專(zhuān)利名稱(chēng)：新型制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供一種適合于冷凍干燥的藥物組合物和制備該藥物組合物的方法。
背景技術(shù)：
冷凍干燥是一種眾所周知的用于制備貯存穩(wěn)定的藥物化合物組合物的方法，否則在水的存在下貯存該藥物化合物時(shí)，例如由于歧化和/或水解，遭受降解的損失。該藥物化合物的實(shí)例包括核苷酸。問(wèn)題是冷凍干燥不能從包含這種藥物化合物的組合物中除去所有的水分。冷凍干燥之后仍然保留的水分使該組合物在貯存期間不穩(wěn)定。
相應(yīng)地，這里需要冷凍干燥之后長(zhǎng)期穩(wěn)定貯存的藥物化合物例如核苷酸的組合物。
發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明提供一種包含核苷酸類(lèi)似物和一種或多種玻璃形成添加劑的藥物組合物。
核苷酸是一種含結(jié)合到戊糖上的嘌呤堿或嘧啶堿的化合物，其中戊糖的一個(gè)或多個(gè)羥基基團(tuán)被一或多磷酸鹽磷酸化。本發(fā)明中使用的核苷酸類(lèi)似物通常是一種其中一個(gè)或多個(gè)組成核苷酸的三部分例如通過(guò)結(jié)合一個(gè)或多個(gè)取代基和/或通過(guò)一個(gè)或多個(gè)骨架原子替代而被改性的化合物。
本發(fā)明使用的核苷酸優(yōu)選是WO94/18216中公開(kāi)的化合物，其是式(I)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽
其中R1和R2相互獨(dú)立地表示氫或鹵素，R3和R4相互獨(dú)立地表示苯基或任選地被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)R5、C-6-烷硫基、NR6R7、苯基、COOR8和鹵素的取代基取代的C1-6-烷基，R5、R6、R7和R8相互獨(dú)立地表示氫或C1-6-烷基，和X表示酸性部分。
式(I)化合物可以互變異構(gòu)體、對(duì)映體和非對(duì)映體的形式存在，所有的這些均屬于本發(fā)明的范圍。
式(I)化合物藥物學(xué)上可接受的鹽包括堿金屬鹽例如鈉鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽例如鈣鹽和鎂鹽；第III族元素的鹽例如鋁鹽；和銨鹽；具有適合的有機(jī)堿的鹽，例如具有羥基胺的鹽；低級(jí)烷基胺，例如甲胺或乙胺；具有取代的低級(jí)烷基胺的鹽，例如羥基取代的烷基胺；或具有一元環(huán)氮雜環(huán)化合物例如哌啶或嗎啉的鹽；和具有氨基酸的鹽，例如具有精氨酸、賴氨酸等的鹽，或者其N(xiāo)-烷基衍生物；或者具有氨基糖例如N-甲基-D-葡糖胺或葡糖胺的鹽。雖然例如在分離或純化產(chǎn)物時(shí)也可以使用其它鹽，但是優(yōu)選生理上可接受的無(wú)毒性鹽。
在式(I)化合物的定義中，烷基包括直鏈、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烷基基團(tuán)。
R1和R2表示的鹵素包括F、Cl、Br和I。優(yōu)選R1和R2是相同的，更優(yōu)選表示氯。
優(yōu)選R3和R4表示任選被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)R5、C1-6-烷硫基、NR6R7、苯基、COOR8和鹵素的取代基取代的C1-6-烷基。用于取代R3和R4的鹵素包括F、Cl、Br和I，特別是F。
特別優(yōu)選其中R3表示任選被C1-6-烷硫基取代的C1-6-烷基的化合物。特別地R3表示的烷基包括乙基、丙基和丁基，尤其是乙基。特別地R3表示的取代的烷基基團(tuán)包括2-(甲硫基)乙基。
優(yōu)選R4表示任選被一個(gè)或多個(gè)例如三個(gè)鹵素原子取代的C1-6-烷基。特別地R4表示的基團(tuán)包括丙基和3，3，3-三氟丙基。
X表示的酸性部分包括布朗斯臺(tái)德-洛里酸，例如可以其質(zhì)子給體作用的部分。酸性部分可以是一或多元酸的?？梢蕴峒暗奶囟ㄋ嵝圆糠职?P(O)(OH)2、-SO3H和-CO2H。優(yōu)選X表示-P(O)(OH)2。
在本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，核苷酸類(lèi)似物是式(Ia)化合物或其藥物學(xué)上可接受鹽，特別是四鈉鹽 (其是N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3，3，3-三氟丙基)硫基]-5-腺苷酸，與二氯亞甲基雙膦酸的一酸酐)。
式(I)化合物可以使用WO94/18216中公開(kāi)的方法來(lái)制備。
式(I)化合物是有用的，因?yàn)樗鼈冊(cè)诓溉閯?dòng)物中表現(xiàn)出藥理學(xué)活性并且作為P2T受體拮抗劑。相應(yīng)地，本發(fā)明組合物在治療，特別是在輔助治療中是有效的，特別地它們可以用作血小板活化、聚集和脫顆粒的抑制劑、血小板解體促進(jìn)劑、抗血栓劑；或者在治療或預(yù)防下列疾病中是有效的不穩(wěn)定咽痛、冠狀血管成形術(shù)(PTCA)、心肌梗塞、Perithrombolysis、動(dòng)脈粥樣硬化的原發(fā)動(dòng)脈血栓并發(fā)癥例如血栓或栓塞發(fā)作、瞬時(shí)局部缺血發(fā)作、外周血管疾病、伴隨著或無(wú)血栓溶解的心肌梗塞形成、動(dòng)脈粥樣硬化疾病中由于手術(shù)例如血管成形術(shù)、動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)、放置斯坦特固定模、冠狀和其它血管移植手術(shù)而引起的動(dòng)脈并發(fā)癥、外科手術(shù)或機(jī)械損傷例如意外傷害和外科創(chuàng)傷之后的組織搶救、再造外科手術(shù)包括皮膚和肌肉瓣、具有彌散血栓/血小板消耗性成分的疾病例如彌漫性血管內(nèi)凝血、血栓性血小板減少性紫癜、溶血性尿毒癥綜合征、敗血癥的血栓性并發(fā)癥、成人呼吸窘迫綜合征、抗磷脂綜合征、肝素誘導(dǎo)血小板減少癥和子癇前期和子癇或者靜脈血栓形成例如深靜脈血栓形成、靜脈閉塞疾病、血液學(xué)疾病例如骨髓及外骨髓增殖疾病，包括血小板增多癥、鐮形細(xì)胞疾??；或者可以有效地防止體內(nèi)機(jī)械誘導(dǎo)的血小板激活，例如心肺分流術(shù)和體外膜氧化(防止小血栓栓塞)，例如在血制品例如血小板濃縮物的保藏中使用的體外機(jī)械誘導(dǎo)血小板激活，或者例如在腎透析和血漿取出法中的分流閉塞、血管損傷的繼發(fā)性血栓形成/炎癥例如血管炎、動(dòng)脈炎、腎小球性腎炎、炎性腸疾病和器官移植排異反應(yīng)，疾病例如偏頭痛、雷諾現(xiàn)象，其中血小板促使血管壁中潛在的炎性疾病發(fā)展的疾病例如粉瘤病斑形成/進(jìn)展、狹窄/再狹窄和其它的炎性疾病例如哮喘，其中血小板和血小板衍生因子與免疫學(xué)疾病的發(fā)展有關(guān)。
本發(fā)明進(jìn)一步提供本發(fā)明組合物治療上述疾病的應(yīng)用。特別地，本發(fā)明組合物可以有效地治療急性冠狀綜合征、心肌梗塞、血栓發(fā)作、瞬時(shí)局部缺血發(fā)作、外周血管疾病和咽痛，特別是不穩(wěn)定咽痛。本發(fā)明還提供因子治療上述疾病的方法，其包括給患有上述疾病的患者施用治療學(xué)上有效量的本發(fā)明組合物。
適合于在本發(fā)明中使用的玻璃形成改性劑通常是在干燥狀況下玻璃轉(zhuǎn)化溫度高于室溫，特別是高于50℃的。在室溫下貯存時(shí)干燥組合物呈玻璃態(tài)這點(diǎn)是適當(dāng)?shù)摹＿m合的改性劑的實(shí)例包括糖類(lèi)(例如蔗糖、海藻糖、乳糖或山梨糖醇)或聚合物(例如葡聚糖或聚乙烯吡咯烷酮(PVP))。適合的改性劑的最好實(shí)例包括蔗糖。本發(fā)明組合物中存在的改性劑的含量應(yīng)該足以使該組合物穩(wěn)定。
本發(fā)明進(jìn)一步提供一種以冷凍干燥、噴霧干燥或真空干燥形式和再生形式存在的藥物組合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供一種制備本發(fā)明組合物的方法，該方法包括將組合物的組分混合，以及或者冷凍干燥它們并干燥該冷凍混合物，或者噴霧它們(例如噴霧到熱空氣中)。
本發(fā)明組合物的優(yōu)點(diǎn)在于，正如實(shí)施例證明的一樣，可以更穩(wěn)定地長(zhǎng)期貯存。
該干燥組合物的水含量?jī)?yōu)選低于5重量％，更優(yōu)選低于3重量％。
本發(fā)明的藥物組合物任選地附加包括藥物學(xué)上可接受的賦形劑，例如絡(luò)合劑或螯合劑、抗氧化劑、張力調(diào)節(jié)劑、pH改性劑和/或緩沖劑，例如一種或多種在《在美國(guó)使用的腸胃外產(chǎn)品的賦形劑和pH》(“Review of Excipients and pH’s for Parenteral Productsused in the united states”)，Yu-Chang John Wang和R R Kowal，《腸胃外藥物協(xié)會(huì)雜志》(J Parenteral Drug Association)34，452-462(1980)。
制備本發(fā)明藥物組合物的方法通過(guò)使用任何在藥物學(xué)領(lǐng)域中常規(guī)使用的冷凍干燥、真空干燥或噴霧干燥技術(shù)進(jìn)行。
優(yōu)選的本發(fā)明方法是管形瓶冷凍干燥方法。這樣的方法包括將本發(fā)明組合物的無(wú)菌過(guò)濾溶液填充在無(wú)菌管形瓶中。將無(wú)菌冷凍干燥塞子部分插入例如在-30至-50℃冷凍的管形瓶中，然后在冷凍條件下真空干燥。在干燥之后，在從冷凍干燥單元中移出管形瓶之前將該塞子完全插入。
在使用時(shí)，但是在施用之前，本發(fā)明的藥物組合物通常在藥物學(xué)上可接受稀釋劑中再生。藥物學(xué)上可接受的用于注射或灌輸?shù)南♂寗┌ㄋ?、生理鹽水(例如用于注射的0.9％w/v氯化鈉溶液)和葡萄糖(用于灌輸?shù)?％w/v葡萄糖溶液)。優(yōu)選使用水作為稀釋劑。
再生之后獲得的本發(fā)明藥物組合物溶液是一種等滲溶液。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物的pH是6至10，更優(yōu)選是7至9。
再生時(shí)本發(fā)明藥物組合物優(yōu)選通過(guò)靜脈內(nèi)、皮下或肌肉內(nèi)注射來(lái)施用，優(yōu)選通過(guò)靜脈內(nèi)注射施用。
本發(fā)明組合物可以包裝在適合使用的藥物學(xué)應(yīng)用裝置例如注射器、管形瓶或安瓿瓶中，這樣通過(guò)加入水便可就地制備以適合于給患者直接施用的形式存在的活性成分的水溶液。
現(xiàn)在借助于下面的實(shí)施例更詳細(xì)地描述本發(fā)明。
實(shí)施例1如下制備表1中所列的冷凍干燥組合物。對(duì)于每一批料，將組分溶解在給定體積的水中，并且放置在Virtis Genesis 25EL冷凍干燥器中。將它們冷凍至-40至-50℃，然后在-35至-40℃下初步干燥60至80小時(shí)。之后緩慢將盤(pán)架溫度升高至35℃，在該溫度下保持12至14小時(shí)結(jié)束干燥。在整個(gè)初步干燥和二次干燥期間，保持100毫乇的真空度。
化合物Ia是N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3，3，3-三氟丙基)硫基]-5‘-腺苷酸，與二氯亞甲基雙膦酸的一元酸酐表1
其中類(lèi)似物是式(Ia)化合物的鈉鹽。
然后，如表2所示，將每批料貯存在40℃和75％的相對(duì)濕度下，并且進(jìn)行降解。
其中每種雜質(zhì)量用重量％表示，雜質(zhì)A是下式(Ib)化合物，
雜質(zhì)B是下式(Ic)化合物，
這里Q表示
表2中的數(shù)據(jù)清楚地表明，與僅包括類(lèi)似物的組合物相比，本發(fā)明的組合物長(zhǎng)期貯存更穩(wěn)定。
權(quán)利要求
1.一種以冷凍干燥、噴霧干燥或真空干燥形式存在的藥物組合物，其包括核苷酸類(lèi)似物和一種或多種玻璃形成添加劑，其中核苷酸是式(I)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽 其中R1和R2相互獨(dú)立地表示氫或鹵素，R3和R4相互獨(dú)立地表示任選地被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)R5、C1-6-烷硫基、NR6R7、苯基、COO R8和鹵素的取代基取代的苯基或C1-6-烷基，R5、R6、R7和R8相互獨(dú)立地表示氫或C1-6-烷基，和X表示酸性部分。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中的核苷酸類(lèi)似物是式(Ia)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
3.權(quán)利要求1或2的藥物組合物，其以再生的形式存在。
4.權(quán)利要求1或2的藥物組合物，其中玻璃形成添加劑是蔗糖、海藻糖、乳糖、山梨糖醇、葡聚糖或聚乙烯吡咯烷酮。
5.權(quán)利要求1或2的藥物組合物，其中玻璃形成添加劑是蔗糖。
6.權(quán)利要求1至5任何之一的藥物組合物在制備用于治療疾病的藥物中的應(yīng)用。
7.權(quán)利要求1至5任何之一的藥物組合物在制備用于治療急性冠狀綜合征和經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀血管成形術(shù)中的藥物中的應(yīng)用。
8.權(quán)利要求1至5任何之一的藥物組合物在制備用于治療咽痛的藥物中的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求1至5任何之一的藥物組合物在制備用于治療血小板聚集疾病的藥物中的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求3的藥物組合物的制備方法，該方法包括混合組合物的各組分，然后或者冷凍它們并干燥冷凍的混合物，或者噴霧干燥它們。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種適合于冷凍干燥的藥物組合物，其包括核苷酸類(lèi)似物和一種或多種玻璃形成添加劑。
文檔編號(hào)A61K9/19GK1864696SQ20061000928
公開(kāi)日2006年11月22日 申請(qǐng)日期1998年6月29日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月11日
發(fā)明者J·布羅德赫德 申請(qǐng)人:阿斯利康(英國(guó))有限公司