專利名稱：七葉神安口腔崩解片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有益氣安神，活血止痛前等功效，并用于治療心氣不足，心血瘀阻的心悸，失眠、胸痛、胸悶等疾病的一種用于治療心腦血管系統(tǒng)疾病的七葉神安(三七葉總皂甙)口腔崩解片。
背景技術(shù)：
中藥三七葉為五加科植物(Panax notoginseng(Burk)F、H、Chen)的干燥莖葉。秋季花開前采收。性辛，味苦。中藥三七葉提取物中的主要有效成份是七葉神安(又稱三七葉總皂甙)，七葉神安(三七葉總皂甙)主要成份為四環(huán)三萜達(dá)瑪烷型原人參二醇型皂甙，其代表性成份為人參皂甙Rb1、Pb2、Pb3、Rc、Rd等。
其藥理作用，經(jīng)雷偉亞等人研究證明僅用100mg/kg劑量的七葉神安(三七葉總皂甙)能明顯減少小鼠自發(fā)活動，增強(qiáng)硫噴妥鈉、戊巴比妥鈉等的鎮(zhèn)靜催眠作用，并能對抗中樞興奮劑咖啡因、苯丙胺引起的興奮作用，表明本品具有顯著的中摳抑制作用。實驗亦證實三七葉皂甙能明顯抑制對熱刺激和化學(xué)刺激所引起的疼痛，顯示有顯著的鎮(zhèn)痛作用。
現(xiàn)有的七葉神安(三七葉總皂甙)的劑型有滴丸、硬膠囊、軟膠囊、注射液、分散片和普通片。由于劑型的原因，使大多數(shù)口服制劑服用時需要大量的水送下，這使得許多老年人、嬰幼兒或者吞咽困難、取水不便的患者難以服用。注射液又往往容易產(chǎn)生過敏反應(yīng)或不良反應(yīng)等，同時注射液還存在著操作難度大，患者痛苦也大，制造和醫(yī)療成本高，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重的缺點。片劑是一種傳統(tǒng)劑型，因其質(zhì)量穩(wěn)定、劑量準(zhǔn)確、服用、攜帶方便、機(jī)械化程度高、生產(chǎn)成本低而成為目前最常用的劑型之一，但因片劑加壓成型，崩解較慢，生物利用度較低，且部分患香吞服料為困難，因而片劑的推廣使用在一定程度上受取限制。在此，有必要制備服用更加方便的劑型以滿足臨床治療和家庭使用的多種需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于彌補(bǔ)現(xiàn)有七葉神安(三七葉總皂甙)劑型的不足，向廣大患者和醫(yī)務(wù)工作者提供一種吸收快、生物利用度高，腸道殘留少，副作用低，避免肝臟首過效應(yīng)，且不必飲水、服用方便、起效快、口感好，在口腔中僅需幾十秒即可迅速崩解或溶解，隨唾液下咽即可完成服藥的七葉神安(三七葉總皂甙)口腔崩解片及其制備方法。
一、處方本發(fā)明所述及的七葉神安(三七葉總皂甙)口腔崩解片，包括原料藥物七葉神安——三七葉總皂甙)，共需要以下的原、輔材料(重量百分比)，七葉神安(三七葉總皂甙)5-60％粘合劑1～5％填充劑10～70％包衣材料0～20％崩解劑1～30％矯味劑1～5％助流劑0.01～5％潤滑劑0.2～4％ 泡騰劑0～30％其中不做包衣處理時，則不使用包衣材料。泡騰劑為酌情可選用輔料，也可不用。溶媒與包衣材料相對應(yīng)，如水、乙醇等。對水溶性溶劑，溶媒就選擇水。
粘合劑——包括但不僅限于淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、麥芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸及海藻酸鹽、黃原膠和羥丙基甲基纖維素(HPMC)中任意一種或兩種以上的混合物。
包衣材料——明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖、羧甲基纖維素鹽、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、丙烯酸樹脂為(國產(chǎn)丙烯酸樹脂I、II、III、IV，Eudragit@系列)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇中任意一種或兩種以上的混合物。
填充劑——甘露醇、微晶纖維素、糊精、乳糖、淀粉、麥芽糖糊精和預(yù)膠化淀粉中任意一種或兩種以上的混合物；崩解劑——交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PPVP)、羧甲基淀粉鈉(CCMS-Na)、低取代羥丙基甲基纖維素(L-HPC)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCNa)中任意一種或兩種以上的混合物；矯味劑——包括但不僅限于甘露醇、乳糖、甜菊甙、明膠、阿斯巴甜、甜蜜素、甘草甜素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人參香精、草莓香精、枸櫞酸、檸檬酸中任意一種或兩種以上的混合物；泡騰劑——檸檬酸或枸櫞酸與碳酸氫鈉或碳酸鈉的混合物。
助流劑——微粉硅膠、滑石粉、水合硅鋁酸鈉中任意一種或兩種以上的混合物；潤滑劑——硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油脂、十二烷基硫酸鎂、滑石粉中任意一種或兩種以上的混合物。
二、制備方法鑒于七葉神安(三七總?cè)~皂甙)味微苦，本發(fā)明可采用兩種不同方法進(jìn)行矯味或掩味1、采用矯味劑直接矯味；2、預(yù)先將七葉神安(三七總?cè)~皂甙)進(jìn)行粉末包衣以掩味；3、預(yù)制微囊掩味，具體制備方法如下第一步七葉神安(三七葉皂甙)的預(yù)處理方法(1)、直接矯味——對七葉神安(三七葉總皂甙)不作處理，原料粉碎后用粘合劑制粒，過20篩后進(jìn)入直接進(jìn)入第二步；(2)粉末包衣掩味取所選定的包衣材料置于沸騰床使之沸騰，用與之相適應(yīng)的溶媒，溶解并稀釋至5-25％濃度備用，再取七葉神安置于流化床中使沸騰，然后以適當(dāng)速度噴入上述溶液進(jìn)行粉末包衣，得七葉神安粉末包顆粒，混合均勻干燥后過篩備用(3)、預(yù)制微囊掩味——取選定的囊材，用蒸餾水溶解并稀釋至適當(dāng)濃度，加入助流劑并混合均勻，再與七葉神安(三七葉總皂甙)一起采用垂直氣流懸浮后進(jìn)行空氣懸浮法制備微囊，所得七葉神安(三七總?cè)~皂甙)粉末包衣顆粒，干燥后備用；上述用于掩味處理的包衣材料是明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、壹聚糖、羧甲基纖維素鹽、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、丙烯酸樹脂類(國產(chǎn)丙烯酸樹脂I、II、III、IV，Eudragit系列)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇中的任意一種或兩種以上的混合物。
第二步將矯味劑與七葉神安顆?；蚪?jīng)第一步掩味處理后的原料顆粒量稱取并混合均勻備用；第三步將填充劑、崩解劑、泡騰劑、助流劑按量稱取并混合均勻，再與經(jīng)第二步所得之物料混合使均勻，加入潤滑劑混勻備用；第四步所得物料經(jīng)中間體檢測，確定片重后，送入壓片機(jī)壓片即得。
本發(fā)明在制作過程還可加入輔料泡騰劑，也可以不加入。泡騰劑輔料是檸檬酸或枸櫞酸與碳酸氫鈉或碳酸鈉的混合物。
七葉神安口腔崩解片的硬度在15牛頓至35牛頓之間；崩解時間在1秒至60秒之間。
七葉神安口腔崩解片可用于治療心氣不足，心血瘀阻的心悸，失眠、心腦血管系統(tǒng)疾病的藥物劑。
本發(fā)明所述及的七葉神安(三七葉皂甙)口腔崩解片其制備方法采用普通的壓設(shè)備及直接壓片法工藝，具有制備常規(guī)片劑的生產(chǎn)廠家均可采用。采用該法制備的口腔崩解處具有足夠的硬度(強(qiáng)度)，可滿足生產(chǎn)、包裝、儲運(yùn)的要求，同時又具有良好的口感和較短的崩解時間。
本發(fā)明七葉神安口腔崩解片是指不需用水、或者只需少量水、或者無需咀嚼，崩解片置于舌面，遇唾液迅速崩后解，借吞咽動力，藥物即可入胃起效的片劑。七葉神安口腔崩解片不必用水送服，唾液即可使其崩解或溶解，既可接普通片劑吞服，又可放于水中崩解后送服，還可不需用水吞咽服藥。尤其為老人、小兒、吞咽困難或取水不便得服藥提供了方便，如果在制備時采用一定的方法改善其口感，則可大大提高兒童患者的服藥依從性，解決嬰幼兒服藥難的問題。
本發(fā)明七葉神安口腔崩解片比滴丸和普通片的崩解速度有本質(zhì)的飛躍，口腔崩解片的崩解一般在30秒以內(nèi)，最多不超過1分鐘。而滴丸劑中國藥典規(guī)定的溶散時限為30分鐘內(nèi)，普通片劑中國藥典規(guī)定的崩解時限為5分鐘左右全部溶散。本發(fā)明所述七葉神安(三七總?cè)~皂甙)口腔崩解劑的特點吸收快、生物利用度高，腸道殘留少，副作用低，避免肝臟首過效應(yīng)等優(yōu)點，其優(yōu)勢就顯得更加突出。
本發(fā)明七葉神安——三七葉總皂甙口腔崩解片主要適應(yīng)治療心氣不足，心血瘀阻的心悸，失眠等神經(jīng)系統(tǒng)疾病，大多數(shù)患者為老年群體，其中有相當(dāng)一部分患者吞咽食物尚且不很方便，而其它大多數(shù)口服制劑還存在著溶散時間長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應(yīng)和生效利用度較低等問題，再加注射液又往往容易產(chǎn)生過敏反應(yīng)或不良反應(yīng)等，同時也還存在著操作難度大，患者痛苦也大，制造和醫(yī)療成本高，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重的缺點，具體實施例為了更好的說明本發(fā)明所述七葉神安(三七葉總皂甙)口腔崩解片的制備方法，結(jié)合直接矯味法及粉末包衣掩味法分別舉一個實施例如下實施例1直接矯味法一、處方1、原料——七葉神安(三七葉總皂甙)500.0g
2、粘合劑——聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K30) 10.0g3、填充劑——乳糖 280.0g甘露醇1850.0g4、助流劑——微粉硅膠 30.0g5、崩解劑——交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PPVP) 130.0g低取代羥兩基甲基纖維素(L-HPC) 130.0g6、矯味劑——阿斯巴甜 15.0g人參香精 25.0g7、潤滑劑——硬脂酸鎂 30.0g8、包衣材料0g9、泡騰劑 0g總重3000.0g，共制成10000片300mg/片二、制備方法①取七葉神安(三七葉總皂甙)，用聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K30)做粘合劑，濕法制粒，過20目篩整粒，烘干，過30目篩整粒，制得七葉神安(三七葉總皂甙)顆粒，備用；②取除硬脂酸鎂以外的剩余輔料混合均勻，再將已制得的七葉神安(三七葉總皂甙)顆粒加入并混合均勻，最后加入硬脂酸鎂并混合均勻；③中間體含量檢測，確定片重后，送入壓片機(jī)壓片即得。
實施例2含泡騰劑矯法味法一、處方1、原料——七葉神安(三七葉總皂甙)500.0g2、填充劑——微晶纖維素 1500.0g3、泡騰劑——枸櫞酸 300.0g碳酸氫鈉260.0g4、助流劑——水合硅鋁酸鈉30.0g
5、崩解劑——羧甲基淀粉鈉(CCMS-Na) 250.0g6、矯味劑——阿斯巴甜 15.0g人參香精 50.0g7、潤滑劑——單硬脂酸甘油脂 30.0g8、粘合劑——阿拉伯膠 65g9、包衣材料 0g總重3000.0g，共制成10000片300mg/片二、制備方法①取枸櫞酸和碳酸氫鈉分別粉碎，篩出20目至60目的顆粒，備用；②取除潤滑劑單硬脂酸甘油脂以外的剩余輔料混合均勻，再將已制得的七葉神安(三七葉總皂甙)顆粒加入并混合均勻，最后加入單硬脂酸甘油脂并混合均勻；③中間體含量檢測，確定片重后，送入壓片機(jī)壓片即得。
實施例3粉末包衣掩味法處方1、原料——七葉神安(三七葉總皂甙) 500.0g2、填充劑——麥芽糖糊精2000.0g3、包衣材料——EudragitE100(干) 80.0gEudragitNE30D 20.0g4、助流劑——滑石粉45.0g5、崩解劑——交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCNa) 240.0g6、矯味劑——乳糖 15.0g香橙香精 20.0g7、潤滑劑——十二烷基硫酸鎂35.0g8、粘合劑——預(yù)膠化淀粉45g9、泡騰劑 0g
總重3000.0g共制成10000片，300mg/片。
二、制備方法①取EudragitE100和EudragitNE30D用95％以上的藥用工業(yè)乙醇溶解并稀釋至一定濃度備用；②取七葉神安(三七總皂甙)置于沸騰床中沸騰，按一定速度噴入上述溶液進(jìn)行粉末包衣，制得七葉神安(三七總皂甙)粉末包衣顆粒，干燥后過0.6mm篩，備用。
③取除潤滑劑十二烷基硫酸鎂以外的剩余輔料混合均勻，再將已制得的七葉神安(三七葉總皂甙)顆粒加入并混合均勻，最后加入十二烷基硫酸鎂并混合均勻；④中間體含量檢測，確定片重后，送入壓片機(jī)壓片即得。
上述實施例的崩解時限和片子硬度數(shù)值如下

實施例4預(yù)處理采用直接矯味法一、處方 重量1、原 料——七葉神安(三七葉總皂甙) 150.0g2、粘合劑——羥丙基甲基纖維素(HPMC) 30.0g3、包衣材料——醋酸纖維素酞酸酯 2337g4、崩解劑——交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PPVP)20.0g羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)10.0g5、泡騰劑——碳酸氫鈉0.0g6、助流劑——微粉硅膠0.30g7、潤滑劑——滑石粉 6.0g8、填充劑——預(yù)膠化淀粉 520.g
糊精2000.0g9、矯味劑——甜菊甙 15.0g桔子香精15.0g總重3000.0g，共制成10000片300mg/片二、制備方法①取七葉神安(三七葉總皂甙)，用羥丙基甲基纖維素(HPMC)做粘合劑，濕法制粒，過20目篩整粒，烘干，過30目篩整粒，制得七葉神安(三七葉總皂甙)顆粒，備用；②取除潤滑劑滑石粉以外的剩余輔料混合均勻，再將已制得的七葉神安(三七葉總皂甙)顆粒加入并混合均勻，最后加入滑石粉并混合均勻；③中間體含量檢測，確定片重后，送入壓片機(jī)壓片即得。
實施例5預(yù)處理采用含泡騰劑矯法味法一、處方 重量1、原 料——七葉神安(三七葉總皂甙) 500.0g2、粘合劑——羧甲基纖維素40.0g3、包衣材料 0g4、崩解劑——低取代羥兩基甲基纖維素(L-HPC) 130.0g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCNa)130.0g5、泡騰劑——枸櫞酸 300.0g碳酸氫鈉260.0g6、助流劑——微粉硅膠15.0g滑石粉 15.0g7、潤滑劑——硬脂酸鎂10.0g單硬脂酸甘油脂 20.0g8、填充劑——淀粉750.0g乳糖790.0g
9、矯味劑——甘露醇15.0g薄荷香精 25.0g總重3000.0g，共制成10000片300mg/片二、制備方法①取枸櫞酸和酸氫鈉分別粉碎，篩出20目至60目的顆粒，作泡騰劑備用；②取除潤滑劑硬脂酸鎂與單硬脂酸甘油脂以外的剩余原輔料混合均勻，再將已制得的枸櫞酸和碳酸氫鈉顆粒加入并混合均勻，最后加入硬脂酸鎂潤滑劑并混合均勻；③中間體含量檢測，確定片重后，送入壓片機(jī)壓片即得。
實施例6預(yù)處理采用粉末包衣掩味法一、處方 重量1、原 料——七葉神安(三七葉總皂甙) 1800.0g2、粘合劑——麥芽糖糊精 30.0g3、包衣材料——EudragitE100(干)80.0gEudragitNE30D 20.0g4、崩解劑——交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 200.0gL-HPC 30.0g5、泡騰劑0.0g6、助流劑——微粉硅膠30g7、潤滑劑——十二烷基硫酸鎂 3.0g滑石粉 3.0g8、填充劑——乳糖574.0g甘露醇 200.0g9、矯味劑——草莓香精30g總重3000.0g共制成10000片，300mg/片。
二、制備方法
①取羧甲基纖維素鹽和甲基纖維素為包衣材料，用95％以上的藥用工業(yè)乙醇溶解并稀釋至一定濃度備用；②取七葉神安(三七總皂甙)置于沸騰床中沸騰，按一定速度噴入上述溶液進(jìn)行粉末包衣，制得七葉神安(三七總皂甙)粉末包衣顆粒，干燥后過0.6mm篩，備用。
③將麥芽糖糊精、乳糖、微粉硅膠、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、L-HPC和草莓香精混合均勻，再和過篩后的包衣顆?；靹?，最后加入十二烷基硫酸鎂和滑石粉潤滑劑，混勻。
④中間體含量檢測，確定片重后，送入壓片機(jī)壓片即得。
下面是本發(fā)明專利所作的實驗報告，以進(jìn)一步說明本發(fā)明藥理和技術(shù)效果。
三七有效成分“皂甙E1”對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用三七皂甙E1能使小鼠、鴿安靜、馴服，對小鼠的自主活動有明顯的抑制作用，其作用強(qiáng)度與劑量成量效關(guān)系。與氯丙嗪、利血平合并應(yīng)用使其作用增強(qiáng)，并能對抗蘋丙胺、咖啡網(wǎng)的中樞興裔作用，與戊巴比妥鈉、硫噴妥鈉合并應(yīng)用，能明顯增強(qiáng)這些藥物的催眠作用。三七皂甙E1對熱刺激與化學(xué)性引起的疼痛均有明顯的鎮(zhèn)痛作用。
三七皂甙E1(arasaponin E1，——人參皂甙Rb1)系從五加科人參屬植物三七((Panaxnotoginseng(Burk)F.H.chen)根所提單體皂甙之一。為探索傳統(tǒng)中藥三七的效用及其作用原理，我們觀察了三七皂甙E1的鎮(zhèn)靜催眠及鎮(zhèn)痛作用。
實驗材料三七皂甙E1由本所三七組供給。本品在氧化鋁薄層板上展開為1個斑點，其含量不少于95％。白色粉未，溶于乙醇、水，不溶于氯仿、石油醚。實驗時，用生理鹽水配成不同濃度，pH約為7。
中樞抑制實驗均用18～22g雄性小鼠，鎮(zhèn)痛實驗用18～22g雌性小鼠。
方法與結(jié)果一、急性酶性試驗選用體重18～22E健康小鼠，隨機(jī)分組，每組10只，雌雄各半。分別一次腹腔注意不同劑量的三七皂甙E1，觀察72小時，記錄各組死亡動物數(shù)。按簡化機(jī)率單位法計算，LD50及其95％可信限為1054±98.67mg/kg。
二、鎮(zhèn)靜作用1.對小鼠自發(fā)活動的影響(1)改良的電感——抖動籠法小鼠30只均分三組，逐只放入抖動籠，描記自發(fā)活動曲線，給藥前記錄各鼠自發(fā)活動15分鐘，腹腔注射三七皂甙E1100、200mg/kg，對照組為10mL/kg生理鹽水，給藥后20分鐘蔣記錄曲線1小時(結(jié)果見圖1)。三七皂甙E1100、200mg/kg均能明顯抑制小鼠的自主活動，表現(xiàn)為活動曲線頻率減少，振幅降低。
(2)光電計數(shù)法實驗用GJ-7906型三光道小鼠活動記數(shù)儀。每一劑量用5～8組動物，每組2只，給藥后15分鐘，放入圓形活動筒中適應(yīng)5分鐘，記錄10分鐘活動數(shù)。結(jié)果“見圖2。隨三七皂甙E1劑量的增加，活動數(shù)遞減，呈現(xiàn)一定的量效關(guān)系。
2.對中樞興奮藥和抑制藥的協(xié)同與拮抗關(guān)系在合并給藥實驗中，腹腔注射三七皂甙E1的同時分別皮下注射氯丙嗪、苯丙胺、苯甲酸鈉咖啡因，30分鐘后測自主活動。與利血平合并用藥時，先皮下注射利血平，4小時后給三七皂甙E1，再30分鐘后測自主活動數(shù)。結(jié)果見表1。三七皂甙E1協(xié)同利血平和氯丙嗪對自主活動的抑制作用；并能明顯對抗苯丙胺、咖啡因?qū)ψ灾骰顒拥呐d奮作用。


圖1為三七皂甙E1對小鼠自發(fā)活動的影響。
圖2為三七皂甙E1對小鼠自動活動的影響。
3、對鴿的鎮(zhèn)靜作用鴿30只，體重300-459g，均分3組，分別翼靜脈注射三七皂甙E1200、300mg/kg，對照組注射同體積生理鹽水。結(jié)果三七皂甙E1組均出現(xiàn)鎮(zhèn)靜作用。
4、對戊巴比匿鈉誘發(fā)小鼠入睡的影響小鼠80只，等分8紐，三七皂甙E1組按7個不同劑量腹腔注射，對照組給予等容量生理鹽水。20分鐘后，各組均腹脆注射戊巴比妥鈉25mg/kg，記錄翻正反射消失的鼠數(shù)(見表2)。5個不同劑量的三七皂甙E1均能增強(qiáng)戊巴比妥鈉的作用，其作用強(qiáng)度隨蓿所用劑量的增加而增加。三七皂甙E1協(xié)同戊巴比妥鈉使小鼠入睡，用寇氏法測定ED50為76.85(64.73-92.22)mg/kg(95％可信限)。
表1三七皂甙E1與中樞興奮藥、抑制藥合并應(yīng)用對小鼠自主活動的影響(每組2只小鼠)

5.對硫噴妥鈉睡眠時問的影響小鼠45只，均分3組，分別腹腔注塒三七皂甙E1100、200mg/kg及等容量生理鹽水。20分鐘后靜脈注射硫噴妥鈉見表3。三七皂甙E1100、200mg/kg均能顯著地延長硫賁妥鈉的睡眠時間(P＜0.001三、鎮(zhèn)痛作用1、熱板法測痛裝援系紫銅圓筒(直徑14.5cm，高18cm)，放在56℃超級恒溫水浴內(nèi)，以小鼠舐后足作為痛反應(yīng)指標(biāo)。挑選反應(yīng)敏感穩(wěn)定小鼠，每次測試不超過60秒。結(jié)果見表4。三七皂甙E1腹腔注射I00、200mg/kg，15分鐘后，痛反應(yīng)時間即明顯延長，隨著劑量的增加，作用強(qiáng)度也增強(qiáng)，時間約維持1小時，其鎮(zhèn)痛作用起效快，但維持時間短于嗎啡和左旋四氫巴馬汀。
表2三七皂甙E1與戊巴比妥鈉的協(xié)同作用

*給藥組與對照組比表3三七皂甙E1對硫噴妥鈉睡眠時間的影響

*給藥組與對照組比2、醋酸扭體法小鼠皮下注射三七皂甙E1100、200mg/Kg或等體積的生理鹽水，30分鐘。腹腔注射0.7醋酸0.1ml/10g，記錄扭休次數(shù)，結(jié)果如表5。三七皂甙E1明顯抑制腹腔注射0.7醋酸0.1ml/10g所致的小鼠“扭體”反應(yīng)，給予三七皂甙E1100g/Kg時，0-15分鐘內(nèi)對小鼠“扭體反應(yīng)″發(fā)生的抑制率為71％；200mg/kg時作用強(qiáng)度稍低于氨基比林150mg/kg。
表4三七皂甙E1、嗎啡和左旋四氫巴馬汀對小鼠的鎮(zhèn)痛作用(每組2只小鼠)

與給藥前比較*P＜0.01**P＜0.01***P＜0.01表5三七皂甙E1對小鼠腹腔注射醋酸后產(chǎn)生的“扭體”反應(yīng)的抑制作用(n＝15)

給藥組與生理鹽水組比較*P＜0.01經(jīng)兩種鎮(zhèn)痛模型證實三七皂甙E1在去LD50劑量即對熱刺激與化學(xué)性引起的疼痛均有較明顯的鎮(zhèn)痛作用，其鎮(zhèn)痛作用起效快，但維持時間短于嗎啡與左旋四氫巴馬訂。給鎮(zhèn)痛劑量后小鼠外觀安靜，無甩尾等興奮反應(yīng)。
三七皂甙E1能顯著減少小鼠的自發(fā)活動，可使動物安靜、伏臥、眼瞼下垂，保持對外界傳入刺激的反應(yīng)性，延長硫噴妥鈉的睡眠時間，與戊巴比妥鈉有協(xié)同作用，與氯丙嗪和利血平合用，增強(qiáng)原有的抑制，使動物自主活動明顯減少。并能對抗中樞興奮劑咖啡因、苯丙胺所引起的興奮作用。表明本品具有明顯的中樞抑制作用。
根據(jù)上述藥理實驗結(jié)果，可以認(rèn)為三七皂甙E1是中藥三七的有效成分之一。由于三七皂甙E1在三七根、莖、葉、花中均有分布，且在三七主根中含量最高，因此，三七皂甙E1的鎮(zhèn)靜催眠及鎮(zhèn)痛作用的研究，均有益于人們對傳統(tǒng)中藥三七的認(rèn)識。
三七葉總皂甙的鎮(zhèn)痛及對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用三七(Panax notoginseng(Burk)F.H.chen)系五加科人參屬植物，為常用中藥之一，具有滋補(bǔ)強(qiáng)壯，化瘀、止血、消腫止痛等作用，民間用于治療跌打損傷，以止血定痛。為探索三七的臨床治療作用及其原理，我們觀察了三七葉總皂甙的鎮(zhèn)痛及鎮(zhèn)靜、催眠作用。
實驗材料三七葉總皂甙由云南省藥物研究所三七組供給，經(jīng)鑒定為達(dá)馬烷型(dammanane type)四環(huán)三萜皂甙，以人參二醇型皂甙為主，白色粉未，溶于乙醇、水，不溶于氯仿、石油醚。實驗時，用蒸餾水配成不同濃度，pH值約為7。
鎮(zhèn)痛實驗用18～22克雌性小鼠，中樞抑制實驗均用18～22克雄性小鼠。
方法與結(jié)果一、鎮(zhèn)痛試驗1、熱板法測痛裝置系紫銅園筒(直徑14.5cm、高18cm)，放在56℃超級恒溫水浴內(nèi)，以小鼠舐后足作為痛反應(yīng)指標(biāo)。挑選反應(yīng)敏感穩(wěn)定小鼠，每次測試不超過60秒。結(jié)果如表1所示結(jié)果表明三七葉總皂甙，腹腔注射100和200mg/kg，15分鐘后，痛反應(yīng)時間即明顯延長，強(qiáng)度似與劑量有關(guān)，時間約維持1小時。其鎮(zhèn)痛作用起效快，但維持時間短于嗎啡和左旋四氫巴馬汀。
2、醋酸扭體法結(jié)果如表2所示結(jié)果表明三七葉總皂甙0.7％HAC0.1mg/10g所致的小鼠“扭體”反應(yīng)。給予三七葉總皂甙1001mg/kg時，0～15分鐘內(nèi)對小鼠“扭體反應(yīng)”發(fā)生的抑制率為66.4％。200mg/kg時作用強(qiáng)度約相當(dāng)于氨基比林150mg/kg。
表1三七葉總皂甙、嗎啡和左旋四氫巴馬汀對小鼠的鎮(zhèn)痛作用(每組10只小鼠)

與給藥前比較*P＜0.01**P＜0.01***P＜0.01表2三七葉總皂甙對小鼠腹腔注射HAC后，產(chǎn)生的“扭體”反應(yīng)的抑制作用(每組15只小鼠)

1.表中值為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)誤 2.給藥組與生理鹽水組比較 ***P＜0.001二、鎮(zhèn)靜試驗1、對小鼠自發(fā)活動的影響(改良的電感——抖動籠法)。結(jié)果見圖1。
結(jié)果表明三七葉總皂甙對小鼠有明顯的鎮(zhèn)靜作用。
2、對咖啡因運(yùn)動性興奮作用的影響小鼠30只，均分成三組，用上述方法連續(xù)記錄15分鐘小鼠正常自發(fā)活動后，各組分別腹腔注射三七葉總皂甙100和200mg/kg或等容量的生理鹽水。同時皮下注射苯甲酸鈉咖啡因25mg/kg，給藥后半小時再記錄30分鐘活動曲線(見圖4)。
結(jié)果表明三七葉總皂甙100mg/kg可使咖啡因?qū)π∈蟮倪\(yùn)動性興奮作用明顯減弱，活動曲線頻率減少，振幅降低，劑量增至200mg/kg時，這種作用則更明顯。
圖3為三七葉總皂甙對小鼠自發(fā)活動的影響。
圖4為三七葉總皂式對咖啡因興奮作用的影響。
3、對中樞抑制藥的鎮(zhèn)靜催眠作用的影響(1)對戊巴比妥鈉致小鼠入睡的影響小鼠70只等分成7組，每組10只，三七葉總皂甙組按6個不同劑量腹腔注射，對照組給予等容量生理鹽水。20分鐘后，各組均腹腔注射戊巴比妥鈉25mg/kg，記錄翻正反射消失的鼠數(shù)。(見表3)，6個不同劑量的三七葉總皂甙均能增強(qiáng)戊巴比妥鈉的作用，其作用強(qiáng)度隨著所用劑量的增加而增強(qiáng)。三七葉總皂甙協(xié)同戊巴比妥鈉使小鼠入睡的ED50為56.76(48.56～66.21)mg/kg(95％可信限)，用冠氏(Karher)法測定表三三七葉總皂甙與戊巴比妥鈉協(xié)同入睡作用的觀察

*給藥組與對照組比較
(2)對硫噴妥鈉睡眠時間的影響小鼠45只，均分成三組，分別腹腔注射三七葉總皂甙100mg/kg與200mg/kg，或等容量生理鹽水。20分鐘后靜脈注射硫噴妥鈉25mg/l(g，以翻正反射消失至恢復(fù)為睡眠時間，結(jié)果表明三七葉總皂甙100和200mg/kg，均明顯延長硫噴妥鈉的睡眠時間(P＜0.001)(表4)。
表4三七葉總皂甙對硫噴妥鈉睡眠時間的影響

*給藥組與對照組比較(8)對氯丙嗪的中樞抑制作用的影響取體重110～180g雄性大白鼠30只，均分成三組，分別腹腔注射三七葉總皂甙400mg/kg，氯丙嗪15mg/kg以及三七葉總皂甙400mg/kg+氯丙嗪15mg/kg。給藥后20分鐘觀察動物的行為變化。結(jié)果表明給三七葉總皂甙后的動物均出現(xiàn)安靜、體軟趴倒等現(xiàn)象，但翻正反射仍存在，給氯丙嗪的10只動物中有兩只翻正反射消失；而三七葉總皂甙與氯丙嗪合用的10只動物翻正反射均消失，經(jīng)卡方測驗(P＜001)，表明三七葉總皂甙與氯丙嗪有明顯的協(xié)同作用。
討論實驗證明三七葉總皂甙具有明顯的鎮(zhèn)痛及鎮(zhèn)靜催眠作用。其鎮(zhèn)痛作用起效快，維持時間較長，這與臨床結(jié)果相一致。
三七葉總皂甙能顯著減少小鼠的自發(fā)活動，對抗中樞興奮劑咖啡因所引起的興奮，增強(qiáng)鎮(zhèn)靜催眠藥的作用。表明本品具有明顯的中樞抑制作用，該作用與Takagi K等的結(jié)果一致，此種作用可能為三七葉皂甙中的Rb族人參皂甙所引起。
根據(jù)上述藥理實驗結(jié)果，可以認(rèn)為三七葉皂甙是三七葉中鎮(zhèn)痛及鎮(zhèn)靜的有效組份之一，由于三七葉中皂甙的含量較高(約10％)毒性低和安全范圍較大，僅用100～200mg/kg的劑量，即有明顯的鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜作用，值得臨床試用和進(jìn)一步研究。
權(quán)利要求
1.七葉神安口腔崩解片，其特征在于由七葉神安——三七葉總皂甙與輔料粘合劑、包衣材料、填充劑、崩解劑、矯味劑、助流劑、潤滑劑以適當(dāng)?shù)呐渲贫?，各原輔料之間的重量百分比為七葉神安——三七葉總皂甙5～60％、矯味劑1～5％、粘合劑1～5％、包衣材料0～20％、崩解劑1～30％、泡騰劑0～30％，填充劑10～70％、潤滑劑0.2～4％，其余為助流劑0.01～5％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的七葉神安口腔崩解片，其特征在于添加的輔料粘合劑為淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、麥芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙基纖維紗、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸及海藻酸鹽、黃原膠和羥丙基甲基纖維素(HPMC)中的任意—種或兩種以上混合物；包衣材料為明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖、竣甲基纖維素鹽、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、丙烯酸樹脂類(國產(chǎn)丙烯酸樹脂I、II、III、IV，Eudragit系列)，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇中任意一種或兩種以上的混合物；聚乙吡咯烷酮、填充劑為甘露醇、微晶纖維素、糊精、乳糖、淀粉、麥芽糖糊精和預(yù)膠化淀粉中任意一種或兩種以上的混合物；崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PPVP)、羧甲基淀粉鈉(CCMS-Na)、低取代羥丙基甲基纖維素(L-HPC)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCNa)中的任意一種或兩種以上的混合物；矯味劑為甘露醇、乳糖、甜菊甙、明膠、阿斯巴甜、甜蜜素、甘草甜素、香橙香、桔子香精、薄荷香精、人參香精、草莓香精、枸櫞酸、檸檬酸中的包括但不僅限于或兩種以上的混合物；泡騰劑為檸檬酸或枸櫞酸與碳酸氫內(nèi)或碳酸鈉的任意一種混合物；助流劑為微粉硅膠、滑石粉、水合硅鋁酸鈉中的任意一種或兩種以上的混合物；潤滑劑為硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油脂、十二烷基硫酸鎂、滑石粉中的任意一種或兩種以上的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述七葉神安口腔崩解片的制備方法，其特征在于由以下步驟組成第一步七葉神安的預(yù)處理(1)直接矯味對七葉神安原料粉碎后用粘合劑制粒，過20篩后進(jìn)入第二步；(2)粉末包衣掩味取所選定的包衣材料置于沸騰床使之沸騰，用與之相適應(yīng)的溶媒，溶解并稀釋至5-25％濃度備用，再取七葉神安置于流化床中使沸騰，然后以適當(dāng)速度噴入上述溶液進(jìn)行粉末包衣，得七葉神安粉末包顆粒，混合均勻干燥后過篩備用(3)預(yù)制微囊掩味取選定的囊材，用蒸餾水溶解并稀釋至適當(dāng)濃度，加入助流劑并混合均勻，再與七葉神安一起采用垂直氣流懸浮后進(jìn)行空氣懸浮法制備微囊，所得七葉神安粉末包衣顆粒，干燥后備用；第二步將矯味劑與七葉神安顆粒或經(jīng)第一步掩味處理后的原料顆粒量稱取，并混合均勻備用；第三步將填充劑、崩解劑、助流劑按重量比稱取并混合均勻，再與經(jīng)第二步所得之物料混合使均勻，加入潤滑劑混勻，備用第四步所得物料經(jīng)中間體檢測，確定片重后，送入壓片機(jī)壓片即得。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述七葉神安口腔崩解片的制備方法，其特征在于第一步中的方法(2)需要預(yù)先包衣材料相適應(yīng)的溶媒，稀釋濃度在5-25％范圍。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述七葉神安口腔崩解片的制備方法，其特征在于用于掩味處理的包衣材料是明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、壹聚糖、羧甲基纖維素鹽、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、丙烯酸樹脂類(國產(chǎn)丙烯酸樹脂I、II、III、IV，Eudragit系列)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇中的任意一種或兩種以上的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述七葉神安口腔崩解片的制備方法，其特征在于制作過程還可加入輔料泡騰劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求3或6所述七葉神安口腔崩解片的制備方法，其特征在于泡騰劑輔料是檸檬酸或枸櫞酸與碳酸氫鈉或碳酸鈉的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述七葉神安口腔崩解片的制備方法，其特在于崩解片的硬度在15牛頓至35牛頓之間。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述七葉神安口腔崩解片的制備方法，其特征在于崩解片的崩解時間在1秒至60秒之間。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的七葉神安口腔崩解片，其特征在于七葉神安口腔崩解片用于治療心氣不足，心血瘀阻的心悸，失眠、心腦血管系統(tǒng)疾病的藥物劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物制劑，尤其是一種治療心氣不足，心血瘀阻的心悸、失眠等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的七葉神安(三七葉總皂甙)口腔崩解片。以七葉神安(三七葉總皂甙)為原料，填充劑、崩解劑、矯味劑、助流劑、潤滑劑等為輔料，根據(jù)不同情況可使用粘合劑、囊材或包衣材料，也可酌情加入適量泡騰劑，再經(jīng)過特定的制備方法制備而得。該制劑的特點是制備工藝簡單，服用時無需服用水，片子在口腔中直接崩解，無明顯的砂礫感，借助于吞咽動作將藥物服下，尤其適合部分吞咽困難或特殊環(huán)境下的急癥病患者如老人、兒童、昏迷病人等患者；崩解時間短，一般在60秒內(nèi)可以崩解完全，有利于藥物溶出吸收，起效快。
文檔編號A61K9/20GK1846721SQ200610010680
公開日2006年10月18日 申請日期2006年2月13日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月13日
發(fā)明者雷偉亞, 沈志強(qiáng) 申請人:雷偉亞, 沈志強(qiáng)