專利名稱：：雷沙吉蘭經(jīng)口崩解組合物的制作方法雷沙吉蘭經(jīng)口崩解組合物該申請(qǐng)要求2004年11月24日提出的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?0/630,918的利益，在這里將其內(nèi)容通過(guò)參考結(jié)合到該申請(qǐng)中。貫穿該申請(qǐng)，通過(guò)充分引用而參考多個(gè)出版物。將這些出版物的內(nèi)容在這里通過(guò)參考整體結(jié)合到該申請(qǐng)中，以便在這里更充分描述為技術(shù)人員所知的本領(lǐng)域狀態(tài)，其中所述本領(lǐng)域狀態(tài)到描述和申請(qǐng)專利的本發(fā)明的日期為止。
背景技術(shù)：
：美國(guó)專利號(hào)5,532,415,5,387,612，5,453,446,5,457,133,5,599,991，5,744,500，5,891,923,5,668,181,5,576,353，5，519，061，5,786,390,6,316,504和6,630,514，和PCT國(guó)際公布號(hào)WO95/11016和WO96/37199，公開了R(+)-炔丙基-l-氨基茚滿，也稱為雷沙吉蘭。已經(jīng)顯示雷沙吉蘭是B-形式單胺氧化酶的選擇性抑制劑，通過(guò)腦中MAO的抑制，用于治療帕金森病和多種其它病癥。例如在WO95/11016中公開了雷沙吉蘭的藥物劑型。然而，美國(guó)專利號(hào)6,126,968隨后公開了WO95/11016的劑型有無(wú)法接受的穩(wěn)定性，指出WO95/11016的實(shí)施例20在六個(gè)月的保存后含有3.08%的降解物。然后美國(guó)專利號(hào)6,126,968進(jìn)行提供雷沙吉蘭的某些備選劑型，意欲相對(duì)于WO95/11016的劑型提供改善的穩(wěn)定性。美國(guó)專利號(hào)6,129,968中公開的劑型是關(guān)于可攝取的片劑形式組合物。在利用單胺氧化酶抑制劑例如雷沙吉蘭的可攝取的形式中關(guān)注的主要來(lái)源是高血壓危險(xiǎn)期的風(fēng)險(xiǎn)，通常稱為"奶酪效應(yīng)。"(SimpsonG.M.andWhiteK.,"TyraminestudiesandthesafetyofMAOIdrugs",JC7/wP^cA/a^y(1984Jul)Vol.45(7pt2),59-91頁(yè))。該效應(yīng)是由外周MAO的抑制引起的(同前，在59頁(yè))。在胃中發(fā)現(xiàn)高濃度的外周MAO(同前，在59頁(yè))。因此，如果可以施用雷沙吉蘭而不在胃中吸收，則可以避免任何奶酪效應(yīng)的潛力。此外，帕金森病患者患有吞咽病癥，其阻止他們吞咽標(biāo)準(zhǔn)片劑或膠囊。(PotulskaA.，"SwallowingdisordersinParkinson'sdisease",尸a廠A77wow.swD^oW.(2003Aug)Vol.9(6)，349-53頁(yè))。該困難通過(guò)減少患者順從性妨礙它們的治療。如果不需要吞服片劑或膠囊，則患者將更可能順應(yīng)給藥方案。EP0814789公開了MAO-B抑制劑的制劑，其試圖解決一些已知的問(wèn)題。然而，EP0814789依賴MAO-B抑制劑制劑的冷凍干燥法，所述冷凍干燥法是昂貴的方法并導(dǎo)致產(chǎn)品的高脆碎度，還由于需要昂貴的特殊的泡罩包裝的包裝增加成本。發(fā)明概述本發(fā)明提供固體藥物組合物，所述固體藥物組合物包含雷沙吉蘭或雷沙吉蘭的藥用鹽、和具有至少兩種糖醇的非-絲狀微觀結(jié)構(gòu)的顆粒。本發(fā)明也提供一種固體藥物組合物，所述藥物組合物包含雷沙吉蘭或雷沙吉蘭的藥用鹽，崩解劑、流動(dòng)試劑和具有至少兩種糖醇的非絲狀微觀結(jié)構(gòu)的顆粒的混合物，補(bǔ)充的糖醇，補(bǔ)充的流動(dòng)試劑，和補(bǔ)充的崩解劑。本發(fā)明也提供一種固體藥物組合物，所述固體藥物組合物包含所述組合物的0.9重量％的甲磺酸雷沙吉蘭；所述組合物70重量％的崩解劑、流動(dòng)試劑和具有至少兩種糖醇的非絲狀微觀結(jié)構(gòu)的顆粒的混合物；所述組合物的21.6重量％的木糖醇；所述組合物0.2重量％的二氧化硅；所述組合物的1.5重量。/。的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(crosscarmelosesodium);所述組合物的2.8重量％的淀粉；所述組合物0.7重量％的增香劑；所述組合物的0.3重量％的甜味劑；和所述組合物2重量％的硬脂酰延胡索酸鈉。本發(fā)明也提供一種固體藥物組合物，所述固體藥物組合物包含所述組合物的2.1重量％的甲磺酸雷沙吉蘭；所述組合物63.3重量％的崩解劑、流動(dòng)試劑和具有至少兩種糖醇的非絲狀微觀結(jié)構(gòu)的顆粒的混合物；所述組合物的25.7重量％的木糖醇；所述組合物0.3重量％的二氧化硅；所述組合物的1.7重量％的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；所述組合物的3.3重量％的淀粉;所述組合物1.1重量％的增香劑；所述組合物的0.5重量％的甜味劑；和所述組合物2重量％的硬脂酰延胡索酸鈉。本發(fā)明也提供一種固體藥物組合物，所述固體藥物組合物包含3,12mg甲磺酸雷沙吉蘭；245mg崩解劑、流動(dòng)試劑和具有至少兩種糖醇的非絲狀微觀結(jié)構(gòu)的顆粒的混合物；77.276mg木糖醇；0.6mg二氧化硅；5.25mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；10.0mg淀粉；2.334mg增香劑；l.Omg甜味齊lJ;和6.8mg硬脂酰延胡索酸鈉。本發(fā)明也提供固體藥物組合物，所述固體藥物組合物包含3.12mg甲磺酸雷沙吉蘭；94.75mg崩解劑、流動(dòng)試劑和具有至少兩種糖醇的非絲狀微觀結(jié)構(gòu)的顆粒的混合物；38.64mg木糖醇；0.45mg二氧化硅；2.265mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；5.0mg淀粉；1.665mg增香劑;0.75mg甜味劑;和3.0mg硬脂酰延胡索酸鈉。本發(fā)明也提供固體藥物組合物，所述固體藥物組合物包含雷沙吉蘭或雷沙吉蘭的藥用鹽和糖醇，該固體藥物組合物在50秒內(nèi)在人口腔中崩解。本發(fā)明也提供固體藥物組合物，所述固體藥物組合物包含雷沙吉蘭或雷沙吉蘭的藥用鹽，其是非凍干的，該固體藥物組合物在50秒內(nèi)在人口腔中崩解。本發(fā)明也提供一種固體藥物組合物，所述固體藥物組合物包含雷沙吉蘭或雷沙吉蘭的藥用鹽，其是無(wú)乳糖的，該固體藥物組合物在50秒內(nèi)在人口腔中崩解。本發(fā)明也提供一種固體藥物組合物，所述固體藥物組合物包含雷沙吉蘭或雷沙吉蘭的藥用鹽，其是無(wú)微晶纖維素的，該固體藥物組合物在50秒內(nèi)在人口腔中崩解。本發(fā)明也提供一種固體藥物組合物，所述固體藥物組合物包含雷沙吉蘭或雷沙吉蘭的藥用鹽，其是無(wú)硬脂酸鎂的，該固體藥物組合物在50秒內(nèi)在人口腔中崩解。本發(fā)明還提供治療被帕金森病折磨的受試者的方法，所述方法包含將治療有效量的固體藥物組合物施用到所述受試者，從而治療所述受試者。本發(fā)明提供制造固體藥物組合物的方法，所述方法包含將雷沙吉蘭或雷沙吉蘭的藥用鹽，與崩解劑、流動(dòng)試劑、和具有至少兩種糖醇的非絲狀微觀結(jié)構(gòu)的顆粒的混合物混合。本發(fā)明也提供制造固體藥物組合物的方法，所述方法包含將3.12mg甲磺酸雷沙吉蘭；245mg崩解劑、流動(dòng)試劑和具有至少兩種糖醇的非絲狀微觀結(jié)構(gòu)的顆粒的混合物；77.276mg木糖醇；0.6mg二氧化硅；5.25mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；10.0mg淀粉；2.334mg增香劑；l.Omg甜味劑；和6.8mg硬脂酰延胡索酸鈉混合。本發(fā)明還提供制造固體藥物組合物的方法，所述方法包含3.12mg甲磺酸雷沙吉蘭；94.75mg崩解劑、流動(dòng)試劑和具有至少兩種糖醇的非絲狀微觀結(jié)構(gòu)的顆粒的混合物；38.64mg木糖醇；0.45mg二氧化硅；2.265mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；5.0mg淀粉；1.665mg增香劑;0.75mg甜味劑;和3.0mg硬脂酰延胡索酸鈉混合。發(fā)明詳述本發(fā)明提供固體藥物組合物，所述固體藥物組合物包含雷沙吉蘭或雷沙吉蘭的藥用鹽、和具有至少兩種糖醇的非-絲狀微觀結(jié)構(gòu)的顆粒。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述至少兩種糖醇選自由甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇和乳糖醇組成的組。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述至少兩種糖醇選自由甘露糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇和木糖醇組成的組。在又一個(gè)實(shí)施方案中，所述至少兩種糖醇是甘露糖醇和山梨糖醇。在一個(gè)實(shí)施方案中，具有非絲狀微觀結(jié)構(gòu)的顆粒的量是所述組合物的50重量％至75重量％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，具有非絲狀微觀結(jié)構(gòu)的顆粒的量是所述組合物的50重量％至70重量％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，具有非絲狀微觀結(jié)構(gòu)的顆粒的量是所述組合物的50重量％至65重量％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，具有非絲狀微觀結(jié)構(gòu)的顆粒的量是所述組合物的50重量％至60重量％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，具有非絲狀微觀結(jié)構(gòu)的顆粒的量是所述組合物的55重量％至75重量％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，具有非絲狀微觀結(jié)構(gòu)的顆粒的量是所述組合物的55重量％至70重量％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，具有非絲狀微觀結(jié)構(gòu)的顆粒的量是所述組合物的55重量％至60重量％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，具有非絲狀微觀結(jié)構(gòu)的顆粒的量是所述組合物的55重量％至65重量％。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述固體藥物組合物還包含崩解劑。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述崩解劑是高嶺土、粉末糖、羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯酮、海藻酸鈉、或這些中任何的混合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述崩解劑是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯酮、或所述兩者的混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，崩解劑的量是所述組合物的5重量％至15重量％。在一個(gè)實(shí)施方案中，崩解劑的量是所述組合物的5重量％至10重量％。在一個(gè)實(shí)施方案中，崩解劑的量是所述組合物的5重量％至15重量％。在一個(gè)實(shí)施方案中，崩解劑的量是所述組合物的6重量％至13重量％。在一個(gè)實(shí)施方案中，崩解劑的量是所述組合物的7重量％至10重量％。在一個(gè)實(shí)施方案中，崩解劑的量是所述組合物的8重量％至10重量％。在一個(gè)實(shí)施方案中，崩解劑的量是所述組合物的7重量％至9重量％。在一個(gè)實(shí)施方案中，崩解劑的量是所述組合物的8重量％。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述固體藥物組合物還包含補(bǔ)充的糖醇。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述補(bǔ)充的糖醇是甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇或乳糖醇。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述補(bǔ)充的糖醇是木糖醇。在一個(gè)實(shí)施方案中，補(bǔ)充的糖醇的量是所迷組合物的20重量％至30重量％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述固體藥物組合物還包含潤(rùn)滑劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述潤(rùn)滑劑是硬脂酰延胡索酸鈉。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述固體藥物組合物是片劑的形式。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述固體藥物組合物是膠囊、膠囊形片劑、壓縮丸劑、包衣丸劑、糖衣丸、小藥囊、硬質(zhì)明膠膠囊或溶解條的形式。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述固體藥物組合物的特征在于脆碎度等于或小于1°/。。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述固體藥物組合物的特征在于脆碎度等于或小于0.5%。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述固體藥物組合物的特征在于脆碎度等于或小于0.2%。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述固體藥物組合物是非凍干的形式。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述固體藥物組合物是無(wú)乳糖的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述固體藥物組合物是無(wú)微晶纖維素的。在又一個(gè)的實(shí)施方案中，所述固體藥物組合物是無(wú)硬脂酸鎂的。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述固體藥物組合物在50秒內(nèi)在人口腔中崩解。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述固體藥物組合物在45秒內(nèi)在人口腔中崩解。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述固體藥物組合物在40秒內(nèi)在人口腔中崩解。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述固體藥物組合物在35秒內(nèi)在人口腔中崩解。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述固體藥物組合物在30秒內(nèi)在人口腔中崩解。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述固體藥物組合物在25秒內(nèi)在人口腔中崩解。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述固體藥物組合物在20秒內(nèi)在人口腔中崩解。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述固體藥物組合物在15秒內(nèi)在人口腔中崩解。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述固體藥物組合物在IO秒內(nèi)在人口腔中崩解。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述雷沙吉蘭的藥用鹽是甲磺酸雷沙吉蘭。本發(fā)明也提供一種固體藥物組合物，所述藥物組合物包含雷沙吉蘭或雷沙吉蘭的藥用鹽，崩解劑、流動(dòng)試劑和具有至少兩種糖醇的非絲狀微觀結(jié)構(gòu)的顆粒的混合物，補(bǔ)充的糖醇，補(bǔ)充的流動(dòng)試劑，和補(bǔ)充的崩解劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，具有非絲狀微觀結(jié)構(gòu)的顆粒的至少兩種糖醇選自由甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇和乳糖醇組成的組。在另一個(gè)實(shí)施方案中，具有非絲狀微觀結(jié)構(gòu)的顆粒的至少兩種糖醇選自由甘露糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇和木糖醇組成的組。在又一個(gè)實(shí)施方案中，具有非絲狀微觀結(jié)構(gòu)的顆粒的至少兩種糖醇是甘露糖醇和山梨糖醇。在一個(gè)實(shí)施方案中，具有非絲狀微觀結(jié)構(gòu)的顆粒的量是所述組合物的50重量％至75重量％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，具有非絲狀微觀結(jié)構(gòu)的顆粒的量是所述組合物的55重量％至65重量％。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述補(bǔ)充的崩解劑是高嶺土、粉末糖、羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯酮、海藻酸鈉、或這些中任何的混合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述崩解劑是交聯(lián)聚乙烯吡咯酮并且所述補(bǔ)充的崩解劑是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。在一個(gè)實(shí)施方案中，補(bǔ)充的崩解劑的量是所述組合物的0.5重量％至5重量％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，補(bǔ)充的崩解劑的量是所述組合物的0.5重量％至4.5重量％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，補(bǔ)充的崩解劑的量是所述組合物的0.5重量％至4.0重量％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，補(bǔ)充的崩解劑的量是所述組合物的0.5重量％至3.5重量%。在另一個(gè)實(shí)施方案中，補(bǔ)充的崩解劑的量是所述組合物的0.5重量％至3.0重量％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，補(bǔ)充的崩解劑的量是所述組合物的0.5重量％至2.5重量％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，補(bǔ)充的崩解劑的量是所述組合物的0.5重量％至2.0重量％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，補(bǔ)充的崩解劑的量是所述組合物的0.5重量％至1.5重量％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，補(bǔ)充的崩解劑的量是所述組合物的1.0重量％至4.5重量％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，補(bǔ)充的崩解劑的量是所述組合物的1.0重量％至4.0重量％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，補(bǔ)充的崩解劑的量是所述組合物的1.0重量％至3.5重量％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，補(bǔ)充的崩解劑的量是所述組合物的1.0重量％至3.0重量%。在另一個(gè)實(shí)施方案中，補(bǔ)充的崩解劑的量是所述組合物的1.0重量％至2.5重量％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，補(bǔ)充的崩解劑的量是所述組合物的1.0重量％至2.0重量％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，補(bǔ)充的崩解劑的量是所述組合物的1.0重量％至1.5重量％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，補(bǔ)充的崩解劑的量是所述組合物的1.5重量％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，補(bǔ)充的崩解劑的量是所述組合物的1.7重量％。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述流動(dòng)試劑是二氧化硅，并且所述補(bǔ)充的流動(dòng)試劑是二氧化硅。所述流動(dòng)試劑可以是膠態(tài)二氧化硅、凝膠二氧化硅、沉淀的二氧化硅或其組合。在另一個(gè)實(shí)施方案中，補(bǔ)充的流動(dòng)試劑的量是所述組合物的O.l至1.0重量％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，補(bǔ)充的流動(dòng)試劑的量是所述組合物的O.l至0.9重量％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，補(bǔ)充的流動(dòng)試劑的量是所述組合物的O.l至0.8重量％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，補(bǔ)充的流動(dòng)試劑的量是所述組合物的'0.1至0.7重量％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，補(bǔ)充的流動(dòng)試劑的量是所述組合物的0.1至0.6重量％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，補(bǔ)充的流動(dòng)試劑的量是所述組合物的0.1至0.5重量％。在又一個(gè)實(shí)施方案中，補(bǔ)充的流動(dòng)試劑的量是所述組合物的0.2重量％。在又一個(gè)實(shí)施方案中，補(bǔ)充的流動(dòng)試劑的量是所述組合物的0.3重量％。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述補(bǔ)充的糖醇是甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇或乳糖醇。在又一個(gè)實(shí)施方案中，所述補(bǔ)充的糖醇是木糖醇。在一個(gè)實(shí)施方案中，補(bǔ)充的糖醇的量是所述組合物的20重量％至30重量％。在又一個(gè)實(shí)施方案中，補(bǔ)充的糖醇的量是所述組合物的21.6重量％。在又一個(gè)實(shí)施方案中，補(bǔ)充的糖醇的量是所述組合物的25.7重量％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述固體藥物組合物還包含潤(rùn)滑劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述潤(rùn)滑劑是硬脂酰延胡索酸鈉。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述固體藥物組合物是片劑的形式。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述固體藥物組合物是膠囊、膠囊形片劑、壓縮丸劑、包衣丸劑、糖衣丸、小藥囊、硬質(zhì)明膠膠囊或溶解條的形式。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述固體藥物組合物的特征在于脆碎度等于或小于1%。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述固體藥物組合物的特征在于脆碎度等于或小于0.5%。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述固體藥物組合物的特征在于脆碎度等于或小于0.2%。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述固體藥物組合物是非凍干的形式。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述固體藥物組合物是無(wú)乳糖的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述固體藥物組合物是無(wú)微晶纖維素的。在另一個(gè)的實(shí)施方案中，所述固體藥物是無(wú)硬脂酸鎂的。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述固體藥物組合物在50秒內(nèi)在人口腔中崩解。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述固體藥物組合物在45秒內(nèi)在人口腔中崩解。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述固體藥物組合物在40秒內(nèi)在人口腔中崩解。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述固體藥物組合物在35秒內(nèi)在人口腔中崩解。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述固體藥物組合物在30秒內(nèi)在人口腔中崩解。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述固體藥物組合物在25秒內(nèi)在人口腔中崩解。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述固體藥物組合物在20秒內(nèi)在人口腔中崩解。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述固體藥物組合物在15秒內(nèi)在人口腔中崩解。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述固體藥物組合物在IO秒內(nèi)在人口腔中崩解。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述雷沙吉蘭的藥用鹽是甲磺酸雷沙吉蘭。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述固體藥物組合物是包含lmg雷沙吉蘭的單位劑型。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述固體藥物組合物是包含2mg雷沙吉蘭的單位劑型。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述固體藥物組合物是包含1.56mg甲磺酸雷沙吉蘭的單位劑型。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述固體藥物組合物是包含3.12mg甲磺酸雷沙吉蘭的單位劑型。本發(fā)明也提供一種固體藥物組合物，所述固體藥物組合物包含所述組合物的0.9重量％的甲磺酸雷沙吉蘭；所述組合物70重量％的崩解劑、流動(dòng)試劑和具有至少兩種糖醇的非絲狀微觀結(jié)構(gòu)的顆粒的混合物；所述組合物的21.6重量％的木糖醇；所述組合物0.2重量％的二氧化硅；所述組合物的1.5重量％的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；所述組合物的2.8重量％的淀粉；所述組合物0.7重量％的增香劑；所述組合物的0.3重量％的甜味劑；和所述組合物2重量％的硬脂酰延胡索酸鈉。本發(fā)明也提供一種固體藥物組合物，所述固體藥物組合物包含所述組合物的2.1重量％的甲磺酸雷沙吉蘭；所述組合物63.3重量％的崩解劑、流動(dòng)試劑和具有至少兩種糖醇的非絲狀微觀結(jié)構(gòu)的顆粒的混合物；所述組合物的25.7重量％的木糖醇；所述組合物0.3重量％的二氧化硅；所述組合物的1.7重量％的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；所述組合物的3.3重量％的淀粉；所述組合物1.1重量％的增香劑；所述組合物的0.5重量％的甜味劑；和所述組合物2重量％的硬脂酰延胡索酸鈉。本發(fā)明也提供一種固體藥物組合物，所述固體藥物組合物包含3.12mg甲磺酸雷沙吉蘭；245mg崩解劑、流動(dòng)試劑和具有至少兩種糖醇的非絲狀微觀結(jié)構(gòu)的顆粒的混合物；77.276mg木糖醇；0.6mg二氧化硅；5.25mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；10.0mg淀粉；2.334mg增香劑;l.Omg甜味劑;和6.8mg硬脂酰延胡索酸鈉。本發(fā)明也提供固體藥物組合物，所述固體藥物組合物包含3.12mg甲磺酸雷沙吉蘭；94.75mg崩解劑、流動(dòng)試劑和具有至少兩種糖醇的非絲狀微觀結(jié)構(gòu)的顆粒的混合物；38.64mg木糖醇；0.45mg二氧化硅；2.265mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；5.0mg淀粉；1.665mg增香劑；0.75mg甜味齊U;禾口3.0mg硬脂酰延胡索酸鈉。本發(fā)明也提供一種固體藥物組合物，所述固體藥物組合物包含雷沙吉蘭或雷沙吉蘭的藥用鹽和糖醇，該固體藥物組合物在50秒內(nèi)在人口腔中本發(fā)明也提供一種固體藥物組合物，所述固體藥物組合物包含雷沙吉蘭或雷沙吉蘭的藥用鹽，其是非凍干的，該固體藥物組合物在50秒內(nèi)在人口腔中崩解。本發(fā)明也提供一種固體藥物組合物，所述固體藥物組合物包含雷沙吉蘭或雷沙吉蘭的藥用鹽，其是無(wú)乳糖的，該固體藥物組合物在50秒內(nèi)在人口腔中崩解。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述固體藥物組合物是非凍干的形式。本發(fā)明也提供一種固體藥物組合物，所述固體藥物組合物包含雷沙吉蘭或雷沙吉的藥用鹽，其是無(wú)微晶纖維素的，該固體藥物組合物在50秒內(nèi)在人口腔中崩解。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述固體藥物組合物是非凍干的形式。本發(fā)明也提供一種固體藥物組合物，所述固體藥物組合物包含雷沙吉蘭或雷沙吉蘭的藥用鹽，其是無(wú)硬脂酸鎂的，該固體藥物組合物在50秒內(nèi)在人口腔中崩解。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述固體藥物組合物是非凍干的形式。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述固體藥物組合物具有4-13kPa的硬度。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述固體藥物組合物的顆粒是至少兩種糖醇的共加工的顆粒。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述顆粒是至少兩種糖醇的共噴霧干燥的顆粒。本發(fā)明還提供治療被帕金森病折磨的受試者的方法，所述方法包含將治療有效量的固體藥物組合物施用到所述受試者，從而治療所述受試者。本發(fā)明提供制造固體藥物組合物的方法，所述方法包含將雷沙吉蘭或雷沙吉蘭的藥用鹽，與崩解劑、流動(dòng)試劑、和具有至少兩種糖醇的非絲狀微觀結(jié)構(gòu)的顆粒的混合物混合。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法還包含將補(bǔ)充的糖醇、補(bǔ)充的流動(dòng)試劑和補(bǔ)充的崩解劑混合。本發(fā)明也提供制造固體藥物組合物的方法，所述方法包含將3.12mg甲磺酸雷沙吉蘭；245mg崩解劑、流動(dòng)試劑和具有至少兩種糖醇的非絲狀微觀結(jié)構(gòu)的顆粒的混合物；77.276mg木糖醇；0.6mg二氧化硅；5.25mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉;10.0mg淀粉；2.334mg增香劑;l.Omg甜味劑;和6.8mg硬脂酰延胡索酸鈉混合。本發(fā)明還提供制造固體藥物組合物的方法，所述方法包含將3.12mg甲磺酸雷沙吉蘭；94.75mg崩解劑、流動(dòng)試劑和具有至少兩種糖醇的非絲狀微觀結(jié)構(gòu)的顆粒的混合物；38.64mg木糖醇；0.45mg二氧化硅；2.265mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；5.0mg淀粉；1.665mg增香劑；0.75mg甜味劑；和3.0mg硬脂酰延胡索酸鈉混合。上述固體藥物組合物的全部實(shí)施方案可以是本發(fā)明任何固體藥物組合物的實(shí)施方案。本發(fā)明提供避免雷沙吉蘭在胃中吸收并且不需要吞服片劑的方法，所述方法通過(guò)在抵達(dá)胃以前將雷沙吉蘭吸收到身體中來(lái)進(jìn)行。這樣的雷沙吉蘭吸收可以伴隨著與口腔的、舌下的、咽部的和/或食道的粘膜的接觸。為了完成這個(gè)，本發(fā)明公開了設(shè)計(jì)成在口腔內(nèi)快速分散的口服組合物，以容許雷沙吉蘭與口腔的、舌下的、咽部的和/或食道的粘膜的最大接觸。在雷沙吉蘭的現(xiàn)有技術(shù)制劑中沒有公開這樣的組合物。雷沙吉蘭的藥用鹽可以是甲磺酸鹽、馬來(lái)酸鹽、延胡索酸鹽、酒石酸鹽、氫溴酸鹽、esylate、對(duì)-甲苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽或硫酸鹽。在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述鹽是甲磺酸鹽、esylate或硫酸鹽。在還更優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述鹽是甲磺酸鹽。在該申請(qǐng)的上下文內(nèi)，"崩解劑"是在片劑的藥物制劑中使用的試劑，在與水分接觸時(shí)所述崩解劑引起片劑的藥物制劑崩解并釋放它們的醫(yī)藥物質(zhì)。優(yōu)選地，在50秒內(nèi)，優(yōu)選在40秒內(nèi)，更優(yōu)選在30秒內(nèi)，甚至更優(yōu)選在20秒內(nèi)，所述片劑在口腔中快速崩解。在該申請(qǐng)的上下文之內(nèi)，將"糖醇"定義為具有不超過(guò)一個(gè)附著于每個(gè)碳原子的羥基的多羥基醇，由糖的羰基還原成羥基而形成。糖醇的實(shí)例包括甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇和乳糖醇。在其它效果中，糖醇增加本發(fā)明組合物的令人愉悅的味道，并且便于口腔中的迅速崩解。由于它們的吸熱溶解性質(zhì)，糖醇也在溶解時(shí)的口腔中提供涼爽感覺，因此有助于掩蔽不良味道的有效成分及其他賦形劑的味道。崩解增強(qiáng)劑賦形劑諸如PharmaburstTMCl可以用于增強(qiáng)崩解速率。Pharmaburst是容易使用的快速溶解遞送平臺(tái)，其可以容易地與活性成分配制。PharmaburstTM是與特定賦形劑共加工的賦形劑體系，其容許迅速崩解和對(duì)于打孔表面的低附著力。制劑中需要的PharmaburstTM的量將取決于活性成分的類型和每一片劑所需的成分的量。PharmaburstTM是光滑的和乳脂狀的并且有助于掩蔽有效成分的味道和砂性。PharmaburstTM包含糖醇(像甘露糖醇、麥芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇)，崩解劑(像交聯(lián)羧甲基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯酮)和二氧化硅。PharmaburstCl是利用下列USP/EP賦形劑制造的:<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>特定的快速溶解的賦形劑包括共噴霧干燥的體系，所述體系包含如WO03/051338中公開的糖醇和崩解劑，通過(guò)參考全部結(jié)合于此。下列用于迅速溶解的在制劑中使用的快速溶解賦形劑體系的實(shí)例公開在國(guó)際申請(qǐng)公開號(hào)WO03/051338中。劑型實(shí)施例編號(hào)1:將547.48克由甘露糖醇和山梨醇以90:10比例組成的共加工糖類體系(SPIPhannaInc.NewCastle,DE)，61.00克Polyplastadone-XL(ISPTechnologies,Wayne，NJ)禾D1.53克Syloid244FP(W.R.Grace&Co"ColumbiaMD)的混合物在TurbulaMixer中共混10分鐘。劑型實(shí)施例編號(hào)2:將547.48克由甘露糖醇和山梨醇以80:20比例組成的共加工糖類體系(SPIPharmaInc.NewCastle,DE)，61.00克Polyplastadone-XL(ISPTechnologies,Wayne,NJ)和1.53克Syloid244FP(W.R.Grace&Co.，ColumbiaMD)的混合物在TurbulaMixer中共混10分鐘。在該申請(qǐng)的上下文之內(nèi)，"共加工的"指一起加工至少兩種糖醇以制造具有非絲狀微觀結(jié)構(gòu)的顆粒產(chǎn)品。"共加工的糖類"是從至少兩種多元醇一起加工以制造單一產(chǎn)物而得到的。"共加工的糖類體系"是共加工的糖類和至少一種崩解劑。PolyplasdoneXL-10崩解劑是合成的、不可溶的、但是快速可膨脹的、交聯(lián)的N-乙烯基-2-吡咯烷酮的均聚物。它符合對(duì)于交聯(lián)吡咯烷酮的USP/NF、PhEur和JPE藥典的專論。PolyplasdoneXL-10崩解劑具有小的顆粒大小和狹窄的顆粒大小分布，其對(duì)于快速溶解和咀嚼片提供光滑的口感。大顆粒趨于導(dǎo)致許多患者感到討厭的砂質(zhì)口感。因此，在口腔中感受不到的較小顆粒是優(yōu)選的。當(dāng)相比于其它崩解劑時(shí)，PolyplasdoneXL-10崩解劑的平均粒度顯著是更低的。另外，PolyplasdoneXL-10崩解劑的狹窄的顆粒大小分布使可以引起砂質(zhì)口感的大顆粒的存在最小化。這些好處在快速溶解和一般含有高水平崩解劑的咀嚼片中是特別重要的。當(dāng)引入到水中時(shí)，PolyplasdoneXL-10崩解劑迅速將水通過(guò)毛細(xì)作用吸到它的毛細(xì)管中并溶脹，其導(dǎo)致迅速的片劑崩解。Syloid244FP二氧化硅是無(wú)嗅、無(wú)味的并且符合USP/NF禾QFoodChemicalCodex(FCC)對(duì)于二氧化硅的測(cè)試要求。Syloid244FP二氧化硅是最高純度的，因?yàn)樗?9.6%的Si02。Syloid244FP具有高的吸收容量，能夠在液體中吸收高達(dá)其重量的三倍。它是一種微粉化的自由流動(dòng)粉末，其在液體中是透明且無(wú)色的。Syloid244FP除了在HF和強(qiáng)堿例如NaOH中之外是不溶的，并且是完全惰性的。在該申請(qǐng)的上下文之內(nèi)，"具有非絲狀微觀結(jié)構(gòu)的顆粒"可以是壓縮的固體形態(tài)的一部分，例如片劑，其中通過(guò)利用標(biāo)準(zhǔn)制片技術(shù)的壓縮或壓實(shí)將具有非絲狀微觀結(jié)構(gòu)的顆粒附聚到這樣的固體劑型中。因而，附聚的顆粒在這里是指可以緊密聚集在壓縮或壓實(shí)的固體劑型中的"顆粒"。崩解測(cè)試可以利用公開在美國(guó)藥典TheNationalFormulary,RockvilleMD.,TheUnitedStatesPharmacopeialConvention,Inc.,2004Edition.的701節(jié)2302頁(yè)上的舌下片劑的USP崩解測(cè)試確定在口腔中的崩解時(shí)間。提供該測(cè)試以確定與單獨(dú)專著中表明的崩解限制的順從性，不同之處在于，在那里標(biāo)記表明，片劑或膠囊是為用作藥片設(shè)計(jì)的，或者是咀嚼的，或者設(shè)計(jì)作為改性的-釋方義齊U型(見UnitedStatesPharinacopeia.TheNationalFormulary,DrugRelease<724>)。為了該測(cè)試的目的，崩解不意味著單元乃至它的有效組分的完全溶解。將完全崩解定義為下列狀態(tài)，其中所述單元的任何殘基，除不溶包衣或膠囊殼的片段之外，在測(cè)試裝置篩上殘留的是沒有可觸知堅(jiān)硬核心的軟性物質(zhì)。USP崩解測(cè)試用的裝置所述裝置由籃-架(basket-rack)組件組成，一種用于浸沒流體的lOOO-mL、低形式的燒杯，高度138至155mm并且具有97至110mm的內(nèi)徑，一種用于在35。和39。之間加熱所述流體的恒溫裝置，和用于以每分鐘29和32循環(huán)之間的恒定頻率速率通過(guò)不小于5.3cm并且不超過(guò)5.7cm的距離增加和降低浸沒流體中的籃的設(shè)備。所述容器中的流體體積是這樣的，即在那向上沖程的最高點(diǎn)，所述金屬絲篩目在所述流體表面下面保持至少2.5cm,并且在向下沖程時(shí)下降到不小于距離所述容器底部的2.5cm。向上沖程所需時(shí)間等于向下沖程所需的時(shí)間，并且沖程方向的改變是平滑轉(zhuǎn)換，而不是突然的運(yùn)動(dòng)逆轉(zhuǎn)。所述籃-架組件沿著它的軸垂直移動(dòng)。不存在偏離垂線的明顯的軸水平運(yùn)動(dòng)或移動(dòng)?；@-架組件所述籃-架組件由六個(gè)開放末端的透明管組成，每個(gè)長(zhǎng)7.75±0.25cm并且具有20.7至23mm的內(nèi)徑和1.0至2.8mm厚的壁；通過(guò)兩個(gè)塑料板將所述管保持在垂直位置，每個(gè)直徑為8.8至9.2cm和5至7mm厚，具有六個(gè)孔，每個(gè)直徑為22至26mm，距離所述板中心等距離并且彼此等間隔。附著于下部板表面下的是編織的不銹鋼金屬絲布，其具有平常的正方形編織，具有1.8-至2.2-mm篩目縫隙并且具有0.63±0.03mm的金屬絲直徑。利用三個(gè)穿過(guò)兩個(gè)塑料板的螺栓組裝并剛性保持所述裝置的零件。提供適合的設(shè)備以利用它的軸上的點(diǎn)將所述籃-架組件掛在升高和降低器件上。只要保持玻璃管的規(guī)格和篩網(wǎng)篩目大小，就可以稍微改變所述籃-架組件的設(shè)計(jì)。圓盤圓盤的用途僅在專論中說(shuō)明的地方是準(zhǔn)許的。如果在單獨(dú)的專論中說(shuō)明，每個(gè)管擁有9.5士0.15mm厚和20.7±0.1.5mm直徑為的圓柱狀圓盤。所述圓盤用適合的、透明的比重為1.18和1.20之間的塑性材料制成。五個(gè)平行的2mm孔在所述圓柱末端之間延伸。所述孔之一在圓柱狀軸上居中。另外的孔在垂直于軸并相互平行的假想線上距離所述軸是6mm居中的。四個(gè)相同的梯形形狀的平面切入所述圓柱的壁，幾乎垂直于所述圓柱的末端。所述梯形形狀是對(duì)稱的；它的平行側(cè)面與所述圓柱的末端重合并且平行于連接距離所述圓柱軸6mm的兩個(gè)相鄰孔中心的假想線。所述圓柱底部上的梯形的平行側(cè)面具有1.6mm的長(zhǎng)度，并且它的中心位于距圓柱圓周1.8mm的深度。所述圓柱頂部上的梯形的平行側(cè)面具有9.4士0.2mm的長(zhǎng)度，并且它的中心位于距圓柱圓周2.6士0.1mm的深度。所述圓盤的全部表面是平滑的。如果圓盤的用途在單獨(dú)的專論中說(shuō)明，則將圓盤添加到每個(gè)管，并且在下列程序下指導(dǎo)下運(yùn)行所述裝置。USP崩解測(cè)試的程序無(wú)包衣的片劑-將1個(gè)片劑放在所述籃的六個(gè)管的每一個(gè)中并且運(yùn)行所述裝置，利用保持在37士2。的水作為浸沒流體，除非另外在單獨(dú)的專論中說(shuō)明。在所述專論中說(shuō)明的時(shí)間限制的結(jié)尾，將所述籃從流體升起，并且觀察所述片劑全部片劑已經(jīng)完全崩解。如果1或2個(gè)片劑沒有完全崩解，在另外12個(gè)片劑上重復(fù)所述測(cè)試全部18個(gè)測(cè)試片劑的不小于16個(gè)完全崩解。普通的包衣片劑-對(duì)于無(wú)包衣片劑應(yīng)用該測(cè)試，將所述裝置運(yùn)轉(zhuǎn)單獨(dú)專論中所說(shuō)明的時(shí)間。延時(shí)釋放(腸衣)片劑-將1個(gè)片劑放在所述籃的六個(gè)管的每一個(gè)中并且，如果所述片劑具有可溶解的外部包衣，則在室溫下將所述籃在水中浸漬5分鐘。利用保持在37±2°的模擬胃流體TS作為所述浸漬流體運(yùn)行所述裝置。在模擬胃流體TS中操作1小時(shí)以后，將所述籃從流體升起并觀察所述片劑所述片劑不顯示崩解、破裂、或軟化的跡象。利用保持在37±2°的模擬腸內(nèi)流體TS作為浸漬流體，將所述裝置運(yùn)行專論中所說(shuō)明的時(shí)間。將所述籃從流體升起，并觀察所述片劑全部片劑完全崩解。如果1或2個(gè)片劑沒有完全崩解，在另外12個(gè)片劑上重復(fù)所述測(cè)試全部18個(gè)測(cè)試片劑的不小于16個(gè)完全崩解。含服片劑-對(duì)于無(wú)包衣的片劑應(yīng)用所述測(cè)試。在4小時(shí)后，從流體升起所述籃，并觀察所述片劑全部片劑已經(jīng)崩解。如果1或2個(gè)片劑沒有完全崩解，在另外12個(gè)片劑上重復(fù)所述測(cè)試全部18個(gè)測(cè)試片劑的不小于16個(gè)完全崩解。舌下片劑-對(duì)于無(wú)包衣的片劑應(yīng)用所述測(cè)試。在單獨(dú)專論中說(shuō)明的時(shí)間限制內(nèi)觀察所述片劑全部片劑已經(jīng)崩解。如果1或2個(gè)片劑沒有完全崩解，在另外12個(gè)片劑上重復(fù)所述測(cè)試全部測(cè)試片劑的不小于16個(gè)完全崩解。硬質(zhì)明膠膠囊-對(duì)于無(wú)包衣片劑應(yīng)用所述測(cè)試。將可移動(dòng)的金屬絲布附到所述籃-架組件上板的表面，所述金屬絲布具有1.8-2.2-mm篩目縫隙和0.60至0.655mm金屬絲直徑的普通正方形編織，如在籃-架組件下所描述。在單獨(dú)專論中所說(shuō)明的時(shí)間限制內(nèi)觀察所述膠囊除了來(lái)自膠囊殼的片段，全部膠囊已經(jīng)崩解。如果1或2個(gè)膠囊沒有完全崩解，在另外12個(gè)膠囊上重復(fù)所述測(cè)試全部18個(gè)測(cè)試膠囊的不小于16個(gè)完全崩解。碎脆度在該申請(qǐng)的上下文之內(nèi)，將"脆碎度"定義為粉碎破裂成較小顆粒的趨勢(shì)。根據(jù)TheUnitedStatesPharmacopeia.TheNationalFormulary,RockvilleMD.,TheUnitedStatesPharmacopeialConvention,Inc.,2004Edition.的1216節(jié)2621-2622頁(yè)上公開的片劑用USPFriabilityTest測(cè)試所述碎脆度。該測(cè)試為壓縮的無(wú)包衣片劑的脆碎度測(cè)定提供準(zhǔn)則。在1216節(jié)存在的測(cè)試程序一般適用于大多數(shù)的壓縮片劑。所述脆碎度測(cè)試方法利用283和291mm之間內(nèi)徑和36和40mm之間深度的透明合成聚合物的轉(zhuǎn)鼓，其具有拋光的內(nèi)表面，并且不進(jìn)行靜態(tài)疊加。所述轉(zhuǎn)鼓的一個(gè)側(cè)面是可移動(dòng)的。所述片劑按照具有75.5和85.5mm之間的內(nèi)部半徑的彎曲投影在轉(zhuǎn)鼓的每一次轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)翻滾，所述內(nèi)部半徑從所述轉(zhuǎn)鼓中間延伸到外壁。將所述轉(zhuǎn)鼓附著于以25±1rpm旋轉(zhuǎn)的設(shè)備的水平軸。因而，在每一次轉(zhuǎn)動(dòng)，所述片劑翻滾或滑動(dòng)并落在所述轉(zhuǎn)鼓壁上或相互上。也可以使用具有雙鏟支架的轉(zhuǎn)鼓，用于同時(shí)運(yùn)行兩個(gè)樣品。對(duì)于單位質(zhì)量等于或小于650mg的片劑，使用相當(dāng)于6.5g的整個(gè)片劑的樣品。對(duì)于單位質(zhì)量超過(guò)650mg的片劑，使用IO個(gè)整個(gè)片劑的樣品。在測(cè)試之前，將所述片劑仔細(xì)除塵。將所述片劑樣品精確稱重，并放在所述轉(zhuǎn)鼓中。將轉(zhuǎn)鼓旋轉(zhuǎn)100次，并移去所述片劑。如前將所述片劑除塵，并精確稱重。一般地，將所述測(cè)試運(yùn)行一次。如果在翻轉(zhuǎn)以后工作臺(tái)樣品中存在明顯的破碎的、裂開的、或破裂的片劑，則所述樣品未通過(guò)檢驗(yàn)。如果所述結(jié)果是有疑問(wèn)的，或者如果重量減輕大于目標(biāo)值，則測(cè)試應(yīng)當(dāng)重復(fù)兩次并確定三個(gè)測(cè)試的平均值。最大重量減輕不超過(guò)測(cè)試片劑重量的1%被認(rèn)為對(duì)于大多數(shù)產(chǎn)品是可接受的。在新劑型的情況下，0.8%的初始重量減輕將是容許的，直到獲得充分的包裝數(shù)據(jù)而將所述限制延伸至目標(biāo)值為1%。如果片劑大小或形狀引起不規(guī)則的翻轉(zhuǎn)，調(diào)節(jié)所述轉(zhuǎn)鼓基座以致所述基座與工作臺(tái)頂部形成約10°的角度，并且當(dāng)相互緊接平放時(shí)所述片劑不再粘合在一起，其防止它們自由落下。泡騰片劑和咀嚼片劑可以具有不同規(guī)格，只要考慮脆碎度，因?yàn)檫@些片劑通常需要特殊的包裝。在吸濕性的片劑的情況下，對(duì)于測(cè)試需要濕度控制的環(huán)境(相對(duì)濕度小于40%)。討論為了確?；颊唔槒男裕虾跣枰氖谦@得具有令人愉悅味道并且在例如50秒之內(nèi)在口腔中迅速崩解的藥物劑型。n-J以利用TheUnitedStatesPharmacopeia.TheNationalFormulary,RockvUleMD.,TheUnitedStatesPharmacopeialConvention,Inc.,2004Edition.的701節(jié)2302頁(yè)上公幵的舌下片劑的USPDisintegrationTest確定口腔中的崩解時(shí)間。如果利用USPDisintegrationTest,所述藥物劑型以小于50、45、40、35、30、25、或20秒崩解，可以假設(shè)它將在人口腔中分別以小于50、45、40、35、30、25、或20秒崩解。本發(fā)明片劑的優(yōu)點(diǎn)是，可以順序使用標(biāo)準(zhǔn)的制片程序以獲得雷沙吉蘭的口腔溶解片劑。不需要消耗時(shí)間的昂貴的冷凍干燥過(guò)程。另外，所述經(jīng)口的藥物組合物具有低脆碎度(在1%之下)和充分的硬度，并且因此可以包裝在標(biāo)準(zhǔn)容器中，消除了對(duì)于特殊的昂貴的發(fā)泡包裝的需要。而且，所述經(jīng)口的藥物組合物具有令人愉悅的味道，并從而當(dāng)施用這些組合物時(shí)將增強(qiáng)患者的順從性。已經(jīng)將現(xiàn)有技術(shù)劑型中的雷沙吉蘭不穩(wěn)定性的原因歸因于微晶纖維素、硬脂酸鎂、或乳糖的至少一種的存在。用于本發(fā)明口服藥物組合物的賦形劑的選擇說(shuō)明了這個(gè)。因此，本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案使用快速溶解的賦形劑，諸如PhamiaburstTM，所述賦形劑無(wú)任何實(shí)質(zhì)量的微晶纖維素、硬脂酸鎂或乳糖的任何一種。實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)材料和方法根據(jù)下列方法制備片劑A-E。在下面表1中列出了賦形劑和有效成分。<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>注釋3.12mg甲磺酸雷沙吉蘭等于2.0mg的雷沙吉蘭基本成分。實(shí)施例〗禾U用表1中的賦形劑利用下列步驟制備劑型A:1.將木糖醇，0.3mg/片的aerosil，甲磺酸雷沙吉蘭，淀粉NF，Ac-Di-Sol，1.34mg/片的調(diào)味劑，和0.5mg/片的糖精鈉混合5分鐘。2.將純化的水USP加入到步驟1的混合物中并混合60秒。3.將粒劑干燥(出口溫度44°C)。4.將粒劑通過(guò)0.6篩目的篩子篩分。5.然后將所述粒劑與0.3mg/片的aerosil、PharmaburstTM、0.5mg/片的糖精鈉、和1mg/片的櫻桃調(diào)味劑混合15分鐘。6.然后將步驟5的混合物與硬脂酸和滑石混合5分鐘。7.將所述片劑加壓至5kPa的硬度。實(shí)施例2利用表1中的賦形劑利用下列步驟制備劑型B:1.將木糖醇，0.3mg/片的aerosil，甲磺酸雷沙吉蘭，淀粉NF，Ac-Di-Sol，1.34mg/片的調(diào)味劑，和0.5mg/片的糖精鈉混合5分鐘。2.將純化的水USP加入到步驟1的混合物中并混合60秒。3.將粒劑干燥(出口溫度44°C)。4.將粒劑通過(guò)0.6篩目的篩子篩分。5.然后將所述粒劑與0.3mg/片的aerosil、PharmaburstTM、0.5mg/片的糖精鈉、和1mg/片的櫻桃調(diào)味劑混合15分鐘。6.然后將步驟5的混合物與硬脂酸和滑石混合5分鐘。7.將所述片劑加壓至6kPa的硬度。實(shí)施例3利用表1中的賦形劑利用下列步驟制備劑型C:1.將77.276mg/片的木糖醇，0.3mg/片的aerosil，甲磺酸雷沙吉蘭，淀粉NF，Ac-Di-Sol，1.34mg/片的調(diào)味劑，禾n0.5mg/片的糖精鈉混合5分鐘。2.將純化的水USP加入到步驟1的混合物中并混合60秒。3.將粒劑千燥(出口溫度44°C)。4.將粒劑通過(guò)0.6篩目的篩子篩分。5.然后將所述粒劑與0.3mg/片的aerosil、碳酸氫鈉、150mg/片的木糖醇、0.5mg/片的糖精鈉、和1mg/片的櫻桃調(diào)味劑混合15分鐘。6.然后將步驟5的混合物與硬脂酸和滑石混合5分鐘。7.將所述片劑加壓至4kPa的硬度。實(shí)施例4利用表1中的賦形劑利用下列步驟制備劑型D:1.將木糖醇，0.3mg/片的aerosil，甲磺酸雷沙吉蘭，淀粉NF，Ac-Di-Sol，1.34mg/片的調(diào)味劑，和0.5mg/片的糖精鈉混合5分鐘。2.將純化的水USP加入到步驟1的混合物中并混合60秒。3.將粒劑干燥(出口溫度44°C)。4.將粒劑通過(guò)0.6篩目的篩子篩分。5.然后將所述粒劑與0.3mg/片的aerosil、PharmaburstTM、0.5mg/片的糖精鈉、和1mg/片的櫻桃調(diào)味劑混合15分鐘。6.然后將步驟5的混合物與硬脂酰延胡索酸鈉混合5分鐘。7.將所述片劑加壓至5kPa的硬度。實(shí)施例5利用表1中的賦形劑利用下列步驟制備劑型E:1.將木糖醇，0.15mg/片的aerosil，甲磺酸雷沙吉蘭，淀粉NF，Ac-Di-Sol，0.665mg/片的調(diào)味劑，和0.25mg/片的糖精鈉混合5分鐘。2.將純化的水USP加入到步驟1的混合物中并混合50秒。3.將粒劑干燥(出口溫度44°C)。4.將粒劑通過(guò)0.6篩目的篩子篩分。5.然后將所述粒劑與0.3mg/片的aerosil、PharmaburstTM、0.5mg/片的糖精鈉、和1mg/片的櫻桃調(diào)味劑混合15分鐘。6.然后將步驟5的混合物與硬脂酰延胡索酸鈉混合5分鐘。7.將所述片劑加壓至5kPa的硬度。根據(jù)劑型E制備的片劑的味道是良好的。實(shí)施例6利用下列賦形劑制備劑型F:<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>注釋0.78mg甲磺酸雷沙吉蘭等于0.5mg雷沙吉蘭基本成分。1.將甘露糖醇，0.3mg/片的aerosil，甲磺酸雷沙吉蘭，淀粉NF，和淀粉1500混合5分鐘。2.將純化的水USP傾倒到步驟1的混合物上并混合15秒。3.將粒劑千燥(出口溫度44°C)。4.將粒劑通過(guò)0.6篩目的篩子篩分。5.然后將所述粒劑與0.3mg/片的aerosil和PharmaburstTM混合15分鐘。6.然后將步驟5的混合物與硬脂酸和滑石混合5分鐘。7.將所述片劑加壓至13kPa的硬度。根據(jù)劑型F制備的片劑的味道是不好的。實(shí)施例7崩解時(shí)間和碎脆度表2利用如上所述的USPDisintegrationTestMethod(701節(jié))測(cè)試所述片劑的崩解時(shí)間。如上所述，根據(jù)片劑用的USPFriab服yTestMethod(第1216節(jié))測(cè)試碎脆度。表2片劑崩解時(shí)間和脆碎度<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>權(quán)利要求1.一種固體藥物組合物，所述固體藥物組合物包含雷沙吉蘭或雷沙吉蘭的藥用鹽、和具有至少兩種糖醇的非-絲狀微觀結(jié)構(gòu)的顆粒。2.權(quán)利要求1的固體藥物組合物，其中所述至少兩種糖醇選自由甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇和乳糖醇組成的組。3.權(quán)利要求1的固體藥物組合物，其中所述至少兩種糖醇選自由甘露糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇和木糖醇組成的組。4.權(quán)利要求1的固體藥物組合物，其中所述至少兩種糖醇是甘露糖醇和山梨糖醇。5.權(quán)利要求l-4任何一項(xiàng)的固體藥物組合物，其中具有非絲狀微觀結(jié)構(gòu)的顆粒的量是所述組合物的50重量％至75重量％。6.權(quán)利要求5的固體藥物組合物，其中具有非絲狀微觀結(jié)構(gòu)的顆粒的量是所述組合物的55重量％至65重量％。7.權(quán)利要求l-6任一項(xiàng)的固體藥物組合物，其還包含崩解劑。8.權(quán)利要求7的固體藥物組合物，其中所述崩解劑是高嶺土、粉末糖、羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯酮、海藻酸鈉、或這些中任何的混合物。9.權(quán)利要求8的固體藥物組合物，其中所述崩解劑是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯酮、或所述兩者的混合物。10.權(quán)利要求7-9任一項(xiàng)的固體藥物組合物，其中崩解劑的量是所述組合物的5重量％至15重量％。11.權(quán)利要求IO的固體藥物組合物，其中崩解劑的量是所述組合物的8重量％。12.權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的固體藥物組合物，其還包含補(bǔ)充的糖醇。13.權(quán)利要求12的固體藥物組合物，其中所述補(bǔ)充的糖醇是甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇或乳糖醇。14.權(quán)利要求13的固體藥物組合物，其中所述補(bǔ)充的糖醇是木糖醇。15.權(quán)利要求12-14任何一項(xiàng)的固體藥物組合物，其中補(bǔ)充的糖醇的量是所述組合物的20重量％至30重量％。16.權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)的固體藥物組合物，其還包含潤(rùn)滑劑。17.權(quán)利要求16的固體藥物組合物，其中所述潤(rùn)滑劑是硬脂酰延胡索酸鈉。18.權(quán)利要求l-17任何一項(xiàng)的固體藥物組合物，其為片劑形式。19.權(quán)利要求l-17任何一項(xiàng)的固體藥物組合物，其為膠囊、膠囊形片劑、壓縮丸劑、包衣丸劑、糖衣丸、小藥囊、硬質(zhì)明膠膠囊或溶解條形式。20.權(quán)利要求18的固體藥物組合物，其脆碎度等于或小于1%。21.權(quán)利要求20的固體藥物組合物，其脆碎度等于或小于0.5%。22.權(quán)利要求21的固體藥物組合物，其脆碎度等于或小于0.2%。23.權(quán)利要求l-22任一項(xiàng)的固體藥物組合物，其為非凍干形式。24.權(quán)利要求l-23任一項(xiàng)的固體藥物組合物，其不含乳糖。25.權(quán)利要求l-24任一項(xiàng)的固體藥物組合物，其不含微晶纖維素。26.權(quán)利要求l-25任一項(xiàng)的固體藥物組合物，其不含硬脂酸鎂。27.權(quán)利要求l-26任一項(xiàng)的固體藥物組合物，其中所述固體藥物組合物在50秒內(nèi)在人口腔中崩解。28.權(quán)利要求27的固體藥物組合物，其中所述固體藥物組合物在30秒內(nèi)在人口腔中崩解。29.權(quán)利要求28的固體藥物組合物，其中所述固體藥物組合物在20秒內(nèi)在人口腔中崩解。30.權(quán)利要求l-29任一項(xiàng)的固體藥物組合物，其包含雷沙吉蘭的藥用鹽，所述鹽是甲磺酸雷沙吉蘭。31.—種固體藥物組合物，其包含雷沙吉蘭或雷沙吉蘭的藥用鹽，崩解劑、流動(dòng)試劑和具有至少兩種糖醇的非絲狀微觀結(jié)構(gòu)的顆粒的混合物，補(bǔ)充的糖醇，補(bǔ)充的流動(dòng)試劑，和補(bǔ)充的崩解劑。32.權(quán)利要求31的固體藥物組合物，其中具有非絲狀微觀結(jié)構(gòu)的顆粒的至少兩種糖醇選自由甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇和乳糖醇組成的組。33.權(quán)利要求31的固體藥物組合物，其中具有非絲狀微觀結(jié)構(gòu)的顆粒的至少兩種糖醇選自由甘露糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇和木糖醇組成的組。34.權(quán)利要求31的固體藥物組合物，其中具有非絲狀微觀結(jié)構(gòu)的顆粒的至少兩種糖醇是甘露糖醇和山梨糖醇。35.權(quán)利要求31-34任何一項(xiàng)的固體藥物組合物，其中具有非絲狀微觀結(jié)構(gòu)的顆粒的量是所述組合物的50重量％至75重量％。36.權(quán)利要求35的固體藥物組合物，其中具有非絲狀微觀結(jié)構(gòu)的顆粒的量是所述組合物的55重量％至65重量％。37.權(quán)利要求31-36的固體藥物組合物，其中所述補(bǔ)充的崩解劑是高嶺土、粉末糖、羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯酮、海藻酸鈉、或這些中任何的混合物。38.權(quán)利要求31的固體藥物組合物，其中所述崩解劑是交聯(lián)聚乙烯吡咯酮，并且所述補(bǔ)充的崩解劑是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。39.權(quán)利要求31-38任一項(xiàng)的固體藥物組合物，其中補(bǔ)充的崩解劑的量是所述組合物的0.5重量％至5重量％。40.權(quán)利要求39的固體藥物組合物，其中補(bǔ)充的崩解劑的量是所述組合物的1.5重量％。41.權(quán)利要求39的固體藥物組合物，其中補(bǔ)充的崩解劑的量是所述組合物的1.7重量％。42.權(quán)利要求31的固體藥物組合物，其中所述流動(dòng)試劑是二氧化硅，并且所述補(bǔ)充的流動(dòng)試劑是二氧化硅。43.權(quán)利要求31-42任一項(xiàng)的固體藥物組合物，其中補(bǔ)充的流動(dòng)試劑的量是所述組合物的0.1至1.0重量％。44.權(quán)利要求43的固體藥物組合物，其中補(bǔ)充的流動(dòng)試劑的量是所述組合物的0.2重量％。45.權(quán)利要求43的固體藥物組合物，其中補(bǔ)充的流動(dòng)試劑的量是所述組合物的0.3重量％。46.權(quán)利要求31-45任一項(xiàng)的固體藥物組合物，其中所述補(bǔ)充的糖醇是甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇或乳糖醇。47.權(quán)利要求46的固體藥物組合物，其中所述補(bǔ)充的糖醇是木糖醇。48.權(quán)利要求31-47任何一項(xiàng)的固體藥物組合物，其中補(bǔ)充的糖醇的量是所述組合物的20重量％至30重量％。49.權(quán)利要求48的固體藥物組合物，其中補(bǔ)充的糖醇的量是所述組合物的21.6重量％。50.權(quán)利要求48的固體藥物組合物，其中補(bǔ)充的糖醇的量是所述組合物的25.7重量％。51.權(quán)利要求31-50任一項(xiàng)的固體藥物組合物，其還包含潤(rùn)滑劑。52.權(quán)利要求51的固體藥物組合物，其中所述潤(rùn)滑劑是硬脂酰延胡索酸鈉。53.權(quán)利要求31-52任何一項(xiàng)的固體藥物組合物，其為片劑形式。54.權(quán)利要求31-52任何一項(xiàng)的固體藥物組合物，其為膠囊、膠囊形片劑、壓縮丸劑、包衣丸劑、糖衣丸、小藥囊、硬質(zhì)明膠膠囊或溶解條形式。55.權(quán)利要求53的固體藥物組合物，其脆碎度等于或小于1%。56.權(quán)利要求55的固體藥輛組合物，其脆碎度等于或小于0.5%。57.權(quán)利要求56的固體藥物組合物，其脆碎度等于或小于0.2%。58.權(quán)利要求31-57任一項(xiàng)的固體藥物組合物，其為非凍干形式。59.權(quán)利要求31-58任一項(xiàng)的固體藥物組合物，其不含乳糖。60.權(quán)利要求31-59任一項(xiàng)的固體藥物組合物，其不含微晶纖維素。61.權(quán)利要求31-60任一項(xiàng)的固體藥物組合物，其不含硬脂酸鎂。62.權(quán)利要求31-61任一項(xiàng)的固體藥物組合物，其中所述固體藥物組合物在50秒內(nèi)在人口腔中崩解。63.權(quán)利要求62的固體藥物組合物，其中所述固體藥物組合物在30秒內(nèi)在人口腔中崩解。64.權(quán)利要求63的固體藥物組合物，其中所述固體藥物組合物在20秒內(nèi)在人口腔中崩解。65.權(quán)利要求31-64任一項(xiàng)的固體藥物組合物，其包含雷沙吉蘭的藥用鹽，所述鹽是甲磺酸雷沙吉蘭。66.單位劑型的權(quán)利要求l-64任何一項(xiàng)的固體藥物組合物，其包含1mg雷沙吉蘭。67.單位劑型的權(quán)利要求l-64任何一項(xiàng)的固體藥物組合物，其包含2mg雷沙吉蘭。68.單位劑型的權(quán)利要求1-65任何一項(xiàng)的固體藥物組合物，其包含1.56mg甲磺酸雷沙吉蘭。69.單位劑型的權(quán)利要求1-65任何一項(xiàng)的固體藥物組合物，其包含3.12mg甲磺酸雷沙吉蘭。70.—種固體藥物組合物，其包含所述組合物的0.9重量％的甲磺酸雷沙吉蘭；所述組合物的70重量％為崩解劑、流動(dòng)試劑和具有至少兩種糖醇的非絲狀微觀結(jié)構(gòu)顆粒的混合物；所述組合物的21.6重量％的木糖醇；所述組合物的0.2重量％的二氧化硅；所述組合物的1.5重量％的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；所述組合物的2.8重量％的淀粉；所述組合物的0.7重量％的增香劑；所述組合物的0.3重量％的甜味劑；和所述組合物2重量％的硬脂酰延胡索酸鈉。71.—種固體藥物組合物，其包含所述組合物的2.1重量％的甲磺酸雷沙吉蘭；所述組合物的63.3重量％為崩解劑、流動(dòng)試劑和具有至少兩種糖醇的非絲狀微觀結(jié)構(gòu)顆粒的混合物；所述組合物的25.7重量％的木糖醇；所述組合物的0.3重量％的二氧化硅；所述組合物的1.7重量％的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；所述組合物的3.3重量％的淀粉；所述組合物的1.1重量％的增香劑；所述組合物的0.5重量％的甜味劑；和所述組合物2重量％的硬脂酰延胡索酸鈉。72.—種固體藥物組合物，其包含3.12mg甲磺酸雷沙吉蘭；245mg的為崩解劑、流動(dòng)試劑和具有至少兩種糖醇的非絲狀微觀結(jié)構(gòu)顆粒的混合物；77.276mg木糖醇；0.6mg二氧化硅；5.25mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；lO.Omg淀粉;2.334mg增香劑；l.Omg甜味劑；和6.8mg硬脂酰延胡索酸鈉。73.—種固體藥物組合物，其包含3.12mg甲磺酸雷沙吉蘭；94.75mg的為崩解劑、流動(dòng)試劑和具有至少兩種糖醇的非絲狀微觀結(jié)構(gòu)顆粒的混合物；38.64mg木糖醇；0.45mg二氧化硅；2.265mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；5.0mg淀粉；1.665mg增香劑；0.75mg甜味劑;和3.0mg硬脂酰延胡索酸鈉。74.—種固體藥物組合物，其包含雷沙吉蘭或雷沙吉蘭的藥用鹽和糖醇，該固體藥物組合物在50秒內(nèi)在人口腔中崩解。75.—種固體藥物組合物，其包含雷沙吉蘭或雷沙吉蘭的藥用鹽，其是非凍干的，該固體藥物組合物在50秒內(nèi)在人口腔中崩解。76.—種固體藥物組合物，其包含雷沙吉蘭或雷沙吉蘭的藥用鹽，其是無(wú)乳糖的，該固體藥物組合物在50秒內(nèi)在人口腔中崩解。77.—種固體藥物組合物，其包含雷沙吉蘭或雷沙吉蘭的藥用鹽，其是無(wú)微晶纖維素的，該固體藥物組合物在50秒內(nèi)在人口腔中崩解。78.—種固體藥物組合物，其包含雷沙吉蘭或雷沙吉蘭的藥用鹽，其是無(wú)硬脂酸鎂的，該固體藥物組合物在50秒內(nèi)在人口腔中崩解。79.權(quán)利要求76-78任一項(xiàng)的固體藥物組合物，其為非凍干形式。80.權(quán)利要求18、19、53、54、70、71、72、或73任一項(xiàng)的固體藥物組合物，其具有4-i3kPa的硬度。81.權(quán)利要求l-73任一項(xiàng)的固體藥物組合物，其中所述顆粒是至少兩種糖醇的共加工的顆粒。82.權(quán)利要求81的固體藥物組合物，其中所述顆粒是所述至少兩種糖醇的共噴霧干燥的顆粒。83.治療被帕金森病折磨的受試者的方法，所述方法包含將治療有效量的權(quán)利要求l-82任一項(xiàng)的固體藥物組合物施用到所述受試者，從而治療所述受試者。84.制造固體藥物組合物的方法，所述方法包含將雷沙吉蘭或雷沙吉蘭的藥用鹽，與崩解劑、流動(dòng)試劑、和具有至少兩種糖醇的非絲狀微觀結(jié)構(gòu)的顆粒的混合物混合。85.權(quán)利要求84的方法，其還包含將補(bǔ)充的糖醇、補(bǔ)充的流動(dòng)試劑和補(bǔ)充的崩解劑混合。86.制造固體藥物組合物的方法，所述方法包含將3.12mg甲磺酸雷沙吉蘭；245mg的為崩解劑、流動(dòng)試劑和具有至少兩種糖醇的非絲狀微觀結(jié)構(gòu)的顆粒的混合物；77.276mg木糖醇；0.6mg二氧化硅；5.25mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；10.0mg淀粉；2.334mg增香劑;l.Omg甜味劑;和6.8mg硬脂酰延胡索酸鈉混合。87.制造固體藥物組合物的方法，所述方法包含將3.12mg甲磺酸雷沙吉蘭；94.75mg的為崩解劑、流動(dòng)試劑和具有至少兩種糖醇的非絲狀微觀結(jié)構(gòu)的顆粒的混合物；38.64mg木糖醇；0.45mg二氧化硅；2.265mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；5.0mg淀粉；1.665mg增香劑；0.75mg甜味劑；和3.0mg硬脂酰延胡索酸鈉混合。全文摘要本發(fā)明提供固體藥物組合物，所述固體藥物組合物包含雷沙吉蘭或雷沙吉蘭的藥用鹽、和具有至少兩種糖醇的非-絲狀微觀結(jié)構(gòu)的顆粒。本發(fā)明也提供一種固體藥物組合物，所述藥物組合物包含雷沙吉蘭或雷沙吉蘭的藥用鹽，崩解劑、流動(dòng)試劑和具有至少兩種糖醇的非絲狀微觀結(jié)構(gòu)的顆粒的混合物，補(bǔ)充的糖醇，補(bǔ)充的流動(dòng)試劑，和補(bǔ)充的崩解劑。本發(fā)明還提供治療患有帕金森病的受試者的方法，所述方法包含將治療有效量的固體藥物組合物施用到所述受試者，從而治療所述受試者。最后，本發(fā)明提供制造這樣的固體藥物組合物的方法。文檔編號(hào)A61K31/135GK101098685SQ200580046326公開日2008年1月2日申請(qǐng)日期2005年11月17日優(yōu)先權(quán)日2004年11月24日發(fā)明者丹尼爾勒·利希特,舒拉米特·帕塔斯尼克,阿德里安·吉爾貝特申請(qǐng)人:特瓦制藥工業(yè)有限公司