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一種雷沙吉蘭的中間體的制備方法

文檔序號:3481905閱讀:656來源:國知局
專利名稱:一種雷沙吉蘭的中間體的制備方法
技術領域
本發(fā)明具體的涉及一種雷沙吉蘭的中間體的制備方法。
背景技術
雷沙吉蘭(Rasagiline),化學名稱為(R) _(+) _N_炔丙基茚胺,由Limbeck公司和Teva公司聯(lián)合開發(fā)研制的用于單一或輔助左旋多巴治療帕金森疾病的藥物。雷沙吉蘭(Rasagiline)于2005年2月在歐洲上市,并且獲得美國FDA的批準。本藥物毒副作用小,藥效高,選擇性好,具有良好的市場前景。目前,雷沙吉蘭的合成方法為首先合成消旋體N-炔丙基-1-茚胺。然后通過使用有機酸例如酒石酸,扁桃酸等進行傳統(tǒng)拆分方法把N-炔丙基-1-茚胺拆分(R) - (+) -N-炔丙基-1-茚胺和(S)-(-)_l-N-炔丙基-1-茚胺。其中(S)-構型的產(chǎn)物為副產(chǎn)物無法有效利用成為廢棄物。另外使用手型苯乙胺為原料通過基團保護和脫保護多步反應,得到 (R)-(+)-N-炔丙基-1-茚胺。P. Allegrini (US 20100029987)以及曲峰(中國專利 200510135287)等人報道了以1-茚酮為原料經(jīng)過和炔丙胺反應生成亞胺,然后利用硼氫化鈉還原或Pd/c氫化制備得到消旋體N-炔丙基-1-茚胺。經(jīng)過酒石酸進行拆分得到(R)-(+)-N-炔丙基-l-茚胺和-B-I-N-炔丙基-ι-茚胺。 羅杰(中國專利200610054243)等人報道了以1_茚酮為原料經(jīng)過和羥胺反應生成肟,然后鎳鋁合金還原為消旋體1-茚胺。經(jīng)過消旋體和1-茚胺鹵代丙炔反應生成消旋體N-炔丙基-1-茚胺。經(jīng)過酒石酸進行光學拆分得到(R)-(+)-N-炔丙基-l-茚胺和-B-I-N-炔丙基-ι-茚胺。上述方法存在的主要不足在于其中(S)-構型的產(chǎn)物為副產(chǎn)物無法有效利用成為廢棄物。另外反應需要使用硼氫化鈉為還原劑,產(chǎn)生大量副產(chǎn)物硼酸等。沈宗旋(中國專利200810023619)等人報道了以1_茚酮為原料,經(jīng)過和手型 (S)-苯乙胺反應,生成亞胺。然后在雷尼鎳催化下亞胺進行加氫,進一步脫去芐基后得到 (R)-I-茚胺。Reetz (J. Org. Chem. 2005,70,p943)等人報道了使用催化劑 Rh/Pipphos 乙?;嵯┌奉惢衔锏牟粚ΨQ氫化反應,光學選擇性較低,(R)-I-茚胺為89% ee。張緒穆(J. Org. Chem. 1998,63,p9590)等人報道了使用催化劑Rh/BICP進行乙?;嵯┌奉惢衔锏牟粚ΨQ氫化反應,光學選擇性也不佳,(R)-I-茚胺光學過量為60%

上述方法存在的主要不足在于需要使用價格較貴的手性(S)-苯乙胺為手型誘導劑。誘導劑首先引入,然后通過脫保護基反應,手性(S)-苯乙胺被脫去。結果是價格較貴的手型(S)-苯乙胺作為副產(chǎn)物廢棄,造成資源浪費,不符合原子經(jīng)濟學原理。另外反應廢液后處理麻煩,難以應用于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。另外兩種催化氫化反應的ee值較低,不能滿足醫(yī)藥行業(yè)需求。

發(fā)明內容
本發(fā)明所要解決的技術問題是為了克服現(xiàn)有的雷沙吉蘭的合成方法中(S)-構型的產(chǎn)物作為副產(chǎn)物無法有效利用而成為廢棄物,以及使用硼氫化鈉為還原劑,產(chǎn)生大量副產(chǎn)物硼酸,對環(huán)境污染等缺陷,而提供了一種雷沙吉蘭的中間體的制備方法。本發(fā)明的制備方法中,產(chǎn)物的收率和純度均較高,操作簡便、成本低,對環(huán)境友好,且易于工業(yè)化。因此本發(fā)明涉及一種如式IV所示的雷沙吉蘭中間體化合物的制備方法,其包含下列步驟有機溶劑中,以 Rh/(Re,Sp)-Duanphos, Rh/(S,S,R,R)-Tangphos 和 Rh/ (S)-Binapine中的一種或多種為催化劑,將化合物III和氫氣進行不對稱催化氫化反應,
即可;
權利要求
1. 一種如式IV所示的雷沙吉蘭的中間體化合物的制備方法,其特征在于包含下列步驟有機溶劑中,以 Rh/(Re,Sp)-Duanphos, Rh/(S, S, R, R) -Tangphos 和 Rh/(S)-Binapine 中的一種或多種為催化劑,將化合物III和氫氣進行不對稱催化氫化反應,即可;
2.如權利要求1所述的制備方法,其特征在于取代基X中,所述的鹵素為F、C1或Br; 所述的C1 C5烷基為甲基;所述的C1 C5烷氧基為甲氧基或乙氧基;取代基Y中,所述的 C1 C5烷基為甲基、乙基或丙基。
3.如權利要求1或2所述的制備方法,其特征在于所述的有機溶劑為醇類和/或醚類溶劑。
4.如權利要求3所述的制備方法,其特征在于所述的醇類溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇和三氟乙醇中的一種或多種;所述的醚類溶劑為四氫呋喃、二氧六環(huán)、正丁醚和甲基叔丁基醚中的一種或多種。
5.如權利要求1或2所述的制備方法,其特征在于所述的催化劑的用量為化合物III 的摩爾量的0. 01% 1%。
6.如權利要求5所述的制備方法,其特征在于,所述的催化劑的用量為化合物III的摩爾量的0. 03% 0. 5%。
7.如權利要求1或2所述的制備方法,其特征在于氫氣的壓力為1 30個大氣壓。
8.如權利要求7所述的制備方法,其特征在于所述的氫氣的壓力為1 15個大氣壓。
9.如權利要求1或2所述的制備方法,其特征在于所述的反應的溫度為20 100°C; 所述的反應的時間以檢測反應完全為止。
10.一種如式V所示的雷沙吉蘭中間體化合物(R)-I-茚胺的制備方法,其特征在于包含下列步驟(1)有機溶齊U中,以 Rh/(Re,Sp)-Duanphos, Rh/(S, S, R, R)-Tangphos 禾口 Rh/ (S)-Binapine中的一種或多種為催化劑,將化合物III和氫氣進行不對稱氫化反應,即可;(2)將步驟(1)所得的化合物IV進行酰胺的水解反應,即可;
全文摘要
本發(fā)明公開了一種如式IV所示的雷沙吉蘭的中間體化合物的制備方法,其包含下列步驟有機溶劑中,以Rh/(Rc,Sp)-Duanphos、Rh/(S,S,R,R)-Tangphos和Rh/(S)-Binapine中的一種或多種為催化劑,將化合物III和氫氣進行不對稱催化氫化反應,即可;其中,X為H、鹵素、C1~C5烷基或C1~C5烷氧基,Y為C1~C5烷基或三氟甲基。本發(fā)明的制備方法中,產(chǎn)物的收率和純度均較高,操作簡便、成本低,對環(huán)境友好,且易于工業(yè)化。
文檔編號C07C213/02GK102276491SQ201010199919
公開日2011年12月14日 申請日期2010年6月11日 優(yōu)先權日2010年6月11日
發(fā)明者劉軍濤, 劉國斌, 廖海秀, 黃曉飛 申請人:凱瑞斯德生化(蘇州)有限公司
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