專利名稱：：通過翻譯控制抑制vegf產(chǎn)生的活性物質(zhì)四氫咔唑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于抑制血管生成的方法、化合物和組合物。特別是，本發(fā)明涉及用于抑制VEGF產(chǎn)生的方法、化合物和組合物。
背景技術(shù)：
：異常的血管生成在許多疾病的發(fā)病中起到了關(guān)鍵的作用，這些疾病包括惡性的、局部缺血的、炎癥性的和免疫的病變(1，2)。這些病變中人所公知的是癌癥、滲出性黃斑變性(exudativemaculardegeneration)和糖尿病性視網(wǎng)膜病(DR)，最后兩種是在美國導(dǎo)致失明的首要原因(3，4)。在最近的十年，我們對血管生成的分子基礎(chǔ)的理解已經(jīng)顯著成長。已經(jīng)鑒別出刺激血管生成的許多細(xì)胞因子和生長因子，例如VEGF、FGF-2、PDGF、IGF-1、TGF、TNFα、G-CSF(5-7)。在這些生長因子中，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在血管生成中起到了核心作用(2)。最初鑒別出也稱作VEGF-A的VEGF具有導(dǎo)致血管滲透性以及增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的能力(8-10)。VEGF由交替的(alternative)剪接而產(chǎn)生四個亞型的單基因編碼(11)。所有的四個亞型共有同樣通常長的且富含GC的5′-UTR，以及包括多個RNA穩(wěn)定性決定子的3′-UTR。受體VEGFR-2(也稱作KDR或Flk-1)和VEGFR-1(以前稱作Flt1)識別VEGF的二聚物形式(12，13)。高度特異性的VEGFR-2受體被表達(dá)在上皮細(xì)胞上。結(jié)合到VEGFR-2受體的VEGF活化該受體的酪氨酸激酶活性，導(dǎo)致上皮細(xì)胞增殖、分化和原始血管的形成(14)。VEGFR-1通過充當(dāng)誘餌或者通過壓制通過VEGFR-2的信號傳導(dǎo)途徑來抑制生長(15)。30年前，提出了抑制腫瘤血管發(fā)生可以是治療癌癥的有效途徑(16)。接下來的研究證明了包括VEGF、FGFs、PDGF、TGF、EGF、IL-8、IL-6和血管生成素(angiopoietin)等的血管發(fā)生調(diào)節(jié)器與腫瘤生長和轉(zhuǎn)移有關(guān)(17，18)。已經(jīng)證明了VEGF及其受體在腫瘤血管發(fā)生中具有重要作用，特別是在腫瘤生長的早期階段(19)。的確，VEGF表達(dá)的增長水平已經(jīng)與初生腫瘤組織中的微血管密度相互關(guān)聯(lián)(20)。而且，在事實上所有的常見實體瘤中均發(fā)現(xiàn)了VEGF轉(zhuǎn)錄物的增長水平(21)。一般而言，長有腫瘤的病人與那些無腫瘤的個體相比具有更高的VEGF水平，并且在血清/血漿中的高VEGF水平與預(yù)后不良有關(guān)(22)。與腫瘤血管生成中VEGF的作用一致，在裸鼠中VEGF無效的胚胎干細(xì)胞形成腫瘤的能力顯著降低(23)。在腫瘤發(fā)生中涉及VEGF的直接根據(jù)是通過使用在植入裸鼠中的人體異種移植物中抗VEGF的特異性抗體來證明的(24，25)。在這些研究中，腫瘤生長的抑制在抗體治療的腫瘤中與血管形成降低正相關(guān)。接下來使用可溶性受體的試驗證實了VEGF活性在腫瘤生長中的重要性(26)，并證明了通過特異性抗體治療使VEGF失活直接導(dǎo)致幾乎完全抑制了與腫瘤相關(guān)的新血管形成(27，28)。在滲出性的黃斑變性和糖尿病性視網(wǎng)膜病中，臨床前的實驗和臨床試驗證明了VEGF的過量產(chǎn)生對視網(wǎng)膜迷行(aberrantretinal)或脈絡(luò)膜新生血管(在3中綜述)的關(guān)鍵性。已經(jīng)獲得證據(jù)，在患有諸如糖尿病性視網(wǎng)膜病和濕型黃斑變性的疾病的病人中，眼內(nèi)VEGF水平與活性視網(wǎng)膜/脈絡(luò)膜新血管形成(CNV)有很強(qiáng)的相關(guān)性(29，30)。另外，使用轉(zhuǎn)基因小鼠的研究證明了在視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞或感光細(xì)胞中VEGF的過表達(dá)導(dǎo)致了脈絡(luò)膜或視網(wǎng)膜新生血管形成(31，32)。在最近的研究中，已經(jīng)證明中和抗體、可溶性受體、受體拮抗劑或者siRNA在動物模型和臨床中有效地降低了VEGF介導(dǎo)的血管形成(33，34-37)。VEGF表達(dá)受包括細(xì)胞因子、生長因子、甾體激素和化學(xué)品的因素和物質(zhì)的數(shù)量，以及調(diào)節(jié)如ras基因或腫瘤抑制基因VHL的腫瘤基因活性的變異的調(diào)節(jié)(38，39)。然而，缺氧是調(diào)節(jié)VEGF表達(dá)的最顯著的生理信號。通過增加轉(zhuǎn)錄速率和VEGF轉(zhuǎn)錄物的穩(wěn)定性，缺氧產(chǎn)生了增強(qiáng)的VEGF表達(dá)(40-42)。可誘導(dǎo)的缺氧因子1α(HIF-1α)是通過結(jié)合到位于VEGF啟動子中的缺氧反應(yīng)元件(hypoxiaresponseelement，HRE)而增加VEGF基因在遭受缺氧的細(xì)胞中表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子(43，44)。由于各因子結(jié)合到3′-UTR中的元件的結(jié)果，大大增強(qiáng)了VEGFmRNA的穩(wěn)定性(45)。另外，獨特地調(diào)整了VEGF轉(zhuǎn)錄物的翻譯起始。在缺氧條件下，通過帽依賴型轉(zhuǎn)譯起始過程介導(dǎo)的大多數(shù)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄物的翻譯大大地受損(46)。然而，在缺氧條件下VEGFmRNA翻譯的起始是獨一無二的，其是由VEGF5′UTR內(nèi)的內(nèi)核糖體進(jìn)入位點(IRES)介導(dǎo)的(41，42，47，48)。大量的實驗證據(jù)表明，可以通過防止新生血管形成來抑制腫瘤生長(26，49)。腫瘤血管通常是未發(fā)育完全的，且不斷地受到重新塑造(1，50)?；钴S的和異常的血管生成是在促血管生成因子和抗血管生成因子的正常平衡被破壞的結(jié)果，這些因子包括各種細(xì)胞因子、生長因子和甾體激素。盡管腫瘤血管發(fā)生的調(diào)節(jié)非常復(fù)雜，但積累的證據(jù)表明，靶向于單一的促血管生成因子可能足以抑制腫瘤血管發(fā)生和遏止腫瘤生長(24，51，52)。在許多的血管發(fā)生靶標(biāo)中，VEGF及其受體是最吸引人的(1，12)。如上所述，用特異性地靶向于VEGF的單克隆抗體治療抑制了植入裸鼠中的人體異種移植物的腫瘤的生長。接著，已經(jīng)在腫瘤模型中試驗了為使VEGF失活而設(shè)計的各種途徑，并證實了在寬范圍的包括癌、肉瘤和神經(jīng)膠質(zhì)瘤的腫瘤細(xì)胞系中是高度有效的(21，24，51-53)。此外，通過抗VEGF抗體來抑制VEGF在完全進(jìn)化的嚙齒類和靈長類動物中并未產(chǎn)生顯著的副作用(54，55)?？偠灾@些結(jié)果表明VEGF是用于開發(fā)腫瘤治療的有效的靶標(biāo)。的確，使用VEGF抑制劑的許多臨床試驗在進(jìn)行中(17，25)。盡管多種促血管生成因子均與滲出性老化黃斑變性的病理學(xué)有關(guān)，但是VEGF在這些疾病的發(fā)病機(jī)理和發(fā)展中顯得最為關(guān)鍵(3，56)。源自臨床前試驗和臨床試驗的數(shù)據(jù)已經(jīng)證明，單獨阻斷VEGF就足以減輕或穩(wěn)定疾病的進(jìn)展(33，34-37)。例如，通過特異性酪氨酸激酶抑制劑來抑制VEGFR信號傳導(dǎo)足以完全阻止在早產(chǎn)模型的鼠類視網(wǎng)膜病中的視網(wǎng)膜新生血管形成(57)。另外，最近已經(jīng)證明了在小鼠模型中激光照射凝血后，對抗鼠類VEGF的小干擾RNA(siRNA)顯著抑制了眼睛的新生血管形成(58)。這些結(jié)果表明VEGF的選擇性抑制是可實現(xiàn)的并確認(rèn)了該可用于治療眼睛的新生血管疾病，例如滲出性黃斑變性和糖尿病性視網(wǎng)膜病。已經(jīng)使用了三種途徑來抑制VEGF的活性，包括(1)通過使用對抗VEGF/VEGFR相互作用的特異性抗體、可溶性VEGF受體或適配體寡聚物(aptameroligos)來中和VEGF活性(24，26，27，49，51，59，60)；(2)通過特異性的小分子酪氨酸激酶抑制劑來抑制VEGFR介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(52，61，62)；以及(3)通過使用反義、siRNA或核酶來抑制VEGF/VEGFR表達(dá)(58，63-65)。盡管所有這些途徑顯示了在活體內(nèi)對血管發(fā)生的顯著抑制，但是它們都具有重大的缺陷。例如，治療蛋白質(zhì)(抗體和可溶性受體)或寡聚物(反義、siRNA及核酶)是滲透性差的大分子，通常需要非胃腸道給藥并且生產(chǎn)成本高。對于治療慢性眼睛新生血管形成，由于諸如視網(wǎng)膜剝離和與操作有關(guān)的感染的潛在的并發(fā)癥，多重的注射可能是不實際的。而且，酪氨酸激酶抑制劑效力的特異性有限。在正常眼睛和其它組織中以低水平構(gòu)成型地表達(dá)VEGF，因此通過全身給藥抗體或酪氨酸激酶抑制劑完全地抑制VEGF機(jī)能可能是有害的，尤其是對于AMD和RD的病人，他們中的許多人也是高血壓患者(66-69)。因此，需要開發(fā)、表征和優(yōu)化的先導(dǎo)分子以開發(fā)新型的抗血管生成藥物。相應(yīng)地，本發(fā)明的一個目的就是提供這樣的化合物。
發(fā)明內(nèi)容根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)鑒別出在轉(zhuǎn)錄后抑制VEGF表達(dá)的化合物，并提供了使用該化合物的方法。在本發(fā)明的一個方面，提供了式(I)-(VIII)的化合物，其可用于抑制VEGF的產(chǎn)生和/或抑制血管發(fā)生，和/或用于治療癌癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、動脈粥樣硬化、肥胖癥、慢性炎癥或滲出性黃斑變性。在本發(fā)明的另一個方面，提供了使用本文所描述的化合物抑制VEGF的產(chǎn)生和/或抑制血管發(fā)生，和/或治療癌癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、動脈粥樣硬化、肥胖癥、慢性炎癥或滲出性黃斑變性的方法。在一個實施方式中，本發(fā)明涉及抑制VEGF產(chǎn)生的方法，其包括將抑制VEGF的量的至少一種本發(fā)明化合物給藥于有此需要的患者。在另一個實施方式中，提供了抑制血管發(fā)生的方法，其包括將抗血管形成的量的至少一種本發(fā)明化合物給藥于有此需要的患者。在又一個實施方式中，提供了治療癌癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、動脈粥樣硬化、肥胖癥、慢性炎癥或滲出性黃斑變性的方法，其包括將治療有效量的至少一種本發(fā)明的化合物給藥于有此需要的患者。參考下面優(yōu)選的實施方式和詳細(xì)描述將更清楚地理解本發(fā)明的這些和其它方面。一些實施方案實施方式1。一種抑制患者VEGF產(chǎn)生的方法，其包括將抑制VEGF的量的選自式(I)-(VIII)的化合物中的化合物，或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、藥物學(xué)可接受的鹽、前藥、溶劑化物或混合物給藥于有此需要的患者。實施方式2。一種抑制患者血管發(fā)生的方法，其包括將抗血管發(fā)生的量的選自式(I)-(VIII)的化合物中的化合物，或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、藥物學(xué)可接受的鹽、前藥、溶劑化物或混合物給藥于有此需要的患者。實施方式3。一種治療患者癌癥的方法，其包括將治療有效量的選自式(I)-(VIII)的化合物中的化合物，或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、藥物學(xué)可接受的鹽、前藥、溶劑化物或混合物給藥于有此需要的患者。實施方式4。一種治療患者糖尿病性視網(wǎng)膜病的方法，其包括將治療有效量的選自式(I)-(VIII)的化合物中的化合物，或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、藥物學(xué)可接受的鹽、前藥、溶劑化物或混合物給藥于有此需要的患者。實施方式5。一種治療患者滲出性黃斑變性的方法，其包括將治療有效量的選自式(I)-(VIII)的化合物中的化合物，或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、藥物學(xué)可接受的鹽、前藥、溶劑化物或混合物給藥于有此需要的患者。實施方式6。一種治療患者類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，其包括將治療有效量的選自式(I)-(VIII)的化合物中的化合物，或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、藥物學(xué)可接受的鹽、前藥、溶劑化物或混合物給藥于有此需要的患者。實施方式7。一種治療患者牛皮癬的方法，其包括將治療有效量的選自式(I)-(VIII)的化合物中的化合物，或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、藥物學(xué)可接受的鹽、前藥、溶劑化物或混合物給藥于有此需要的患者。實施方式8。一種治療患者動脈粥樣硬化的方法，其包括將治療有效量的選自式(I)-(VIII)的化合物中的化合物，或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、藥物學(xué)可接受的鹽、前藥、溶劑化物或混合物給藥于有此需要的患者。實施方式9。一種治療患者肥胖癥的方法，其包括將治療有效量的選自式(I)-(VIII)的化合物中的化合物，或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、藥物學(xué)可接受的鹽、前藥、溶劑化物或混合物給藥于有此需要的患者。實施方式10。一種治療患者慢性炎癥的方法，其包括將治療有效量的選自式(I)-(VIII)的化合物中的化合物，或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、藥物學(xué)可接受的鹽、前藥、溶劑化物或混合物給藥于有此需要的患者。實施方式11。一種選擇性地抑制細(xì)胞中VEGF的方法，其包括在足以選擇性地抑制其中的VEGF的條件和時間下，將所述細(xì)胞暴露于有效量的至少一種式(I)-(VIII)的化合物，或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、藥物學(xué)可接受的鹽、前藥、溶劑化物或混合物。實施方式12。一種選擇性地抑制細(xì)胞中VEGF的方法，其包括在足以選擇性地抑制其中的VEGF的條件和時間下，將所述細(xì)胞暴露于有效量的包括藥物學(xué)可接受的賦形劑以及至少一種式(I)-(VIII)的化合物，或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、藥物學(xué)可接受的鹽、前藥、溶劑化物或混合物的組合物。實施方式13。一種治療或預(yù)防異常的VEGF產(chǎn)生有助于其發(fā)作以及發(fā)展的疾病的方法，其包括在足以選擇性地抑制其中的VEGF的條件和時間下，給藥于有此需要的患者以治療有效量的至少一種式(I)-(VIII)的化合物，或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、藥物學(xué)可接受的鹽、前藥、溶劑化物或混合物。實施方式14。一種抑制異常的血管發(fā)生的方法，其包括在足以選擇性地抑制其中的VEGF的條件和時間下，給藥于有此需要的患者以治療有效量的至少一種式(I)-(VIII)的化合物，或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、藥物學(xué)可接受的鹽、前藥、溶劑化物或混合物。實施方式15。一種藥物組合物，其包含選自式(I)-(VIII)的化合物中的化合物、或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、藥物學(xué)可接受的鹽、前藥、溶劑化物或混合物以及藥物學(xué)可接受的賦形物。實施方式16。一種抑制VEGF的組合物，其包含至少一種式(I)-(VIII)的化合物、或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、藥物學(xué)可接受的鹽、前藥、溶劑化物或混合物。該抑制VEGF的組合物可以含有藥物學(xué)可接受的賦形物。實施方式17。式(I)-(VIII)的化合物在制備藥物組合物中的應(yīng)用。實施方式18。選自化合物191-293的化合物的應(yīng)用。根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)鑒別了在轉(zhuǎn)錄后抑制VEGF表達(dá)的化合物，并提供了使用該化合物的方法。本發(fā)明的化合物可以用于抑制VEGF的產(chǎn)生和/或抑制血管發(fā)生和/或治療或預(yù)防通過異常的VEGF產(chǎn)生或血管發(fā)生有助于其發(fā)生以及發(fā)展的疾病的方法。如本領(lǐng)域的技術(shù)人員所公認(rèn)的，本發(fā)明的某些化合物可以包含手性中心，并且可以作為外消旋混合物或者作為對映異構(gòu)體純的組合物(enantiomericallypurecompositions)存在。例如，在對映異構(gòu)體純的組合物中，該化合物可以作為R或S異構(gòu)體存在。圖1為顯示了本發(fā)明的典型化合物的劑量響應(yīng)的ELISA測定以及，并行的劑量響應(yīng)細(xì)胞毒性測定的圖。使用抑制VEGF轉(zhuǎn)錄后表達(dá)的百分比與本發(fā)明化合物的濃度繪出劑量響應(yīng)曲線。具體實施例方式血管發(fā)生的關(guān)鍵因子即血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的增量調(diào)節(jié)是癌癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病和滲出性黃斑變性發(fā)病的重要原因。根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)鑒別了轉(zhuǎn)錄后抑制VEGF表達(dá)的化合物，并提供了使用它們的方法。本發(fā)明的化合物具有抑制VEGF表達(dá)的低非摩爾(nonomolar)活性。本發(fā)明的化合物在本發(fā)明的一個實施方式中，提供了可用于抑制VEGF的產(chǎn)生和/或抑制血管發(fā)生，和/或治療癌癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、動脈粥樣硬化、肥胖癥、慢性炎癥或滲出性黃斑變性的化合物。在某些實施方式中，本發(fā)明的化合物特異性地抑制VEGF的產(chǎn)生。在其它的實施方式中，本發(fā)明的化合物抑制VEGF的產(chǎn)生以及其它諸如FGF-2的血管生成因子。在這點上，優(yōu)選泛血管生成(pan-angiogenic)抑制劑用來治療眼睛新生血管疾病。如本領(lǐng)域的技術(shù)人員所公認(rèn)的，本發(fā)明的某些化合物可以包括手性中心，并且可以作為外消旋混合物或者作為對映異構(gòu)體純的組合物存在。例如，在對映異構(gòu)體純的組合物中，該化合物可以作為R或S異構(gòu)體存在。本文所使用的“對映異構(gòu)體純的”指的是基本上由單一異構(gòu)體組成的組合物，優(yōu)選由75％、80％、85％、90％、92％、95％、98％、99％或100％的單獨異構(gòu)體組成。本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括如下式(I)的化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、藥物學(xué)可接受的鹽、前藥、溶劑化物或混合物，其中式(I)(a)X為-NR9R10、-N(烷基)-C(O)-芳基、-N(烷基)-C(O)-鹵素取代的芳基、氧代、OR9、H、取代或未取代的苯基氨基羰基、取代或未取代的苯基、肟、取代或未取代的烷氧羰基、羥基羰基(即-COOH)，或者取代或未取代的雜環(huán)；其中R9和R10各自獨立地為H、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-C6醇、取代或未取代的羰基(即-C(O)H)、取代或未取代的單環(huán)或雙環(huán)的環(huán)烷基、取代或未取代的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的磺酰基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的氨基硫代羰基，其中R9和R10中的至少一個為H，或者R9和R10與它們所連接的原子一起形成單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)，其中至少一個環(huán)含有一個或兩個雜原子；(b)R1、R2和R3各自獨立地為-H、-OH或者烷基，其中，R1可以任選地與X一起形成取代或未取代的5-11元單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)；(c)n為0、1或2，其中當(dāng)n為0時，R2不存在；(d)R4、R5、R6和R7各自獨立地為-H、-OH、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的羰基(即-C(O)H)、取代或未取代的烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、硝基、氰基、取代或未取代的雜環(huán)、取代或未取代的氨基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或者取代或未取代的烷氧羰基、或者羥基羰基；(e)W為N、O或S；(f)R8為H、C1-3烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的的羰基(即-C(O)H)、或者與X一起形成取代或未取代的5-11元單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)，條件是，當(dāng)W為O或S時，R8不存在；并且(g)條件是式I的化合物不是選自于化合物156-188的化合物。本文所使用的術(shù)語“烷基”表示任選取代的、支鏈的或直鏈的飽和烴基。例如但并不限于，烷基的實施方案包括C1-C4烷基、C1-C8烷基或C1-C12烷基。本文所用術(shù)語“烯基”表示具有至少一個碳-碳雙鍵的任選取代的、支鏈或直鏈不飽和烴基。本文所用術(shù)語“炔基”表示具有至少一個碳-碳三鍵的任選取代的、支鏈或直鏈的脂肪烴基。本文所用術(shù)語“芳香環(huán)”表示任選取代的、單環(huán)芳香烴環(huán)。所述芳香環(huán)可以為芳香二環(huán)系統(tǒng)如萘基的一部分。選擇性地，所述二環(huán)系統(tǒng)中與所述芳香環(huán)連接的環(huán)可以為脂肪環(huán)。本文所用術(shù)語“芳基”表示任選取代的、穩(wěn)定的5-7元單環(huán)烴基或穩(wěn)定的8-11元二環(huán)芳香烴基。本文所用術(shù)語“環(huán)烷基”表示任選取代的、具有3-10個碳原子的脂肪烴環(huán)基。本文所用術(shù)語“環(huán)烷基烷基”表示具有環(huán)烷基取代基的任選取代的烷基。本文所用術(shù)語“雜原子”是指除碳或氫以外的任意元素。本文所用術(shù)語“雜環(huán)”是指任選取代的穩(wěn)定的5-7元單環(huán)烴環(huán)或任選取代的穩(wěn)定的8-11元二環(huán)烴環(huán)，其中，1-4個碳原子被選自N、O和S的雜原子代替。二環(huán)雜環(huán)中，取代可以位于任意環(huán)上。此外，該雜環(huán)可以為飽和的或不飽和的，以及脂肪族的或芳香族的。本文所用術(shù)語“肟”是指肟基團(tuán)＝NOR26的基團(tuán)，其中，R26為H或C1-C6烷基，其中，通過至肟氮(oximenitrogen)的雙鍵將肟基連接至特定的原子。在優(yōu)選的實施方式中，R26為H。本文所用術(shù)語“藥物學(xué)可接受的鹽”是指有機(jī)和無機(jī)酸衍生的鹽，如乙酸、乳酸、檸檬酸、肉桂酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、草酸、丙酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、羥乙酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水楊酸、苯甲酸和相似的可接受的酸。本文所用術(shù)語“氨基硫代羰基”是指氨基連接至硫代碳基的碳原子上的基團(tuán)。硫代碳基為一種碳原子通過雙鍵連接至硫原子的基團(tuán)。氨基硫代羰基至所示原子的連結(jié)點為硫代羰基部分的碳原子。本文所使用的術(shù)語“取代的”表示由一個或多個取代基代替其一個或多個氫原子的部分。合適的取代基的例子包括但不限于*-F；*-OH；-COOH；-CH＝NOH；其中R30和R31各自獨立地為H或烷基；或者R30和R31與它們所結(jié)合的氮形成5-7元的含氮雜環(huán)。在式(I)的實施方式中，X為苯基。在式(I)的另一個實施方式中，X是取代的苯基。在式(I)化合物的優(yōu)選實施方式中，X為取代的苯基，該取代的苯基也可以單獨或與上述術(shù)語“取代的”所描述的部分組合帶有一個或多個Ra基。Ra獨立地選自鹵素；-ORd基；5-6元雜環(huán)；5-6元雜芳基；或者C1-C6烷基，其中所述烷基任選地被一個或多個獨立地選擇的鹵素基團(tuán)取代；Rb為羥基；氨基；烷基氨基，其中該烷基氨基任選地被羥基、氨基、烷基氨基、C1-C4烷氧基、任選地被至少一個獨立地選擇的C1-C6烷基取代的3-12元雜環(huán)、氧代、-C(O)O-Rcc、或者任選地被C1-C4烷基取代的5-12元雜芳基所取代；C1-C4烷氧基；C2-C8烯基；C2-C8炔基；C6-C10芳基，其中該芳基任選地被至少一個獨立地選擇的鹵素或C1-C4烷氧基所取代；5-12元雜芳基；3-12元雜環(huán)基，其中該雜環(huán)任選地被至少一個獨立地選擇的乙酰胺，-C(O)O-Rcc，5-6元雜環(huán)，或者任選地被羥基、C1-C4烷氧基、氨基、或烷基氨基取代的C1-C6烷基所取代；或者C1-C8烷基，其中該烷基任選地被至少一個獨立地選擇的C1-C4烷氧基、C6-C10芳基、氨基或者3-12元雜環(huán)基所取代，其中該氨基和雜環(huán)基任選地被至少一個獨立地選擇的C1-C6烷基、氧代或-C(O)O-Rcc基團(tuán)所取代；Rbb為氫、烷基氨基，其中該烷基氨基任選地被羥基、氨基、烷基氨基、C1-C4烷氧基、任選地被至少一個獨立地選擇的C1-C6烷基取代的3-12元雜環(huán)、氧代、-C(O)O-Rcc、或者任選地被C1-C4烷基取代的5-12元雜芳基所取代；C2-C8烯基；C2-C8炔基；C6-C10芳基，其中該芳基任選地被至少一個獨立地選擇的鹵素或C1-C4烷氧基所取代；5-12元雜芳基；3-12元雜環(huán)基，其中該雜環(huán)任選地被至少一個獨立地選擇的乙酰胺，-C(O)O-Rcc，5-6元雜環(huán)，或者任選地被羥基、C1-C4烷氧基、氨基、或烷基氨基取代的C1-C6烷基所取代；或者C1-C8烷基，其中該烷基任選地被至少一個獨立地選擇的C1-C4烷氧基、C6-C10芳基、氨基或者3-12元雜環(huán)基所取代，其中該氨基和雜環(huán)基任選地被至少一個獨立地選擇的C1-C6烷基、氧代或-C(O)O-Rcc基團(tuán)所取代；Rc為羥基、C1-C4烷氧基、氨基或C1-C6烷基；Rcc為氫，或者C1-C6烷基；以及Rd為氫；C2-C8亞烷基、C2-C8炔基；-C(O)O-Rbb；-C(O)-NH-Rbb；5-6元雜環(huán)；5-6元雜芳基；C1-C8烷基，其中該烷基任選地被至少一個獨立地選擇的羥基、鹵素、C1-C4烷氧基、氨基、烷基氨基、乙酰胺、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rbb、C6-C10芳基、3-12元雜環(huán)、或者5-12元雜芳基所取代；另外其中該烷基氨基任選地被羥基、C1-C4烷氧基、或者任選地被C1-C4烷基取代的5-12元雜芳基所取代；另外其中該乙酰胺任選地被C1-C4烷氧基、磺酰基或烷基磺?；〈徊⑶伊硗馄渲须s環(huán)基任選地被由羥基取代的C1-C4烷基、-C(O)-Rc、-C(O)O-Rcc或氧代基所取代。在另一個優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明提供了包括在式(I)內(nèi)化合物的優(yōu)選種類化合物，該化合物包括如下式(Ia)的化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、藥物學(xué)可接受的鹽、前藥、溶劑化物或混合物，式(Ia)其中(a)X為-NR9R10、-N(烷基)-C(O)-芳基、-N(烷基)-C(O)-鹵素取代的芳基、氧代、OR9、H、取代或未取代的苯基氨基羰基、取代或未取代的苯基、肟、取代或未取代的烷氧羰基、羥基羰基、或者取代或未取代的雜環(huán)；R9和R10各自獨立地為H、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的羰基(即-C(O)H)、取代或未取代的單環(huán)或雙環(huán)的環(huán)烷基、取代或未取代的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的磺?；?、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基，其中R9和R10中的至少一個為H，或者R9和R10與它們所連接的原子一起形成單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)，其中至少一個環(huán)含有一個或兩個雜原子；(b)R1、R2和R3各自獨立地為H或者烷基，其中，R1可以任選地與X一起形成取代或未取代的5-11元單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)；(c)n為0、1或2，其中當(dāng)n為0時，R2不存在；(d)R4、R6和R7各自獨立地為H、OH、取代或未取代的羰基(即-C(O)H)、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)、取代或未取代的氨基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的烯基、或者取代或未取代的炔基；(e)R5各自獨立地為H、OH、取代或未取代的C2-6烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羰基(即-C(O)H)、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、取代或未取代的雜環(huán)、取代或未取代的氨基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或者取代或未取代的烷氧羰基或羥基羰基；(f)R8為H、C1-3烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的的羰基(即-C(O)H)、或者R8與X一起形成取代或未取代的5-11元單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)，條件是，當(dāng)X、R9和R10形成未取代的吡咯時，則當(dāng)R8為H時R5不為溴，并且R8可以與X一起形成取代或未取代的雜環(huán)；以及(g)W為N、O或S；條件是，當(dāng)W為O或S時，R8不存在。在又一個實施方式中，本發(fā)明提供了抑制VEGF的化合物，該化合物包括式(Ib)的化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、藥物學(xué)可接受的鹽、前藥、溶劑化物或混合物，式(Ib)其中(a)X為-NR9R10、-N(烷基)-C(O)-芳基、-N(烷基)-C(O)-鹵素取代的芳基、氧代、OR9、H、取代或未取代的苯基氨基羰基、取代或未取代的苯基、肟、取代或未取代的烷氧羰基、羥基羰基、或者取代或未取代的雜環(huán)；R9和R10各自獨立地為H、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的羰基(即-C(O)H)、取代或未取代的單環(huán)或雙環(huán)的環(huán)烷基、取代或未取代的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基，取代或未取代的氨基硫代羰基，其中R9和R10中的至少一個為H，或者R9和R10與它們所連接的原子一起形成單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)，其中至少一個環(huán)含有一個或兩個雜原子；(b)R1、R2和R3各自獨立地為H或者烷基，其中，R1可以任選地與X一起形成取代或未取代的5-11元單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)；(c)n為0、1或2，其中當(dāng)n為0時，R2不存在；(d)R4、R5、R6和R7各自獨立地為H、OH、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的羰基(即-C(O)H)、取代或未取代的烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、硝基、氰基、取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)、取代或未取代的氨基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的烯基、或者取代或未取代的炔基；(e)R8為H、C1-3烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的的羰基(即-C(O)H)，條件是，當(dāng)X、R9和R10形成未取代的吡咯時，則當(dāng)R8為H時R5不為溴；(f)W為N、O或S；條件是，當(dāng)W為O或S時，R8不存在。在優(yōu)選的實施方式中，X選自以下基團(tuán)*-H；和在另一個優(yōu)選的實施方式中，X為NR9R10。對于NR9R10優(yōu)選的取代基包括下列基團(tuán)在另一個優(yōu)選的實施方式中，X為-OR9，其中R9為酚。對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說顯然的是，以上表明的X的優(yōu)選實施方式，包括其中X為-NR9R10和-OR9的優(yōu)選實施方式，其本身能被包括例如下列的取代基取代*-Cl；*-F；*-O-H；在式(I)的另一個優(yōu)選的實施方式中，R9和R10除了為氫時以外，可以被一個或多個相同或不同的以下基團(tuán)取代鹵素、C1-6烷基、C1-6醇、羥基、氰基、氧代、烷氧基、羰基(即C(O)H)、取代或未取代的烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、取代或未取代的雜環(huán)、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的氨基、或者取代或未取代的苯基。在式(I)的又一個優(yōu)選的實施方式中，R9和R10除了為氫時以外，可以被一個或多個相同或不同的以下基團(tuán)取代鹵素、甲基、異丙基、乙基、-(CH2)3CH3或-C(CH3)3、-OCH3、-COCH3、-COOCH3、三氟甲基(-CF3)、三氟甲氧基(-OCF3)、-NHCOCH3或者-N(CH3)2、-(CH2)2OH。在式(I)的優(yōu)選實施方式中，R1為H或甲基。在式(I)的優(yōu)選實施方式中，R2和R3為H。在式(I)的優(yōu)選實施方式中，R4為H、Br或Cl。在式(I)的優(yōu)選實施方式中，R5為Br、Cl、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、甲氧羰基、羥基羰基、嗎啉代、吡咯烷酮代(pyrrolidino)或者-C(O)NH2。在式(I)的優(yōu)選實施方式中，R6為H或Br。在式(I)的優(yōu)選實施方式中，R7為H或Br。在式(I)的優(yōu)選實施方式中，R8為H、甲基、?；蛘呤宥⊙豸驶?。在式(I)的優(yōu)選實施方式中，R5為鹵素，且R1、R2和R3為H或-OH。在更優(yōu)選的實施方式中，R5為Br，R1為H或-OH，且R2、R3、R4、R6、R7和R8為H。在式(I)化合物的優(yōu)選實施方式中，R5為鹵素，n為1或2，且R1、R2和R3為H或-OH。在式(I)化合物的另一個優(yōu)選實施方式中，R5為-CF3、Br或Cl，R1為H或-OH，n為1或2，且R2、R3、R4、R6、R7和R8為H。在式(I)化合物的更優(yōu)選的實施方式中，X為被選自以下組中的取代基所取代的苯基*-OH；；在式(I)化合物的另一個優(yōu)選實施方式中，X為-NR9R10；其中R9和R10各自獨立地為H、取代的羰基、取代或未取代的單環(huán)或雙環(huán)的環(huán)烷基、取代或未取代的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基，其中R9和R10中的至少一個為H，或者R9和R10與它們所連接的原子一起形成單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)，其中至少一個環(huán)含有一個或兩個雜原子。在式(I)化合物的另一個更優(yōu)選的實施方式中，X為-NR9R10，R9為H且R10為取代的羰基。在式(I)化合物的另一個更優(yōu)選的實施方式中，X為-NR9R10，R9為H且R10為取代或未取代的芳基。在式(I)化合物的另一個更優(yōu)選的實施方式中，X為-NR9R10，R9為H且R10為取代或未取代的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)。在式(I)化合物的另一個更優(yōu)選的實施方式中，X為-NR9R10，R9為H且R10為取代或未取代的單環(huán)的雜環(huán)。在式(I)化合物的另一個更優(yōu)選的實施方式中，X為-NR9R10，R9為H且R10為取代或未取代的雙環(huán)的雜環(huán)。在式(I)化合物的另一個更優(yōu)選的實施方式中，X為-NR9R10，R9為H且R10為取代或未取代的芳基烷基。本發(fā)明還提供了其它優(yōu)選的式(I)化合物，其中X為氧代。本發(fā)明還提供了進(jìn)一步優(yōu)選的式(I)化合物，其中X為-OR9。在式(I)化合物的其它實施方式中，X為取代或未取代的苯基氨基羰基或肟。在本發(fā)明的實施方式中，提供了式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物，其中X為-N(烷基)-C(O)-芳基或-N(烷基)-C(O)-鹵素取代的芳基。在另一個實施方式中，-N(烷基)-C(O)-芳基為-N(C1-C6烷基)-C(O)-(C6-C8芳基)。在另一個實施方式中，-N(烷基)-C(O)-鹵素取代的芳基為-N(C1-C6烷基)-C(O)-(C6-C8鹵素取代的芳基)。在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實施方式中，提供了式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物，其中X不為-N(烷基)-C(O)-芳基。在式(I)、(Ia)和(Ib)化合物的另一個優(yōu)選的實施方式中，提供了其中X不為-N(烷基)-C(O)-鹵素取代的芳基的化合物。本發(fā)明更優(yōu)選的實施方式提供了式(I)的化合物，其中X為取代或未取代的苯基。在式(I)化合物的另一個優(yōu)選的實施方式中，X為取代或未取代的烷氧羰基或羥基羰基。在式(I)化合物的又一個優(yōu)選的實施方式中，X為取代或未取代的雜環(huán)。式(I)化合物的其它優(yōu)選實施方式包括式(Ia)的化合物和式(Ib)的化合物。在式(I)、式(Ia)或式(Ib)的其它優(yōu)選實施方式中，R5為Br或Cl。的另一種優(yōu)選的化合物包括下面所示的式(II)的化合物式(II)其中(a)R5為鹵素、C1-C3鹵代烷基或者取代或未取代的C1-C6烷基；(b)R11和R12各自獨立地為H、鹵素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、苯氧基和取代或未取代的苯基；或者R11和R12與它們所連接的原子可以任選地形成五元或六元的碳環(huán)或雜環(huán)，包括與R11和R12連接的原子，所述雜環(huán)含有選自N、O和S的一至三個雜原子。另一種優(yōu)選的化合物包括式(III)的化合物式(III)其中(a)R5為鹵素和取代或未取代的C1-C6烷基；并且(b)R11為H、鹵素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、和取代或未取代的苯基。在另一種優(yōu)選的化合物中，提供了式(IV)的化合物式(IV)其中(a)R11為H、鹵素、取代或未取代的C1-C6烷氧基、或者取代或未取代的C1-C6烷基。在又一個實施方式中，優(yōu)選的化合物包括式(V)的化合物式(V)其中(a)R5為鹵素或者取代或未取代的C1-C6烷基；(b)R14和R15各自獨立地為H、鹵素、取代或未取代的苯氧基、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基；或者R14和R15與它們所連接的原子可以任選地形成五元或六元雜環(huán)，包括與R14和R15連接的原子，所述雜環(huán)含有選自N、O和S的一至三個雜原子。在另一個實施方式中，優(yōu)選的化合物包括式(VI)的化合物式(VI)其中(a)R5為鹵素或者取代或未取代的C1-C6烷基；(b)Q為N、O或S，條件是當(dāng)Q為O或S時，R17不存在；(c)R17為H或烷基；(d)R18和R19各自獨立地選自H、鹵素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的苯基和硝基；或者R18和R19與它們所連接的原子可以任選地形成碳環(huán)的芳環(huán)。還有其它的優(yōu)選化合物包括式(VII)的化合物式(VII)其中(a)鹵素或者C1-C6烷基；(b)R20為H或氧代；(c)R21和R22為H；或者R21和R22與它們所連接的原子可以任選地形成碳環(huán)的芳環(huán)、或者五元或六元雜環(huán)，包括R21和R22所連接的原子，所述雜環(huán)含有選自N、O和S的一至三個雜原子；并且(d)R23為H或氧代。在另一個優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的化合物包括式(VIII)的化合物式(VIII)其中(a)R5為鹵素或者C1-C6烷基；(b)R23和R24選自H、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的烷基羰基、甲?；?、氰基和取代或未取代的苯基氨基烷基；或者R23和R24與它們所連接的原子可以任選地形成碳環(huán)的芳環(huán)、或者五元或六元雜環(huán)，包括R23和R24所連接的原子，所述雜環(huán)含有選自N、O和S的一至三個雜原子；并且(c)R8為取代或未取代的羰基。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方式中，提供了式(II)至式(VIII)的化合物，條件是該化合物并不是化合物156-188中的任何化合物。在本發(fā)明更優(yōu)選的實施方式中，化合物選自化合物191-239、或者其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、藥物學(xué)可接受的鹽、前藥、溶劑化物或混合物。本發(fā)明的方法在本發(fā)明的另一方面，提供了使用一種或多種本發(fā)明的化合物抑制VEGF的產(chǎn)生和/或抑制血管發(fā)生，和/或治療癌癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、動脈粥樣硬化、肥胖癥、慢性炎癥或滲出性黃斑變性的方法。在另一個實施方式中，本發(fā)明涉及治療異常血管發(fā)生的方法，其包括將本發(fā)明的化合物給藥于有此需要的哺乳動物。在又一個實施方式中，本發(fā)明涉及治療血管內(nèi)皮生長因子過表達(dá)的方法，其包括將本發(fā)明的化合物給藥于有此需要的哺乳動物。在又一個實施方式中，本發(fā)明涉及治療癌癥的方法，其包括將本發(fā)明的化合物給藥于患有此病癥的哺乳動物。在又一個實施方式中，本發(fā)明涉及治療眼睛新生血管疾病的方法，其包括將本發(fā)明的化合物給藥于患有此病癥的哺乳動物。在一個實施方式中，本發(fā)明涉及抑制細(xì)胞中VEGF的方法，其包括將該細(xì)胞暴露于有效量的至少一種本發(fā)明的化合物?？梢詫⒈景l(fā)明的化合物給藥于需要抑制VEGF產(chǎn)生的患者。本發(fā)明的化合物可以純藥給藥，或者可以與藥物學(xué)可接受的賦形劑一起配制。對于術(shù)語“抑制VEGF”、“VEGF的抑制”等，意思是用本發(fā)明化合物處理充足時間段的細(xì)胞中VEGF的轉(zhuǎn)錄后表達(dá)或產(chǎn)生比未處理的更低。從而，VEGF活性(例如促血管生成活性)也會降低。希望的是，在培養(yǎng)時，本發(fā)明的化合物相對于未處理細(xì)胞抑制至少10％的量的細(xì)胞中的VEGF表達(dá)。在一個實施方式中，本發(fā)明的化合物相對于未處理細(xì)胞抑制至少約25％的量的細(xì)胞中的VEGF表達(dá)。在另一個實施方式中，該化合物相對于未處理細(xì)胞抑制至少約50％的量的細(xì)胞中的VEGF表達(dá)。在進(jìn)一步的實施方式中，該化合物相對于未處理細(xì)胞抑制至少約75％的量的細(xì)胞中的VEGF表達(dá)。在另一個實施方式中，提供了抑制異常型血管方式的方法，其包括將治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物給藥于有此需要的患者。在又一個實施方式中，提供了治療或預(yù)防異常型VEGF的產(chǎn)生有助于其發(fā)病或發(fā)展的疾病的方法，其包括將治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物給藥于有此需要的患者。在一些實施方式中，所述疾病選自癌癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、動脈粥樣硬化、肥胖癥、慢性炎癥和滲出性黃斑變性。不希望受限于理論，相信本發(fā)明的方法通過結(jié)合調(diào)節(jié)VEGF的各種機(jī)理發(fā)揮作用。根據(jù)本發(fā)明的方法，可以經(jīng)任何本領(lǐng)域已知的給藥途徑將一種或多種化合物向患者給藥。具體的示例性的給藥途徑包括口服、眼部、直腸、含服、局部、經(jīng)鼻、眼(opthamalic)、皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)(推注和灌注)、腦內(nèi)、經(jīng)皮和肺部。本文所使用的術(shù)語“治療有效量”指的是，治療、改善或預(yù)防已識別的疾病或病癥，或者顯示了可測的治療或抑制效果的藥物的量。該效果可以通過例如下列實施例所公開的實驗來檢測。用于患者的精確的有效量將取決于患者的體重、尺寸和健康狀態(tài)；該病癥的性質(zhì)和程度；以及選擇給藥的治療或治療的組合?？梢酝ㄟ^在臨床醫(yī)生的技能及判斷之內(nèi)的例行試驗來確定給定情況的治療有效量。對于任何化合物，可以最初在諸如贅生性細(xì)胞的細(xì)胞培養(yǎng)分析中，或者在動物模型中來估算治療有效量，動物模型通常為大鼠、小鼠、兔子、狗或豬。動物模型也可以用于確定給藥的合適的濃度范圍和途徑。然后可以將這些信息用于確定人體給藥的有用的劑量和途徑。可以通過在細(xì)胞培養(yǎng)物或試驗動物中的標(biāo)準(zhǔn)藥物規(guī)程來確定治療/預(yù)防功效和毒性，例如，ED50(在50％種群中的治療有效劑量)和LD50(在50％種群中的致死劑量)。治療和毒性作用的劑量比為治療指數(shù)，并可以表示成比例ED50/LD50。優(yōu)選表現(xiàn)大治療指數(shù)的藥物組合物。從細(xì)胞培養(yǎng)分析和動物研究獲得的數(shù)據(jù)可以用于配制用于人類的劑量范圍。含在該組合物中的劑量優(yōu)選在包括具有很少或沒有毒性的ED50的循環(huán)濃度范圍內(nèi)。該劑量可以在此范圍內(nèi)根據(jù)所采用的劑型、病人的敏感性和給藥途徑而變化。更確切地說，關(guān)于本發(fā)明化合物所觀察的濃度-生物學(xué)效果關(guān)系表明初始目標(biāo)血漿濃度范圍為約5-100μg/mL，優(yōu)選為約10-50μg/mL，更優(yōu)選為約10-25μg/mL。為了得到此血漿濃度，根據(jù)給藥途徑，本發(fā)明的化合物的給藥量可以在0.1μg-100,000mg的范圍內(nèi)改變。文獻(xiàn)中提供了特定的給藥劑量和給藥方法的指導(dǎo)，并且該指導(dǎo)對本領(lǐng)域的執(zhí)業(yè)醫(yī)師來說通常是可獲得的。通常情況下，體重為約40-100kg的患者的單劑量、分次劑量或連續(xù)劑量中，劑量的范圍為約1mg/天-10g/天，或約0.1g-3g/天，或約0.3g-3g/天，或約0.5g-2g/天(體重高于或低于此體重范圍的患者的劑量可以進(jìn)行調(diào)整，特別是體重低于40kg的兒童)。確切的劑量將由執(zhí)業(yè)醫(yī)師根據(jù)與需要進(jìn)行治療的患者有關(guān)的各因素決定。調(diào)整劑量和給藥以提供充足的活性物質(zhì)水平，或維持預(yù)期的效果。可能考慮的因素包括疾病的嚴(yán)重性、患者的綜合健康狀況、年齡、體重、和患者的性別、飲食、給藥的時間和頻率、聯(lián)合用藥、反應(yīng)靈敏度、對治療的耐受性/反應(yīng)。根據(jù)特定制劑的半衰期和清除率，長效藥物組合物可以每3-4天或每周，或每兩周給藥一次。抑制VEGF產(chǎn)生的方法包括，將藥物組合物給藥于有此需要的患者，該組合物含有選自化合物156-188中的任意化合物、式I的化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、藥物學(xué)可接受的鹽、前藥、溶劑化物或混合物，式(I)其中(a)X為-NR9R10、-N(烷基)-C(O)-芳基、-N(烷基)-C(O)-鹵素取代的芳基、氧代、OR9、H、取代或未取代的苯基氨基羰基、取代或未取代的苯基、肟、取代或未取代的烷氧羰基、羥基羰基(即-COOH)、或者取代或未取代的雜環(huán)；其中R9和R10各自獨立地為H、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-C6醇、取代或未取代的羰基(即-C(O)H)、取代或未取代的單環(huán)或雙環(huán)的環(huán)烷基、取代或未取代的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的磺?；?、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的氨基硫代羰基，其中R9和R10中的至少一個為H，或者R9和R10與它們所連接的原子一起形成單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)，其中至少一個環(huán)含有一個或兩個雜原子；(b)R1、R2和R3各自獨立地為-H、-OH或者烷基，其中，R1可以任選地與X一起形成取代或未取代的5-11元單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)；(c)n為0、1或2，其中當(dāng)n為0時，R2不存在；(d)R4、R5、R6和R7各自獨立地為-H、-OH、取代或未取代的C1-6烷基，取代或未取代的羰基(即-C(O)H)、取代或未取代的烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、硝基、氰基、取代或未取代的雜環(huán)、取代或未取代的氨基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或者取代或未取代的烷氧羰基、或者羥基羰基；(e)W為N、O或S；并且(f)R8為H、C1-3烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的的羰基(即-C(O)H)、或者與X一起形成取代或未取代的5-11元單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)，條件是，當(dāng)W為O或S時，R8不存在。在優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明提供了抑制VEGF產(chǎn)生的方法，其包括將含有選自化合物156-188中的任意化合物的藥物組合物給藥于有此需要的患者。抑制VEGF產(chǎn)生的方法包括將含有式(I)化合物的藥物組合物給藥于有此需要的患者，條件是該化合物不是選自化合物156-188中的任何化合物。抑制血管發(fā)生的方法，其包括將含有選自化合物156-188中的任意化合物、式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、藥物學(xué)可接受的鹽、前藥、溶劑化物或者它們的混合物中的化合物的藥物組合物給藥于有此需要的患者，式(I)其中，(a)X為-NR9R10、-N(烷基)-C(O)-芳基、-N(烷基)-C(O)-鹵素取代的芳基、氧代、OR9、H、取代或未取代的苯基氨基羰基、取代或未取代的苯基、肟、取代或未取代的烷氧羰基、羥基羰基(即-COOH)、或者取代或未取代的雜環(huán)；其中R9和R10各自獨立地為H、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-C6醇、取代或未取代的羰基(即-C(O)H)、取代或未取代的單環(huán)或雙環(huán)的環(huán)烷基、取代或未取代的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的磺酰基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的氨基硫代羰基，其中R9和R10中的至少一個為H，或者R9和R10與它們所連接的原子一起形成單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)，其中至少一個環(huán)含有一個或兩個雜原子；(b)R1、R2和R3各自獨立地為-H、-OH或者烷基，其中，R1可以任選地與X一起形成取代或未取代的5-11元單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)；(c)n為0、1或2，其中當(dāng)n為0時，R2不存在；(d)R4、R5、R6和R7各自獨立地為-H、-OH、取代或未取代的C1-6烷基，取代或未取代的羰基(即-C(O)H)、取代或未取代的烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、硝基、氰基、取代或未取代的雜環(huán)、取代或未取代的氨基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或者取代或未取代的烷氧羰基、或者羥基羰基；(e)W為N、O或S；并且(f)R8為H、C1-3烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的的羰基(即-C(O)H)、或者與X一起形成取代或未取代的5-11元單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)，條件是，當(dāng)W為O或S時，R8不存在。在優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明提供了抑制血管發(fā)生的方法，其包括將含有選自化合物156-188中的任意化合物的藥物組合物給藥于有此需要的患者。一種抑制血管發(fā)生的方法包括將含有式(I)化合物的藥物組合物給藥于有此需要的患者，條件是該化合物不是選自化合物156-188中的任何化合物。治療癌癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、動脈粥樣硬化、肥胖癥、慢性炎癥或滲出性黃斑變性的方法，其包括將含有選自化合物156-188中的任何化合物、式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、藥物學(xué)可接受的鹽、前藥、溶劑化物或者它們的混合物中的化合物的藥物組合物給藥于有此需要的患者，式(I)其中，(a)X為-NR9R10、-N(烷基)-C(O)-芳基、-N(烷基)-C(O)-鹵素取代的芳基、氧代、OR9、H、取代或未取代的苯基氨基羰基、取代或未取代的苯基、肟、取代或未取代的烷氧羰基、羥基羰基(即-COOH)、或者取代或未取代的雜環(huán)；其中R9和R10各自獨立地為H、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-C6醇、取代或未取代的羰基(即-C(O)H)、取代或未取代的單環(huán)或雙環(huán)的環(huán)烷基、取代或未取代的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的磺?；?、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的氨基硫代羰基，其中R9和R10中的至少一個為H，或者R9和R10與它們所連接的原子一起形成單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)，其中至少一個環(huán)含有一個或兩個雜原子；(b)R1、R2和R3各自獨立地為-H、-OH或者烷基，其中，R1可以任選地與X一起形成取代或未取代的5-11元單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)；(c)n為0、1或2，其中當(dāng)n為0時，R2不存在；(d)R4、R5、R6和R7各自獨立地為-H、-OH、取代或未取代的C1-6烷基，取代或未取代的羰基(即-C(O)H)、取代或未取代的烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、硝基、氰基、取代或未取代的雜環(huán)、取代或未取代的氨基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或者取代或未取代的烷氧羰基、或者羥基羰基；(e)W為N、O或S；并且(f)R8為H、C1-3烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的的羰基(即-C(O)H)、或者與X一起形成取代或未取代的5-11元單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)，條件是，當(dāng)W為O或S時，R8不存在。在優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明提供了治療癌癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、動脈粥樣硬化、肥胖癥、慢性炎癥或滲出性黃斑變性的方法，其包括將含有選自化合物156-188中任意化合物的藥物組合物給藥于有此需要的患者。治療癌癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、動脈粥樣硬化、肥胖癥、慢性炎癥或滲出性黃斑變性的方法，其包括將含有式(I)化合物的藥物組合物給藥于有此需要的患者，條件是該化合物不是選自化合物156-188中的任何化合物。一種抑制VEGF產(chǎn)生的方法，其包括將含有選自化合物156-188中的任意化合物的、式(II)-式(VIII)化合物中的化合物的藥物組合物給藥于有此需要的患者。一種抑制VEGF產(chǎn)生的方法，其包括將含有式(II)-式(VIII)化合物的藥物組合物給藥于有此需要的患者，條件是該化合物不是選自化合物156-188中的任意化合物。一種抑制血管發(fā)生的方法，其包括將含有選自化合物156-188中的任意化合物式、(II)-式(VIII)化合物中的化合物的藥物組合物給藥于有此需要的患者。一種抑制血管發(fā)生的方法，其包括將含有式(II)-式(VIII)化合物的藥物組合物給藥于有此需要的患者，條件是該化合物不是選自化合物156-188中的任何化合物。一種治療癌癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、動脈粥樣硬化、肥胖癥、慢性炎癥或滲出性黃斑變性的方法，其包括將含有選自化合物156-188中的任意化合物、式(II)-式(VIII)化合物中的化合物的藥物組合物給藥于有此需要的患者。一種治療癌癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、動脈粥樣硬化、肥胖癥、慢性炎癥或滲出性黃斑變性的方法，其包括將含有式(II)-式(VIII)化合物的藥物組合物給藥于有此需要的患者，條件是該化合物不是選自化合物156-188中的任何化合物。在另一個實施方式中，本發(fā)明提供了通過使細(xì)胞接觸有效量的至少一種選自下列的化合物中，從而選擇性地抑制細(xì)胞中VEGF的方法6-溴-1-噻吩并[2，3-c]吡咯-5-基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑；(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-苯基-胺；(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-(4-氯苯基)-胺；(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-(4-甲氧基苯基)-胺；5-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4，5-二氫-噻吩并[2，3-c]吡咯-6-酮；(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-(4-三氟甲基苯基)-胺；6-溴-1-(1，3-二氫-異吲哚-2-基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑；(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-(4-異丙基苯基)-胺；(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-(4-苯氧基苯基)-胺；(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-(3-甲氧基苯基)-胺；(6-甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-苯基-胺；(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-(3-氟苯基)-胺；1-(6-溴-1-吡咯-1-基-1，2，3，4-四氫-咔唑-9-基)-乙酮；苯基-(6-三氟甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-胺；6-溴-1-苯基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑；6-溴-1-(3-甲氧基苯基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑；(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-(2-氟苯基)-胺；苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-胺；(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-(3-三氯苯基)-胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-苯甲酰胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-3-氯苯甲酰胺；(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-(3，5-二甲基苯基)-胺；(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-(4-氟苯基)-胺；2-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮；1-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲基酯；(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-(4-苯基-環(huán)己基)-胺；聯(lián)苯基-4-基-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-胺；(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-(2-氯苯基)-胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-3-苯氧基-苯甲酰胺；(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-吡嗪-2-基-胺；(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-(2，3-二氟苯基)-胺；(2-溴-5，6，7，8，9，10-六氫-環(huán)庚并[b]吲哚-6-基)-苯基-胺；苯基-(6-三氟甲氧基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-胺；呋喃-2-羧酸(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-酰胺；噻吩-2-羧酸(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-酰胺；1-苯并噁唑-2-基-6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-甲氧基-苯甲酰胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-氰基-苯甲酰胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2，4-二氟-苯甲酰胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-氯苯甲酰胺；(4-氯苯基)-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-胺；(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-(4-甲氧基苯基)-胺；(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-(4-三氟甲苯基)-胺；(4-氯苯基)-(6-三氟甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-胺；(4-甲氧基苯基)-(6-三氟甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-胺；(4-三氟甲基苯基)-(6-三氟甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-胺；(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-嘧啶-2-基-胺；1-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑；N-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-甲氧基-苯甲酰胺；5-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4，5-二氫-噻吩并[2，3-c]吡咯-6-酮；異噁唑-5-羧酸(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-酰胺；5-甲基-異噁唑-3-羧酸(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-酰胺；5-氯-噻吩-2-羧酸(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-酰胺；以及1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-酰胺；在進(jìn)一步的實施方式中，式(I)的化合物選自下列化合物6-溴-1-噻吩并[2，3-c]吡咯-5-基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑；(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-苯基-胺；(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-(4-氯苯基)-胺；(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-(4-甲氧基苯基)-胺；5-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4，5-二氫-噻吩并[2，3-c]吡咯-6-酮；(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-(4-三氟甲基苯基)-胺；6-溴-1-(1，3-二氫-異吲哚-2-基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑；(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-(4-異丙基苯基)-胺；(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-(4-苯氧基苯基)-胺；(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-(3-甲氧基苯基)-胺；(6-甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-苯基-胺；(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-(3-氟苯基)-胺；1-(6-溴-1-吡咯-1-基-1，2，3，4-四氫-咔唑-9-基)-乙酮；苯基-(6-三氟甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-胺；6-溴-1-苯基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑；6-溴-1-(3-甲氧基苯基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑；(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-(2-氟苯基)-胺；苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-胺；(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-(4-三氟甲氧基苯基)-胺；(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-(3-氯苯基)-胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-苯甲酰胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-3-氯苯甲酰胺；(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-(3，5-二甲基苯基)-胺；(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-(4-氟苯基)-胺；2-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮；1-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲基酯；(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-(4-苯基-環(huán)己基)-胺；聯(lián)苯基-4-基-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-胺；(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-(2-氯苯基)-胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-3-苯氧基-苯甲酰胺；(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-吡嗪-2-基-胺；(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-(2，3-二氟苯基)-胺；(2-溴-5，6，7，8，9，10-六氫-環(huán)庚并[b]吲哚-6-基)-苯基-胺；苯基-(6-三氟甲氧基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-胺；呋喃-2-羧酸(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-酰胺；噻吩-2-羧酸(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-酰胺；1-苯并噁唑-2-基-6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-甲氧基-苯甲酰胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-氰基-苯甲酰胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-2，4-二氟-苯甲酰胺；N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-氯苯甲酰胺；(4-氯苯基)-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-胺；(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-(4-甲氧基苯基)-胺；(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-(4-三氟甲基苯基)-胺；(4-氯苯基)-(6-三氟甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-胺；(4-甲氧基苯基)-(6-三氟甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-胺；(4-三氟甲基苯基)-(6-三氟甲基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-胺；(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-嘧啶-2-基-胺；1-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑；N-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4-甲氧基-苯甲酰胺；5-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-4，5-二氫-噻吩并[2，3-c]吡咯-6-酮；異噁唑-5-羧酸(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-酰胺；5-甲基-異噁唑-3-羧酸(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-酰胺；5-氯-噻吩-2-羧酸(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-酰胺；以及1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-酰胺；本發(fā)明化合物的代謝產(chǎn)物本文描述的化合物的體內(nèi)代謝產(chǎn)物也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。主要由于酶促過程，所述產(chǎn)物可以由例如所給藥化合物的氧化、還原、水解、酰胺化、酯化等產(chǎn)生。因此，本發(fā)明包括通過使本發(fā)明的化合物與哺乳動物組織或哺乳動物接觸足夠的時間以產(chǎn)生其代謝產(chǎn)物的方法所產(chǎn)生的化合物。典型地，這些產(chǎn)物如下進(jìn)行鑒定通過制備放射性標(biāo)記(例如，C14或H3)的本發(fā)明化合物，對哺乳動物如大鼠、小鼠、豚鼠、猴子或人體給藥可檢測的劑量(例如，大于約0.5mg/kg)，使其具有充分的時間進(jìn)行代謝(典型的為約30秒-30小時)，并從尿、血液或其它生物樣品中分離其轉(zhuǎn)化產(chǎn)物。由于進(jìn)行了標(biāo)記，這些產(chǎn)物極易分離(通過使用殘存于代謝產(chǎn)物中的能結(jié)合抗原表位的抗體分離其它產(chǎn)物)。通過常規(guī)的方式確定所述代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)，例如，通過MS或NMR分析。通常，可以通過與本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的常規(guī)藥物代謝產(chǎn)物研究相同的方法進(jìn)行代謝產(chǎn)物的分析。只要該轉(zhuǎn)化產(chǎn)物并不存在于體內(nèi)，即使其本身不具有生物活性，也可用于本發(fā)明化合物治療劑量的診斷分析。本發(fā)明的藥物組合物盡管本發(fā)明化合物能夠以純品給藥，但優(yōu)選將本發(fā)明所述的化合物配制成藥物組合物。這樣，在本發(fā)明的另一方面，提供了用于本發(fā)明提供的方法的藥物組合物。根據(jù)特定的給藥方式和劑型，本發(fā)明的藥物組合物可以與藥物學(xué)可接受的賦形劑如載體、溶劑、穩(wěn)定劑、佐劑(adjuvant)、稀釋劑等進(jìn)行配制。根據(jù)劑型和給藥途徑，所述藥物組合物通常應(yīng)配制為具有生理學(xué)相容性的pH，pH范圍為約3-11，優(yōu)選約3-7。在一可供選擇的實施方式中，優(yōu)選pH調(diào)整至約5-8。在一個實施方式中，pH調(diào)整至約4-7。更確切地說，本發(fā)明的藥物組合物含有治療或預(yù)防有效量的一種或多種、兩種或兩種以上、或者三種或三種以上本發(fā)明的化合物；和一種或多種藥物學(xué)可接受的賦形劑。例如，在一個實施方式中，本發(fā)明的藥物組合物可以含有式(I)至式(VIII)的一種或多種化合物以及一種或多種藥物學(xué)可接受的賦形劑。在一個實施方式中，本發(fā)明的藥物組合物可以含有化合物159-188中的一種或多種，以及一種或多種藥物學(xué)可接受的賦形劑。在另一個實施方式中，本發(fā)明的藥物組合物可以含有式(I)至式(VIII)的一種或多種化合物及化合物159-188中的一種或多種，以及一種或多種藥物學(xué)可接受的賦形劑。在本發(fā)明的一個實施方式中，藥物組合物含有一種或多種本發(fā)明的化合物和一種或多種藥用的賦形劑，前提是該藥物組合物不含有化合物159-188。在更優(yōu)選的實施方式中，提供了含有一種或多種，兩種或兩種以上，或者三種或三種以上選自化合物191-239的化合物的藥物組合物，或者所述一種或多種、兩種或兩種以上、或者三種或三種以上化合物的水合物、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、藥物學(xué)可接受的鹽、前藥、溶劑化物或混合物，以及一種或多種藥物學(xué)可接受的賦形劑。本發(fā)明的藥物組合物可以任選地含有本發(fā)明化合物的組合，或者可以含有第二活性成分，所述第二活性成分可用于治療癌癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、動脈粥樣硬化、肥胖癥、慢性炎癥或滲出性黃斑變性。例如用于非胃腸道或口服給藥的本發(fā)明的劑型最典型地為固態(tài)、液體溶液、乳劑或混懸劑；而肺部給藥的吸入劑通常為液態(tài)或粉末，優(yōu)選粉末制劑。本發(fā)明的優(yōu)選的藥物組合物還可配制成凍干的固體，該固體在給藥前用生理學(xué)相容性的溶劑復(fù)溶。本發(fā)明可供選擇的藥物組合物可以配制成糖漿劑、乳膏、軟膏、片劑等。術(shù)語“藥物學(xué)可接受的賦形劑”是指用于例如本發(fā)明所述的化合物的藥物物質(zhì)給藥的賦形劑。所述術(shù)語是指可以給藥而無過度毒性的藥物賦形劑。所述藥物學(xué)可接受的賦形劑部分取決于給藥的特定組合物，和用于給藥該組合物的特定方法。因此，本發(fā)明藥物組合物的合適配方可以存在多種變化(參見，例如Remington’sPharmaceuticalSciences)。適合的賦形劑可以為載體分子，該載體分子包括分子量大且代謝緩慢的大分子如蛋白質(zhì)、多糖、聚乳酸、聚乙醇酸、多聚氨基酸、氨基酸共聚物和無活性病毒顆粒。其它示例性的賦形劑包括抗氧化劑如抗壞血酸；螯合劑如EDTA；碳水化合物如糊精、羥基烷基纖維素、羥基烷基甲基纖維素、硬脂酸；液體如油、水、生理鹽水、丙三醇和乙醇；潤濕劑或乳化劑；pH緩沖物質(zhì)等。脂質(zhì)體也包括在藥物學(xué)可接受的賦形劑的定義中。本發(fā)明藥物組合物可以配制成任何適于所需給藥方法的形式。例如，當(dāng)意欲用于口服給藥時，可以制備成片劑、含片(troches)、錠劑(lozenges)、含水或油混懸劑、非水溶液、可分散粉末或顆粒(包括微粉化的顆?；蚣{米粒)、乳劑、硬或軟膠囊、糖漿劑或酏劑?？梢愿鶕?jù)任何本領(lǐng)域公知的制備藥物組合物的方法制備意欲用于口服的組合物，并且，為了提供可口的制劑，該組合物可以含有一種或多種包括甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑(preservingagent)的物質(zhì)。特別適合用于片劑的藥物學(xué)可接受的賦形劑例如包括惰性稀釋劑如纖維素、碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；崩解劑如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、玉米淀粉或海藻酸；粘合劑如聚維酮、淀粉、明膠或阿拉伯膠；以及潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。所述片劑可以不包衣或通過已知技術(shù)包衣，該技術(shù)包括通過微囊化延遲腸胃道中的崩解和吸收，從而在延長的時間內(nèi)提供持續(xù)的作用。例如，單獨使用延時材料如單硬脂酸甘油酯或甘油二硬脂酸酯；或與蠟共同使用。用于口服的劑型可以為硬明膠膠囊的形式，其中活性成分與惰性固體稀釋劑混合，例如，纖維素、乳糖、磷酸鈣或高嶺土；或為軟明膠膠囊的形式，其中，活性成分與非水或油介質(zhì)混合，例如，丙三醇、丙二醇、聚乙二醇、花生油、液體石蠟或橄欖油。在另一實施方式中，本發(fā)明的藥物組合物可以配制成混懸劑，該混懸劑含有與適用于制備混懸劑的至少一種藥物學(xué)可接受的賦形劑混合的本發(fā)明的化合物。在另一實施方式中，本發(fā)明的藥物組合物可以配制成適合通過添加適當(dāng)?shù)馁x形劑制備混懸劑的可分散的粉末和顆粒。適用于混懸劑的賦形劑包括助懸劑如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、黃蓍膠、阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、氧化烯與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物(例如，heptadecaethyleneoxycethanol)、環(huán)氧乙烷與脂肪酸衍生的偏酯和己糖醇酐的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯)；和增稠劑如卡波姆(carbomer)、蜂蠟、硬石蠟或十六醇。所述混懸劑還含有一種或多種防腐劑如乙酸、對羥基苯甲酸甲酯和/或?qū)αu基苯甲酸正丙酯；一種或多種著色劑；一種或多種調(diào)味劑；和一種或多種甜味劑如蔗糖或糖精。本發(fā)明的藥物組合物還可以為水包油乳劑。油相可以為植物油，如橄欖油或花生油；礦物油如液體石蠟；或這些油的混合物。適合的乳化劑包括天然存在的樹膠如阿拉伯膠和黃蓍膠；天然存在的磷脂如大豆卵磷脂；脂肪酸衍生的酯或偏酯；己糖醇酐如脫水山梨醇單油酸酯；和這些偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。所述乳劑還可以含有甜味劑和調(diào)味劑。糖漿劑和酏劑可以與甜味劑進(jìn)行配制，例如丙三醇、山梨糖醇或蔗糖。所述劑型還可以含有緩和劑、防腐劑、調(diào)味劑或著色劑。另外，本發(fā)明的藥物組合物可以為無菌注射劑如無菌注射水性乳劑或油狀混懸劑。所述乳劑和混懸劑可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法，使用適當(dāng)?shù)纳鲜鎏岬降姆稚┗驖櫇駝┖椭鷳覄┡渲贫?。所述無菌注射劑還可以為在無毒的非胃腸道可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或混懸液，例如1，2丙二醇溶液。所述無菌注射劑還可以制備成凍干的粉末?？梢詰?yīng)用的可接受的載體和溶劑為水、Ringer溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發(fā)性油可以用作溶劑或混懸介質(zhì)。為了達(dá)到此目的，可以使用任何溫和的不揮發(fā)性油，包括合成的單甘油酯或甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸同樣可以用于制備注射劑。普遍地，用于本發(fā)明方法的本發(fā)明化合物基本上不溶于水，且微溶于大多數(shù)藥物學(xué)可接受的質(zhì)子溶劑和植物油。然而，所述化合物通?？扇苡谥墟湹闹舅?例如，辛酸和癸酸)或甘油三酸酯，并且在中鏈脂肪酸的丙二醇酯中具有高的溶解度。本發(fā)明還包括通過化學(xué)或生化部分的取代或加成修飾例如，通過酯化作用、糖基化作用、聚乙二醇化等，使其更適于傳遞(例如，提高溶解度、生物活性、可口性，降低副作用等)的化合物。在優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的化合物可以配制為在適于低溶解度化合物的基于脂質(zhì)的劑型中口服給藥。所述基于脂質(zhì)的劑型通常能夠增強(qiáng)這種化合物的口服生物利用度。因此，本發(fā)明優(yōu)選的藥物組合物含有治療或預(yù)防有效量的本發(fā)明化合物；和至少一種選自以下組中的藥物學(xué)可接受的賦形劑中鏈脂肪酸或其丙二醇酯(例如，食用脂肪酸如辛酸脂肪酸和癸酸脂肪酸的丙二醇酯)以及如聚氧(polyoxyl)40氫化蓖麻油的藥物學(xué)可接受的表面活性劑。在可供選擇的實施方式中，可以加入環(huán)糊精作為溶解度增強(qiáng)劑。優(yōu)選的環(huán)糊精包括α-、β-和γ-環(huán)糊精的羥丙基、羥乙基、葡萄糖基、麥芽糖基和麥芽三糖基衍生物。特別優(yōu)選的環(huán)糊精溶解度增強(qiáng)劑為羥丙基-β-環(huán)糊精(HPBC)，其可以加入至任何上述組合物中以進(jìn)一步改善本發(fā)明化合物的水溶性特征。在一個實施方式中，所述組合物含有0.1-20％的羥丙基-β-環(huán)糊精，優(yōu)選為1-15％的羥丙基-β-環(huán)糊精，更優(yōu)選為2.5-10％的羥丙基-β-環(huán)糊精。所使用的溶解度增強(qiáng)劑的量取決于組合物中含有的本發(fā)明化合物的量。聯(lián)合治療還可以將本發(fā)明的任何化合物與一種或多種其它的活性成分組合，所述活性成分可用于治療癌癥、滲出性黃斑變性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、動脈粥樣硬化、肥胖癥、慢性炎癥或糖尿病性視網(wǎng)膜病，其包括用于對需要治療的患者以單劑量或分次劑量的形式進(jìn)行同時或先后(sequentially)給藥的化合物。當(dāng)先后給藥時，可在兩次或兩次以上給藥中施用所述聯(lián)合治療。在可供選擇的實施方式中，可以通過不同的途徑給藥一種或多種本發(fā)明化合物和一種或多種額外的活性成分。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，各種活性組分可以與本發(fā)明的化合物組合給藥，以加強(qiáng)或協(xié)同增強(qiáng)本發(fā)明化合物抑制VEGF和/或抗血管生成的活性。根據(jù)本發(fā)明的方法，活性成分的組合可以為(1)同時在組合制劑中共同配制和給藥或傳遞；(2)作為單獨的制劑交替或平行地傳遞；或(3)通過現(xiàn)有技術(shù)中已知的任何其它聯(lián)合治療方案。當(dāng)在交替治療中傳遞時，本發(fā)明的方法可以包括活性成分的先后給藥或傳遞，例如在單獨的溶液、乳劑、混懸劑、片劑、丸劑或膠囊中，或通過使用單獨的注射器分別注射。通常，在交替治療期間，將有效劑量的各活性成分先后給藥，即，順序地給藥，而在同時治療中，共同給藥有效劑量的兩種或兩種以上活性成分。還可以使用不同順序的間歇性聯(lián)合治療。實施例參考以下非限制性的實施例對本發(fā)明進(jìn)行更加詳細(xì)的描述，實施例用于對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的說明，而并不用于限制本發(fā)明的范圍。實施例對本發(fā)明某些化合物的制備進(jìn)行了說明，并在體內(nèi)或體外對這些化合物進(jìn)行了試驗。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，這些實施例中描述的技術(shù)代表發(fā)明人描述的在本發(fā)明實施中運行良好的技術(shù)，因此構(gòu)成了本發(fā)明實施的優(yōu)選方式。然而，根據(jù)本發(fā)明的公開，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該能夠理解，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可以對公開的特定方法進(jìn)行變化，并仍然能夠得到相同或相似的結(jié)果。實施例1制備本發(fā)明的化合物可以用任何本領(lǐng)域已知的方式制備本發(fā)明的化合物。舉例而言，可以根據(jù)下列通用路線來制備本發(fā)明的化合物。更具體地，路線A、C、D和E可以用于制備式I的化合物或者當(dāng)X為NR9R10時優(yōu)選的式I化合物。路線B可以用于制備當(dāng)X為O時的式I的化合物，路線F描述了使用R5為Br的起始化合物的合成。通常的合成方法下列路線意指呈現(xiàn)制備本發(fā)明的化合物的典型合成途徑。在所有情況下，除了另有說明，取代基W、X、R和R1-R23都按上文所定義。取代基“L”表示離去基團(tuán)。Y包括但不限于取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、或者取代或未取代的芳基。Z包括但不限于取代或未取代的羰基(即未取代的羰基為-C(O)H)、C1-C6烷氧羰基、取代或未取代的氨基羰基、或者磺?；?。路線A路線A示出了兩個途徑，通過該兩個途徑獲得了由式(I)、(Ia)和(Ib)所涵蓋的化合物。另外還顯示了將本發(fā)明的羰基化合物轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的氨基化合物的標(biāo)準(zhǔn)過程。路線B路線B表示了通過典型的合成方案，可以將式(I)、(Ia)和(Ib)所涵蓋的羰基化合物氧化成本發(fā)明的醇化合物。然后從醇可以得到本發(fā)明的其他化合物。例如，在路線B中，將本發(fā)明的醇化合物轉(zhuǎn)化成許多種其它化合物，包括醚和酯。路線C路線C表示了用于制備本發(fā)明氨基取代的化合物的典型的合成序列。本發(fā)明的氨基取代的化合物自身可以作為用于許多式(Ia)、(Ib)和(Ic)所涵蓋的化合物的中間體。路線D路線D表示了用于自式(Ia)、(Ib)和(Ic)所涵蓋的化合物獲得式(VIII)的化合物的典型路線。路線E路線E表示了本發(fā)明化合物的典型合成，其中，氨基取代基結(jié)合進(jìn)各種雙環(huán)系統(tǒng)中。路線F路線F表示了某些本發(fā)明各種化合物，這些化合物可以從R5＝Br的本發(fā)明的起始化合物來獲得。Br取代基可以用各種取代基來替代，這些取代基包括，例如氰基、氨基和羰基。R51和R52選自H、取代和未取代的C1-C6烷基、以及取代和未取代的C1-C6烷基羰基。路線G路線G表示了典型中間體和由該中間體得到的本發(fā)明化合物的合成。該中間體本身是本發(fā)明的化合物。路線H路線H表示了典型的合成途徑，其中，起始化合物的環(huán)己烯酮環(huán)部分的羰基提供了用于將第四個環(huán)結(jié)合到三環(huán)系統(tǒng)的基礎(chǔ)，從而提供了本發(fā)明的化合物。路線I路線I表示了將雜環(huán)引入本發(fā)明化合物的典型方法，由此提供了本發(fā)明的新化合物。路線J路線J表示了具有酚或苯基醚基團(tuán)的化合物的典型合成。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所公認(rèn)的，這些和其它方法均可用于制備本發(fā)明所述的化合物。上述路線和過程的各種改變對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是明顯的，并且本發(fā)明并不具體限制于本發(fā)明化合物的制備方法。通常，在此描述的合成方法可以使用各種市售原料、文獻(xiàn)中已知的原料和通過標(biāo)準(zhǔn)的合成方法和過程容易得到的原料。制備有機(jī)分子以及官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化和處理的標(biāo)準(zhǔn)合成方法和過程能夠從相關(guān)的科學(xué)文獻(xiàn)或本領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)參考書中得到。雖然并不限制于任何一種或幾種來源，公認(rèn)的有機(jī)合成參考書包括例如Smith，M.B；March，J.March’sAdvancedOrganicChemistryReactions，Mechanisms，andStructure，第五版；JohnWiley&SonsNewYork，2001；和Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第三版；JohnWiley&SonsNewYork，1999。上述對合成方法的描述用于說明而不是限制本發(fā)明化合物制備的一般過程。咔唑化合物的合成過程I在1.5小時內(nèi)，向60℃下的1，2-環(huán)己二酮(10.0g，84mmol)在醋酸(220ml)和濃HCl(80ml)中的溶液內(nèi)通過加液漏斗加入4-溴苯基肼鹽酸鹽(9.5g，42.5mmol)在甲醇(200ml)中的溶液。添加后，將得到的深褐色化合物在60℃再加熱1小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后放在冰箱中冷卻過夜。通過過濾收集沉降在燒瓶底部的褐色沉淀，用最小量的MeOH(2×)洗滌，得到淺褐色粉末5.25g(LC-MS＞95％純度)。將深褐色濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(rotavap)中濃縮至其最初體積的約一半，過濾褐色沉淀并用MeOH(4×)洗滌得到帶褐色的粉末1.73g(LC-MS，95％純度)。50的總產(chǎn)率62％。采用相同的方法制備化合物60、71、73、76、97和110。向酮50(5.25g，19.9mmol)和羥胺鹽酸鹽(2.76g，39.8mmol)在EtOH(100ml)中的混合物中加入吡啶(5.64ml，39.8mmol)。將該混合物回流1小時。在加熱下固體溶解。將反應(yīng)混合物在真空下濃縮至干燥。處理所得到的粘稠固體并用己烷(3×)洗滌，得到肟87的棕黃色粉末6.1g，100％。采用相同的方法制備化合物84、92、93和98。向0℃下的LAH(3.02g，79.6mmol)在醚(75mL)的懸浮液中加入肟87(6.1g，19.9mmol)在DCM(90mL)和THF(12mL)中的溶液。添加之后，將該混合物在0℃下攪拌30分鐘，然后在50℃加熱10小時。冷卻至0℃，將該混合物依次用水(3.2mL)、20％NaOH(2.4mL)和水(11.2mL)驟冷。將白色混濁混合物在室溫下攪拌2小時，然后過濾并用THF充分洗滌至濾液顯示無UV吸收。將合并的濾液在真空下濃縮干燥，并用醚(4×)洗滌得到胺89，LCMS顯示純度為97％。產(chǎn)率4.14g，90％。采用相同的方法制備化合物94、95、96和99。過程II將胺96(0.110g，0.5mmol)和2，5-二甲氧基-四氫呋喃(78mL，0.6mmol)在AcOH(5mL)中的溶液在62℃下加熱6小時。將深褐色反應(yīng)混合物在真空下濃縮并色譜分離，得到灰白色固體37。產(chǎn)率68.6mg，51％。用相同的方法制被化合物5、25、38、48、56、70、118、121和149。化合物5結(jié)構(gòu)指定基于下列文獻(xiàn)JOC，1997，5392和JCS，CC，1985，1183。過程III向0℃下的LAH(15.4mg，0.4mmol)在醚(2mL)中的懸浮液中加入內(nèi)酰胺25(76mg，0.2mmol)在THF(2mL)中的溶液。將該混合物在50℃下攪拌過夜、冷卻到0℃并用飽和Na2SO4(1mL)驟冷。過濾該混合物。在真空下濃縮該濾液并色譜分離(己烷中25％的EtOAc)，得到化合物7。產(chǎn)率51mg，70％。通過相同的步驟制備化合物1。步驟IV在加蓋的試管中向1-吡咯基-6-溴-1，2，3，4-四氫咔唑(1.226g，4.0mmol)在NMP(7mL)中的懸浮液中加入CuCN(2.86g，32mmol)。在220℃下加熱該混合物30分鐘。加熱下固體溶解，產(chǎn)生了深褐色油。用EtOAc(50mL)稀釋該混合物，通過硅藻土過濾，用水(4×)和鹽水洗滌。在真空下濃縮該有機(jī)物，得到灰白色固體腈59。產(chǎn)率0.961g，92％。向腈59(0.522g，2.0mmol)在乙醇(8mL)中的懸浮液中加入KOH(1.12g，20.0mmol)在水(4mL)中的溶液?；亓?0小時后，在真空下濃縮該混合物除去乙醇。在水(4mL)中稀釋該混合物，并用EtOAc洗滌。用6N的HCl將含水部分酸化至pH為2-3?；野咨腆w化合物120沉淀出來。過濾該固體，用水洗滌，并在真空下干燥。產(chǎn)率0.58g，93.2％。向酸120在DMF中的溶液中加入MeI和K2CO3。在室溫下攪拌3天后，用EtOAc稀釋該混合物并用水(2×)洗滌。在真空下濃縮有機(jī)物并色譜分離(chromatographed)，得到白色粉末的酯115。產(chǎn)率48mg，82％。向0℃下的腈59(0.13g，0.5mmol)在甲醇(0.5mL)和THF(3mL)中的溶液中加入過氧化氫(1mL)。在15℃下攪拌該混合物15分鐘，然后冷卻至0℃。添加20％的NaOH之后，在15-20℃下攪拌該混合物3.5小時，然后在室溫下攪拌24小時。中和該混合物至pH為6-7，用EtOAc稀釋并用鹽水洗滌。在真空下濃縮該有機(jī)物并色譜分離(EtOAc∶己烷＝1∶1)，得到白色固體的酰胺119。產(chǎn)率65mg，47％。向1-吡咯基-6-溴-1，2，3，4-四氫咔唑(157mg，0.5mmol)在甲醇(10mL)中的懸浮液中加入RaneyNickel(20mg)。在Parr振蕩器中以40psi振蕩該混合物30分鐘。過濾該混合物。在真空下濃縮濾液并色譜分離(在己烷中10％的EtOAc)，得到灰白色固體102。產(chǎn)率25mg，21％。在氮氣下向1-吡咯基-6-溴-1，2，3，4-四氫咔唑(157mg，0.5mmol)和嗎啉(0.1mL，1.0mmol)在二甲苯(3.0mL)中的溶液中加入叔丁醇鈉(sodiumt-butoxide)(67mg，0.7mmol)、Pd(OAc)2(8.9mg，0.04mmol)和P(Ot-Bu)3(0.53mL，0.16mmol)?；亓?小時后，用水和EtOAc稀釋該混合物。分離有機(jī)物，在真空下濃縮并色譜分離(在己烷中20％的EtOAc)，得到淡黃色油104。產(chǎn)率30mg，18.6％。用相同的方法制備化合物106。在加蓋的試管中，向1-吡咯基-6-溴-1，2，3，4-四氫咔唑(94mg，0.3mmol)和乙酰氯(26mL，0.36mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入DIEA(0.11mL，0.6mmol)和DMAP(36.6mg，0.3mmol)。在100℃下加熱該混合物24小時，在真空下濃縮并色譜分離，得到白色固體13。產(chǎn)率45.5mg，46％。過程V用與制備化合物37的步驟II相同的方法制備化合物38。用與制備化合物17的步驟VI相同的方法制備化合物49。用與制備化合物87的步驟I相同的方法制備化合物149。用與制備化合物120的步驟IV相同的方法制備化合物113。用與制備化合物115的步驟IV相同的方法制備化合物26?；衔?2向醛38(102.6g，0.3mmol)在THF(1.3mL)中的溶液中加入飽和氫氧化銨(6mL)和碘(238mg，0.93mmol)。在室溫下攪拌24小時后，用飽和Na2SO3處理該混合物，并用EtOAc萃取。在真空下濃縮有機(jī)物，得到淺灰色固體42。產(chǎn)率94mg，92％。步驟VIa向酮50(105mg，0.4mmol)和2-氟苯胺(43ml，0.44mmol)在THF(0.8mL)中的混合物中加入乙酸在1，2-二氯乙烷(1.6mL，0.5M)和NaBH(OAc)3(169mg，0.8mmol)中的溶液。在28-30℃下攪拌6天后，用水(2mL)驟冷該混合物并用DCM(7mL)稀釋。分離有機(jī)物并在真空下濃縮。色譜分離(在己烷中5％的EA)粗混合物，得到灰白色固體產(chǎn)品17。產(chǎn)率72mg，50％。用相同的方法制備化合物2、3、4、6、8、9、10、11、12、14、18、19、20、23、24、28、29、31、32、33、34、36、40、43、44、45、47、51、57、61、63、107。過程VIb將酮6-溴-2，3，4，9-四氫-咔唑-1-酮(0.3mmol)和2-嗎啉-4-基-乙胺(0.9mmol)溶解于二氧六環(huán)(3mL)中并在150℃下微波加熱2小時。在真空中除去溶劑，并將粗殘留物溶解于二氯甲烷(3mL)中并在室溫下用氫化鋁鋰(0.9mmol)處理2天。在真空中除去溶劑，并通過制備HPLC純化粗殘留物，得到三氟乙酸鹽(7.7mg，5％)。LC/MS數(shù)據(jù)列于表中。用相同的方法制備化合物114、79、77、67、68、62、55。步驟VIIa向胺89(52.8mg，0.2mmol)和3-苯氧基-苯甲酸(64mg，0.3mmol)在DCM(4mL)中的混合物中加入DMAP在DMF(1mL，0.1M)中的溶液。在室溫下振蕩該混合物7天，過濾，交替使用DCM和甲醇(4×)洗滌。用真空離心蒸發(fā)濃縮器(speed-vac)濃縮合并的濾液，并色譜分離，得到白色粉末30。產(chǎn)率91mg，99％。用相同的方法制備化合物21、22、35、39、52、58、74、91、103、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、141、143、144、145、146、147、150、151、152、153、154和155。過程VIIb(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-氨基甲酸叔丁酯將6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基胺89(1.0g，3.77mmol)和BOC酐(0.91g，4.15mmol)溶解于10mL丙酮中，并在氮氣下環(huán)境溫度中攪拌3小時。在真空中去除溶劑，并用己烷中7.5％的乙酸乙酯作為流動相在硅膠上純化殘留物，得到需要的產(chǎn)品(550mg，40％)。LC/MSRT＝4.20min(M+Na+387)。(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-甲基-胺在環(huán)境溫度、氮氣下將BOC保護(hù)的化合物(550mg，1.51mmol)溶解于無水THF(5mL)中。向該混合物中加入氫化鋁鋰(6mL在二乙醚中1.0M，6.02mmol)溶液。將反應(yīng)物加熱到50℃直到所有的原料都耗盡(1小時)。用飽和硫酸鈉水溶液(5mL)驟冷該反應(yīng)物，過濾，并用THF(10mL)洗滌，產(chǎn)生粗最終產(chǎn)物(331mg)。LC/MSRT＝2.23min(M-277/279)。N-(6-溴-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)-N-甲基-苯甲酰胺在二氯甲烷(5mL)中將粗胺(0.35mmol)與二異丙基乙胺(1.05mmol)和苯甲酰氯(0.70mmol)混合，并在環(huán)境溫度下攪拌1小時。在真空中去除溶劑并通過制備HPLC純化粗殘留物，得到最終化合物69(3.9mg，3％)。LC/MS數(shù)據(jù)在表中。用相同的方法制備化合物66。步驟VIII將4-溴肼鹽酸鹽(223mg，1.0mmol)和2-苯基-環(huán)己酮(174mg，1.0mmol)在10％H2SO4(5mL)中的混合物回流1小時。冷卻該混合物至室溫，并用EtOAc萃取。在真空下濃縮有機(jī)物并色譜分離(在己烷中5％的EtOAc)，得到淡黃色油15。產(chǎn)率125mg，38.5％。用相同的方法制成化合物16。步驟IX將胺89(98.4mg，0.6mmol)和鄰苯二甲酸酐(110mg，0.74mmol)在甲苯(10mL)中的混合物用Dead-Stark疏水器回流。將固體加熱溶解。16小時后，將該混合物在真空下濃縮并色譜分離(己烷中25％的EtOAc)，得到黃色粉末41。產(chǎn)率95mg，40％。步驟X向0℃下的胺89(53mg，0.2mmol)和氯甲酸苯酯(38mL，0.3mmol)在DCM(2mL)和THF(2mL)中的溶液中加入DIEA(70mL，0.4mmol)。在室溫下攪拌2小時后，用DCM和水稀釋該混合物。分離有機(jī)物，在真空下濃縮并色譜分離，得到白色固體75。產(chǎn)率68mg，89％。用相同的方法制備化合物46。步驟XI向胺89(53mg，0.2mmol)和異氰酸苯酯(26mL，0.24mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入DIEA(70mL，0.4mmol)?；亓鬟^夜后，在真空下濃縮該混合物。通過制備HPLC純化約30mg粗產(chǎn)品，得到11.5mg白色固體化合物81。步驟XII向胺89(0.133g，0.5mmol)和二甲磺酸酯(0.122g，0.5mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入DIEA(0.26mL，1.5mmol)。在室溫下攪拌過夜，在真空下濃縮該混合物并色譜分離(在DCM中5％的甲醇)，得到淺黃色油65。產(chǎn)率88mg，56％。向65(20mg，63％)在THF中的溶液中加入碳載鉑(platinumoncarbon)(10mg)。在40psiH2下在Parr振蕩器中振蕩該混合物3小時。通過硅藻土過濾該混合物，在真空下濃縮并色譜分離，得到均為油狀的72和116。72的產(chǎn)率9.2mg，46％。116的產(chǎn)率為11.2mg，54％。過程XIII向4-溴苯酚(2.595g，15.0mmol)和3-溴環(huán)己烯(1.93mL，15.0mmol)在DMF(50mL)中的溶液中加入K2CO3(4.15g，30mmol)。在室溫下攪拌過夜后，在真空下濃縮該混合物，溶解于乙酸乙酯(EtOAc)中，并用水和鹽水洗滌。在真空下濃縮有機(jī)物，得到淺棕色油狀醚3.80g，100％。在200℃下將醚(1.8g，7.1mmol)在N，N-二乙基-苯胺(10mL)中的溶液加熱7小時。冷卻該混合物至室溫，倒入冷的6NHCl(50mL)中并用醚(2×)萃取。用1NHCl和鹽水洗滌合并的有機(jī)物，在真空下濃縮并色譜分離(在己烷中10％的乙酸乙酯)，得到澄清油狀的4-溴-2-環(huán)己-2-炔基-苯酚1.70g，94.4％。將苯酚和MCPBA在苯中的溶液回流過夜。沉淀出固體并過濾。在真空下濃縮濾液并色譜分離(在己烷中10％的乙酸乙酯)，得到澄清油狀的8-溴-1，2，3，4-四氫-二苯并呋喃-4-醇108，0.66g，39％。向醇(70mg，0.26mmol)在二甲苯(3.0mL)中的溶液中加入DDQ(100mg，0.44mmol)。該溶液變成暗紅色并回流6小時。暗紅顏色消失，且淺棕色固體沉淀出來。過濾該混合物。在真空下濃縮濾液并色譜分離，得到白色固體105，50mg，72％。用與制備化合物17步驟VIa相同的方法制備化合物化合物107。過程XIV向0℃下的50(0.795g，3.0mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入NaH(在礦物油中60％，0.18g，4.5mmol)。在室溫下攪拌30分鐘并加入甲基碘(0.56mL，9.0mmol)。在室溫下攪拌混合物2天，用水驟冷，并在真空下濃縮，除去大部分DMF。將殘留物溶于乙酸乙酯，用飽和NH4Cl和鹽水洗滌。在真空下濃縮有機(jī)物并色譜分離(在己烷中10％的乙酸乙酯)得到白色固體化合物53和88。53的產(chǎn)率為0.25g，32％。88的產(chǎn)率為0.27g，34％。用相同的方法制備化合物117。過程XV在0℃下向酮50(0.40g，1.5mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中分批加入NaBH4(0.56g，15mmol)。在室溫下攪拌過夜，用水驟冷混合物，并在真空下濃縮除去甲醇。用DCM(3×)萃取含水層。在真空下濃縮合并的有機(jī)物并色譜分離，得到灰白色固體醇82。產(chǎn)率0.23g，57％。向0℃下的醇82(105mg，0.4mmol)和4-氟苯酚(54mg，0.48mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入ADDP(303mg，1.2mmol)和(n-Bu)3P(0.30mL，1.2mmol)。將得到的黃色混合物攪拌過夜。在真空下濃縮該混合物并用乙酸乙酯處理，產(chǎn)生白色固體。通過過濾除去白色固體。在真空下濃縮濾液并色譜分離，得到灰白色固體醚54。產(chǎn)率12mg，8.3％。過程XVI在高真空下，將4-溴苯胺(固體)和3-溴-2-氧代-環(huán)己烷羧酸乙基酯(油狀)的混合物在150℃下加熱。將固體溶解，所有物質(zhì)隨之變成固體。約1小時后，固體熔融成暗棕色油。隨著冷卻至室溫，反應(yīng)混合物凝固。用DCM處理該固體并部分溶解。過濾該混合物并用DCM洗滌。在真空下濃縮濾液并色譜分離，得到黃色固體90。產(chǎn)率14g，36％。向酯90(0.85g，2.64mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入5NNaOH(2.6mL，13mmol)。在90℃下加熱2小時后，在真空下濃縮混合物除去THF，用水稀釋并用乙酸乙酯洗滌。用6NHCl將含水層酸化至pH為3，并用DCM(3×)萃取。在真空下濃縮合并的有機(jī)物，得到淺棕色固體85。產(chǎn)率0.71g，92％。向酸85(88mg，0.3mmol)和苯胺(40mL，0.45mmol)在DCM(4mL)和THF(1mL)中的溶液中加入HOBt(61mg，0.45mmol)和DCC(93mg，0.45mmol)。在室溫下攪拌過夜，在真空下濃縮混合物，然后用乙酸乙酯稀釋，產(chǎn)生白色固體。過濾該固體。在真空下濃縮濾液并色譜分離(在己烷中25％的乙酸乙酯)，得到淺棕色固體91。產(chǎn)率101mg，91％。向酸85(88mg，0.3mmol)和甲基四唑(37.8mg，0.45mmol)在DCE(8mL)中的溶液中加入多支撐的(poly-supported)DCC(0.36g，0.45mmol，1.26mmol/g)。在80℃下加熱過夜后，過濾混合物。用DCM和甲醇交替洗滌樹脂。在真空下濃縮濾液并色譜分離(乙酸乙酯∶己烷(hex)＝1∶1)，得到灰白色固體100。產(chǎn)率33mg，33％。過程XVII向50(0.795g，3.0mmol)和Boc酐(Bocanhydride)(0.785g，3.6mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入DMAP(0.55g，4.5mmol)。在室溫下攪拌2天，在真空下濃縮該溶液。將殘留物溶于乙酸乙酯，用飽和NH4Cl和鹽水洗滌。蒸脫溶劑得到油狀80，1.148g，100％。過程XVIII將酮50(264mg，1.0mmol)在DMF-DMA(二甲基甲酰胺-二甲基乙縮醛)(5.4mL，40mmol)中的溶液回流7小時。隨著冷卻至室溫，黃色固體沉淀出來。過濾該固體并通過乙酸乙酯洗滌，并在室溫下空氣中干燥。產(chǎn)率22mg，7％。向這種固體在乙醇中的懸浮液中加入水和NH2OH鹽酸鹽。將混合物回流過夜。冷卻該混合物至室溫并在真空下濃縮。將殘留物溶解于DCM中并用水洗滌。在真空下濃縮有機(jī)物并色譜分離，得到白色固體109。產(chǎn)率26mg，100％。用相同的方法制備化合物78。過程XIX向0℃下的化合物2(34mg，0.1mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入NaH(在礦物油中60％)(0.10g，0.4mmol)。在停止發(fā)出氣泡后，加入CDI。在室溫下攪拌過夜，用水驟冷混合物并用DCM萃取。在真空下濃縮合并的有機(jī)物并色譜分離，得到灰白色固體112。產(chǎn)率26mg，72％。過程XX向胺89和2-溴嘧啶在DMF中的溶液中加入TEA。在100℃下加熱過夜后，在真空下濃縮混合物并色譜分離(在己烷中25％乙酸乙酯)，得到灰白色固體141。產(chǎn)率61mg，60％。過程XXI將酸85(20mg，0.07mmol)和1，2-二氨基苯(10mg，0.1mmol)在POCl3(1mL)中的混合物在100℃下加熱4小時。冷卻該混合物至室溫并倒入冰水中。通過添加20％的NaOH調(diào)節(jié)pH值為約11，產(chǎn)生棕色固體。過濾收集該固體并通過色譜分離(己烷中10％乙酸乙酯)純化，得到淺棕色固體142。產(chǎn)率5mg，20％。過程XXII在15分鐘內(nèi)向-78℃下的4-溴苯甲醚(6.4mL，51mmol)在THF(100mL)中的溶液中滴加n-BuLi。在78℃下攪拌1.5小時后，在-78℃下將該混合物導(dǎo)入套管(cannualted)20分鐘至已在室溫下劇烈攪拌2小時的無水CeCl3(4.4g，99mmol)在THF(50mL)中的混合物中。在-78℃下攪拌1.5小時后，將在THF(60mL)中的酮50(3.96g，15mmol)滴加入該黃色懸浮液中。然后在室溫下攪拌該混合物過夜。冷卻該混合物至0℃，用飽和NH4Cl水溶液驟冷，在室溫下攪拌10分鐘并傾出。將剩下的懸浮液通過硅藻土過濾并用乙酸乙酯洗滌。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)物并在真空下濃縮。在0℃下，將粗產(chǎn)品XXII-1溶解于Et3SiH(7.20mL，45mmol)和DCM(50mL)溶液中。滴加入TFA，且將混合物在室溫下攪拌過夜。用飽和NaHCO3水溶液驟冷并用乙酸乙酯萃取。用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌有機(jī)層，用Na2SO4干燥，并在真空下濃縮。用己烷中的DCM(30-50％)色譜分離殘留物，得到灰白色粉末狀的化合物192，4.16g，產(chǎn)率82％。LC-MS數(shù)據(jù)見表中。在15分鐘內(nèi)向0℃下的化合物192(4.16g，11.7mmol)在DCM中的溶液中加入BBr3。在室溫下攪拌該混合物過夜。濃縮該暗紫色混合物，用飽和NaHCO3水溶液處理。用鹽水洗滌有機(jī)層，用Na2SO4干燥，并在真空下濃縮。將殘留物色譜分離(己烷中10-25％的乙酸乙酯)，得到淺紫色固體193，2.84g，71％。過程XXIII向193(766mg，2.25mmol)和1-溴-3-氯-丙烷(2.24mL，22.5mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入K2CO3(1.57g，11.35mmol)。在室溫下攪拌該混合物2天，并在真空下濃縮。將殘留物溶于乙酸乙酯中并用H2O和鹽水洗滌。用Na2SO4干燥有機(jī)物并在真空下濃縮。將殘留物色譜分離(己烷中10％的乙酸乙酯)，得到白色固體5，0.40g，42.6％。向XXIII-1(50mg，0.12mmol)在甲乙酮(2mL)中的溶液中加入N-Ac-哌嗪(25.6mg，0.2mmol)、DIEA(70μl，0.4mmol)和NaI(75mg，0.5mmol)。在90℃下攪拌該混合物過夜并在真空下濃縮。將殘留物溶于乙酸乙酯并用H2O和鹽水洗滌。用Na2SO4干燥有機(jī)物并在真空下濃縮。將殘留物色譜分離(乙酸乙酯中10％的甲醇)，得到淺黃色固體204，40mg，54％。用與制備化合物XXIII-1相同的方法制備化合物194。向7(40mg，0.1mmol)在丙酮(0.9mL)與水(0.3mL)中的輕微混濁混合物中加入高氯酸鐵。在室溫下攪拌該鐵銹色的溶液過夜并在60℃下加熱7小時。在真空下濃縮混合物。將殘留物色譜分離(100％乙酸乙酯)，得到白色固體212，23.3mg，56％。實施例2用于評價對缺氧誘導(dǎo)的內(nèi)源性VEGF表達(dá)的作用的試驗對本發(fā)明的化合物調(diào)節(jié)缺氧誘導(dǎo)的內(nèi)源性VEGF表達(dá)的能力分析如下。通過ELISA分析(R&D系統(tǒng))監(jiān)測VEGF蛋白水平。簡言之，在本發(fā)明化合物存在或不存在下，在缺氧條件下(1％的O2，5％的CO2，余量為氮氣)培養(yǎng)HeLa細(xì)胞24-48小時。然后通過ELISA分析條件培養(yǎng)液，并從每次分析的標(biāo)準(zhǔn)ELISA曲線來計算VEGF的濃度。使用ELISA分析和上述條件進(jìn)行劑量響應(yīng)分析。分析一系列不同濃度(例如7個)。并行地，用CellTiterGlo(Promega)在與ELISA相同的條件下進(jìn)行劑量響應(yīng)細(xì)胞毒性分析，以確定對VEGF表達(dá)的抑制并不是由于細(xì)胞毒性。用抑制百分比與化合物的濃度來繪制劑量響應(yīng)曲線，并且將最大抑制設(shè)為100％、最小抑制設(shè)為0％，從而對于每個化合物產(chǎn)生了EC50值和CC50值。下面的圖1和表1顯示了本發(fā)明的典型化合物在缺氧條件下抑制腫瘤細(xì)胞中內(nèi)源性VEGF產(chǎn)生的能力。在圖1中，ELISAEC50是0.0098μm，而它的CC50(50％細(xì)胞毒性)超過1.68μm。在下面的表1中提供了可以用于本發(fā)明的組合物和方法中的一系列化合物的EC50值。表1中的化合物156-188是市售的。在表1中，所示的化合物后標(biāo)有1-5個星。根據(jù)下列數(shù)值范圍，特定化合物旁的星的數(shù)量表示化合物的EC50(將VEGF翻譯降低50％所需要的有效濃度)＞1μM*0.2μM-1μM**0.04μM-0.2μM***0.01μM-0.04μM****＜0.01μM*****(本發(fā)明最優(yōu)選的化合物)表1代表性的化合物和將VEGF翻譯降低50％所需要的有效濃度購買的化合物156-188實施例3本發(fā)明化合物在體內(nèi)腫瘤生長PD模型中對VEGF表達(dá)和腫瘤生長的抑制在下列評價腫瘤內(nèi)VEGF水平的藥效學(xué)模型中，本發(fā)明化合物同樣顯示了活性。簡言之，將HT1080細(xì)胞(人纖維肉瘤細(xì)胞株)植入裸鼠皮下。7天后，以需要的劑量范圍，例如200mg/kg/天向小鼠口服給藥7天。然后切除小鼠腫瘤，并在含有蛋白酶抑制劑的Tris-HCl緩沖液中均質(zhì)化。接著用人VEGFELISA試劑盒(R&D系統(tǒng))測量腫瘤內(nèi)VEGF水平。用Bio-Rad蛋白質(zhì)測定試劑盒測量勻漿的蛋白質(zhì)濃度，并將腫瘤內(nèi)VEGF水平標(biāo)準(zhǔn)化為蛋白質(zhì)濃度。當(dāng)用于100mm3的腫瘤上一周時，與載體處理的對照組相比(數(shù)據(jù)未顯示)，本發(fā)明的化合物通常會抑制至少50％的腫瘤生長。下面表2中顯示的編號為156-188的化合物是市售的。這些化合物通常已知為藥物類化合物，且以確定化合物的新用途的目的來購買。它們的商業(yè)信息如下表2商購的化合物參考文獻(xiàn)1.CarmelietP.Angiogenesisinhealthanddisease.NatMed.9(6)653-60，2003.2.FerraraN.Roleofvascularendothelialgrowthfactorinphysiologicandpathologicangiogenesistherapeuticimplications.SeminOncol.29(6Suppl16)10-4，2002.3.WitmerAN，VrensenGF，VanNoordenCJ，SchlingemannRO.Vascularendothelialgrowthfactorsandangiogenesisineyedisease.ProgRetinEyeRes.22(1)1-29，2003.4.ClarkAandYorioT.Ophthalmicdrugdiscovery.Nat.Rev.Drugdiscovery.2448-459，2003.5.FerraraN，AlitaloK.Clinicalapplicationsofangiogenicgrowthfactorsandtheirinhibitors.NatMed.5(12)1359-64，19996.KerbelR，F(xiàn)olkmanJ.Clinicaltranslationofangiogenesisinhibitors.NatRevCancer.2(10)727-39，20027.RofstadEK，HalsorEF.Vascularendothelialgrowthfactor，interleukin8，platelet-derivedendothelialcellgrowthfactor，andbasicfibroblastgrowthfactorpromoteangiogenesisandmetastasisinhumanmelanomaxenografts.CancerRes.60(17)4932-8，2000.8.LeungDW，CachianesG，KuangWJ，GoeddelDV，F(xiàn)erraraN.Vascularendothelialgrowthfactorisasecretedangiogenicmitogen.Science2461306-1309，1989.9.PlouetJ，SchillingJ，GospodarowiczD.Isolationandcharacterizationofanewlyidentifiedendothelialcellmitogenproducedb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b)R1、R2和R3各自獨立地為H或者烷基，其中，R1可以任選地與X一起形成取代或未取代的5-11元單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)；(c)n為0、1或2，其中當(dāng)n為0時，R2不存在；(d)R4、R5、R6和R7各自獨立地為H、OH、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的羰基(即-C(O)H)、取代或未取代的烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、硝基、氰基、取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)、取代或未取代的氨基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的烯基、或者取代或未取代的炔基；(e)R8為H、C1-3烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的的羰基(即-C(O)H)，條件是，當(dāng)X、R9和R10形成未取代的吡咯時，則當(dāng)R8為H時R5不為溴；(f)W為N、O或S；條件是，當(dāng)W為O或S時，R8不存在。20、根據(jù)權(quán)利要求1-19中任意一項所述的化合物，其中，R5為Br或Cl。21、根據(jù)權(quán)利要求1-20中任意一項所述的化合物，其中，n為1。22、根據(jù)權(quán)利要求1-20中任意一項所述的化合物，其中，n為2。23、根據(jù)權(quán)利要求1-22中任意一項所述的化合物，其中，W為氮，且R8為H或C1-C3烷基。24、根據(jù)權(quán)利要求1-23中任意一項所述的化合物，其中，R2、R3、R4、R6和R7為H。25、一種選自化合物191-239的化合物，或者其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、藥物學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或混合物。26、一種式(II)的化合物式(II)其中(a)R5為鹵素、C1-C3鹵代烷基或者取代或未取代的C1-C6烷基；(b)R11和R12各自獨立地為H、鹵素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、苯氧基和取代或未取代的苯基；或者R11和R12與它們所連接的原子可以任選地形成五元或六元的碳環(huán)或雜環(huán)，包括R11和R12所連接的原子，所述雜環(huán)含有選自N、O和S的一至三個雜原子。27、一種式(III)的化合物式(III)其中(a)R5為鹵素和取代或未取代的C1-C6烷基；并且(b)R11為H、鹵素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基和取代或未取代的苯基。28、一種式(IV)的化合物式(IV)其中(a)R11為H、鹵素、取代或未取代的C1-C6烷氧基、或者取代或未取代的C1-C6烷基。29、一種式(V)的化合物式(V)其中(a)R5為鹵素或者取代或未取代的C1-C6烷基；(b)R14和R15各自獨立地為H、鹵素、取代或未取代的苯氧基、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基；或者R14和R15與它們所連接的原子可以任選地形成五元或六元雜環(huán)，包括R14和R15所連接的原子，所述雜環(huán)含有選自N、O和S的一至三個雜原子。30、一種式(VI)的化合物式(VI)其中(a)R5為鹵素或者取代或未取代的C1-C6烷基；(b)Q為N、O或S，條件是當(dāng)Q為O或S時，R17不存在；(c)R17為H或烷基；(d)R18和R19各自獨立地選自H、鹵素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的苯基、和硝基；或者R18和R19與它們所連接的原子可以任選地形成碳環(huán)的芳環(huán)。31、一種式(VII)的化合物式(VII)其中(a)R5為鹵素或者C1-C6烷基；(b)R20為H或氧代；(c)R21和R22為H；或者R21和R22與它們所連接的原子可以任選地形成碳環(huán)的芳環(huán)、或者五元或六元雜環(huán)，包括R21和R22所連接的原子，所述雜環(huán)含有選自N、O和S的一至三個雜原子；并且(d)R23為H或氧代。32、一種式(VIII)的化合物式(VIII)其中(a)R5為鹵素或者C1-C6烷基；(b)R23和R24選自H、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的烷基羰基、甲酰基、氰基和取代或未取代的苯基氨基烷基；或者R23和R24與它們所連接的原子可以任選地形成碳環(huán)的芳環(huán)、或者五元或六元雜環(huán)，包括R23和R24所連接的原子，所述雜環(huán)含有選自N、O和S的一至三個雜原子；并且(c)R8為取代或未取代的羰基。33、根據(jù)權(quán)利要求1-32中任意一項所述的化合物，其中，所述化合物為大于約75％對映異構(gòu)體純的，或者其水合物、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、藥物學(xué)可接受的鹽、前藥、溶劑化物或者混合物。34、根據(jù)權(quán)利要求1-32中任意一項所述的化合物，其中，所述化合物為大于約90％對映異構(gòu)體純的，或者其水合物、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、藥物學(xué)可接受的鹽、前藥、溶劑化物或者混合物。35、一種藥物組合物，其包含一種或多種權(quán)利要求1-34的化合物，或者其水合物、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、藥物學(xué)可接受的鹽、前藥、溶劑化物或者混合物，以及藥物學(xué)可接受的賦形劑。36、一種藥物組合物，其包含選自化合物191-239的一種或多種化合物，或者所述一種或多種化合物的水合物、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、藥物學(xué)可接受的鹽、前藥、溶劑化物或者混合物，以及藥物學(xué)可接受的賦形劑。37、權(quán)利要求1-32中任意一項所述的化合物在制備藥物組合物中的應(yīng)用。38、根據(jù)權(quán)利要求37所述的應(yīng)用，其中，所述藥物組合物抑制VEGF的產(chǎn)生。39、根據(jù)權(quán)利要求37所述的應(yīng)用，其中，所述藥物組合物抑制血管發(fā)生。40、根據(jù)權(quán)利要求37所述的應(yīng)用，其中，所述藥物組合物用于治療癌癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、動脈粥樣硬化、肥胖癥、慢性炎癥或滲出性黃斑變性。41、根據(jù)權(quán)利要求40所述的應(yīng)用，其中，所述藥物組合物用于治療癌癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病或滲出性黃斑變性。42、根據(jù)權(quán)利要求41所述的應(yīng)用，其中，所述藥物組合物用于治療癌癥。43、根據(jù)權(quán)利要求41所述的應(yīng)用，其中，所述藥物組合物用于治療糖尿病性視網(wǎng)膜病。44、根據(jù)權(quán)利要求41所述的應(yīng)用，其中，所述藥物組合物用于治療滲出性黃斑變性。45、一種抑制患者體內(nèi)VEGF產(chǎn)生的方法，其包括向所述患者給藥VEGF抑制量的權(quán)利要求1-34中任意一項的化合物或者權(quán)利要求35-36中任意一項的藥物組合物。46、一種抑制患者血管發(fā)生的方法，其包括向所述患者給藥抗血管發(fā)生量的權(quán)利要求1-34中任意一項的化合物或者權(quán)利要求35-36中任意一項的藥物組合物。47、一種治療患者癌癥的方法，其包括向所述患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1-34中任意一項的化合物或者權(quán)利要求35-36中任意一項的藥物組合物。48、一種治療患者糖尿病性視網(wǎng)膜病的方法，其包括向所述患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1-34中任意一項的化合物或者權(quán)利要求35-36中任意一項的藥物組合物。49、一種治療患者滲出性黃斑變性的方法，其包括向所述患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1-34中任意一項的化合物或者權(quán)利要求35-36中任意一項的藥物組合物。50、一種治療患者類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，其包括向所述患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1-34中任意一項的化合物或者權(quán)利要求35-36中任意一項的藥物組合物。51、一種治療患者牛皮癬的方法，其包括向所述患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1-34中任意一項的化合物或者權(quán)利要求35-36中任意一項的藥物組合物。52、一種治療患者動脈粥樣硬化的方法，其包括向所述患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1-34中任意一項的化合物或者權(quán)利要求35-36中任意一項的藥物組合物。53、一種治療患者肥胖癥的方法，其包括向所述患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1-34中任意一項的化合物或者權(quán)利要求35-36中任意一項的藥物組合物。54、一種治療患者慢性炎癥的方法，其包括向所述患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1-34中任意一項的化合物或者權(quán)利要求35-36中任意一項的藥物組合物。55、根據(jù)權(quán)利要求45-54任一項所述的方法，其中，給藥化合物傳遞給所述患者選自化合物191-239的一種或多種化合物。全文摘要本發(fā)明涉及用于抑制血管生成的方法、化合物和組合物。更確切地說，本發(fā)明涉及用于抑制VEGF產(chǎn)生的方法、化合物和組合物。文檔編號A61K31/428GK101102765SQ200580046673公開日2008年1月9日申請日期2005年11月23日優(yōu)先權(quán)日2004年11月23日發(fā)明者W·J·倫諾克斯,齊紅彥,李德衡,崔珣奎,文榮春申請人:Ptc醫(yī)療公司