專利名稱：用作抗糖尿病藥的四氫吡喃衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I的化合物和其可藥用的衍生物、溶劑化物、鹽和包括其所有比例的混合物的立體異構(gòu)體， 其中T表示有1至3個(gè)N原子和/或O原子的六元飽和或不飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)被＝O和/或R3單取代、二取代、三取代或四取代，至少含一個(gè)N原子，且所述雜環(huán)通過(guò)N原子與E鍵合，E表示(CH2)n，R、R’彼此獨(dú)立地表示OH、F或H，排除以下四種組合R＝F，R’＝OH和R＝OH，R’＝F以及R、R’＝H和R、R’＝OH，R”表示OH或F，R1表示H或COOA，R2、R2’彼此獨(dú)立地表示H、鹵素、A、OA或OH，R3表示Ar、A、OA、OAr、O(CH2)nAr、NR4R4’或C(＝O)R5，R4、R4’彼此獨(dú)立地表示H、A、CHO、C(＝O)A或Ar，R5表示H、OA、OAr、O(CH2)nAr或NR4R4’，A表示有1-10個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個(gè)或兩個(gè)CH2基可被O或S原子和/或-CH＝CH-基團(tuán)替換，和/或另外1-7個(gè)H原子可被F原子替換，
或有3-7個(gè)C原子的環(huán)烷基，Ar表示苯基、萘基或聯(lián)苯基，其中的每一個(gè)為未取代的或被以下基團(tuán)單取代、二取代或三取代鹵素、A、OR6、N(R6)2、NO2、CN、COOR6、CON(R6)2、NR6COA、NR6CON(R6)2、NR6SO2A、COR6、SO2N(R6)2、S(O)pA和/或-[C(R6)2]m-COOR6，R6表示H或A，鹵素表示F、Cl、Br或I，m表示0或1，n表示1或2，p表示0、1或2。
本發(fā)明的目的是尋找有價(jià)值的、特別是可用于藥物制備的新化合物。
已發(fā)現(xiàn)式I的化合物及其鹽有著非常有價(jià)值的藥理性質(zhì)同時(shí)耐受性良好。它們呈現(xiàn)抑制SGLT1-和SGLT2-(鈉依賴型葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)載體)的性質(zhì)，因此可用于對(duì)抗或預(yù)防I型及II型糖尿病。
葡萄糖在小腸刷狀緣以及腎近端小管逆濃度梯度的吸收是通過(guò)上皮鈉依賴型葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)載體(SGLT)進(jìn)行的。至少已描述過(guò)兩大類的SGLTSGLT1(例如，Lee W.S.等人(1994)，高親和性Na+/葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)載體表達(dá)的功能與分布的再評(píng)價(jià)，J.Biol.Chem.，269，12032-12039)和SGLT2(例如，Mackenzie B等人(1994)，SAAT1是低親和性Na+/葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)載體，不是氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體。J.Biol.Chem.，269，22488-22491)。
SGLT1被認(rèn)為對(duì)葡萄糖在腸道的吸收是重要的，而SGLT2可能主要負(fù)責(zé)腎臟中自由濾過(guò)的葡萄糖的再吸收。
糖尿病患者的主要變化是高血糖。這不僅是疾病的癥狀，還是可導(dǎo)致多種慢性糖尿病性微血管及大血管并發(fā)癥及胰島素分泌與敏感性功能損傷的潛在病源因素(Kline R.(1995)，糖尿病的高血糖及微血管及大血管疾病，Diabetes Care 18，258-268；Rossetti L.(1995)，葡萄糖毒性高血糖在糖尿病的病理生理學(xué)上的意義，Clin.Invest.Med.，18，255-260)。因此，對(duì)糖尿病患者重要的治療目標(biāo)是對(duì)血糖水平在正常范圍內(nèi)的全面調(diào)控。按照它們被表述的功能，SGLT的抑制導(dǎo)致葡萄糖吸收的減少以及排泄的增加，及接下來(lái)血糖水平的降低。因此，對(duì)SGLT的抑制可能是糖尿病治療的合適選擇。
文獻(xiàn)描述了許多類別的有SGLT作用的物質(zhì)。所有這些結(jié)構(gòu)的模型是天然產(chǎn)物根皮苷。芳香糖苷衍生物可從WO 2004/052902及WO2004/052903獲知。WO 280936、WO 280935、JP 2000080041及EP 850948描述了苯丙酮糖苷類化合物。WO 0244192、WO 0228872及WO 0168660描述了吡喃葡萄糖基氧基芐基苯類化合物。WO 0268440、WO 0268439、WO 0236602及WO 0116147描述了吡喃葡萄糖基氧基吡唑類化合物。WO0174835與WO 0174834公開(kāi)了O-苷苯甲酰胺類化合物。WO 0127128及US 2002137903描述了C-芳基苷類化合物。所有已知結(jié)構(gòu)均包含葡萄糖作為重要的結(jié)構(gòu)元素。此外，US 2002/132807公開(kāi)了二芳基硫化物化合物用于炎性及免疫疾病的治療。EP 0953357 A1籠統(tǒng)地描述了葡萄糖苷類化合物作為腎臟藥物載體，WO 95/23780描述了4-羥基苯氧基雜環(huán)烷基化合物作為皮膚亮白劑。
式I的化合物對(duì)葡萄糖代謝的有益作用是突出的，特別是它們可降低血糖水平，適于I型及II型糖尿病的治療。該化合物可因此單獨(dú)或與另外的降低血糖的活性成分(抗糖尿病藥)組合使用。
式I的化合物還適用于糖尿病晚期損傷的預(yù)防和治療，例如，腎病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變及X綜合征、肥胖、心梗、心肌梗死、外周血管阻塞性疾病、血栓癥、動(dòng)脈硬化、炎癥、免疫疾病、自免疫疾病，例如AIDS、哮喘、骨質(zhì)疏松癥、癌癥、牛皮癬、阿爾茨海默病、精神分裂癥及感染性疾病，優(yōu)選地治療I型及II型糖尿病，和用于預(yù)防和治療糖尿病晚期損傷、X綜合征及肥胖。
式I的化合物可用作人用及獸用藥物活性成分，特別是治療和預(yù)防I型及II型糖尿病。
本發(fā)明涉及式I的化合物及其鹽以及根據(jù)權(quán)利要求1-12的式I的化合物及可藥用的衍生物、溶劑化物、鹽及立體異構(gòu)體的制備方法，其特征在于將式II的化合物 其中，R、R’彼此獨(dú)立地表示OAc、F或H，排除以下四種組合R＝F，R’＝OAc和R＝OAc，R’＝F以及R、R’＝H和R、R’＝OAc，R”表示OAc或F，R表示OAc，R1表示Ac，Ac表示乙酰基，與式III的化合物反應(yīng)， 其中，T、E、R2、R2’具有權(quán)利要求1中指出的含義，之后移去乙?；?，和/或?qū)⑹絀的化合物的堿或酸轉(zhuǎn)化成其一種鹽。
本發(fā)明還涉及這些化合物的光學(xué)活性形式(立體異構(gòu)體)、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、非對(duì)映異構(gòu)體和水合物以及溶劑化物。術(shù)語(yǔ)“化合物的溶劑化物”指的是惰性溶劑分子被內(nèi)收到該化合物上從而由于其相互吸引力而形成的物質(zhì)。溶劑化物有例如單水合物或二水合物或醇化物。
術(shù)語(yǔ)“可藥用的衍生物”指的是例如根據(jù)本發(fā)明化合物的鹽以及所謂的前體藥化合物。
術(shù)語(yǔ)“前體藥衍生物”指的是已經(jīng)通過(guò)例如烷基或?；?、糖或寡肽被修飾并且可以在生物體內(nèi)迅速裂解從而形成根據(jù)本發(fā)明的活性化合物的式I的化合物。
還包括根據(jù)本發(fā)明的化合物的生物學(xué)可降解的聚合物衍生物，如，例如在Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所述的那些。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明式I化合物的混合物，例如兩種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，例如比例為1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的混合物。特別優(yōu)選立體異構(gòu)化合物的混合物。
根據(jù)發(fā)明的化合物亦可以存在不同的多晶形形式，例如無(wú)定形及結(jié)晶多晶形形式。根據(jù)本發(fā)明的化合物的所有多晶形形式屬于發(fā)明的范圍內(nèi)，是本發(fā)明的另一方面。
對(duì)于出現(xiàn)不止一次的基團(tuán)，它們的含義是彼此獨(dú)立的。
上下文中，除非另有表述，基團(tuán)或參數(shù)T、E、R、R’、R”、R1、R2、R2’的含義是式I下指明的含義。
A表示直鏈或支鏈的烷基，有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)C原子。A優(yōu)選地表示甲基，另外可以是乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，此外還可以表示戊基，1-，2-或3-甲基丁基，1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-、2-、3-或4-甲基戊基，1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，更進(jìn)一步優(yōu)選地，例如，三氟甲基。
A非常特別優(yōu)選地表示有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。
環(huán)烷基優(yōu)選地表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
R優(yōu)選地表示H。
R’優(yōu)選地表示OH。
R”優(yōu)選地表示OH。
R1優(yōu)選地表示H，此外還可以是COOA，例如COOCH3或COOC2H5。
R2及R2’優(yōu)選地表示H。
R3優(yōu)選地表示Ar、A、O(CH2)nAr、NR4R4’或C(＝O)R5。
R4、R4’優(yōu)選彼此獨(dú)立地表示H或C(＝O)A。
R5優(yōu)選地表示O(CH2)nAr。
-COA(?；?優(yōu)選地表示乙?；?、丙?；?，另外還可以表示丁?；⑽祯；⒓乎；蚶绫郊柞；?。
鹵素優(yōu)選地表示F、Cl或Br以及I。
Ar表示，例如，苯基；鄰、間或?qū)谆交?；鄰、間或?qū)σ一交?；鄰、間或?qū)Ρ交?；鄰、間或?qū)Ξ惐交秽彙㈤g或?qū)κ宥』交?；鄰、間或?qū)αu基苯基；鄰、間或?qū)ο趸交?；鄰、間或?qū)Π被交秽?、間或?qū)?N-甲基氨基)苯基；鄰、間或?qū)?N-甲基-氨基羰基)苯基；鄰、間或?qū)σ阴０被交?；鄰、間或?qū)籽趸交?；鄰、間或?qū)σ已趸交?；鄰、間或?qū)σ已趸驶交?；鄰、間或?qū)?N，N-二甲基氨基)苯基；鄰、間或?qū)?N，N-二甲基氨基羰基)苯基；鄰、間或?qū)?N-乙基氨基)苯基；鄰、間或?qū)?N，N-二乙基氨基)苯基；鄰、間或?qū)Ψ交?；鄰、間或?qū)︿灞交秽?、間或?qū)β缺交秽?、間或?qū)?甲基磺酰氨基)苯基；鄰、間或?qū)?甲基磺?；?苯基，更優(yōu)選地，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基；2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基；2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基；2，4-或2，5-二硝基苯基；2，5-或3，4-二甲氧基苯基；3-硝基-4-氯苯基；3-氨基-4-氯-；2-氨基-3-氯-；2-氨基-4-氯-；2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基；2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基；2，3-二氨基苯基；2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基；2，4，6-三甲氧基苯基；2-羥基-3，5-二氯苯基；對(duì)碘苯基；3，6-二氯-4-氨基苯基；4-氟-3-氯苯基；2-氟-4-溴苯基；2，5-二氟-4-溴苯基；3-溴-6-甲氧基苯基；3-氯-6-甲氧基苯基；3-氯-4-乙酰氨基苯基；3-氟-4-甲氧基苯基；3-氨基-6-甲基苯基；3-氯-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。
Ar特別優(yōu)選地表示，例如，未取代的苯基，此外還有2-甲基磺酰基-苯基；2-、3-或4-氯苯基；3，4-二氯苯基；4-甲基苯基；4-溴苯基；3-氟-4-甲氧基苯基；4-三氟甲氧基苯基；4-乙氧基苯基；2-甲氧基苯基；3-氰基苯基；4-乙氧基羰基苯基；甲氧基羰基苯基；羧基苯基或氨基羰基苯基。Ar非常特別優(yōu)選地表示未取代的苯基。
T優(yōu)選地表示2-氧代吡啶-1-基、3-氧代噠嗪-2-基、2，3-二氧代哌嗪-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代四氫嘧啶-1-基、2-氧代嘧啶-1-基、4-氧代吡啶-1-基或3-氧代嗎啉-4-基，它們中的每一個(gè)是未取代的或被R3單取代、二取代或三取代。
T特別優(yōu)選地表示2-氧代吡啶-1-基、3-氧代噠嗪-2-基、2，3-二氧代哌嗪-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代四氫嘧啶-1-基、2-氧代嘧啶-1-基、4-氧代吡啶-1-基或3-氧代嗎啉-4-基，它們中的每一個(gè)是未取代的或被甲基、乙基、丙基、苯基、芐氧基羰基、乙酰氨基、芐氧基、甲氧基羰基和/或乙氧基羰基單取代、二取代或三取代。
取代的2-氧代吡啶-1-基、3-氧代噠嗪-2-基、2，3-二氧代哌嗪-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代四氫嘧啶-1-基、2-氧代嘧啶-1-基、4-氧代吡啶-1-基或3-氧代嗎啉-4-基。
式I的化合物可以有一個(gè)或更多個(gè)手性中心，也因此可以出現(xiàn)不同的立體異構(gòu)體形式。式I覆蓋所有這些形式。
因此，本發(fā)明特別涉及其中所說(shuō)的基團(tuán)至少有一個(gè)具有以上指出的優(yōu)選含義之一的式I化合物?；衔锏挠行﹥?yōu)選基團(tuán)可以用下面的從Ia至Ij的副式表示，它們符合式I，其中的未詳細(xì)指明的基團(tuán)有著式I下指出的含義，但是其中在Ia中，T表示2-氧代吡啶-1-基、3-氧代噠嗪-2-基、2，3-二氧代哌嗪-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代四氫嘧啶-1-基、2-氧代嘧啶-1-基、4-氧代吡啶-1-基或3-氧代嗎啉-4-基，它們中每一個(gè)是未取代的或被R3單取代、二取代或三取代；在Ib中，R2、R2’表示H；在Ic中，R3表示Ar、A、O(CH2)nAr、NR4R4’或C(＝O)R5；在Id中，R4、R4’彼此獨(dú)立地表示H或C(＝O)A；在Ie中，R5表示O(CH2)nAr；在If中，A表示有1-10個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-7個(gè)H原子可以被F替換；在Ig中，Ar表示未取代或被鹵素、A、OA、NH2、NO2、CN、COOA和/或CONH2單取代、二取代或三取代的苯基；在Ih中，Ar表示苯基；在Ii中，R表示H，R’表示OH，R”表示OH；在Ij中，T表示2-氧代吡啶-1-基、3-氧代噠嗪-2-基、2，3-二氧代哌嗪-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代四氫嘧啶-1-基、2-氧代嘧啶-1-基、4-氧代吡啶-1-基或3-氧代嗎啉-4-基，它們中的每一個(gè)是未取代的或被R3單取代、二取代或三取代；E表示(CH2)n，R表示H，R’表示OH，R”表示OH，R1表示H，R2、R2’表示H，R3表示Ar、A、O(CH2)nAr、NR4R4’或C(＝O)R5，R4、R4’彼此獨(dú)立地表示H或C(＝O)A，R5表示O(CH2)nAr，A表示有1-10個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-7個(gè)H原子可以被F替換，Ar表示苯基，鹵素表示F、Cl、Br或I，n表示1或2；及其可藥用的衍生物、溶劑化物、鹽及包括其所有比例的混合物的立體異構(gòu)體。
式I的化合物以及用于制備其的起始材料還可以用本身已知的方法，如在文獻(xiàn)(例如在標(biāo)準(zhǔn)著作，如Houben-Weyl，Methoden der organischenChemie[Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中所述的方法來(lái)進(jìn)行制備，確切地講，可通過(guò)在已知和適于所說(shuō)反應(yīng)的反應(yīng)條件下進(jìn)行反應(yīng)來(lái)進(jìn)行制備。還可以使用本身已知但是在這里沒(méi)有進(jìn)行更詳細(xì)描述的變型。
如果需要的話，還可以在原地形成起始材料，從而使得可以不將其從該反應(yīng)混合物中分離出來(lái)而是立即將其進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成式I的化合物。
式II和III的起始化合物是眾所周知的。如果是新的，它們可以通過(guò)本質(zhì)上已知的方法制備。
式I的化合物優(yōu)選地是通過(guò)將式II的化合物與式III的化合物進(jìn)行反應(yīng)來(lái)獲得的。
該反應(yīng)通常是在惰性溶劑中，在存在酸偶合劑的情況下進(jìn)行的，酸偶合劑優(yōu)選堿金屬或堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，或者其它堿金屬或堿土金屬弱酸鹽，優(yōu)選鉀、鈉、鈣或銫鹽，有機(jī)堿例如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉，或過(guò)量的式II的苯酚組分或式III的烷基化衍生物的加入也可以是有利的。根據(jù)所用的條件，反應(yīng)時(shí)間為幾分鐘至14天，反應(yīng)溫度為約0°至150°，通常為20°至130°。
適宜的惰性溶劑的實(shí)例有烴，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烴類，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇類，如甲醇、乙醇、異丙醇、正-丙醇、正-丁醇或叔-丁醇；醚類如乙醚、異丙醚、四氫呋喃(THF)或二烷；二醇醚類，如乙二醇單甲醚或單乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮類，如丙酮或丁酮；酰胺類物質(zhì)，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈類，如乙腈；亞砜類，如二甲基亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸類，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯類，如乙酸乙酯，或所說(shuō)溶劑的混合物。
反應(yīng)優(yōu)選地在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下進(jìn)行，例如，氯化三丁基芐基銨。
羥基保護(hù)基，例如乙?；?，可通過(guò)本技術(shù)領(lǐng)域人員已知的方法移去。
藥用鹽和其它形式所說(shuō)的式I的化合物可以以其最終的非鹽形式使用。另一方面，本發(fā)明還涉及這些化合物以其可藥用鹽的形式進(jìn)行的應(yīng)用，所說(shuō)的可藥用鹽可以用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法由各種無(wú)機(jī)和有機(jī)酸和堿制得。式I化合物可藥用鹽的形式大部分是用常規(guī)方法制得的。如果式I的化合物包含羧基，則其一種適宜的鹽可以通過(guò)將所說(shuō)的化合物與適宜的堿進(jìn)行反應(yīng)從而形成相應(yīng)的堿加成鹽來(lái)形成。這類的堿有例如堿金屬氫氧化物，包括氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰；堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鋇和氫氧化鈣；堿金屬醇化物，例如乙醇鉀和丙醇鈉；和各種有機(jī)堿，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷酰胺。同樣包括式I化合物的鋁鹽。在某些式I化合物的情況中，可以通過(guò)用可藥用的有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸(如鹵化氫，例如氯化氫、溴化氫和碘化氫)、其它礦物酸以及其相應(yīng)的鹽(如硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽等)和烷基-以及單芳基磺酸鹽(如乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和苯磺酸鹽)、和其它有機(jī)酸以及其相應(yīng)的鹽(如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來(lái)酸鹽、琥珀酸鹽、枸櫞酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽等)對(duì)這些化合物進(jìn)行處理來(lái)形成酸加成鹽。因此，式I化合物可藥用的酸加成鹽非限制性地包括下面的鹽乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、精氨酸鹽(arginate)、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、枸櫞酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、半乳糖二酸鹽(galacterate)(得自粘酸)、半乳糖醛酸鹽、葡庚酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲基苯磺酸鹽、磷酸一氫鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、撲酸鹽(palmoate)、果膠酸鹽、過(guò)硫酸鹽、苯乙酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、鄰苯二甲酸鹽。
此外，式I化合物的堿鹽非限制性地包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵(III)鹽、亞鐵(II)鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳(III)鹽、二價(jià)錳(II)鹽、鉀鹽、鈉鹽和鋅鹽。在上述的鹽中，優(yōu)選銨鹽；堿金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽；以及堿土金屬鹽如鈣鹽和鎂鹽。得自可藥用無(wú)毒有機(jī)堿的式I化合物的鹽非限制性地包括伯、仲和叔胺鹽、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)的鹽、環(huán)狀胺的鹽以及堿性離子交換樹(shù)脂的鹽，例如與精氨酸、甜菜堿、咖啡因、氯普魯卡因、膽堿、N，N′-二芐基乙二胺(芐星青霉素)、二環(huán)己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、組氨酸、哈胺、異丙胺、利多卡因、賴氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹(shù)脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羥基甲基)甲胺(氨基三丁醇)形成的鹽。
可以用諸如(C1-C4)烷基鹵化物，例如甲基、乙基、異丙基和叔-丁基氯、溴和碘化物；二(C1-C4)烷基硫酸酯，例如二甲基、二乙基和二戊基硫酸酯；(C10-C18)烷基鹵化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯、溴和碘化物；以及芳基(C1-C4)烷基鹵化物，例如芐基氯和苯乙基溴之類的試劑將包含堿性含氮基團(tuán)的式I的化合物季銨化。式I的水溶性和油溶性化合物都可使用這類的鹽進(jìn)行制備。
優(yōu)選的上述藥用鹽非限制性地包括乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯磺酸鹽、枸櫞酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、半琥珀酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、羥乙基磺酸鹽、杏仁酸鹽、葡甲胺鹽、硝酸鹽、油酸鹽、膦酸鹽、新戊酸鹽、磷酸鈉、硬脂酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、硫代蘋(píng)果酸鹽、甲苯磺酸鹽和氨基三丁醇鹽。
堿性式I化合物的酸加成鹽是通過(guò)以常規(guī)方式將該游離堿形式與足夠量的所需酸接觸從而形成鹽來(lái)進(jìn)行制備的。可以通過(guò)使其鹽形式與堿接觸并以常規(guī)方式分離出游離堿來(lái)再生該游離堿。該游離堿形式在某些物理性質(zhì)如在極性溶劑中的溶解度方面與其相應(yīng)的鹽形式不同；但是，對(duì)于本發(fā)明的目的而言，該鹽與其各自的游離堿形式相當(dāng)。
如所述的那樣，式I化合物可藥用的堿加成鹽是與金屬或胺，如堿金屬和堿土金屬或有機(jī)胺形成的。優(yōu)選的金屬有鈉、鉀、鎂和鈣。優(yōu)選的有機(jī)胺有N，N′-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普魯卡因。
式I酸性化合物的堿加成鹽是通過(guò)以常規(guī)方式將其游離酸形式與足夠量的所需堿接觸從而形成鹽來(lái)進(jìn)行制備的?？梢酝ㄟ^(guò)將該鹽形式與酸接觸并以常規(guī)方式將該游離酸分離出來(lái)來(lái)再生該游離酸。該游離酸形式在某些物理性質(zhì)如在極性溶劑中的溶解度方面與其相應(yīng)的鹽形式不同；但是，對(duì)于本發(fā)明的目的而言，該鹽與其各自的游離酸形式相當(dāng)。
如果式I的化合物包含一個(gè)以上能形成該類型可藥用鹽的基團(tuán)，則本發(fā)明還包括復(fù)合鹽。典型的復(fù)合鹽形式非限制性地包括例如二酒石酸鹽、二乙酸鹽、二富馬酸鹽、二葡甲胺鹽、二磷酸鹽、二鈉鹽和三鹽酸鹽。
就上述情況而言，本文中的術(shù)語(yǔ)“可藥用鹽”指的是包含其一種鹽形式的式I化合物的活性成分，所說(shuō)的鹽特別是指與活性成分的游離形式或者以前所用的該活性成分的任何其它鹽形式相比，賦予了活性成分改善的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)的鹽形式。所說(shuō)活性成分的可藥用的鹽還可以首次賦予該活性成分所需的、之前所不具備的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，并且甚至可能對(duì)其在體內(nèi)的療效而言，對(duì)該活性成分的藥效學(xué)產(chǎn)生積極的影響。
根據(jù)本發(fā)明的式I化合物因其分子結(jié)構(gòu)可以是手性的，因此可以出現(xiàn)不同的對(duì)映異構(gòu)體形式。因此它們可以存在消旋形式或光學(xué)活性形式。
因?yàn)楦鶕?jù)本發(fā)明的化合物的消旋體或立體異構(gòu)體的藥物活性可能不同，可能需要使用其對(duì)映異構(gòu)體。在這些情況下，終產(chǎn)品或甚至中間體可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的化學(xué)或物理方法分離出或甚至用合成的方法制成對(duì)映異構(gòu)的化合物。
在外消旋的胺的情況下，通過(guò)與光學(xué)活性拆分劑反應(yīng)由混合物生成了非對(duì)映異構(gòu)體。適合的分拆分劑的實(shí)例是光學(xué)活性的酸，例如酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲?；剖?、扁桃酸、蘋(píng)果酸、乳酸、適合的N-保護(hù)氨基酸(例如N-苯甲酰脯氨酸或N-苯基磺?；彼?的R型或S型，或各種光學(xué)活性樟腦磺酸。同樣有益的是借助于光學(xué)活性拆分劑(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、纖維素三醋酸酯或碳水化合物的其他衍生物或固定在硅膠上的甲基丙烯酸聚合物的手性衍生物)進(jìn)行對(duì)映異構(gòu)體的色譜學(xué)分離。為此目的的合適的洗脫劑是水性或醇性的溶劑混合物，例如己烷/異丙醇/乙腈，例如比例為82∶15∶3。
本發(fā)明還涉及所說(shuō)的化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽用于制備藥物(藥物組合物)，特別是通過(guò)非化學(xué)方法來(lái)制備藥物的用途?？梢杂弥辽僖环N固態(tài)、液態(tài)和/或半液態(tài)賦形劑或助劑將其轉(zhuǎn)化成這里的適宜劑型，還任選與一種或多種另外的活性成分進(jìn)行組合。
本發(fā)明還涉及包含至少一種式I的化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體(包括其所有比例的混合物)并任選賦形劑和/或助劑的藥物。
這些組合物可作為人用或獸用藥物。
可以以每劑量單位包含預(yù)定數(shù)量活性成分的劑量單位形式將藥物制劑進(jìn)行施用。根據(jù)被治療的疾病情況、施用方法和患者的年齡、體重和狀況，該類單位可包含例如0.5mg至1g，優(yōu)選1mg至700mg，特別優(yōu)選5mg至100mg的本發(fā)明化合物，或者可以以每劑量單位包含預(yù)定數(shù)量活性成分的劑量單位的形式將這些藥物制劑施用。優(yōu)選的劑量單位制劑是這些包含活性成分上述日劑量或部分劑量、或其相應(yīng)分?jǐn)?shù)的這些制劑。此外，這種類型的藥物制劑可以用藥學(xué)現(xiàn)有技術(shù)中一般已知的方法來(lái)進(jìn)行制備。
這些藥物制劑可適于通過(guò)任何所需的適宜方法來(lái)進(jìn)行施用，例如可以通過(guò)口服(包括頰或舌下)、直腸、鼻、局部(包括頰、舌下或經(jīng)皮)、陰道或胃腸外(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或真皮內(nèi))方法來(lái)進(jìn)行施用。該類制劑可以用藥學(xué)現(xiàn)有技術(shù)中已知的所有方法來(lái)進(jìn)行制備，例如可以通過(guò)將活性成分與賦形劑或助劑結(jié)合到一起來(lái)進(jìn)行制備。
適于口服施用的藥物制劑可以以獨(dú)立單位的形式被施用，例如膠囊或片劑；粉末或顆粒；位于水性或非水性液體中的溶液或混懸液；可食用泡沫或泡沫狀食物；或水包油液體乳劑或油包水液體乳劑。
因此，例如，在以片劑或膠囊的形式口服施用的情況中，可以將活性成分組分與口服、無(wú)毒的可藥用惰性賦形劑如，例如乙醇、甘油、水等合并到一起。粉末是通過(guò)將所說(shuō)的化合物粉碎成適宜的細(xì)粉末大小并將其與以同樣方式粉碎的藥用賦形劑，如例如可食用的碳水化合物，如，例如淀粉或甘露醇進(jìn)行混合來(lái)進(jìn)行制備。同樣可以存在矯味劑、防腐劑、分散劑和染料。
膠囊可以通過(guò)如上所述那樣制備粉末混合物并將其填充到成形的明膠殼中來(lái)進(jìn)行制備。在進(jìn)行填充操作前，可以向該粉末混合物中加入助流劑和潤(rùn)滑劑，如，例如高分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體形式的聚乙二醇。同樣可以向其中加入崩解劑或增溶劑，如，例如，瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉以改善膠囊被服用后藥物的利用度。
此外，如果需要的話，同樣可以向該混合物中混入適宜的粘合劑、潤(rùn)滑劑和崩解劑以及染料。
適宜的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖，如例如葡萄糖或β-乳糖、由玉米制得的甜味劑、天然和合成的膠，如，例如，阿拉伯膠、黃蓍膠或藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟類等。在這些劑型中所用的潤(rùn)滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑非限制性地包括淀粉、甲基纖維素、瓊脂、皂土、黃原膠等。片劑例如可以通過(guò)制備一種粉末混合物，將該粉末混合物制粒或干壓縮，向其中加入潤(rùn)滑劑和崩解劑并將整個(gè)混合物壓縮成片劑來(lái)進(jìn)行制備。粉末混合物可以通過(guò)將以適宜方式粉碎成粉末的化合物與上述稀釋劑或基質(zhì)、和任選的粘合劑，如，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯烷酮、溶出阻滯劑，如，例如石蠟、吸收促進(jìn)劑，如，例如季鹽、和/或吸收劑，如，例如皂土、高嶺土和磷酸二鈣混合來(lái)進(jìn)行制備?？梢酝ㄟ^(guò)用粘合劑，如，例如糖漿、淀粉糊、阿拉伯膠膠漿或纖維素或聚合物材料的溶液將該粉末混合物潤(rùn)濕并壓縮其通過(guò)一種篩子來(lái)將所說(shuō)的粉末混合物制粒。作為另一種制粒方法，可以用壓片機(jī)對(duì)該粉末混合物處理，得到一些形狀不均勻的塊，將其破碎，從而形成顆粒?？梢酝ㄟ^(guò)加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石粉或礦物油來(lái)對(duì)這些顆粒進(jìn)行潤(rùn)滑以防止其粘附到壓片機(jī)的模具上。然后，可以將該進(jìn)行了潤(rùn)滑的混合物壓成片劑。還可以將本發(fā)明的化合物與自由流動(dòng)的惰性賦形劑相結(jié)合，然后將其在不進(jìn)行制?；蚋蓧嚎s步驟的情況下直接壓縮成片劑。可以存在由蟲(chóng)膠密封層、糖或聚合物材料層以及蠟的光澤層組成的透明或不透明的保護(hù)層。可以向這些包衣中加入染料以便能區(qū)分不同的劑量單位。
口服液體，如，例如，溶液、糖漿和酏劑可以被制備為劑量單位形式，從而使得給定的數(shù)量可以包含預(yù)定數(shù)量的化合物。糖漿可以通過(guò)將所說(shuō)的化合物溶解于具有適宜矯味劑的水溶液中來(lái)進(jìn)行制備，而酏劑可以用無(wú)毒的醇基質(zhì)來(lái)制備。混懸液可以通過(guò)將所說(shuō)的化合物分散于無(wú)毒基質(zhì)中來(lái)進(jìn)行制備。同樣可以加入增溶劑和乳化劑，如，例如，乙氧基化異硬脂醇和聚氧化乙烯山梨醇醚類物質(zhì)、防腐劑、矯味劑，如，例如薄荷油或天然甜味劑或糖精、或其它人工甜味劑等。
如果需要的話，可以將口服施用的劑量單位制劑包封到微囊中。該制劑還可以被制備成釋放被延長(zhǎng)或阻滯的形式，例如可以通過(guò)將微粒材料包衣或包埋到聚合物、蠟等中來(lái)延長(zhǎng)或阻滯其釋放。
式I的化合物以及其鹽、溶劑化物和生理學(xué)功能衍生物還可以以脂質(zhì)體傳遞系統(tǒng)，如，例如，小單層囊、大單層囊和多層囊的形式來(lái)進(jìn)行施用?？梢杂筛鞣N磷脂，如，例如膽固醇、硬脂胺或硬脂酰膽堿來(lái)形成脂質(zhì)體。
式I的化合物以及其鹽、溶劑化物和生理學(xué)功能衍生物和其他活性成分還可以用單克隆抗體作為獨(dú)立載體通過(guò)將化合物偶合到該抗體上來(lái)進(jìn)行傳遞。還可以將所說(shuō)的化合物與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物相偶合。該類聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥基丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羥基乙基天門冬氨?；?aspartamido)苯酚或聚氧化乙烯聚賴氨酸(被棕櫚酰基取代)。還可以將該化合物與一類適于獲得藥物的控釋的可生物降解的聚合物偶合，所說(shuō)的聚合物例如聚乳酸、聚-ε-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二羥基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或芳脂族嵌段共聚物。
適于經(jīng)皮施用的藥物制劑可以以長(zhǎng)期與領(lǐng)受者的表皮緊密接觸的獨(dú)立硬膏劑的形式被施用。因此，例如，活性成分可以通過(guò)離子電滲療法(如Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)的一般術(shù)語(yǔ)中所述)由該硬膏劑來(lái)被傳遞。
適于局部施用的藥物化合物可以被制備成軟膏、乳膏、混懸液、洗劑、粉末、溶液、糊劑、凝膠、噴霧、氣霧劑或油的形式。
對(duì)于眼睛或其它外部組織，例如嘴和皮膚的治療而言，所說(shuō)的制劑優(yōu)選地是以局部軟膏或乳膏的形式被應(yīng)用的。在軟膏制劑的情況中，活性成分可以與石蠟或水可混溶的乳膏基質(zhì)一起使用?；蛘?，可以將活性成分制備成具有水包油乳膏基質(zhì)或油包水基質(zhì)的乳膏。
適于局部應(yīng)用于眼睛的藥物制劑包括滴眼劑，其中活性成分被溶解或混懸于適宜的載體，特別是水性溶劑中。
適于局部應(yīng)用于嘴里的藥物制劑包括錠劑、軟錠劑和漱口劑。
適于直腸施用的藥物制劑可以以栓劑或灌腸劑的形式被施用。
其中所說(shuō)的載體物質(zhì)為固體的適于鼻施用的藥物制劑是一種包含粒度為例如20-500微米的粗粉末的固體，其以服用嗅劑的方式被施用，即通過(guò)經(jīng)由鼻道從被舉到鼻子附近的包含所說(shuō)粉末的容器中快速吸入來(lái)進(jìn)行施用。用于以具有作為載體物質(zhì)的液體的鼻噴霧或滴鼻劑形式進(jìn)行施用的適宜制劑包含位于水或油中的活性成分溶液。
適于通過(guò)吸入進(jìn)行施用的藥物制劑包含細(xì)顆粒粉塵或霧，其可以通過(guò)各種類型的具有氣霧劑的加壓分散器、噴霧器或吸入器來(lái)產(chǎn)生。
適于陰道施用的藥物制劑可以以陰道栓、塞子、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧制劑形式進(jìn)行施用。
適于胃腸外施用的藥物制劑包括包含抗氧劑、緩沖劑、制菌劑和使所說(shuō)制劑與被治療的領(lǐng)受者的血液等滲的溶質(zhì)的水性或非水性無(wú)菌注射溶液；和可包含混懸介質(zhì)和增稠劑的水性和非水性無(wú)菌混懸液。該制劑可以位于單劑量或多劑量容器，例如密封安瓿和小瓶中，并且以冷凍干燥狀態(tài)被儲(chǔ)存，從而僅需在臨用前加入無(wú)菌的液體載體例如注射用水。
根據(jù)處方制備的注射溶液和混懸液可以由無(wú)菌的粉末、顆粒和片劑來(lái)進(jìn)行制備。
不言而喻，除上面特定提及的組分外，對(duì)特定類型的制劑而言，所說(shuō)制劑還可包含現(xiàn)有技術(shù)中常用的其它物質(zhì)；因此，例如適于口服施用的制劑可包含矯味劑。
式I化合物和其他活性成分的治療有效量取決于許多因素，包括例如動(dòng)物的年齡和體重、需要治療的精確疾病狀況以及其嚴(yán)重程度、制劑的性質(zhì)和施用方法，并且最終是由進(jìn)行治療的醫(yī)生或獸醫(yī)來(lái)確定的。但是，化合物的有效量通常為每天0.1至100mg/kg領(lǐng)受者(哺乳動(dòng)物)體重，并且特別典型地為每天1至10mg/kg體重。因此，對(duì)體重為70kg的成年哺乳動(dòng)物而言，每天的實(shí)際數(shù)量通常為70至700mg，其中這些數(shù)量每天可以以單劑量形式被施用或者可以每天以一系列部分劑量(如，例如兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)或六個(gè))的形式被施用，從而使得總的日劑量相同?？梢砸曰衔锉旧碛行Я糠?jǐn)?shù)的形式來(lái)確定鹽或溶劑化物或其生理學(xué)功能衍生物的有效量。
本發(fā)明還進(jìn)一步涉及式I化合物與至少一種其他藥物活性成分組合使用的用途，優(yōu)選地用于治療1型及2型糖尿病，特別是用于降低血糖。
用于組合產(chǎn)品的其它適宜的活性成分如下在Rote Liste[Red List]2001，第12章中提到的所有抗糖尿病藥物。它們可以與本發(fā)明的式I化合物組合，特別是用來(lái)協(xié)同增強(qiáng)作用?；钚猿煞纸M合可以通過(guò)給患者分開(kāi)施用幾種活性成分來(lái)施用，或者以幾種活性成分存在于單一藥物制劑中的組合產(chǎn)品的形式施用。下面列出的大多數(shù)活性成分已經(jīng)在USP Dictionary of USAN和International Drug Names，USPharmacopeia，Rockville 2001中予以公開(kāi)。
抗糖尿病藥物包括胰島素和胰島素衍生物，例如Lantus(參見(jiàn)www.lantus.com)或HMR 1964、速效胰島素(參見(jiàn)美國(guó)專利6,221,633)、GLP-1衍生物，例如Novo Nordisk A/S在WO98/08871中公開(kāi)的那些，和口服有效的降血糖活性成分。
口服有效的降血糖活性成分優(yōu)選包括磺酰脲類、雙胍類、美格列奈類(meglitinide)、二唑烷二酮類、噻唑烷二酮類、葡萄糖苷酶抑制劑、胰高血糖素拮抗劑、GLP-1激動(dòng)劑、鈣通道開(kāi)放劑，例如Novo Nordisk A/S在WO 97/26265和WO 99/03861中公開(kāi)的那些，胰島素增敏劑、參與刺激糖異生和/或糖原分解的肝酶的抑制劑、葡萄糖攝取的調(diào)節(jié)劑、改變脂代謝的化合物，例如抗高脂血癥的活性成分和抗脂血癥的活性成分，減少食物攝入的化合物、PPAR和PXR激動(dòng)劑，以及作用于β細(xì)胞的ATP依賴性鉀通道的活性成分。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與HMGCoA還原酶抑制劑組合施用，例如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀或羅素他汀。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與膽固醇吸收抑制劑組合施用，例如依澤替米貝(ezetimibe)、替奎安或帕馬苷。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與PPARγ激動(dòng)劑組合施用，例如羅格列酮、吡格列酮、JTT-501或GI 262570。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與PPARα激動(dòng)劑組合施用，例如GW 9578或GW 7647。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與混合型α/γ激動(dòng)劑組合施用，例如GW 1536、AVE 8042、AVE 8134、AVE 0847、AVE 0897，或如WO 00/64888、WO 00/64876、WO 03/20269中所公開(kāi)的。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與貝特類組合施用，例如非諾貝特、氯貝特或苯扎貝特。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與MTP抑制劑組合施用，例如英普他派(implitapide)、BMS-201038或R-103757。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與膽酸吸收抑制劑組合施用(參見(jiàn)例如美國(guó)專利6,245,744或6,221,897)，例如HMR 1741。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與CETP抑制劑組合施用，例如JTT-705。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與高分子膽酸吸附劑組合施用，例如考來(lái)烯胺或考來(lái)維侖(colesevelam)。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與LDL受體誘導(dǎo)劑組合施用(參見(jiàn)美國(guó)專利6,342,512)，例如HMR1171、HMR1586。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與ACAT抑制劑組合施用，例如阿伐麥布(avasimibe)。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與抗氧劑組合施用，例如OPC-14117。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與脂蛋白脂肪酶抑制劑組合施用，例如NO-1886。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與ATP檸檬酸鹽裂解酶抑制劑組合施用，例如SB-204990。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與角鯊烯合成酶抑制劑組合施用，例如BMS-188494。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與脂蛋白(a)拮抗劑組合施用，例如CI-1027或煙酸。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與脂肪酶抑制劑組合施用，例如奧利司他。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與胰島素組合施用。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與磺酰脲組合施用，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與雙胍組合施用，例如二甲雙胍。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與美格列奈類組合施用，例如瑞格列奈。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與噻唑烷二酮組合施用，例如曲格列酮、環(huán)格列酮、吡格列酮、羅格列酮或Reddy博士研究基金會(huì)在WO97/41097中所公開(kāi)的化合物，尤其是5-[[4-[(3，4-二氫-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基)苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與α-葡萄糖苷酶抑制劑組合施用，例如米格列醇或阿卡波糖。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與作用于β細(xì)胞的ATP依賴性鉀通道的活性成分組合施用，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與一種以上的上述化合物組合施用，例如與磺酰脲和二甲雙胍、磺酰脲和阿卡波糖、瑞格列奈和二甲雙胍、胰島素和磺酰脲、胰島素和二甲雙胍、胰島素和曲格列酮、胰島素和洛伐他汀等組合。
在另外一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與下述物質(zhì)組合施用CART調(diào)節(jié)劑(參見(jiàn)“可卡因-安非他明調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄影響小鼠的能量代謝、焦慮和胃排空”，Asakawa，A，等，M.Hormone and Metabolic Research(2001)，33(9)，554-558)；NPY拮抗劑，例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]環(huán)己基甲基}酰胺，鹽酸鹽(CGP 71683A))；MC4激動(dòng)劑(例如1-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酸[2-(3a-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]酰胺(WO 01/91752))；增食因子(orexin)拮抗劑(例如1-(2-甲基苯并唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲)，鹽酸鹽(SB-334867-A))；H3激動(dòng)劑(3-環(huán)己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙烷-1-酮草酸鹽(WO 00/63208))；TNF激動(dòng)劑；CRF拮抗劑(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮雜芴-4-基]二丙基胺(WO 00/66585))；CRF BP拮抗劑(例如優(yōu)洛可定(urocortin))；優(yōu)洛可定激動(dòng)劑；β3-激動(dòng)劑(例如1-(4-氯-3-甲磺?；谆交?-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]乙醇，鹽酸鹽(WO 01/83451))；MSH(黑素細(xì)胞刺激激素)激動(dòng)劑；CCK-A激動(dòng)劑(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲?；鵠-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸鹽(WO 99/15525))；5-羥色胺再攝取抑制劑(例如右旋氟苯丙胺)；混合的5-羥色胺能和去甲腎上腺素能化合物(例如WO 00/71549)；5HT激動(dòng)劑，例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸鹽(WO 01/09111)；鈴蟾肽激動(dòng)劑；甘丙肽拮抗劑；生長(zhǎng)激素(例如人生長(zhǎng)激素)；生長(zhǎng)激素釋放化合物(6-芐氧基-1-(2-二異丙基氨基乙基氨基甲?；?-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(WO 01/85695))；TRH激動(dòng)劑(參見(jiàn)例如EP 0 462 884)；解偶聯(lián)蛋白2-或3-調(diào)節(jié)劑；瘦素激動(dòng)劑(參見(jiàn)例如Lee，Daniel W.；Leinung，Matthew C.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia，瘦素激動(dòng)劑作為治療肥胖的潛在途徑。Drugs of the Future(2001)，26(9)，873-881)；DA激動(dòng)劑(溴隱亭，Doprexin)；脂肪酶/淀粉酶抑制劑(例如WO 00/40569)；PPAR調(diào)節(jié)劑(例如WO 00/78312)；RXR調(diào)節(jié)劑或TR-β激動(dòng)劑。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，其它活性成分是瘦素；參見(jiàn)例如“瘦素的治療應(yīng)用前景”Salvador，Javier；Gomez Ambrosi，Javier；Fruhbeck，Gema，Expert Opinion on Pharmacotherapy(2001)，2(10)，1615-1622。
在一個(gè)實(shí)施方案中，附加的活性成分是右旋安非他明或安非他明。
在一個(gè)實(shí)施方案中，附加的活性成分是芬氟拉明或右旋芬氟拉明。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，附加的活性成分是西布曲明。
在一個(gè)實(shí)施方案中，附加的活性成分是奧利司他。
在一個(gè)實(shí)施方案中，附加的活性成分是馬吲哚或芬特明。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與膳食纖維性物質(zhì)，優(yōu)選不溶性膳食纖維性物質(zhì)組合施用(參見(jiàn)例如，Carob/Caromax(Zunft H J；等，用于治療高膽固醇血癥的角豆?jié){制品，ADVANCES IN THERAPY(2001年9-10月)，18(5)，230-6)，Caromax是Nutrinova，Nutrition Specialties & FoodIngredients GmbH，Industriepark Hochst，65926 Frankfurt/Main公司的含角豆的產(chǎn)品))。與Caromax的組合可以在單一組合物中實(shí)現(xiàn)，或通過(guò)分開(kāi)施用式I化合物和Caromax來(lái)實(shí)現(xiàn)。Caromax還可以以食品的形式施用，例如在面包中或牛奶什錦早餐條中。
應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的化合物與一種或多種上述化合物(以及任選的一種或多種其他藥理學(xué)活性物質(zhì))的每一種適當(dāng)組合都在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
本發(fā)明還涉及由下面的獨(dú)立包裝組成的裝置(藥盒)(a)有效量的式I化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體(包括其所有比例的混合物)，且(b)有效量另外的藥物活性成分。
該裝置包含適宜的容器，如盒子或紙箱、單個(gè)的瓶子、袋或安瓿。該裝置例如可以包含獨(dú)立的各自包含有效量式I化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體(包括其所有比例的混合物)以及有效量另外的藥物活性成分的安瓿，所說(shuō)的成分可以為溶解或冷凍干燥形式。
可通過(guò)表達(dá)SGLT1與SGLT2的BHK細(xì)胞的方法，檢驗(yàn)化合物的SGLT抑制作用性質(zhì)。細(xì)胞的生產(chǎn)與檢驗(yàn)可按以下所述進(jìn)行。
在BHK細(xì)胞中SGLT1的構(gòu)建與表達(dá)為了構(gòu)建SGLT1的表達(dá)載體(KL225)，SLC5A1基因(與NM_000343同源)使用標(biāo)準(zhǔn)PCR技術(shù)從cDNA文庫(kù)得到擴(kuò)增，在Nhel/Xhol位點(diǎn)克隆進(jìn)入含有新霉素作為選擇標(biāo)記物的pcDNA3.1表達(dá)載體(Invitrogen)。在這一載體中，轉(zhuǎn)錄使用人巨細(xì)胞病毒作為增強(qiáng)子/啟動(dòng)子。
最終的載體KL225與含有二氫葉酸還原酶基因作為選擇標(biāo)記物的另一載體一同引入細(xì)胞。依照Graham F.L.及van der Ebb，A.J.(1973)，Virology 52456的描述，使用磷酸鈣轉(zhuǎn)染法，對(duì)107個(gè)細(xì)胞使用5-20μg的未切質(zhì)粒，對(duì)在補(bǔ)充有10％胎牛血清(FCS)和20mM谷氨酰胺的DMEM培養(yǎng)基(GIBCO/BRL)中培養(yǎng)的BHK21細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)染進(jìn)入BHK21細(xì)胞的操作。穩(wěn)定的轉(zhuǎn)染子選自含有1mg/ml的G418(GIBCO/BRL)及終濃度20-5000nM的甲氨喋呤的培養(yǎng)基，在該培養(yǎng)基中僅表達(dá)新霉素基因及過(guò)度表達(dá)dhfr基因的細(xì)胞能夠生長(zhǎng)。在生長(zhǎng)2-3周后，對(duì)細(xì)胞進(jìn)行克隆(0.5個(gè)細(xì)胞/孔)，用放射性攝取分析的方法研究克隆細(xì)胞的SGLT表達(dá)。
在BHK細(xì)胞中SGLT2的構(gòu)建與表達(dá)為了構(gòu)建SGLT2表達(dá)載體(KL224)，SLC5A2基因(與NM_003041同源)用標(biāo)準(zhǔn)PCR技術(shù)從cDNA文庫(kù)中得到擴(kuò)增，在Nhel/Xhol位點(diǎn)克隆進(jìn)入含有新霉素作為選擇標(biāo)記物的PCI-neo表達(dá)載體(Promega)。在這一載體中，轉(zhuǎn)錄使用人體巨細(xì)胞病毒作為增強(qiáng)子/啟動(dòng)子及SV40多聚腺苷酸化信號(hào)。
最終的載體KL224與含有二氫葉酸還原酶基因作為選擇標(biāo)記物的另一載體一同引入細(xì)胞。依照Graham F.L.及van der Ebb，A.J.(1973)，Virology)52456的描述，使用磷酸鈣轉(zhuǎn)染法，對(duì)107個(gè)細(xì)胞使用5-20μg的未切質(zhì)粒，對(duì)在補(bǔ)充有10％胎牛血清(FCS)和20mM谷氨酰胺的DMEM培養(yǎng)基(GIBCO/BRL)中培養(yǎng)的BHK21細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)染進(jìn)入BHK21細(xì)胞的操作。穩(wěn)定的轉(zhuǎn)染子選自含有1mg/ml的G418(GIBCO/BRL)及終濃度20-5000nM的甲氨喋呤的培養(yǎng)基，在該培養(yǎng)基中僅表達(dá)新霉素基因及過(guò)度表達(dá)dhfr基因的細(xì)胞能夠生長(zhǎng)。在生長(zhǎng)2-3周后，對(duì)細(xì)胞進(jìn)行克隆(0.5個(gè)細(xì)胞/孔)，用放射性攝取分析的方法研究克隆細(xì)胞的SGLT表達(dá)。
SGLT1/2活性的測(cè)定方法原理上，14C-α-甲基-D-吡喃葡萄糖苷(AMG)在例如注入了相應(yīng)cRNA的蟾蜍卵母細(xì)胞中的攝取曾在文獻(xiàn)中有所描述(例如，Wen-Sen Lee等人(1994)，J.Biol.Chem.269，12032-12039；Guofeng You等人(1995)，J.Biol.Chem.270，29365-29371)。
建立了96孔板基于細(xì)胞的分析方法，并適于HTS的需要將BHK細(xì)胞(轉(zhuǎn)染了SLGT1或SLGT2)接種入96孔微量滴定板中(培養(yǎng)板，Perkin Elmer)。在至少24h后，去除培養(yǎng)基，用緩沖液(140mM NaCl，2mM KCl，1mM CaCl2，1mM MgCl2，10mM HEPES，5mM Tris，用1MKOH調(diào)至pH7.4)清洗細(xì)胞層。在含化合物與不含的情況下，加入40μl緩沖液、50μl AMG(50μM用于SGLT1及2mM用于SGLT2)后，細(xì)胞在總體積為100μl、37℃下孵育90min。吸取掉上清液并棄去。清洗細(xì)胞，并加入50μl水溶解。室溫放置10min后，加入200μl Microscint 40(PerkinElmer)。在Topcount微板閃爍計(jì)數(shù)器(Perkin Elmer)進(jìn)行放射性計(jì)數(shù)。在無(wú)鈉緩沖液(266mM蔗糖、2mM KCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2、10mMHEPES、5mM Tris，用1M KOH調(diào)至pH7.4)中測(cè)定非特異性攝取。
在上文與下文中，所有溫度均是℃。在以下實(shí)施例中，“常規(guī)的處理”意指如果必要?jiǎng)t加水，如果必要，根據(jù)最終產(chǎn)品的組成調(diào)節(jié)pH至2-10之間，混合物用乙酸乙酯及二氯甲烷萃取，分離各相，加硫酸鈉干燥有機(jī)相并蒸發(fā)，產(chǎn)品用硅膠進(jìn)行色譜純化，和/或結(jié)晶。硅膠上的Rf值，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇9∶1。
質(zhì)譜(MS)EI(電子轟擊電離)M+FAB(快原子轟擊)(M+H)+ESI(電噴霧電離)(M+H)+(除非另有說(shuō)明)實(shí)施例14-乙基-1-[2-((2S，3R，4S，5S，6R)-3，4，5-三羥基-6-羥基甲基四氫吡喃-2-基氧基)-芐基]-1H-吡啶-2-酮(“1”)的制備與下列方案相似地進(jìn)行 1.將4.26g(0.038mol)的叔丁醇鉀加至溶于50ml DMF的4.25g(0.035mol)的乙基吡啶酮1a(按照與Chem.Ber.1924，57，794中描述的甲基化合物相似的方法制備)中，將混合物在室溫?cái)嚢?0min。接著緩慢逐滴加入5.95g(0.038mol)2-甲氧基芐基氯2a，將混合物在室溫?cái)嚢?8h。然后對(duì)混合物進(jìn)行常規(guī)處理，得到7.5g(89％)的甲氧基芐基吡啶酮3a的粗品；MS-EI(M+)＝243。
2.將7.5g(0.031mol)的甲氧芐基吡啶酮3a溶于150ml的DCM中，將混合物冷卻至5℃，將溶于50ml DCM的14.63ml(0.154mol)的三溴化硼在攪拌下逐滴加入，之后將混合物在室溫?cái)嚢?8h。然后對(duì)混合物進(jìn)行常規(guī)處理，得到6.73g(95％)的油狀物的羥基芐基吡啶酮4a；MS-EI(M+)＝229。
3.將在250ml氯仿中的5.0g(0.022mol)的羥基芐基吡啶酮4a，18.1g(0.044mol)的D-(+)-α-乙酰溴代葡萄糖5a，1.37g(4.4mmol)的氯化芐基三丁基銨及15.2g(0.1mol)的碳酸鉀在室溫及氮?dú)庀聰嚢?天。然后對(duì)混合物進(jìn)行常規(guī)處理，得到2.48g(20％)的四醋酸酯6a；MS-EI(M+)＝559。
4.將1.0g(1.8mmol)的四醋酸酯6a溶于30ml甲醇中，將混合物冷卻至5℃，通氨氣30min。接著將混合物在室溫再攪拌18h。然后對(duì)混合物進(jìn)行常規(guī)處理，得到505mg(72％)的“1”，m.p.174℃，MS-EI(M+)＝391。
類似地可獲得下列的化合物。



下面的實(shí)施例涉及藥物組合物實(shí)施例A注射小瓶用2N鹽酸將100g式I活性成分和5g磷酸氫二鈉在3l重蒸餾水中的溶液的pH調(diào)至6.5，將其過(guò)濾滅菌，轉(zhuǎn)移到注射小瓶中，在無(wú)菌條件下冷凍干燥和在無(wú)菌條件下密封。各注射小瓶包含5mg活性成分。
實(shí)施例B栓劑將20g式I活性成分與100g大豆卵磷脂和1400g可可豆脂的混合物熔化，傾倒到模具中并使其冷卻。各栓劑包含20mg活性成分。
實(shí)施例C溶液在940ml水中由1g式I的活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯銨來(lái)制備一種溶液。將其pH調(diào)至6.8，將該溶液的體積調(diào)至1l并對(duì)其輻射滅菌。這種溶液可以以滴眼劑的形式被使用。
實(shí)施例D軟膏將500mg式I的活性成分與99.5g凡士林在無(wú)菌條件下進(jìn)行混合。
實(shí)施例E片劑以使得各片劑包含10mg活性成分的常規(guī)方式將1kg式I活性成分、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸鎂的混合物壓成片劑。
實(shí)施例F包衣片與實(shí)施例E相似地壓制片劑，隨后，以常規(guī)方式用蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石粉、黃蓍膠和染料等包衣材料對(duì)其進(jìn)行包衣。
實(shí)施例G膠囊以使得各膠囊包含20mg活性成分的常規(guī)方式將2kg的式I活性成分引入到硬明膠膠囊中。
實(shí)施例H安瓿劑將1kg式I活性成分在60l重蒸餾水中的溶液無(wú)菌過(guò)濾，將其轉(zhuǎn)移到安瓿中，在無(wú)菌條件下冷凍干燥并將其在無(wú)菌條件下密封。各安瓿包含10mg活性成分。
權(quán)利要求
1.式I的化合物和其可藥用的衍生物、溶劑化物、鹽和包括其所有比例的混合物的立體異構(gòu)體， 其中T表示有1至3個(gè)N原子和/或O原子的六元飽和或不飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)被＝O和/或R3單取代、二取代、三取代或四取代，至少含一個(gè)N原子，且所述雜環(huán)通過(guò)N原子與E鍵合，E表示(CH2)n，R、R’彼此獨(dú)立地表示OH、F或H，排除以下四種組合R＝F，R’＝OH和R＝OH，R’＝F以及R、R’＝H和R、R’＝OH，R”表示OH或F，R1表示H或COOA，R2、R2’彼此獨(dú)立地表示H、鹵素、A、OA或OH，R3表示Ar、A、OA、OAr、O(CH2)nAr、NR4R4’或C(＝O)R5，R4、R4’彼此獨(dú)立地表示H、A、CHO、C(＝O)A或Ar，R5表示H、OA、OAr、O(CH2)nAr或NR4R4’，A表示有1-10個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個(gè)或兩個(gè)CH2基可被O或S原子和/或-CH＝CH-基團(tuán)替換，和/或另外1-7個(gè)H原子可被F原子替換，或有3-7個(gè)C原子的環(huán)烷基，Ar表示苯基、萘基或聯(lián)苯基，其中的每一個(gè)為未取代的或被以下基團(tuán)單取代、二取代或三取代鹵素、A、OR6、N(R6)2、NO2、CN、COOR6、CON(R6)2、NR6COA、NR6CON(R6)2、NR6SO2A、COR6、SO2N(R6)2、S(O)pA和/或-[C(R6)2]m-COOR6，R6表示H或A，鹵素表示F、Cl、Br或I，m表示0或1，n表示1或2，p表示0、1或2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物和其可藥用的衍生物、溶劑化物、鹽和包括其所有比例的混合物的立體異構(gòu)體，其中T表示2-氧代吡啶-1-基、3-氧代噠嗪-2-基、2，3-二氧代哌嗪-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代四氫嘧啶-1-基、2-氧代嘧啶-1-基、4-氧代吡啶-1-基或3-氧代嗎啉-4-基，它們中的每一個(gè)是未取代的或被R3單取代、二取代或三取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物和其可藥用的衍生物、溶劑化物、鹽和包括其所有比例的混合物的立體異構(gòu)體，其中R2、R2’表示H。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物和其可藥用的衍生物、溶劑化物、鹽和包括其所有比例的混合物的立體異構(gòu)體，其中R3表示Ar、A、O(CH2)nAr、NR4R4’或C(＝O)R5。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物和其可藥用的衍生物、溶劑化物、鹽和包括其所有比例的混合物的立體異構(gòu)體，其中R4、R4’彼此獨(dú)立地表示H或C(＝O)A。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物和其可藥用的衍生物、溶劑化物、鹽和包括其所有比例的混合物的立體異構(gòu)體，其中R5表示O(CH2)nAr。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物和其可藥用的衍生物、溶劑化物、鹽和包括其所有比例的混合物的立體異構(gòu)體，其中A表示有1-10個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-7個(gè)H原子可以被F替換。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物和其可藥用的衍生物、溶劑化物、鹽和包括其所有比例的混合物的立體異構(gòu)體，其中Ar表示未取代或被鹵素、A、OA、NH2、NO2、CN、COOA和/或CONH2單取代、二取代或三取代的苯基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8的化合物和其可藥用的衍生物、溶劑化物、鹽和包括其所有比例的混合物的立體異構(gòu)體，其中Ar表示苯基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物和其可藥用的衍生物、溶劑化物、鹽和包括其所有比例的混合物的立體異構(gòu)體，其中R表示H，R’表示OH，R”表示OH。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物和其可藥用的衍生物、溶劑化物、鹽和包括其所有比例的混合物的立體異構(gòu)體，其中T表示2-氧代吡啶-1-基、3-氧代噠嗪-2-基、2，3-二氧代哌嗪-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代四氫嘧啶-1-基、2-氧代嘧啶-1-基、4-氧代吡啶-1-基或3-氧代嗎啉-4-基，它們中的每一個(gè)是未取代的或被R3單取代、二取代或三取代，E表示(CH2)n，R表示H，R’表示OH，R”表示OH，R1表示H，R2、R2’表示H，R3表示Ar、A、O(CH2)nAr、NR4R4’或C(＝O)R5，R4、R4’彼此獨(dú)立地表示H或C(＝O)A，R5表示O(CH2)nAr，A表示有1-10個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-7個(gè)H原子可以被F替換，Ar表示苯基，鹵素表示F、Cl、Br或I，n表示1或2。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的選自下列的化合物和其可藥用的衍生物、溶劑化物、鹽和包括其所有比例的混合物的立體異構(gòu)體 。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12的式I化合物和其可藥用的衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體的制備方法，其特征在于將式II的化合物 其中，R、R’彼此獨(dú)立地表示OAc、F或H，排除以下四種組合R＝F，R’＝OAc和R＝OAc，R’＝F以及R、R’＝H和R、R’＝OAc，R”表示OAc或F，R表示OAc，R1表示Ac，Ac表示乙酰基，與式III的化合物反應(yīng)， 其中，T、E、R2、R2’具有權(quán)利要求1中指出的含義，之后移去乙?；?或?qū)⑹絀的堿或酸轉(zhuǎn)化成它的一種鹽。
14.藥物，其包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至12中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑化物、鹽和包括其所有比例的混合物的立體異構(gòu)體，和任選的賦形劑和/或助劑。
15.藥物，其包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至12中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑化物和包括其所有比例的混合物的立體異構(gòu)體，并包含至少一種其他的藥物活性成分。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至12中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物和/或其生理可接受鹽、鹽和溶劑化物用于制備治療1型和2型糖尿病的藥物的用途。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至12中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物和/或其生理可接受鹽、鹽和溶劑化物用于制備降低血糖的藥物的用途。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至12中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物和/或其生理可接受鹽、鹽和溶劑化物和其他的藥物活性成分用于制備治療1型和2型糖尿病的藥物的用途。
19.裝置(藥盒)，其由下列單獨(dú)的包裝組成(a)有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至12中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑化物、鹽和包括其所有比例混合物的立體異構(gòu)體，和(b)有效量的另外的藥物活性成分。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至12中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物和/或其生理可接受鹽、鹽和溶劑化物和其他的藥物活性成分用于制備降低血糖的藥物的用途。
全文摘要
式(I)的新化合物，其中T、E、R、R’、R”、R
文檔編號(hào)A61K31/7068GK101068823SQ200580041282
公開(kāi)日2007年11月7日 申請(qǐng)日期2005年11月7日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月3日
發(fā)明者W·梅德?tīng)査够? C·范阿姆斯特丹, C·伯格, H·格雷納爾 申請(qǐng)人:默克專利有限公司