速率控制材料。
2.如權(quán)利要求1所述的緩釋組合物，其特征在于普瑞巴林釋放時間為10～24小時。
3.利要求2所述的緩釋組合物，所說的普瑞巴林釋放時間為14～18小時。
4.權(quán)利要求1所述的緩釋組合物，其特征在于包含普瑞巴林50mg到1000mg。
5.利要求1所述的緩釋組合物，其特征在于釋放速率控制材料占該組合物重量的5％到90％。
6.權(quán)利要求5述的緩釋組合物，其特征在于釋放速率控制材料占該組合物重量的20％到60％。
7.如權(quán)利要求1所述的緩釋組合物，其特征在于釋放速率控制材料包括選自下列的一種或多種物質(zhì)纖維素聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯類、丙烯酸聚合物和共聚物、硬脂酸、藻酸鹽、巴西棕櫚蠟、鯨蠟、十六烷醇或十八烷醇。
8.如權(quán)利要求7所述的緩釋組合物，其特征在于釋放速率控制材料包括選自下列的一種或多種物質(zhì)纖維素聚合物、藻酸鹽、硬脂酸、巴西棕櫚蠟或十八烷醇。
9.如權(quán)利要求8所述的緩釋組合物，其特征在于釋放速率控制材料包括纖維素聚合物。
10.如權(quán)利要求1所述的緩釋組合物，其特征在于進(jìn)一步包括賦形劑，賦形劑包括稀釋劑、粘合劑、助流劑或潤滑劑或它們的任意組合。
11.如權(quán)利要求10所述的緩釋組合物，其特征在于稀釋劑包括一種或多種選自下列的物質(zhì)淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、微晶纖維素、乳糖、甘露糖醇、木糖醇或山梨糖醇。
12.如權(quán)利要求10所述的緩釋組合物，其特征在于潤滑劑包括一種或多種選自下列的物質(zhì)滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鈣或硬脂酸鎂。
13.如權(quán)利要求10所述的緩釋組合物，其特征在于助流劑包括一種或多種選自下列的物質(zhì)滑石粉或二氧化硅或玉米淀粉。
14.如權(quán)利要求10所述的緩釋組合物，其特征在于粘合劑包括一種或多種選自下列的物質(zhì)聚乙烯基吡格烷酮、聚乙烯基吡格烷酮/乙酸乙烯酯聚合物、淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或海藻酸鈉。
15.如權(quán)利要求1所述的緩釋組合物，其特征在于該組合物的制劑形式為片劑或膠囊。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種普瑞巴林緩釋藥物組合物，包含有普瑞巴林或其可藥用鹽和至少一種釋放速率控制材料的緩釋藥物組合物。組合物中普瑞巴林有效治療量為50－1000mg，該緩釋組合物釋放普瑞巴林的時間至少保持在10－24小時。本發(fā)明的緩釋藥物組合物主要用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如癲癇、焦慮癥、神經(jīng)性疼痛(糖尿病和泡疹所致的疼痛)等。
文檔編號A61K9/52GK1857244SQ20061005411
公開日2006年11月8日 申請日期2006年3月6日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月6日
發(fā)明者王立, 牟才華, 鄧杰, 樊斌 申請人:重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責(zé)任公司, 上海復(fù)星醫(yī)藥(集團(tuán))股份有限公司