專利名稱：圓筒體及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有由脂肪族聚酯纖維構(gòu)成的多層的圓筒體及其制造方法。
背景技術(shù)：
近年來，作為較大地損傷或失去的生物組織的治療方法，利用細胞分化、繁殖能力，再構(gòu)筑原來的生物組織的再生醫(yī)療的研究變得活躍起來。血管再生也是其中一種，正在進行下述研究，即，將因先天或疾病而受損的血管切除，在切口部交聯(lián)成為再生的立足處的材料，使血管再生。
作為這樣的立足處材料，提出由聚氨酯纖維等構(gòu)成的、具有內(nèi)徑為0.3～3cm的孔的導(dǎo)管輔助材料(專利文獻1)。但是在再生醫(yī)療中優(yōu)選生分解性材料。
此外，對由靜電紡絲得到的納米纖維構(gòu)成的立足處材料進行討論(非專利文獻1)。納米材料具有與細胞外基質(zhì)近似的長度、直徑。此外，納米纖維由于纖維直徑較小，所以比表面積較大，與通常的纖維相比，具有100倍以上的比表面積。此外，與其伴隨而具有細胞粘接性良好的優(yōu)點。因此，納米纖維制造的構(gòu)造體在再生醫(yī)療中作為優(yōu)良的立足處材料而被期待。
但是，目前為止討論的納米纖維制造的立足處材料為均勻的多孔質(zhì)體，結(jié)構(gòu)與作為生物組織的血管相差較大。即，實際的血管不是均勻的構(gòu)造，而由內(nèi)膜、中膜、和外膜構(gòu)成，所述內(nèi)膜包括覆蓋血管內(nèi)表面的內(nèi)皮細胞，所述中膜由平滑筋細胞構(gòu)成，所述外膜由纖維芽細胞構(gòu)成。內(nèi)膜為了控制物質(zhì)的選擇性的透過而具有空間體積較小的密的構(gòu)造，此外中膜承擔(dān)血管特有的彈性功能，進而外膜為了從血管的外面獲取營養(yǎng)成分而具有空間體積較大的疏的結(jié)構(gòu)。
此外，提出有使用具有從幾納米到幾十納米的外徑的骨膠原、聚氨酯等醫(yī)療用高分子的纖維制作的包含無紡布的人工血管(專利文獻2)。
(專利文獻1)特開昭52-110977號公報
(專利文獻2)特開2004-321484號公報(非專利文獻1)Biomaterials.25，877(2004)發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種彈性率、彈性恢復(fù)率優(yōu)良、適合于血管再生用的立足處材料的圓筒體。此外，本發(fā)明的目的在于提供一種具有空氣透過率高的最外層、細胞的浸潤性優(yōu)良、適于血管再生用的立足處材料的圓筒體。
本發(fā)明者對具有與血管類似的構(gòu)造、且具有同程度的機械強度、適于作為血管再生用的立足處材料的材料進行研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)卷繞利用靜電紡絲法將含有脂肪族聚酯的紡絲原液紡絲而得到的纖維、且由多層構(gòu)成的圓筒體具有與血管同程度的機械強度，適于血管再生用的立足處材料，從而完成了本發(fā)明。此外還發(fā)現(xiàn)若在靜電紡絲法中在形成最外層時使用靜電除去裝置，則纖維密度較低，空氣透過率良好，形成與生物血管的外膜同樣空間體積的較大的層，從而完成本發(fā)明。
即，本發(fā)明的圓筒體由同心圓狀的多層構(gòu)成，是外徑為0.5～50mm、厚度為200～5000μm的中空圓筒體，其特征在于，各層由平均纖維直徑為0.05～50μm的脂肪族聚酯纖維構(gòu)成。
此外，本發(fā)明的圓筒體的制造方法是制造由同心圓狀的多層構(gòu)成的中空圓筒體的方法，其特征在于，包括下述工序(i)準備與層數(shù)對應(yīng)的數(shù)量的紡絲原液，該紡絲原液含有脂肪族聚酯及揮發(fā)性溶劑；(ii)利用靜電紡絲法將各紡絲原液紡絲，并卷繞到收集器上，得到與層數(shù)對應(yīng)的數(shù)量的單層的圓筒體；以及(iii)將得到的多個圓筒體層疊。
進而，本發(fā)明的圓筒體的制造方法是制造由同心圓狀的多層構(gòu)成的中空圓筒體的方法，其特征在于，包括下述工序(i)準備與層數(shù)對應(yīng)的數(shù)量的紡絲原液，該紡絲原液含有脂肪族聚酯及揮發(fā)性溶劑；(ii)利用靜電紡絲法將第1紡絲原液紡絲，并卷繞到收集器上，形成層；以及(iii)在得到的層上，用下一紡絲原液形成層。
本發(fā)明的圓筒體由多層構(gòu)成，具有與血管類似的構(gòu)造。本發(fā)明的圓筒體，其彈性率、彈性恢復(fù)率優(yōu)良，具有與血管組織同程度的彈性率、彈性恢復(fù)率、因此，本發(fā)明的圓筒體適于血管組織的培養(yǎng)基材。此外，本發(fā)明的一方式的由脂肪族聚酯纖維構(gòu)成的、具有最內(nèi)層以及/或者最外層的圓筒體，其細胞的附著生長性優(yōu)良。適合于血管組織的培養(yǎng)基材，所述脂肪族聚酯纖維由含有乙醇酸由來的重復(fù)單位的共聚物構(gòu)成。此外，本發(fā)明的一方式的具有空氣透過率較高的最外層的圓筒體，類似于具有空間體積較大的外膜的生物血管的構(gòu)造。因此，該圓筒體，其細胞浸潤性優(yōu)良，適合于血管組織的再生。


圖1是在靜電紡絲法中使用的裝置的一例的圖。
圖2是在靜電紡絲法中使用的裝置的一例的圖。
圖3是圖2的裝置的立體圖。
圖4是在靜電紡絲法中使用的裝置的一例的圖。
圖5是在靜電紡絲法中使用的裝置的一例的圖。
圖6是本發(fā)明的圓筒體的截面的說明圖。
圖7是折皺狀的圓筒體的截面的說明圖。
圖8是在實施例4中得到的圓筒體的外觀照片。
圖9是在實施例4中得到的圓筒體的外觀照片。
附圖標記說明1.噴嘴2.紡絲原液3.保持槽4.噴出側(cè)電極5.捕集側(cè)電極6.高電壓產(chǎn)生器7.收集器8.靜電除去器9.山部10.谷部
11.外徑12.山部的間隔13.谷部的深度14.厚度15.內(nèi)徑具體實施方式
下面，對本發(fā)明進行詳細描述。另外，這些實施例等以及說明只是例示本發(fā)明，并不限制本發(fā)明的范圍。
<圓筒體>
本發(fā)明的圓筒體由同心圓狀的多層構(gòu)成，是外徑為0.5～50mm、厚度為200～5000μm的中空圓筒體，各層由平均纖維直徑為0.05～50μm的脂肪族聚酯纖維構(gòu)成。
本發(fā)明的圓筒體由同心圓狀的多層構(gòu)成。各層的厚度優(yōu)選為30～500μm，更優(yōu)選為50～250μm。各層優(yōu)選將脂肪族聚酯纖維以圓筒體的軸為中心而卷繞為渦卷狀。
構(gòu)成圓筒體的脂肪族聚酯纖維的平均纖維直徑為0.05～50μm，優(yōu)選為0.2～20μm，更優(yōu)選為0.2～10μm。若平均纖維直徑比0.05μm小，則不能確保圓筒體的強度，所以不優(yōu)選。此外，若平均纖維直徑超過50μm，則纖維的比表面積較小，附著生長的細胞數(shù)變少，所以不優(yōu)選。平均纖維直徑是從光學(xué)顯微鏡的圖像中20處纖維直徑的測定值的平均數(shù)。
將本發(fā)明的圓筒體的截面的一例表示于圖6。圖6是用于說明的概略圖，在本發(fā)明的圓筒體的外表面、內(nèi)表面上存在不規(guī)則的凹凸。本發(fā)明的圓筒體的外徑11為0.5～50mm，優(yōu)選為1～30mm。通過千分尺對10處外徑進行測定，將其用測定值的最小值和最大值的范圍表示。圓筒體的內(nèi)部為中空，中空部的內(nèi)徑15優(yōu)選為0.1～45mm，更優(yōu)選為0.5～25mm。內(nèi)徑是測定的外徑值和厚度值之差。
本發(fā)明的圓筒體厚度14為200～5000μm，優(yōu)選為200～2000μm。若厚度比200μm薄，則機械強度低，作為血管等負荷較高的細胞培養(yǎng)基材不優(yōu)選。厚度在將圓筒體切開、調(diào)制長度5cm、寬度1cm的試樣、并通過千分尺進行10處測定時，用測定值的最小值和最大值的范圍表示。
圓筒體的拉伸彈性率優(yōu)選為0.1～10MPa的范圍。這是因為實際人體動脈血管的拉伸彈性率為2MPa(臨床工學(xué)文庫叢書2，P54(秀潤社)、生物物性/醫(yī)療機械工學(xué)池田研二、島津秀照著)。若比0.1MPa低，則不能承受由血液帶來的負荷，有時會破損。此外，若拉伸彈性率比10MPa高，則移植時有時引起柔性失諧。拉伸彈性率是通過將圓筒體切開、制作軸向為5cm、圓周方向為1cm的試樣、并在軸向上進行拉伸試驗而求出的。
此外，本發(fā)明的圓筒體的彈性恢復(fù)率優(yōu)選為70～100％。若不滿70％，則不能承受由血液帶來的負荷，有破損的可能性。因此，優(yōu)選拉伸彈性率為0.1～10MPa、彈性恢復(fù)率為70～100％的圓筒體。彈性恢復(fù)率是通過下式算出的值。
/L0×100(％)L0圓筒體的長度(mm)L30進行30次相對于圓筒體的長度、10％位移的拉伸處理后圓筒體的長度值(mm)此外，圓筒體的最外層的空氣透過率優(yōu)選為30cm3/cm2·s以上，更優(yōu)選為70～250cm3/cm2·s以上，進一步更優(yōu)選為70～200cm3/cm2·s。若最外層的空氣透過率為30cm3/cm2·s以上，則細胞的浸潤性較高，作為細胞培養(yǎng)基材優(yōu)選。最外層的空氣透過率的上限實際上為250cm3/cm2·s。最外層的空氣透過率用換算成差壓為125Pa、厚度為100μm后的空氣透過量表示，是按照JIS-L1096、JIS-R3420測定的值。
圓筒體是具有軸向上連續(xù)的山部9及谷部10的折皺狀的圓筒體，優(yōu)選山部的間隔12為2mm以下、谷部的深度13為0.1～10mm。將折皺狀的圓筒體的截面概略圖表示于圖7。若山部的間隔12比2mm長，則圓筒體的伸縮性不充分。山部、以及谷部的間隔是通過光學(xué)顯微鏡進行10處測定、并用測定值的最大值和最小值的范圍表示的。圖7是用于說明的概略圖。圓筒體的折皺部的構(gòu)造可以規(guī)則也可以不規(guī)則。根據(jù)制造方法不同而使圓筒體的折皺部的構(gòu)造不規(guī)則，山部的高度、谷部的深度、以及它們的間隔不一定。
本發(fā)明中，優(yōu)選構(gòu)成圓筒體的層中的至少一層設(shè)為與其他層不同的層。實際的血管組織主要由內(nèi)膜、中膜、和外膜這些顯示不同的物理特性的三層構(gòu)造構(gòu)成，所述內(nèi)膜包括覆蓋血管內(nèi)表面的內(nèi)皮細胞，所述中膜由平滑筋細胞構(gòu)成，所述外膜由纖維芽細胞構(gòu)成。各組織的構(gòu)造或物理特性為，內(nèi)膜為了控制物質(zhì)的選擇性的透過而具有密的構(gòu)造，此外中膜承擔(dān)血管特有的彈性功能，進而外膜為了從血管的外面獲取營養(yǎng)成分而具有疏的結(jié)構(gòu)。通過這樣的構(gòu)成，可實現(xiàn)血管組織特有的彈性功能(彈性率、彈性恢復(fù)率)以及細胞浸潤性(高空氣透過率)。這里所謂與其他層不同是指，構(gòu)成纖維構(gòu)造體的聚合物的種類、分子量、共聚比、組成比不同，以及層的厚度或空氣透過率等不同。
作為脂肪族聚酯，可列舉出聚乳酸、聚乙醇酸、聚己內(nèi)酯、聚對二氧環(huán)己酮、三甲基碳酸酯、聚丁二酸丁二醇酯、聚醚砜、以及它們的共聚物。其中優(yōu)選為從聚乳酸、聚乙醇酸、聚己內(nèi)酯以及它們的共聚物構(gòu)成的組中選擇的至少一種。
為了實現(xiàn)血管組織特有的彈性功能，本發(fā)明中使用的圓筒體的除了最外層的至少一層優(yōu)選為由己內(nèi)酯由來的重復(fù)單位的含有量為15mol％以上的共聚物構(gòu)成的脂肪族聚酯纖維。作為這樣的共聚物，優(yōu)選由50～85mol％乳酸由來的重復(fù)單位以及15～50mol％己內(nèi)酯由來的重復(fù)單位構(gòu)成。
為了提高細胞的附著生長性，圓筒體的最外層優(yōu)選含有乙醇酸由來的重復(fù)單位。作為含有乙醇酸由來的重復(fù)單位的共聚物，可列舉出乳酸和乙醇酸的共聚物。該共聚物優(yōu)選由20～80mol％乳酸由來的重復(fù)單位以及20～80mol％乙醇酸由來的重復(fù)單位構(gòu)成。在最外層中，也可含有乳酸和乙醇酸的共聚物。該共聚物優(yōu)選由50～90mol％乳酸由來的重復(fù)單位以及10～50mol％己內(nèi)酯由來的重復(fù)單位構(gòu)成。
此外，最外層優(yōu)選是由乳酸和乙醇酸的共聚物、以及乳酸和己內(nèi)酯的共聚物構(gòu)成的組成物。組成物中的前者的含有量優(yōu)選為50～90重量％，后者的含有量優(yōu)選為10～50重量％。前者優(yōu)選由20～80mol％乳酸由來的重復(fù)單位以及20～80mol％乙醇酸由來的重復(fù)單位構(gòu)成。后者優(yōu)選由50～90mol％乳酸由來的重復(fù)單位以及10～50mol％己內(nèi)酯由來的重復(fù)單位構(gòu)成。
為了提高細胞的附著生長性，圓筒體的最內(nèi)層優(yōu)選含有乙醇酸由來的重復(fù)單位。作為含有乙醇酸由來的重復(fù)單位的共聚物，可列舉出乳酸和乙醇酸的共聚物。該共聚物優(yōu)選由20～80mol％乳酸由來的重復(fù)單位以及20～80mol％乙醇酸由來的重復(fù)單位構(gòu)成。在最內(nèi)層中，也可含有乳酸和乙醇酸的共聚物。該共聚物優(yōu)選由50～90mol％乳酸由來的重復(fù)單位以及10～50mol％己內(nèi)酯由來的重復(fù)單位構(gòu)成。
此外，最內(nèi)層優(yōu)選是由乳酸和乙醇酸的共聚物、以及乳酸和己內(nèi)酯的共聚物構(gòu)成的組成物。組成物中的前者的含有量優(yōu)選為50～90重量％，后者的含有量優(yōu)選為10～50重量％。前者優(yōu)選由20～80mol％乳酸由來的重復(fù)單位以及20～80mol％乙醇酸由來的重復(fù)單位構(gòu)成。后者優(yōu)選由50～90mol％乳酸由來的重復(fù)單位以及10～50mol％己內(nèi)酯由來的重復(fù)單位構(gòu)成。
優(yōu)選為從最內(nèi)層朝向最外層設(shè)有第1層、第2層、第3層這三層構(gòu)成的圓筒體。在該圓筒體中，第1層及第3層優(yōu)選由20～80mol％乳酸和20～80mol％乙醇酸的共聚物50～90重量％、以及50～90mol％乳酸和10～50mol％己內(nèi)酯的共聚物10～50重量％構(gòu)成的組成物。第2層優(yōu)選由50～90mol％乳酸和10～50mol％乙內(nèi)酯的共聚物。
在本發(fā)明的圓筒體中，也可以還含有生物吸收性聚合物以外的第2成分。作為該成分，優(yōu)選是從由磷脂質(zhì)類、糖質(zhì)類、糖脂質(zhì)類、類固醇類、聚酰胺酸類、蛋白質(zhì)類、及聚氧烯烴類構(gòu)成的組中選擇的至少一種。作為具體的第2成分，可列舉出磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨、磷脂酰甘油等磷脂質(zhì)類以及/或者聚半乳糖醛酸、肝磷脂、硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸、硫酸皮膚素、軟骨素、硫酸葡聚糖、硫酸化纖維素、鏈炔酸、葡聚糖、羧甲基甲殼素、半乳糖甘露聚糖、阿拉伯樹膠、黃蓍膠、明膠、硫酸化明膠、刺梧桐樹膠、角叉膠、寒天、黃原膠、熱凝膠、普魯蘭多糖、纖維素、淀粉、羧甲基纖維素、甲基纖維素、葡甘露聚糖、殼質(zhì)、殼聚糖、木質(zhì)糖、蘑菇多糖等糖質(zhì)類以及或者半乳糖腦苷脂、葡糖腦苷脂、紅細胞糖苷脂、乳糖基神經(jīng)酰胺、三己糖神經(jīng)鞘氨醇、紅細胞糖苷酶、半乳糖二酰甘油酯、硫酸喹諾糖二酰甘油酯、磷脂酰肌醇、糖苷、聚布來諾耳磷酸等糖脂質(zhì)類以及/或者膽固醇、膽汁酸、皂角苷配基、洋地黃毒苷等類固醇類以及/或者聚丙烯酸、聚乙醇酸、多熔素等聚酰胺酸類以及/或者膠原質(zhì)、白明膠、纖粘蛋白、纖維蛋白、層粘連蛋白、酪蛋白、角蛋白、絲膠、凝血酶等蛋白質(zhì)類以及/或者聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯丙烯烷基醚、聚氧乙烯山梨糖醚等聚氧烯烴類；FGF(纖維芽細胞增殖因子)、EGF(上皮增殖因子)、PDGF(血小板由來增殖因子)、TGF-β(β型形質(zhì)轉(zhuǎn)換增殖因子)、NGF(神經(jīng)增殖因子)、HGF(肝細胞增殖因子)、BMP(骨形成因子)等細胞增殖因子等。
<圓筒體的制造>
(制法1)本發(fā)明的圓筒體可通過下述工序制造，所述工序包括(i)準備與層數(shù)對應(yīng)的數(shù)量的紡絲原液，該紡絲原液含有脂肪族聚酯及揮發(fā)性溶劑；(ii)利用靜電紡絲法將各紡絲原液紡絲，并卷繞到收集器上，得到與層數(shù)對應(yīng)的數(shù)量的單層的圓筒體；以及(iii)將得到的多個圓筒體層疊。
(工序(i))工序(i)是準備與層數(shù)對應(yīng)的數(shù)量的紡絲原液的工序，該紡絲原液含有脂肪族聚酯及揮發(fā)性溶劑。
脂肪族聚酯是圓筒體一項中說明的那樣。揮發(fā)性溶劑溶解脂肪族聚酯，是常壓下沸點為200℃以下、室溫下為液體的物質(zhì)。具體地說，可列舉出二氯甲烷、氯仿、丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、甲苯、四氫呋喃、1，1，3，3-六氟異丙醇、水、1，4-二氧雜環(huán)乙烷、四氯化碳、環(huán)己胺、環(huán)己酮、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈等。其中，從脂肪族聚酯的溶解性等出發(fā)，特別優(yōu)選二氯甲烷、氯仿、丙酮。這些溶劑可以單獨使用，也可以將多種溶劑組合。此外，本發(fā)明中，在不損害本目的的范圍內(nèi)可兼用其他溶劑。
紡絲原液中的脂肪族聚酯的濃度優(yōu)選為1～30重量％，更優(yōu)選為2～20重量％。若脂肪族聚酯的濃度低于1重量％，則由于濃度過低而難以形成纖維，所以不優(yōu)選。此外，若高于30重量％，則得到的纖維的纖維直徑變大，所以不優(yōu)選。紡絲原液僅準備與層數(shù)對應(yīng)的數(shù)量。也可根據(jù)紡絲原液，而使脂肪族聚酯的種類、濃度變化。
(工序(ii))工序(ii)是利用靜電紡絲法將各紡絲原液紡絲，并卷繞到收集器上，僅得到與層數(shù)對應(yīng)的數(shù)量的單層的圓筒體的工序。這樣分別制造的多個圓筒體形成同心圓狀的多層。紡絲原液也可使用脂肪族聚酯的種類、濃度相同的物質(zhì)，但相鄰的層中使用的紡絲原液使用脂肪族聚酯的種類、濃度等不同的物質(zhì)。
所謂靜電紡絲法是將含有脂肪族聚酯及揮發(fā)性溶劑的紡絲原液向電極間形成的靜電場中噴出、通過將紡絲原液朝向電極拉絲而將纖維狀物質(zhì)卷繞到收集器上、制造圓筒體的方法。所謂纖維狀物質(zhì)不僅表示已經(jīng)除去溶液的溶劑而成為纖維狀物質(zhì)的狀態(tài)，還表示包含溶液的溶劑的狀態(tài)。
靜電紡絲法可使用例如圖1所示的裝置進行。圖1表示靜電紡絲裝置，其包括具有安裝有噴出側(cè)電極4的噴嘴1及保持槽3的噴出器、捕集側(cè)電極5、以及高電壓產(chǎn)生器6。在噴出側(cè)電極4和捕集側(cè)電極5之間，通過高電壓產(chǎn)生器6賦予既定的電壓。圖1所示的裝置是捕集側(cè)電極5兼作收集器7的裝置。
圖1所示的裝置中，可將紡絲原液2填充到保持槽3中，通過噴嘴1向靜電場中噴出紡絲原液2，在電場的作用下使其拉絲而纖維化，并集中到捕集側(cè)電極5上，從而得到圓筒體。
電極由噴出側(cè)電極4和捕集側(cè)電極5構(gòu)成。這些電極不管是金屬、無機物還是有機物，只要顯示出導(dǎo)電性即可。此外，也可以是在絕緣物上具有顯示導(dǎo)電性的金屬、無機物或有機物的薄膜的結(jié)構(gòu)。在一對或者多個電極件形成有靜電場，也可對任一電極附加高電壓。這也包括使用兩個例如電壓值不同的高電壓的電極(例如15kV和10kV)、和與地相連的電極共計三個電極的情況，或者也包括使用數(shù)量超過三個的電極的情況。
在將紡絲原液朝向捕集側(cè)電極5拉絲期間，根據(jù)條件，溶劑蒸發(fā)而形成纖維狀物質(zhì)。若為通常的室溫，則在被捕集到捕集側(cè)電極5為止的期間內(nèi)溶劑完全蒸發(fā)，但也可在溶劑蒸發(fā)不充分的情況下在減壓條件下進行拉絲。
若使用沒有被鏡面加工的芯棒作為捕集側(cè)電極5，則可簡便地制造圓筒體。在通過靜電紡絲法在芯棒上形成圓筒體時，優(yōu)選使芯棒沿圓周方向旋轉(zhuǎn)。通過使捕集側(cè)電極5旋轉(zhuǎn)，可形成均質(zhì)厚度的圓筒體。旋轉(zhuǎn)速度優(yōu)選為1～1000rpm，更優(yōu)選地為5～200rpm。
電極間的距離取決于帶電量、噴嘴尺寸、紡絲原液噴出量、紡絲原液濃度等，但在10kV左右時，5～20cm的距離是合適的。此外，附加的靜電電位優(yōu)選為3～100kV，更優(yōu)選為5～50kV，進一步優(yōu)選為5～30kV。
在將紡絲原液從噴嘴供給到靜電場中的情況下，也可使用多個噴嘴來提高纖維狀物質(zhì)的生產(chǎn)速度。噴嘴的內(nèi)徑優(yōu)選為0.1～5mm，更優(yōu)選為0.1～2mm。
拉絲的溫度取決于溶劑的蒸發(fā)動作和紡絲液的粘度，但通常為0～50℃。
圖2是取代噴出器而在具有噴嘴1的保持槽3中插通噴出側(cè)電極4的裝置。在該裝置中，取代通過噴出器噴出紡絲原液的結(jié)構(gòu)，而是調(diào)整噴嘴1和捕集側(cè)電極5的距離、使紡絲原液從噴嘴1飛散到捕集側(cè)電極5的結(jié)構(gòu)。圖3是圖2的立體圖。
在噴出側(cè)電極4和捕集側(cè)電極5之間，如圖4所示，可設(shè)置收集器7，來捕集纖維狀物質(zhì)。收集器7優(yōu)選具有與在上述捕集側(cè)電極5中使用的芯棒相同程度的表面粗糙度。通過在電極間設(shè)置帶狀的收集器7，而可連續(xù)地進行生產(chǎn)。在朝向收集器7將紡絲原液拉絲期間，根據(jù)條件，溶劑蒸發(fā)而形成纖維狀物質(zhì)。若為通常的室溫，則在被捕集到收集器7為止的期間內(nèi)溶劑完全蒸發(fā)，但也可在溶劑蒸發(fā)不充分的情況下在減壓條件下進行拉絲。
改變脂肪族聚酯的種類、組成、紡絲原液的組成、以及各種靜電紡絲條件等，而能得到構(gòu)成圓筒體的層中的至少一層是與其他層不同的層的圓筒體。
此外，優(yōu)選在噴嘴1和捕集側(cè)電極5之間，使用靜電除去器8。通過采用靜電除去器8，可提高最外層的空氣透過率。
(工序(iii))工序(iii)是層疊得到的多個圓筒體的工序。本發(fā)明的圓筒體可通過在得到多個圓筒體后使它們疊合而制造。圓筒體有可塑性，可將在同樣大小的捕集側(cè)電極5或收集器7上捕集的同一形狀的多個圓筒體重疊而制造。此外，也可使捕集側(cè)電極5或收集器7的外徑變化，而容易地以外側(cè)的層的內(nèi)徑逐漸變大的方式進行層疊。優(yōu)選在將多個圓筒體層疊后，進行熱處理。熱處理溫度優(yōu)選為40～90℃。若將纖維連續(xù)地捕集到收集器上，而形成較厚的纖維層，則電極成為絕緣狀態(tài)而有紡絲效率降低的情況。但是，若如本方法那樣，采用形成多個單層的圓筒體并將它們層疊的方法，則不會產(chǎn)生該問題。
(制法2)本發(fā)明的圓筒體可通過下述工序制造，所述工序包括(i)準備與層數(shù)對應(yīng)的數(shù)量的紡絲原液，該紡絲原液含有脂肪族聚酯及揮發(fā)性溶劑；
(ii)利用靜電紡絲法將第1紡絲原液紡絲，并卷繞到收集器上，形成層；以及(iii)在得到的層上，用下一紡絲原液形成層。
通過重復(fù)工序(iii)，可得到三層以上的圓筒體。制法1和制法2的不同點在于制法1是僅制作數(shù)量相當(dāng)于層數(shù)的圓筒體、并將它們疊合的方法，與此相對，制法2是在收集器上連續(xù)卷繞與層數(shù)對應(yīng)的紡絲原液、并形成多層的方法。除此之外制法2與制法1相同。
(折皺構(gòu)造)根據(jù)本發(fā)明，通過使圓筒體伸長，可在不損害彈性恢復(fù)率的情況下得到具有折皺構(gòu)造的圓筒體。作為伸長率優(yōu)選為50～300％。這里，所謂50％伸長指使10cm的圓筒體伸長到15cm的情況。為了得到具有足夠的恢復(fù)彈性率的圓筒體，優(yōu)選使其伸長50％以上。此外若超過300％而伸長，則有圓筒體自身破裂的情況。通過從芯棒取下圓筒體，并使圓筒體的兩端固定而伸長，而能得到具有山部的間隔為2mm以下、谷部深度為0.1～10mm的折皺構(gòu)造的圓筒體。將具有折皺構(gòu)造的圓筒體的截面概略圖表示于圖7。
在從收集器7或捕集側(cè)電極5取下圓筒體時，僅對圓筒體的一端施加應(yīng)力便可得到折皺構(gòu)造。即，通過預(yù)先將圓筒體的一端固定，并將收集器7或捕集側(cè)電極5向其固定端的方向拉拔，僅對一端施加應(yīng)力，便可得到折皺構(gòu)造。
實施例根據(jù)下面的實施例詳細地說明本發(fā)明。但是，本發(fā)明并不限定于這些實施例。
(1)用于本實施例的聚合物如下所述。
PLGA(50/50)乳酸(50mol％)-乙醇酸(50mol％)共聚物、固有粘度＝1.08dL/g(HFIP中，30℃)Absorbable Polymers International公司制造，PLCA(77/23)乳酸(77mol％)-己內(nèi)酯(23mol％)共聚物、Mw＝2.5×105、多木化學(xué)(株)制造，PLCA(68/32)乳酸(68mol％)-聚己內(nèi)酯(32mol％)共聚物、Mw＝1.75×105、多木化學(xué)(株)制造，
氯乙烯、乙醇和光純藥工業(yè)(株)(2)通過下述方法測定圓筒體的物理性質(zhì)。
平均纖維直徑借助數(shù)字顯微鏡(株式會社KEYENCE、VHX DIGITALMICROSCOPE)對20處進行測定，將其平均值作為平均纖維直徑。
外徑借助千分尺(株式會社ミツトヨ)對10處進行測定，將測定值的最小值和最大值之間的范圍作為外徑。
厚度將圓筒體切開，調(diào)制長度為5cm、寬度為1cm的試樣，借助千分尺對10處進行測定，將測定值的最小值和最大值的范圍作為厚度。
內(nèi)徑根據(jù)測定的外徑值和厚度值的差而求出。
拉伸彈性率將圓筒體切開，制作圓筒體的軸向上為5cm、圓周方向上為1cm的試樣，對圓筒體的軸向施加張力，借助拉伸機(EZ TEST島津制作所)進行拉伸試驗。
彈性恢復(fù)率將圓筒體切開，制作圓筒體的軸向上為5cm、圓周方向上為1cm的試樣，對圓筒體的軸向施加張力，求出L0、L30，并通過下述算出。
/L0×100(％)L0圓筒體的長度(mm)L30進行30次相對于圓筒體的長度、10％位移的拉伸處理后圓筒體的長度值(mm)最外層的空氣透過率將圓筒體切開，僅將最外層部分剝掉，調(diào)整為5cm×5cm那樣的形狀，使用フラジ-ル·パ-ミヤメ-タ(株)東洋精機制作所)，按照JIS-L1096、JIS-R3420，測定空氣透過率(cm3/cm2·s)，換算成厚度100μm時的空氣透過率。
山部的間隔借助數(shù)字顯微鏡(株式會社KEYENCE、VHX DIGITALMICROSCOPE)，在10處對圖7中用12表示的長度進行測定，求出范圍。
谷部的深度借助數(shù)字顯微鏡(株式會社KEYENCE、VHX DIGITALMICROSCOPE)，在10處對圖7中用13表示的長度進行測定，求出范圍。
參考例(紡絲原液的調(diào)制)(紡絲原液A的調(diào)制)將PLCA(77/23)1g、氯乙烯/乙醇＝8/1(重量部/重量部)9g在室溫(25℃)下混合，調(diào)制濃度10重量％的紡絲原液A。
(紡絲原液B的調(diào)制)將PLCA(68/32)1g、氯乙烯/乙醇＝8/1(重量部/重量部)9g在室溫(25℃)下混合，調(diào)制濃度10重量％的紡絲原液B。
(紡絲原液C的調(diào)制)將PLGA(50/50)0.8g、PLCA(77/23)0.2g在室溫(25℃)下與氯乙烯/乙醇＝8/1(重量部/重量部)9g混合，調(diào)制濃度10重量％的紡絲原液C。
參考例2(圓筒體A的制造)組裝圖2所示的裝置。噴嘴1的內(nèi)徑為0.8mm。從噴嘴1到捕集側(cè)電極5的距離設(shè)定為10cm。作為捕集側(cè)電極5，使用外徑為4mm、長度為20cm的不銹鋼棒。
將紡絲原液A放入保持槽3中，將噴出側(cè)電極4和捕集側(cè)電極5之間的電壓設(shè)定為1kV，一邊使捕集側(cè)電極5以100rpm旋轉(zhuǎn)，一邊將紡絲原液A朝向捕集側(cè)電極5噴出5分鐘，得到圓筒體A。反復(fù)進行同樣的操作，得到五個圓筒體A。構(gòu)成圓筒體A的纖維的平均纖維直徑為4μm，圓筒體A的長度為10cm，外徑為4.1～4.2mm，內(nèi)徑為4～4.1mm，厚度為90～110μm。
參考例3(圓筒體B的制造)除了取代紡絲原液A而使用紡絲原液B以外，反復(fù)進行參考例2的操作，制造圓筒體B。構(gòu)成圓筒體B的纖維的平均纖維直徑為4μm，圓筒體B的長度為10cm，外徑為4.1～4.2mm，內(nèi)徑為4～4.1mm，厚度為90～110μm。
實施例1(A/A/A/A/A)在第1圓筒體A的內(nèi)部放入與捕集側(cè)電極5相同外徑的不銹鋼棒。在第1圓筒體A上覆蓋第2圓筒體A。同樣，重疊第2～5圓筒體A。圓筒體A具有柔軟性，可一邊拉伸一邊進行重疊。然后，在70℃下進行10分鐘熱處理，得到從下方起疊置五個圓筒體A的圓筒體。將得到的圓筒體的物理性質(zhì)表示于表1中。
實施例2(A/A/B/A/A)除了取代在實施例1中的下數(shù)第3個圓筒體A而使用圓筒體B以外，反復(fù)進行實施例1的操作，得到從下方起疊置圓筒體A/A/B/A/A的圓筒體。在表1中表示實施例1～2中得到的具有多層的圓筒體的特性。
表1

*)臨床工學(xué)文庫叢書2，P54(秀潤社)、生物物性/醫(yī)用機械工學(xué)池田研二、島津秀照著參照實施例3(C/A/C)組裝圖5所示的裝置。噴嘴1的內(nèi)徑為0.8mm。從噴嘴1到捕集側(cè)電極5的距離設(shè)定為10cm。作為捕集側(cè)電極5，使用外徑為4mm、長度為20cm的不銹鋼棒。在噴嘴1和捕集側(cè)電極5之間，以圖5所示的配置設(shè)置收集器7及靜電除去器8。
(第1層的形成)將紡絲原液C放入保持槽3中，并將紡絲原液C朝向捕集側(cè)電極5噴出5分鐘，形成第1層。將噴出側(cè)電極4和捕集側(cè)電極5之間的電壓設(shè)定為1kV。收集器7一邊以100rpm旋轉(zhuǎn)一邊進行捕集。第1層的厚度為60～80μm。構(gòu)成第1層的纖維的平均纖維直徑為6μm。
(第2層的形成)進而，取代紡絲原液C而將紡絲原液A放入保持槽3中，并噴出5分鐘，形成第2層。第2層的厚度為60～80μm。構(gòu)成第2層的纖維的平均纖維直徑為4μm。
(第3層的形成)接著，取代紡絲原液A而將紡絲原液C放入保持槽3中，并噴出5分鐘，形成第3層，得到圓筒體。第3層的厚度為60～80μm。得到的圓筒體的長度為10cm，外徑為4.4～4.5mm，厚度為200～240μm。構(gòu)成第3層的纖維的平均纖維直徑為6μm。
(折皺構(gòu)造的形成)使得到的圓筒體伸長100％，得到具有折皺構(gòu)造的圓筒體。將圓筒體的特性表示于表2中。
實施例4(C/A/C)除了在形成第3層時使用靜電除去器8以外，與實施例3同樣得到圓筒體。將得到的具有折皺構(gòu)造的圓筒體的外觀照片表示于圖8。圖8中的1刻度表示1mm。折皺的山部和谷部的形狀不規(guī)則。此外，將其截面照片表示于圖9。根據(jù)圖9的截面照片，知道最外層的纖維密度比內(nèi)側(cè)的層疏。將圓筒體的特性表示于表2。
實施例5(圓筒體A/C)(第1層的形成)使用圖5所示的裝置，將紡絲原液A朝向捕集側(cè)電極5噴出10分鐘，形成第1層。噴嘴1的內(nèi)徑為0.8mm，電壓為12kV，從噴嘴1到捕集側(cè)電極5的距離為20cm。形成的第1層的厚度為180～220μm。構(gòu)成第1層的纖維的平均纖維直徑為4μm。
(第2層的形成)進而，將紡絲原液C朝向捕集側(cè)電極5噴出1分鐘，形成第2層，得到圓筒體。形成的第2層的厚度為40～80μm。得到的圓筒體的長度為10cm，外徑為4.4～4.5mm，厚度為220～260μm。構(gòu)成第2層的纖維的平均纖維直徑為6μm。
(折皺構(gòu)造的形成)用手指壓住圓筒體的一端而固定，將捕集側(cè)電極5向被手指壓住而固定的一側(cè)拉拔，得到具有折皺構(gòu)造的圓筒體。將得到的圓筒體的特性表示于表2中。
表2

實施例6在實施例4制作的圓筒體內(nèi)部以每平方厘米為1×106個的密度播種鼠胎兒纖維芽細胞(NIH3T3細胞)(ATCC制造)，并使用含有10％牛胎兒血清(HyClone公司制造)的培養(yǎng)液(DEME、Gibco公司制造)，在5％CO2，37℃的環(huán)境下培養(yǎng)7天。切開圓筒體，進行MTT(細胞存活率)測試(フナコシ)，可以確認細胞的增殖。
產(chǎn)業(yè)上的可利用性本發(fā)明的圓筒體由于顯示與血管細胞類似的物理特性，所以除了細胞培養(yǎng)基材以外，也可用作人工血管。
權(quán)利要求
1.一種圓筒體，由同心圓狀的多層構(gòu)成，是外徑為0.5～50mm、厚度為200～5000μm的中空圓筒體，其特征在于，各層由平均纖維直徑為0.05～50μm的脂肪族聚酯纖維構(gòu)成。
2.如權(quán)利要求1所述的圓筒體，其特征在于，各層的脂肪族聚酯纖維以圓筒體的軸為中心卷繞為渦卷狀。
3.如權(quán)利要求1所述的圓筒體，其特征在于，拉伸彈性率為0.1～10MPa，彈性恢復(fù)率為70～100％。
4.如權(quán)利要求1所述的圓筒體，其特征在于，最外層的、換算成差壓為125Pa、厚度為100μm后的空氣透過率在30cm3/cm2·s以上。
5.如權(quán)利要求1所述的圓筒體，其特征在于，至少一層由與其他層不同的脂肪族聚酯纖維構(gòu)成。
6.如權(quán)利要求5所述的圓筒體，其特征在于，脂肪族聚酯是從聚乳酸、聚乙醇酸、聚己內(nèi)酯以及它們的共聚物構(gòu)成的組中選擇的至少一種。
7.如權(quán)利要求1所述的圓筒體，其特征在于，除了最外層的至少一層為由己內(nèi)酯由來的重復(fù)單位的含有量為15mol％以上的共聚物構(gòu)成的脂肪族聚酯纖維。
8.如權(quán)利要求1所述的圓筒體，其特征在于，圓筒體是具有軸向上連續(xù)的山部及谷部的折皺狀的圓筒體，山部的間隔為2mm以下，谷部的深度為0.1～10mm。
9.一種圓筒體的制造方法，制造由同心圓狀的多層構(gòu)成的中空圓筒體，其特征在于，包括下述工序(i)準備與層數(shù)對應(yīng)的數(shù)量的紡絲原液，該紡絲原液含有脂肪族聚酯及揮發(fā)性溶劑；(ii)利用靜電紡絲法將各紡絲原液紡絲，并卷繞到收集器上，得到僅與層數(shù)對應(yīng)的數(shù)量的單層的圓筒體；以及(iii)將得到的多個圓筒體層疊。
10.如權(quán)利要求9所述的圓筒體的制造方法，其特征在于，在將多個圓筒體層疊后，進行熱處理。
11.如權(quán)利要求9所述的圓筒體的制造方法，其特征在于，具有使得到的圓筒體伸長的工序。
12.一種圓筒體的制造方法，制造由同心圓狀的多層構(gòu)成的中空圓筒體，其特征在于，包括下述工序(i)準備與層數(shù)對應(yīng)的數(shù)量的紡絲原液，該紡絲原液含有脂肪族聚酯及揮發(fā)性溶劑；(ii)利用靜電紡絲法將第1紡絲原液紡絲，并卷繞到收集器上，形成層；以及(iii)在得到的層上，用下一紡絲原液形成層。
13.如權(quán)利要求12所述的圓筒體的制造方法，其特征在于，反復(fù)進行工序(iii)。
14.如權(quán)利要求12所述的圓筒體的制造方法，其特征在于，具有使得到的圓筒體伸長的工序。
全文摘要
本發(fā)明的目的在于提供一種彈性率、彈性恢復(fù)率優(yōu)良、適合于血管再生用的立足處材料的圓筒體。此外，本發(fā)明的目的在于提供一種具有空氣透過率高的最外層、細胞的浸潤性優(yōu)良、適于血管再生用的立足處材料的圓筒體。本發(fā)明的圓筒體由同心圓狀的多層構(gòu)成，是外徑為0.5～50mm、厚度為200～5000μm的中空圓筒體，其中，各層由平均纖維直徑為0.05～50μm的脂肪族聚酯纖維構(gòu)成。
文檔編號A61L27/00GK101060817SQ200580039709
公開日2007年10月24日 申請日期2005年11月18日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月19日
發(fā)明者北薗英一, 兼子博章, 三好孝則, 小村伸彌, 齋藤亮 申請人:帝人株式會社