專利名稱：具有抗炎作用的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有抗炎作用的藥物組合物，具體講是以天然藥用原料成分作為有效藥物成分的具有抗炎作用的藥物組合物。
背景技術(shù)：
甾體皂甙是植物中一類重要的生物活性物質(zhì)，其甙元是合成如甾體避孕藥和激素等多種藥物的重要原料。對甾體皂甙的生物活性研究及其臨床應(yīng)用最早見于法國專利，報道了薯蕷皂甙元及甙有抗關(guān)節(jié)炎的作用；前蘇聯(lián)的科研人員發(fā)現(xiàn)高加索薯蕷中的皂甙提取物有降膽固醇的作用，臨床實驗也有證明(丁怡《中國新藥雜志》2000，9(8)521)。目前已有大量生產(chǎn)銷售的如?？略磉霸?hecogenin)、替告皂甙元(tigogenin)和薯蕷皂甙元(diosgenin)等皂甙元類產(chǎn)品。
對于天然?？略磉霸吞娓嬖磉霸?，已有文獻報道有較好的抗炎活性，其抗炎作用強于化學(xué)合成藥吲哚美辛(indomethacin)，與地塞米松(dexamethasone)相當(dāng)，而副作用小于吲哚美辛和地塞米松(PeanaAT et al.《Planta Medica》1997，63(3)199)。龍舌蘭屬植物番麻(Agave americana L.)和金邊龍舌蘭(Agave americana L.var.marginata Hort.)中的?？略磉霸枯^高，而替告皂甙元的含量則極少，是生產(chǎn)?？略磉霸闹饕参飦碓矗粍β?Agave sisalana P.)中的替告皂甙元含量較高，而?？略磉霸獎t含量較低，是生產(chǎn)替告皂甙元的主要植物來源(陳延鏞等《中草藥》1991，22(8)339)。
海柯皂甙元的生產(chǎn)工藝為溶劑提出皂甙、然后水解，提取總皂甙元(即粗皂甙元，含?？略磉霸⑻娓嬖磉霸?、綠蓮皂甙元等多種成分在內(nèi)的總皂甙元成分)，或先將植物原料壓出汁液、使之發(fā)酵沉淀，沉淀物經(jīng)水解后提出總皂甙元，總皂甙元再用活性炭吸附法、堿皂化法、溶劑結(jié)晶法和色譜法等精制得到?？略磉霸兤?中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所編《中草藥現(xiàn)代研究》(第二卷)，1996年第一版，P.245)。
冰片，是一味具有開竅醒神，清熱止痛功能的常用藥物，其中含龍腦(C10H18O)大于55.0％，可用于熱病神昏，驚厥，中風(fēng)痰厥，中惡昏迷等，在許多中成藥中常作為“藥引”，以增加其它藥物的治療效果，被收載于中國藥典2005年版一部。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明冰片具有抗菌、抗炎、促進其他藥物透皮吸收的作用等(吳壽榮等《中草藥》2001，32(12)1143)。
在具有抗炎作用的藥物中，化學(xué)合成類抗炎藥是臨床中使用最廣泛的一類藥物，但其副作用常較嚴重，主要表現(xiàn)為胃腸道、肝、腎、血液、神經(jīng)系統(tǒng)等不良反應(yīng)及過敏反應(yīng)。尋找藥效強、副作用小的天然抗炎藥一直是新藥研發(fā)的重要方向。

發(fā)明內(nèi)容
基于天然?？略磉霸寡谆钚詮姟⒏弊饔眯〉奶攸c，本發(fā)明將提供一種以天然藥用原料成分作為有效藥物成分、并能具有更理想的抗炎作用和副作用更小的抗炎藥物組合物。
本發(fā)明具有抗炎作用的藥物組合物，是由重量份比為1/5～1/50的?？略磉霸?冰片作為有效藥物成分，與藥物中可以接受的輔助添加成分組成，進一步較好的重量份比例范圍是1/20～1/50，最佳比例范圍是1/20。
上述藥物組合物中所說有效藥物成分中的?？略磉霸?，除直接使用其單一純品成分外，還可以替換為含有所說相當(dāng)比例量海柯皂甙元的金邊龍舌蘭總皂甙元或番麻總皂苷元。
作為本發(fā)明藥物組合物中有效藥物成分的海柯皂甙元，可以通過全化學(xué)合成方式或是以其它的相關(guān)皂甙化合物成分為原料經(jīng)化學(xué)改造和/或修飾的途徑得到，也可以采用由該成分含量較高的金邊龍舌蘭、番麻等天然藥用原料，按目前已有文獻報道的方式提取、分離得到其單一純品，或是直接使用含有所說相當(dāng)比例量海柯皂甙元的這些天然原料的總皂甙元提取物。當(dāng)直接使用金邊龍舌蘭、番麻等天然藥用原料的總皂甙元提取物替換單一純品的?？略磉霸獣r，由于在提取物中通常同時存在有海柯皂甙元、替告皂甙元、綠蓮皂甙元等多種成分在內(nèi)的總皂甙元成分，只要除海柯皂甙元外的其它成分不會對本發(fā)明上述藥物中有效成分的作用產(chǎn)生不利影響，根據(jù)不同制劑的要求和允許范圍，并非必需要求使用單一純品形式的?？略磉霸煞?，允許這些無不利影響的其它成分以適當(dāng)形式和/或比例同時存在。試驗結(jié)果顯示，在本發(fā)明的上述藥物組合物中，采用以含有相當(dāng)比例量?？略磉霸慕疬咠埳嗵m或番麻總皂甙元提取物作為有效藥物成分，一般不會對其抗炎作用有明顯的不利影響或改變。
以上述組成形式的有效藥物成分，與藥物中可以接受的相應(yīng)藥用輔料或載體等輔助添加成分組合，并按相應(yīng)的制藥方法加工，即可制成為相應(yīng)劑型的口服藥物制劑。例如，與口服制劑中可以接受的崩解劑、賦形劑、潤滑劑、粘合劑、填充劑等常用的輔助添加成分混合后，按相應(yīng)的常規(guī)工藝方法處理，即可制成為片劑、滴丸、膠囊劑或適當(dāng)形式的緩釋劑、控釋劑等固體制劑形式的口服藥物。將有效藥物成分與常用的聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇、聚乙二醇、甘油、植物油、凡士林、羊毛脂等親油性基質(zhì)和/或水溶性基質(zhì)混合，按相應(yīng)的外用藥物制劑處理，即可制成為貼膏劑、膏藥、凝膠劑、軟膏劑、搽劑、涂膜劑、氣霧劑、噴霧劑等外用形式的藥物制劑。
以下通過實施例形式的具體實施方式
，對本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進一步的詳細說明，但不應(yīng)將此理解為是對本發(fā)明上述主題范圍的限制。在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)思想情況下，凡根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識和慣用手段做出的各種修改、替換或變更，均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
具體實施例方式
實施例1由金邊龍舌蘭提取總皂甙，酸水解、氫氧化鈣除雜、90％乙醇回流提取得總甙元；經(jīng)活性炭脫色、溶劑重結(jié)晶，得到含量為98.3％(w)的?？略磉霸?參考中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所編《中草藥現(xiàn)代研究》(第二卷)，1996年第一版，p245)。分別取海柯皂甙元40g和冰片800g，加淀粉等常規(guī)輔料適量，混合均勻，干壓制粒，壓制成5000片，即得片劑型藥物。
實施例2由番麻壓出汁液、發(fā)酵，濾取沉淀、水解，加氫氧化鈣和活性碳除雜、脫色，90％乙醇回流提取得總皂甙元，經(jīng)硅膠色譜柱層析分離純化得，得到含量為98.7％(w)的海柯皂甙元(參考文獻同上)。取?？略磉霸?0g并微粉化處理后備用，另取冰片1000g，加入到PEG-6000熔融液中，攪拌使溶解，再加入上述海柯皂甙元，充分攪拌均質(zhì)，在滴丸機中制成30000粒滴丸，即得丸劑型藥物。
實施例3將實施例1中提取得到的金邊龍舌蘭總皂甙元40g(其中?？略磉霸亓亢繛?0％)、冰片100g，加輔料適量，干壓制粒，裝制膠囊2000粒，即得膠囊劑藥物。
實施例4將實施例2中提取得到的番麻總皂甙元8g(其中?？略磉霸亓亢繛?1％)，微粉化處理后備用。取硬脂酸甘油酯70g、硬脂酸100g、白凡士林120g、液體石蠟100g及冰片50g，加熱熔化為油相；另將甘油120g及蒸餾水480ml加熱至90℃，再加入十二烷基硫酸鈉10g及羥苯乙酯1g溶解為水相，然后將水相緩緩倒入油相中，邊加邊攪，直至冷凝，即得乳劑型基質(zhì)；將上述番麻總皂甙元微粉加入基質(zhì)中，攪拌均勻，即得乳劑型軟膏。
實施例5取按實施例1方式得到的金邊龍舌蘭總皂甙元40g(其中?？略磉霸亓亢繛?5％)，微粉化，加入冰片100g、豆油150g和蜂蠟10g，加熱融化，乳化均質(zhì)制成藥液備用。取藥用明膠、甘油和水按體積比3∶1.2∶3制成囊材后，將上述備用藥液和囊材在常規(guī)制劑使用的軟膠囊壓制機上壓制成軟膠囊1000粒，即為所述的膠囊劑。
對本發(fā)明上述的不同有效藥物成分比例組成形式的藥物組合物，與有效藥物成分中的單一海柯皂甙元進行了下述的抗炎作用的平行藥效學(xué)試驗比較，表明了本發(fā)明藥物組合物的有益效果。
1、藥物與試劑各試驗藥物組合物的軟膏I1g含?？略磉霸?mg；軟膏II1g含?？略磉霸?mg和冰片10mg；軟膏III1g含海柯皂甙元2mg和冰片20mg；軟膏IV1g含?？略磉霸?mg和冰片40mg；軟膏V1g含金邊龍舌蘭總皂甙元以?？略磉霸?mg和冰片40mg；軟膏VI1g含番麻總皂甙元以?？略磉霸?mg和冰片40mg；軟膏VII1g含?？略磉霸?mg和冰片100mg；軟膏VIII1g含冰片40mg；軟膏IX1g含冰片100mg；上述藥物組合物分別相當(dāng)于?？略磉霸?冰片為1/0、1/5、1/10、1/20、1/50、0/20、0/50。陽性對照藥物皮康霜，廣東順德市順峰藥業(yè)有限公司；空白對照藥物白凡士林，南京長江石油化工總廠。
2、抗炎試驗對巴豆油所致小鼠耳腫脹的影響取體重18～20g昆明種小鼠110只，雌雄各半，隨機分為11組白凡士林空白對照組、皮康霜組、試驗藥物軟膏I～IX組(表1)，每組各10只。各組小鼠左耳等量外涂上述受試藥物，劑量2.5g/(kg·次)，2次/d，連續(xù)給藥2d，第3d給藥一次后0.5h于各鼠左耳滴4％巴豆油乙醚液(巴豆油4ml，無水乙醇16ml，乙醚80ml)0.03ml。致炎后再分別于0、0.5、1.5、2.5h各涂藥一次。4h后處死動物，用6mm打孔器取下左右耳片稱重，按下式計算腫脹度和腫脹抑制率，進行統(tǒng)計處理(t檢驗)，結(jié)果如表1所示。
腫脹度＝(左耳片重-右耳片重) 由表1結(jié)果可見，與空白對照組比較，皮康霜組和軟膏I～VII組對巴豆油的致炎的抑制作用均有明顯或顯著性差異(P＜0.05，P＜0.01)，而只含單一冰片成分的軟膏VIII組和IX組無明顯抑制作用(P＞0.05)；且本發(fā)明藥物組合物各試驗組(II～VII組)的抑制作用(抑制率46.5％～62.3％)均明顯優(yōu)于只含單一?？略磉霸煞值腎組(抑制率35.9％)和單一冰片成分的VIII、IX組(抑制率分別為16.7％、28.1％)。試驗結(jié)果同時亦表明，以含有相當(dāng)比例量海柯皂甙元的金邊龍舌蘭總皂甙元(V組)或番麻總皂甙元(VI組)作為有效藥物成分，對本發(fā)明藥物組合物的抗炎作用不會產(chǎn)生干擾或不利影響。
表1各組對巴豆油所致小鼠耳腫脹的影響

注▲為含有相當(dāng)比例量?？略磉霸慕疬咠埳嗵m總皂甙元；▲▲為含有相當(dāng)比例量?？略磉霸姆榭傇磉霸慌c空白對照組比較*P＜0.05，**P＜0.013、抗過敏性接觸性皮炎試驗取體重為130～150g白色豚鼠110只，用8％硫化鈉溶液將豚鼠背部脫毛，面積4cm×6cm2，然后將1％2，4-二硝基氯苯溶液(DNCB)分別涂在每只豚鼠背部脫毛區(qū)(0.2ml/只)，二次致敏；第14d再以0.1％2，4-二硝基氯苯溶液進行激發(fā)，操作同前。豚鼠背部涂藥部位皮膚出現(xiàn)紅腫，類似皮炎癥狀。
將上述皮炎模型豚鼠，隨機分為11組白凡士林空白對照組、皮康霜組、試驗藥物軟膏I～IX組，每組各10只。各組動物分別于病損部位等量涂受試藥物，給藥劑量0.2g/(kg·次)，2次/d，連續(xù)7d。末次給藥1h后處死，用直徑為1.5cm打孔器取下同一部位病損皮膚，用游標卡尺測量皮膚厚度，同時稱量皮膚重量，用t檢驗進行統(tǒng)計學(xué)處理，結(jié)果如表2所示。
由表2結(jié)果可見，與空白對照組比較，皮康霜組和軟膏I～VII組對DNCB誘發(fā)豚鼠過敏性接觸性皮炎均有一定的治療和抑制作用(P＜0.05，P＜0.01，P＜0.001)，而只含單一冰片成分的軟膏VIII組和IX組無抑制作用(P＞0.05)；且本發(fā)明藥物組合物各試驗組(II～VII組)的抑制作用明顯優(yōu)于只含有單一?？略磉霸煞值腎組和單一成分冰片的VIII、IX組。試驗結(jié)果同時亦表明，以含有相當(dāng)比例量?？略磉霸慕疬咠埳嗵m總皂甙元(V組)或番麻總皂甙元(VI組)作為有效藥物成分，對本發(fā)明藥物組合物的抗炎作用不會產(chǎn)生干擾或不利影響。
表2各組對豚鼠過敏性接觸性皮炎的影響

注▲為含有相當(dāng)比例量?？略磉霸慕疬咠埳嗵m總皂甙元；▲▲為含有相當(dāng)比例量?？略磉霸姆榭傇磉霸?；與空白對照組比較*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001進一步的藥效試驗顯示小鼠灌胃給予?？略磉霸?冰片(0.02mg/0.4mg·kg-1)對二甲苯致小鼠耳腫脹有顯著的抑制作用，與空白對照組比較有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.01)，且明顯優(yōu)于相當(dāng)比例量的單一?？略磉霸M和冰片組。
上述試驗結(jié)果充分證明，采用本發(fā)明提出的以?？略磉霸?冰片作為有效藥物成分的藥物組合物，在綜合抗炎作用方面能產(chǎn)生明顯的協(xié)同增效作用，其結(jié)果不僅優(yōu)于對其中各有效成分的單獨使用，也明顯強于已上市藥品皮康霜藥物，具有令人滿意的開發(fā)前景和價值。本發(fā)明的藥物組合物具有抗炎作用，可廣泛用于皮炎、濕疹、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肩周炎等多種炎癥性疾病的治療。
權(quán)利要求
1.具有抗炎作用的藥物組合物，其特征在于由重量份比為1/5～1/50的?？略磉霸?冰片作為有效藥物成分，與藥物中可以接受的輔助添加成分組成。
2.如權(quán)利要求1所述的具有抗炎作用的藥物組合物，其特征在于所說有效藥物成分中的?？略磉霸?冰片重量份比為1/20～1/50。
3.如權(quán)利要求1所述的具有抗炎作用的藥物組合物，其特征在于所說有效藥物成分中的?？略磉霸?冰片重量份比為1/20。
4.如權(quán)利要求1至3之一所述的具有抗炎作用的藥物組合物，其特征在于所說有效藥物成分中的?？略磉霸獮楹邢喈?dāng)比例量?？略磉霸慕疬咠埳嗵m總皂甙元或番麻總皂苷元。
5.如權(quán)利要求1至3之一所述的具有抗炎作用的藥物組合物，其特征在于所說的藥物組合物為外用型或口服型的藥物制劑。
6.如權(quán)利要求4所述的具有抗炎作用的藥物組合物，其特征在于所說的藥物組合物為外用型或口服型的藥物制劑。
全文摘要
具有抗炎作用的藥物組合物，由重量份比為1/5～1/50的?？略磉霸?冰片作為有效藥物成分，與藥物中可以接受的輔助添加成分組成。該組合形式的藥物在綜合抗炎作用方面能產(chǎn)生明顯的協(xié)同增效作用，且明顯優(yōu)于目前已有使用的相關(guān)化學(xué)類藥物。
文檔編號A61P29/00GK1827113SQ20061002065
公開日2006年9月6日 申請日期2006年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月6日
發(fā)明者周家明, 楊秀清, 陳剛 申請人:成都厚發(fā)科技開發(fā)有限公司