專利名稱：：一種藥物組合物及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬化學(xué)藥品領(lǐng)域，涉及一種以左羥丙哌嗪、愈創(chuàng)木酚甘油醚和偽麻黃堿或其藥物上可接受的鹽為活性成分的藥物組合物及其制備工藝，可用于治療感冒等疾病引起的鼻咽黏膜充血、鼻塞、打噴嚏、流鼻涕，支氣管炎引起的咳嗽、咳痰等癥狀。
背景技術(shù)：
：感冒是常見(jiàn)病、多發(fā)病，平常生活中幾乎沒(méi)有人不經(jīng)受感冒所帶來(lái)的病痛，感冒的主要癥狀為發(fā)熱、發(fā)冷、高燒、打噴嚷、流鼻涕、鼻塞、咳嗽、咳痰、全身軟弱無(wú)力等，這些不適影響著人們的生活、工作和學(xué)習(xí)。且咳嗽、咳痰也是臨床上呼吸系統(tǒng)疾病常見(jiàn)的癥狀，這些病癥增加患者的痛苦，嚴(yán)重影響患者的休息和睡眠，增加體力消耗，甚至促進(jìn)病癥的發(fā)展，感冒若不及時(shí)治療，也可能會(huì)其他潛存性的疾病發(fā)作，如肺炎、慢性咽炎、慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、肺膿腫與空洞型肺結(jié)核等。直至危及生命。目前市場(chǎng)上尚無(wú)治療感冒的特效藥，臨床治療多予以緩解患者以上癥狀為主。如泰諾、白加黑、撲堿敏、力克舒、感冒痛、速效倭風(fēng)膠囊、感冒清等，但由于上市的感冒藥都有一定的副反應(yīng)，這些感冒藥多含有抗組胺藥撲爾敏(馬來(lái)酸氯苯那敏)或鹽酸苯海拉明等，可通過(guò)血腦屏障，產(chǎn)生較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜作用，常伴有嗜睡、乏力等不良反應(yīng)，給需要保持頭腦清醒的患者的工作和生活帶來(lái)不便，或多或少的影響人們的生活、工作和學(xué)習(xí)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的旨在提供一種以左羥丙哌嗪、愈創(chuàng)木酚甘油醚和偽麻黃堿或其藥物上可接受的鹽為活性成分的藥物組合物，用于治療由于感冒等疾病引起的鼻咽黏膜充血、鼻塞、打噴嚏、流鼻涕、支氣管炎引起的咳嗽、咳痰等癥狀。本發(fā)明的活性成分為左羥丙哌嗪、偽麻黃堿、愈創(chuàng)木酚甘油醚，均為臨床長(zhǎng)期使用的藥。其中左羥丙哌嗪是一種手性外周性鎮(zhèn)咳藥物，選擇性好、鎮(zhèn)咳作用強(qiáng)，對(duì)中樞系統(tǒng)幾乎沒(méi)有影響，無(wú)嗜睡、呼吸抑制、依賴性等副作用，對(duì)心血管和呼吸系統(tǒng)不產(chǎn)生任何明顯作用等優(yōu)點(diǎn)。愈創(chuàng)木酚甘油醚是痰液稀釋藥，口服后使氣管、支氣管內(nèi)腺體分泌增加，痰液變稀，從而使痰液易于咳出。同時(shí)由于愈創(chuàng)木酚甘油醚有一定的消毒防腐作用，在抑殺痰液中細(xì)菌、病毒等病原微生物的同時(shí)還可保護(hù)呼吸道粘膜，防止了痰液腐敗。而偽麻黃堿是一種擬交感神經(jīng)藥，可直接或間接興奮a和e受體，收縮上呼吸道黏膜血管，減輕鼻咽喉部充血，疏通鼻通道。此外還具有輕度舒張支氣管平滑肌作用。若各藥單用時(shí)作用較單純，而將左羥丙哌嗪、愈創(chuàng)木酚甘油醚和偽麻黃堿作為復(fù)方制劑的活性成分組合在一起，應(yīng)用范圍更為廣泛，有利于治療痰、咳、喘等癥狀并存的呼吸道疾病，同時(shí)不良反應(yīng)更少，安全性更高，故本發(fā)明將給患者帶來(lái)一定的福音，具有一定的社會(huì)意義。本發(fā)明中偽麻黃堿或其藥物上可接受的鹽可以是鹽酸偽麻黃堿，也可以是硫酸偽麻黃堿。本發(fā)明的目的是通過(guò)下述方式實(shí)現(xiàn)的-本發(fā)明藥物組合物的活性成分為鎮(zhèn)咳藥左羥丙哌嗪、祛痰藥愈創(chuàng)木酚甘油醚和擬交感神經(jīng)藥偽麻黃堿或其藥物可接受的鹽。三者按以下重量比配制而成-左羥丙呢嗪的用量為每單位劑量為30100mg，優(yōu)選為4575rag。愈創(chuàng)木酚甘油醚的用量為每單位劑量為50200mg，優(yōu)選為75150mg。偽麻黃堿或其藥物上可接受的鹽的用量為每單位劑量為10100mg，優(yōu)選為2075mg。左羥丙哌嗪、愈創(chuàng)木酚甘油醚和偽麻黃堿或其藥物可接受的鹽可按重量比為60:100:30配制而成。本發(fā)明的另一目的旨在提供一種以左羥丙哌嗪、愈創(chuàng)木酚甘油醚和偽麻黃堿或其藥物可接受的鹽為活性成分的藥物組合物的制備方法。將所述的活性成分通過(guò)適宜的藥物制劑的制備手段與藥物可接受的任何輔料制成的速釋、緩釋或普通的藥物制劑。本發(fā)明所述的活性成分與藥物可接受的任何輔料制成的藥物制劑可以是任何一種藥劑學(xué)上所述的口服制劑。所述的口服制劑可以是片劑、膠囊劑、口服液、咀嚼片、緩釋膠囊等。本發(fā)明所述的藥物組合物口服日劑量為左羥丙哌嗪60200mg和愈創(chuàng)木酚甘油醚50800mg，偽麻黃堿或其藥物可接受的鹽30~300mg，一日13次。具體實(shí)施例方式實(shí)施例h稱取左羥丙哌嗪60g,愈創(chuàng)木酚甘油醚100g,鹽酸偽麻黃堿30g，按以下方法制備成片劑稱取適量的輔料乳糖、羥丙甲基纖維素、硬脂酸鎂，并量取適量的75%的乙醇，將上述原輔料分別粉碎，過(guò)篩。先將各輔料混勻(硬脂酸鎂除外)，再加入左羥丙哌嗪、愈創(chuàng)木酚甘油醚和鹽酸偽麻黃堿混勻；再用75%的乙醇制軟材，制粒，烘烤，再加入硬脂酸鎂，混勻。即制得素片。再稱取適量的羥丙甲基纖維素、鈦白粉和聚乙二醇，制備成膠漿。將素片置于包衣鍋內(nèi)，開(kāi)啟包衣機(jī)，用熱風(fēng)預(yù)熱，開(kāi)始噴包衣液霧，且邊噴邊用熱風(fēng)干燥，包至衣重為片森重的2%后，繼續(xù)干燥約10分鐘即得包衣片1000片。試驗(yàn)例1、本發(fā)明實(shí)施例1所得制劑中各組份之間的毒性作用方法實(shí)施例1所得制劑、鹽酸偽麻黃堿、愈創(chuàng)木酚甘油醚、左羥丙哌嗪、鹽酸偽麻黃堿與愈創(chuàng)木酚甘油醚混合物(3:10)、鹽酸偽麻黃堿與左羥丙哌嗪的混合物(3:6)、愈創(chuàng)木酚甘油醚與左羥丙哌嗪的混合物(6:10),進(jìn)行配制，備測(cè)。選取1622g小鼠，雌雄各半數(shù)，隨機(jī)分組，每組10只，每藥用5組，組距為0.8。小鼠禁食過(guò)夜，灌服藥后觀察7天動(dòng)物死亡數(shù)，求出各藥的LDso，并進(jìn)行分析。結(jié)果實(shí)施例1所得制劑及各組份的LD<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>由上述試驗(yàn)可得知，這三種原藥中任意二藥在一起配方時(shí)其LDs。都介于二原藥單用的LD5。之間。比毒性大的藥的LDs。大，比毒性小的藥的LDso小。實(shí)施例l制劑的LDs。為1457.4mg/kg，比毒性小的愈創(chuàng)木酚甘油醚的LDso小，比毒性大的左羥丙哌嗪和鹽酸偽麻黃堿大。因此，復(fù)方中的三個(gè)單藥在一起時(shí)相互間無(wú)明顯影響，無(wú)明顯增加毒性和減少毒性作用。試驗(yàn)例2、本發(fā)明實(shí)施例1所得制劑的藥理作用目的觀察本發(fā)明實(shí)施例l所得制劑的藥理作用。方法進(jìn)行小鼠酚紅法、小鼠氨水引咳法等藥效學(xué)試驗(yàn)，對(duì)各組份進(jìn)行配方分析。藥物配制如同試驗(yàn)例l。結(jié)果-1、祛痰試驗(yàn)(小鼠酚紅法)實(shí)施例1所得制劑及各組份對(duì)小鼠的祛痰作用<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>表2中實(shí)施例1所得制劑在190、95、47.5mg/kg時(shí)，與生理鹽水相比均有明顯促進(jìn)氣管酚紅排泌的作用(P〈0.01)。愈創(chuàng)木酚甘油醚在100、50、25mg/kg時(shí)也有明顯的促進(jìn)氣管排泌酚紅作用，并且當(dāng)與實(shí)施例1所得制劑中該藥的含量相等時(shí)，促酚紅排泌作用也基本相當(dāng)。實(shí)施例l所得制劑在95mg/kg時(shí)，其祛痰作用與陽(yáng)性對(duì)照藥氯化銨100mg/kg時(shí)相當(dāng)。愈創(chuàng)木酚甘油醚50mg/kg分別加入偽麻黃堿15mg/kg、左羥丙哌嗪30mg/kg時(shí)仍有明顯促酚紅排泌作用，其程度與愈創(chuàng)木酚甘油醚50mg/kg相當(dāng)。結(jié)果表明該復(fù)方制劑具有明顯的祛痰作用，愈創(chuàng)木酚甘油醚為主要的祛痰藥物，偽麻黃堿和左羥丙哌嗪本身無(wú)明顯祛痰作用，但不影響祛痰作用。2、鎮(zhèn)咳作用(小鼠氨水引咳法)實(shí)施例1所得制劑及各組份對(duì)豚鼠的鎮(zhèn)咳作用<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>實(shí)施例1所得制劑在95mg/kg時(shí)(含左羥丙哌嗪30mg、偽麻黃堿15mg、愈創(chuàng)木酚甘油醚50mg)，具有明顯的鎮(zhèn)咳作用(P〈0.01)，在23.8mg/kg時(shí)也具有鎮(zhèn)咳作用，而偽麻黃堿15mg/kg和愈創(chuàng)木酚甘油醚50mg/kg無(wú)明顯的鎮(zhèn)咳作用。實(shí)施例1所得制劑中所含的左羥丙哌嗪的劑量與單用左羥丙哌嗪的劑量相等時(shí)，鎮(zhèn)咳作用也基本相當(dāng)(P〉0.05)。左羥丙哌嗪加愈創(chuàng)木酚甘油醚、左羥丙哌嗪加偽麻黃堿與單用左羥丙哌嗪的作用相似(P〉0.05)。可見(jiàn)左羥丙哌嗪、偽麻黃堿、愈創(chuàng)木酚甘油醚三藥中只有左羥丙哌嗪具有鎮(zhèn)咳作用，合用時(shí)對(duì)此作用無(wú)明顯的增強(qiáng)或減弱。結(jié)論由上述試驗(yàn)例可得知實(shí)施例1所得制劑的三個(gè)主要成分組方時(shí)各自表現(xiàn)出特有的作用，在相互作用上未見(jiàn)明顯的拮抗和協(xié)同現(xiàn)象，各藥藥效和毒性均未見(jiàn)明顯的增強(qiáng)和下降。實(shí)施例2:稱取左羥丙哌嗪30g，愈創(chuàng)木酚甘油醚190g，硫酸偽麻黃堿20g，按以下方法制備成口服液稱取或量取適量的輔料對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、阿斯巴甜、甲基纖維素、檸檬等，將原輔料分別粉碎、過(guò)篩備用。將已備好的原輔料加乙醇攪拌、溶解，并加水至1000ml，即得。實(shí)施例3:稱取左羥丙哌嗪、愈創(chuàng)木酚甘油醚、鹽酸偽麻黃堿適量，按以下方法制備成微丸膠囊稱取適量的羥甲基淀粉鈉、十二垸基硫酸鈉、蔗糖、羥丙甲基纖維素、淀粉和硬脂酸鎂。將淀粉用稀乙醇作濕潤(rùn)劑，起模泛丸，取2035目大小的丸芯備用。用2%羥甲基淀粉鈉的乙醇液噴濕丸芯表面，加入已混勻的左羥丙呢嗪、微晶纖維素和滑石粉含藥粉使其粘附于丸芯表面，用熱風(fēng)吹至表面干燥，放入烘箱干燥備用。鹽酸偽麻黃堿和愈創(chuàng)木酚甘油醚含藥丸如法制作。三者均選用2035目大小的含藥丸并測(cè)定含量備用。再稱取適量交聯(lián)吡咯烷酮、甲基丙烯酸共聚物水分分散體、十二垸基硫酸鈉、滑石粉用90%的乙醇溶解制成包衣液。將一定量的左羥丙哌嗪含藥微丸置于包衣鍋內(nèi)，用包衣液進(jìn)行噴霧包衣，使在翻滾旋轉(zhuǎn)的狀態(tài)下進(jìn)行增長(zhǎng)、干燥，形成，干燥。再將50mg愈創(chuàng)木酚甘油醚含藥微丸、12mg鹽酸偽麻黃堿含藥微丸與經(jīng)包衣的100mg左羥丙哌嗪含藥微丸混勻，灌裝至明膠膠囊中，即得。權(quán)利要求1、一種藥物組合物，其特征在于該組合物的活性成分為左羥丙哌嗪、愈創(chuàng)木酚甘油醚和偽麻黃堿或其藥物上可接受的鹽，該藥物組合物是由上述活性成分與藥學(xué)上可接受的輔料混合而成的。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種藥物組合物，其特征在于所述的活性成分左羥丙哌嗪的用量為每單位劑量為30100mg，優(yōu)選為4575mg。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種藥物組合物，其特征在于所述的活性成分愈創(chuàng)木酚甘油醚的用量為每單位劑量為50200mg，優(yōu)選為75150mg。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種藥物組合物，其特征在于所述的活性成分偽麻黃堿或其藥物上可接受的鹽的用量為每單位劑量為10100mg，優(yōu)選為2075mg。5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種藥物組合物，其特征在于所述的活性成分可按以下重量比配制而成左羥丙哌嗪愈創(chuàng)木酚甘油醚偽麻黃堿或其藥物可接受的鹽的配比為60:100:30。6、根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的一種藥物組合物，其特征在于該組合物是由所述的活性成分左羥丙哌嗪、愈創(chuàng)木酚甘油醚和偽麻黃堿或其藥物上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的任何輔料制成的速釋、緩釋或普通藥物制劑。7、根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種藥物組合物，其特征在于該組合物是由所述的活性成分左羥丙哌嗪、愈創(chuàng)木酚甘油醚和偽麻黃堿或其藥物上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的任何輔料制成的是口服制劑。8、根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種藥物組合物，其特征在于所述的口服制劑是片劑、膠囊劑、口服液、咀嚼片、緩釋膠囊等。9、根據(jù)權(quán)利要求18所述的一種藥物組合物，可用于治療由于感冒等疾病引起的鼻咽黏膜充血、鼻塞、打噴嚏、流鼻涕、支氣管炎引起的咳嗽、咳痰等癥狀。全文摘要本發(fā)明提供一種以左羥丙哌嗪、愈創(chuàng)木酚甘油醚和偽麻黃堿或其藥物上可接受的鹽為活性成分的藥物組合物及其制備工藝，可用于治療感冒等疾病引起的鼻咽黏膜充血、鼻塞、打噴嚏、流鼻涕，支氣管炎引起的咳嗽、咳痰等癥狀。本發(fā)明所采用的左羥丙哌嗪為外周性鎮(zhèn)咳藥，與目前市場(chǎng)上常用的中樞性鎮(zhèn)咳藥相比而言，鎮(zhèn)咳效果更明顯，不良反應(yīng)更少。文檔編號(hào)A61K31/495GK101176730SQ200610032539公開(kāi)日2008年5月14日申請(qǐng)日期2006年11月7日優(yōu)先權(quán)日2006年11月7日發(fā)明者朱志宏申請(qǐng)人:朱志宏