專利名稱：形成非晶形的阿托伐他汀的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種形成非晶形阿托伐他汀的方法，其從溶液中冷凍干燥阿托伐他汀。
背景技術(shù)：
在膽固醇生物合成途徑中，3-羥基-3-甲基戊二?；?輔酶A(HMG-CoA)轉(zhuǎn)換成甲羥戊酸鹽(酯)是一早期及限速步驟。此步驟由HMG-CoA還原酶來(lái)催化。他汀類可抑制HMG-CoA還原酶催化此轉(zhuǎn)換。因此，他汀類共同為有效的降脂藥。
現(xiàn)在以LiPito出售的阿托伐他汀鈣，其化學(xué)名稱為[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸鈣鹽(2∶1)三水合物，其結(jié)構(gòu)如下式
阿托伐他汀及其醫(yī)藥上可接受的鹽為HMG-CoA還原酶的選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。因此，阿托伐他汀鈣為有效的降脂化合物，因此其可有用地作為降血脂藥和/或降血膽固醇藥，還可用來(lái)治療骨質(zhì)疏松、良性前列腺增生(BPH)及阿爾茲海默病。
一些專利已公開(kāi)了阿托伐他汀、阿托伐他汀制劑和制備阿托伐他汀的方法及關(guān)鍵中間物。這些包括美國(guó)專利案號(hào)4,681,893；5,273,995；5,003,080；5,097,045；5,103,024；5,124,482；5,149,837；5,155,251；5,216,174；5,245,047；5,248,793；5,280,126；5,397,792；5,342,952；5,298,627；5,446,054；5,470,981；5,489,690；5,489,691；5,510,488；5,686,104；5,998,633；6,087,5116,126,971；6,433,213；及6,476,235,這些在此引用作為參考。
一些國(guó)際專利申請(qǐng)案及專利公告已額外揭示出結(jié)晶形式的阿托伐他汀以及制備非結(jié)晶阿托伐他汀的方法。這些包括美國(guó)專利5,969,156；US6,121,461；US6,605,729；WO01/36384WO02/41834；WO02/43667；WO02/43732；WO02/051804；WO02/057228；WO02/057229；WO02/057274；WO02/059087；WO02/083637；WO02/083638；WO 03/011826；WO03/050085；WO03/07072；及WO04/022053。
已揭示出一些藥物的非晶形形式具有與結(jié)晶形式不同的溶解特征，且在某些實(shí)例中，其具有不同的生物利用度模式(Konno T.，Chem.Pharm.Bull.，1990；382003-2007)。對(duì)某些治療適應(yīng)癥來(lái)說(shuō)，其會(huì)偏愛(ài)一種生物利用度模式超過(guò)另一種。
溶解速率的變化使其能有利地以結(jié)晶或非晶形形式來(lái)制造阿托伐他汀制劑。例如，對(duì)某些阿托伐他汀的可能的用途來(lái)說(shuō)(例如，快速治療患有中風(fēng)的患者，如描述在Takemoto，M.；Node，K.；Nakagami，H.；Liao，Y.；Grimm，M.；Takemoto，Y.；Kitakaze，M.；Liao，J.K.，Journal of Clinical Investigation，2001；108(10)1429-1437中)，活性的快速開(kāi)始對(duì)改良阿托伐他汀的功效高度有益。
先前已揭示出非晶形阿托發(fā)司他汀的制備。例如，Lin等人在美國(guó)專利案號(hào)6,087,511中揭示出從阿托伐他汀結(jié)晶來(lái)形成非晶形阿托伐他汀。為了形成非晶形阿托伐他汀，Lin等人揭示出將阿托伐他汀結(jié)晶溶解在非羥基溶劑中，諸如四氫呋喃。移除非羥基溶劑，以產(chǎn)生易碎的泡沫，再使用機(jī)械攪動(dòng)來(lái)破碎以獲得非晶形阿托伐他汀。
WO00/71116也揭示出使用非羥基溶劑來(lái)形成非晶形阿托伐他汀。
WO01/28999揭示出一種從有機(jī)溶劑中再結(jié)晶阿托伐他汀的粗產(chǎn)物來(lái)形成非晶形阿托伐他汀的方法，其包括在含2-4個(gè)碳原子的低級(jí)烷醇或此烷醇的混合物中，于加熱下，溶解該非晶形阿托伐他汀鈣的粗產(chǎn)物。在冷卻后，可析出非晶形阿托伐他汀鈣。
WO01/42209揭示出一種制備非晶形阿托伐他汀的方法，其使用阿托伐他汀不溶或非常輕微可溶的溶劑，從阿托伐他汀溶液(其具有阿托伐他汀能自由溶解的溶劑)中析出阿托伐他汀。阿托伐他汀能自由溶解的優(yōu)選溶劑包括低分子量的醇，例如甲醇及乙醇。
WO03/078379揭示出一種形成非晶形阿托伐他汀的方法，其將阿托伐他汀溶解在羥基溶劑中，并使用冷凍干燥或噴霧干燥來(lái)移除溶劑。
美國(guó)公告的專利申請(qǐng)案2004/0024046A1揭示出一種形成非晶形阿托伐他汀的方法，其使用阿托伐他汀不溶或非常輕微可溶的溶劑，從溶液中析出阿托伐他汀。
現(xiàn)在技術(shù)用來(lái)制造非晶形阿托伐他汀的方法涉及非最理想的溶劑(由于其毒性或環(huán)境關(guān)系)。此外，就生產(chǎn)能力來(lái)說(shuō)，現(xiàn)有技術(shù)方法并非最理想且不適合于大規(guī)模合成。因此，對(duì)改良非晶形阿托伐他汀的制備方法仍然繼續(xù)有所需求。
發(fā)明概述本發(fā)明的第一方面為一種形成非晶形或其它無(wú)序狀態(tài)的阿托伐他汀的方法，其包括步驟(a)將阿托伐他汀溶解在非羥基溶劑中，以形成溶液；及(b)冷凍干燥該溶液，以獲得該非晶形阿托伐他汀。
在優(yōu)選的方法中，該非羥基溶劑選自二甲基亞砜(DMSO)、四氫呋喃、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺及其類似物、茴香醚(甲氧基苯)、枯烯(異丙基苯)及其類似物、短鏈酯類(諸如，醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸異丙酯及其類似物)、酮類(諸如丙酮、甲基乙基酮及其類似物)及其混合物。
我們已意外發(fā)現(xiàn)非羥基溶劑(例如，DMSO)具有一些超過(guò)羥基溶劑(諸如甲醇及乙醇)的優(yōu)點(diǎn)，例如，阿托伐他汀鈣在非羥基溶劑中的溶解度較高，及非羥基溶劑的熔點(diǎn)較高。
該非羥基溶劑可選擇性包含賦形劑或其它添加劑，諸如增溶劑、或堿化劑；或抗氧化劑或其混合物。
“其它無(wú)序狀態(tài)”指部分結(jié)晶物質(zhì)及結(jié)晶中介相或具有例如一或二維平移級(jí)數(shù)(脂質(zhì)結(jié)晶)的玻璃形式，或定向失序(定向失序的結(jié)晶)，或具有構(gòu)象失序(構(gòu)象失序的結(jié)晶)，或化學(xué)計(jì)量失序(例如不同的水合狀態(tài))。如使用于本文，名稱“非晶形”包括可以某些“其它無(wú)序狀態(tài)”存在的那些物質(zhì)。
本發(fā)明的第二方面為一種形成非晶形阿托伐他汀的方法，其包括a.將阿托伐他汀溶解在含增溶劑的羥基溶劑中；及b.冷凍干燥該溶液，以獲得該非晶形阿托伐他汀。
在優(yōu)選的方法中，該羥基溶劑選自水、醇(例如，甲醇、乙醇及其類似物)及其混合物。該羥基溶劑可選擇性包括其它添加劑，諸如堿化劑、或抗氧化劑或其混合物。
該增溶劑選自表面活性劑、復(fù)合劑、共溶劑、聚合物及其混合物。
該表面活性劑優(yōu)選選自聚氧乙烯脂肪酸酯類(聚山梨酸酯類)，例如聚山梨酸酯61、聚山梨酸酯65、聚山梨酸酯80(Tween 80)及其類似物；及具有熔化溫度大于室溫的表面活性劑，例如檸檬酸三乙酯、多庫(kù)酯鈉、十二烷基硫酸鈉、西曲酸酯、脫水山梨糖醇脂肪酸酯類(脫水山梨糖醇酯類)(包括單棕櫚酸脫水山梨糖醇酯、單硬脂酸脫水山梨糖醇酯、三硬脂酸脫水山梨糖醇酯及其類似物)。
該復(fù)合劑優(yōu)選為選自下列的環(huán)糊精α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精及γ-環(huán)糊精和其衍生物。
該共溶劑優(yōu)選選自羥基溶劑，例如，甲醇、乙醇；及非羥基溶劑，例如，DMSO、四氫呋喃、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺及其類似物；短鏈酯(small chain ester)，諸如，醋酸甲酯、醋酸乙酯及其類似物；及酮，諸如丙酮及甲基乙基酮，及其類似物。
該聚合物優(yōu)選選自泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407及其類似物。
我們已意外發(fā)現(xiàn)使用增溶劑能在傳統(tǒng)冷凍干燥條件下進(jìn)行冷凍干燥循環(huán)，且能明顯增加阿托伐他汀鈣在經(jīng)冷凍干燥的溶液中的負(fù)載。因此，這可增加該方法的效率且可保證該方法適合大規(guī)模制造。
本發(fā)明的第三方面為一種形成非晶形阿托伐他汀的方法，其包括a)將阿托伐他汀溶解在包含堿化劑的羥基溶劑中；及b)冷凍干燥該溶液，以獲得該非晶形阿托伐他汀。
在優(yōu)選的方法中，該羥基溶劑選自水、醇(例如，甲醇、乙醇及其類似物)及其混合物。該羥基溶劑可選擇性包括其它添加劑，諸如增溶劑、或抗氧化劑或其混合物。
該堿化劑可選自堿金屬鹽、堿金屬氫氧化物、堿土金屬鹽、堿土金屬氫氧化物、氨基酸及揮發(fā)性堿。
該堿化劑優(yōu)選選自堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿土金屬碳酸氫鹽、堿金屬磷酸鹽、堿土金屬磷酸鹽及磷酸鈉(諸如磷酸鈉一元堿、二元及三元堿)。
更優(yōu)選的，該堿化劑選自鈉鹽、鉀鹽、鋁鹽、鎂鹽及鈣鹽。
該揮發(fā)性堿優(yōu)選選自氫氧化銨、氫氧化四烷基銨、仲胺、叔胺及芳基胺；及碳酸氫銨。該揮發(fā)性堿可升華或蒸發(fā)，或在制備期間部分或完全分解。
更優(yōu)選的，該揮發(fā)性堿選自二乙醇胺及單乙醇胺。
最優(yōu)選的，該揮發(fā)性堿選自氫氧化銨及氫氧化四丁基銨。
本發(fā)明的第四方面為一種形成非晶形阿托伐他汀的方法，其包括a)將阿托伐他汀及抗氧化劑溶解在羥基溶劑中；及b)冷凍干燥該溶液，以獲得該非晶形阿托伐他汀。
在優(yōu)選的方法中，該羥基溶劑可選自水、醇(例如，甲醇、乙醇及其類似物)或其混合物。該羥基溶劑可選擇性包括其它添加劑，諸如增溶劑、或堿化劑或其混合物。
該抗氧化劑可選自螯合劑、自由基清除劑及氧清除劑，或其混合物。
該螯合劑優(yōu)選選自檸檬酸及乙二胺四乙酸。
該自由基清除劑優(yōu)選選自丁基化的羥基茴香醚(BHA)、丁基化的羥基甲苯(BHT)、α-生育酚及其類似物。
該氧清除劑優(yōu)選選自抗壞血酸鈉及抗壞血酸鉀。
本發(fā)明的第五方面為一種適合于商業(yè)銷售的治療包裝或試劑盒，其包括容器及治療有效量的非晶形阿托伐他汀鈣。
本發(fā)明的第六方面為一種使用非晶形阿托伐他汀鈣來(lái)治療患下列疾病的患者的方法血膽固醇過(guò)多癥和/或高脂血癥、骨質(zhì)疏松、良性前列腺增生(BPH)及阿爾茲海默病。
將在考慮下列的發(fā)明詳細(xì)說(shuō)明后更容易地了解本發(fā)明的前述及其它目標(biāo)、特征及優(yōu)點(diǎn)。
附圖簡(jiǎn)述

圖1為在實(shí)施例1的方法A中所制得的非晶形阿托伐他汀鈣的粉末X射線衍射(XRD)的衍射圖。
圖2為在實(shí)施例1的方法A中所制得的非晶形阿托伐他汀鈣的固態(tài)19F核磁共振(NMR)譜。
圖3為在實(shí)施例1的方法B中所制得的非晶形鈣的粉末X射線衍射(XRD)的衍射圖。
圖4為在實(shí)施例1的方法B中所制得的非晶形阿托伐他汀鈣的固態(tài)19F核磁共振(NMR)譜。
圖5為在實(shí)施例3的方法A中所制得的非晶形阿托伐他汀鈣的固態(tài)19F核磁共振(NMR)譜。
發(fā)明詳述如將由本領(lǐng)域技術(shù)人員了解，溶解于合適的溶劑中的起始阿托伐他汀樣品可為任何形態(tài)形式，例如，結(jié)晶或非晶形、無(wú)序的結(jié)晶、液晶、塑性晶體、中介相、玻璃形式及其類似物或其任何組合。阿托伐他汀可容易地使用描述于下列的方法來(lái)制備例如，美國(guó)專利案號(hào)4,681,893、5,273,995及5,969,156,其以參考的方式并入本文。名稱“阿托伐他汀”包括游離酸形式、鹽形式、溶劑化物、水合物及多晶型。阿托伐他汀可與金屬或胺(諸如堿金屬及堿土金屬鹽或有機(jī)胺)形成其醫(yī)藥上可接受的堿加成鹽。合適的胺的實(shí)例有N，N，-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、二環(huán)己胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺及普魯卡因(參見(jiàn)，例如，Berge，S.M.，等人，“Pharmaceutical Salts”，J.of Pharm.Sci.，1977；661)。
優(yōu)選的阿托伐他汀形式為阿托伐他汀半鈣鹽三水合物，其以LIPITOR的商品名出售。
如使用于本文，名稱“堿金屬”指為周期表IA族的金屬，包括例如鋰、鈉、鉀及其類似物。
如使用于本文，名稱“堿土金屬”指為周期表IIA族的金屬，包括例如鈣、鋇、鍶、鎂及其類似物。
如使用于本文，名稱“揮發(fā)性堿”指可升華、蒸發(fā)或在制備期間部分或完全分解的堿，例如，氫氧化銨、氫氧化四烷基銨(例如，氫氧化四乙基銨、氫氧化四丁基銨及其類似物)、伯胺(例如，單乙基胺、單乙醇胺、單丙基胺及其類似物)、仲胺(例如，二甲基胺、二乙醇胺、二乙胺、二丙胺、甲基乙基胺及其類似物)、叔胺(例如，苯胺及其類似物)及苯扎氯銨。
如使用于本文，名稱“羥基溶劑”指包含至少一個(gè)羥基的溶劑，例如，水、甲醇、乙醇、丙醇及其類似物。
如使用于本文，名稱“非羥基溶劑”指不含羥基的溶劑，例如，DMSO、四氫呋喃、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、酯(例如，醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸異丁酯及其類似物)、酮(例如，丙酮、甲基乙基酮及其類似物)、甲基苯、甲氧基苯(茴香醚)、異丙基苯(枯烯)及其類似物。
如使用于本文，名稱“非晶形阿托伐他汀或非晶形阿托伐他汀鈣”指不同類型的無(wú)序形式，包括完全非晶形物質(zhì)、部分非晶形物質(zhì)(例如，結(jié)晶與非晶形的混合物)及結(jié)晶中介相(例如，液晶型結(jié)構(gòu))。
名稱“冷凍干燥法”、“冷凍干燥”或“冷凍干燥的”可互換使用，且指在真空下冷凍干燥產(chǎn)物的方法。
非晶形物質(zhì)及所存在的非晶形物質(zhì)的量可利用本領(lǐng)域所熟知的技術(shù)表征，諸如X射線粉末衍射、固態(tài)核磁共振(NMR)光譜或熱技術(shù)(諸如示差掃描量熱法(DSC))。
本發(fā)明涉及一種以如上所述的非晶形阿托伐他汀鈣來(lái)治療患有下列疾病及病癥(諸如，高脂血癥和/或血膽固醇過(guò)多癥、骨質(zhì)疏松、良性前列腺增生(BPH)及阿爾茲海默病)的患者的方法，其可以包含醫(yī)藥上可接受的載體或稀釋劑的固體劑型和/或包含在治療包裝或試劑盒中的形式來(lái)給藥。該試劑盒可包括該固體劑型及容器。該試劑盒典型包括該劑型的給藥說(shuō)明。該容器可為傳統(tǒng)的形狀或形式，例如塑料(如描述在美國(guó)專利6,688,468中，其于此以參考方式并入本文)或玻璃容器，或含有各劑量能根據(jù)治療計(jì)劃從背后壓出的泡眼包裝。X射線粉末衍射(XRD)可在配備有銅輻射(Cu Kα)的Bruker D5000衍射儀(Madison，Wisconsin)上進(jìn)行該非晶形阿托伐他汀鈣的X射線粉末衍射。使用0.04度的步長(zhǎng)及1.0秒的步間隔時(shí)間，以3.0至40.0度的2θ收集資料。發(fā)散及散射狹縫設(shè)定為1毫米，且接收狹縫設(shè)定為0.6毫米。使用Kevex PSI檢測(cè)器來(lái)檢測(cè)經(jīng)衍射的輻射。分析氧化鋁標(biāo)準(zhǔn)品，以檢查該裝置的準(zhǔn)線。使用版本7.0的Bruker AXS軟體來(lái)收集及分析資料。將樣品放在具有空腔的石英支架中來(lái)制備分析用樣品。應(yīng)注意的是，Bruker裝置購(gòu)自西門子；因此，Bruker D5000裝置基本上與西門子D5000相同。
19F固態(tài)核磁共振(19F SS NMR)在Bruker-Biospin Avance DSX500MHz NMR譜儀上進(jìn)行非晶形形式阿托伐他汀的固態(tài)核磁共振光譜檢測(cè)。
將大約15毫克的樣品緊緊裝填至2.5毫米的ZrO旋轉(zhuǎn)器中，來(lái)分析每種樣品。在295K及環(huán)境壓力下，在配置于寬口徑Bruker-Biospin Avance DSX 500MHz NMR光譜儀中的Bruker-Biospin2.5毫米BL交叉極化魔角自旋(CPMAS)探針上，收集一維19F光譜。將樣品配置在魔角處，并以35.0千赫在與質(zhì)子無(wú)交叉極化下旋轉(zhuǎn)(此與2.5毫米旋轉(zhuǎn)器的最大特定旋轉(zhuǎn)速度相符合)。快速轉(zhuǎn)速可減低旋轉(zhuǎn)側(cè)頻的強(qiáng)度，而提供幾乎完全與質(zhì)子去耦合的19F訊號(hào)。對(duì)每種樣品個(gè)別調(diào)整掃描次數(shù)，以獲得適當(dāng)?shù)男盘?hào)/噪音比(S/N)。典型進(jìn)行150次掃描。在取得19F前，使用反轉(zhuǎn)回復(fù)技術(shù)來(lái)測(cè)量19F松弛時(shí)間。然后，將每種樣品的再循環(huán)延遲調(diào)整成該樣品最長(zhǎng)的19F松弛時(shí)間的五倍，以保證取得定量光譜。在預(yù)飽和19F訊號(hào)后，于每次掃描時(shí)減去氟探針的背景。該光譜使用三氟醋酸(其由H2O稀釋成50％V/V)的外部樣品作為參考值，其共振值設(shè)定為-76.54ppm。
在本發(fā)明的第一方面中，將阿托伐他汀溶解在非羥基溶劑(例如，DMSO及其類似物、或茴香醚(甲氧基苯)、或枯烯(異丙基苯)、或醋酸異丁酯)中，或其與其它非羥基或羥基溶劑的混合物中。如需要時(shí)，可選擇性加入一般醫(yī)藥賦形劑，諸如堿化劑、抗氧化劑或增溶劑。通常來(lái)說(shuō)，在產(chǎn)物溫度低于溶劑熔點(diǎn)(例如，對(duì)DMSO來(lái)說(shuō)為18.45℃，而高于-40℃優(yōu)選)下進(jìn)行主要干燥(溶劑升華)。在高于溶劑熔點(diǎn)(通常低于60℃)下進(jìn)行二次干燥。在主要及二次干燥期間的真空度通常在約5至約1000毫托耳之間，優(yōu)選在約30至約200毫托耳之間。時(shí)間可由設(shè)備類型、容器類型(例如，玻璃小玻瓶、不銹鋼托盤及其類似物)、欲移除的溶劑量及樣品構(gòu)型(例如，樣品厚度)而決定。因此，將該溶液載入小瓶中，并將該小瓶載入冷凍干燥器中，將該溶液冷凍至約-40℃的溫度。在約-24℃的溫度處開(kāi)始冷凍干燥，接著在溫度約0℃，然后約5℃下干燥。在干燥循環(huán)期間的壓力低于約50毫托耳。在約40℃下，于烘箱中，在真空下(例如，真空烘箱)，干燥所產(chǎn)生的非晶形阿托伐他汀約6小時(shí)。
優(yōu)選的，該起始阿托伐他汀為阿托伐他汀結(jié)晶且該非羥基溶劑為DMSO。
在本發(fā)明的第二方面中，將阿托伐他汀溶解在羥基溶劑(例如，水)中，且選擇性以緩沖劑(例如，包含增溶劑的Dulbecco’s磷酸鹽緩沖鹽溶液)來(lái)緩沖。該增溶劑或增溶劑的混合物可選自表面活性劑，例如，聚山梨酸酯80(Tween 80)及其類似物；復(fù)合劑，例如，β-環(huán)糊精類及其類似物；聚合物，例如，泊洛沙姆188及其類似物；共溶劑，例如，甲醇及其類似物。
將該溶液填入小瓶中，用塞子塞住及在約-40℃下冷凍。在溫度約-15℃、約150毫托耳的真空下開(kāi)始冷凍干燥約22小時(shí)，接著在約40℃下干燥約12小時(shí)，以獲得非晶形阿托伐他汀。
在本發(fā)明的第三方面中，將阿托伐他汀溶解在羥基溶劑(例如，包含堿化劑的水)中，其中該堿化劑可例如為堿金屬鹽，例如，磷酸鈉及其類似物；堿金屬氫氧化物，例如，氫氧化鈉及其類似物；堿土金屬鹽，例如，磷酸鈣及其類似物；或氨基酸，例如，賴氨酸及其類似物；或揮發(fā)性堿，例如，氫氧化銨、氫氧化四烷基銨(例如，氫氧化四丁基銨及其類似物)、仲胺(例如，二乙醇胺及其類似物)、叔胺(例如，三乙醇胺及其類似物)及芳基胺(例如，苯扎氯銨及其類似物)。
過(guò)濾該溶液并將其填入平底玻璃皿中，將其載入冷凍干燥器中，并將該溶液冷凍至溫度約-40℃。在溫度約-15℃、約150毫托耳的真空下開(kāi)始冷凍干燥約93小時(shí)。在約40℃下干燥所產(chǎn)生的非晶形阿托伐他汀約12小時(shí)。
該堿化劑優(yōu)選為鋁鹽、鎂鹽、鈣鹽、單乙醇胺、二乙醇胺或磷酸鈉。
在本發(fā)明的第四方面中，將阿托伐他汀溶解在羥基溶劑(例如，包含醫(yī)藥上可接受的抗氧化劑的水)中，其中該抗氧化劑可例如為蝥合劑，例如，檸檬酸鹽、乙二胺四乙酸(EDTA)及其類似物；自由基清除劑，例如，丁基化的羥基茴香醚(BHA)、丁基化的羥基甲苯、α-生育酚及其類似物；或氧清除劑，例如，抗壞血酸鈉、抗壞血酸鉀及其類似物)。冷凍該溶液，且如先前描述于本發(fā)明的第一方面中那樣進(jìn)行冷凍干燥。
優(yōu)選的，該抗氧化劑為BHA及該溶劑為水。
可從下列實(shí)施例(其僅提供闡明而非用來(lái)限制想要的范圍)更明了本發(fā)明的其它特征及具體實(shí)施方案。
實(shí)施例1使用冷凍干燥法，從二甲基亞砜溶液中制備非晶形阿托伐他汀鈣。
方法A將101.2毫克的阿托伐他汀鈣結(jié)晶(美國(guó)專利5,969,156)搖晃溶解在3毫升的二甲基亞砜(DMSO)中。加入DMSO將該溶液稀釋成5毫升，將其過(guò)濾過(guò)25毫米0.22微米的注射尖端過(guò)濾器，而進(jìn)入5毫升的I型Flint管狀玻璃小瓶中。將該未塞住的小瓶載入冷凍干燥器(Virtis Advantage EL，Gardiner，NY)中，且在溫度-40℃下冷凍該溶液。在溫度-24℃下開(kāi)始該冷凍干燥，接著在溫度0℃，然后5℃下干燥。在干燥循環(huán)期間的壓力低于50毫托耳。此外，在40℃處，于真空下，在真空烘箱中干燥阿托伐他汀鈣6小時(shí)。
以XRD及19F SS NMR來(lái)分析該經(jīng)冷凍干燥的樣品。粉末XRD衍射圖案顯示出非常寬廣的波峰，其2θ從大約15-30，其為非晶形固體所典型具有的(圖1)。
固態(tài)19F SS NMR光譜顯示在圖2。該光譜在δ大約113ppm處具有一寬廣的波峰，此指示出其為非晶形阿托伐他汀鈣。二個(gè)在大約91及145ppm處的寬廣波峰為旋轉(zhuǎn)側(cè)頻。
方法B將1.0066克的阿托伐他汀鈣結(jié)晶(美國(guó)專利5,696,156)搖晃溶解在7毫升的DMSO中。加入DMSO將該溶液稀釋成10毫升，且將其過(guò)濾過(guò)25毫米0.22微米的注射尖端過(guò)濾器，而進(jìn)入二個(gè)5毫升的I型Flint管狀玻璃小瓶中。如描述在方法A中那樣冷凍干燥每個(gè)小瓶(其包含大約5毫升的溶液)。
XRD及19F SS NMR來(lái)分析該經(jīng)冷凍干燥的樣品。XRD衍射圖案顯示出非常寬廣的波峰，其2θ從大約15-30，其為非晶形固體所典型具有的(圖3)。
固態(tài)19F SS NMR光譜顯示在圖4。該光譜在δ大約113ppm處具有一寬廣的波峰，此指示出其為非晶形阿托伐他汀鈣。二個(gè)在大約81及145ppm處的寬廣波峰為旋轉(zhuǎn)側(cè)頻。
實(shí)施例2使用冷凍干燥法，從包含增溶劑的水溶液中制備非晶形阿托伐他汀鈣。
方法A將200.1毫克的阿托伐他汀鈣結(jié)晶(美國(guó)專利5,969,156)溶解在大約70毫升包含5.03克的Tween 80的Dulbecco’s磷酸鹽緩沖鹽溶液(PBS)中。以PBS將該溶液稀釋至100毫升，且該溶液的最后濃度包含2毫克/毫升的阿托伐他汀鈣。在層流抽風(fēng)柜中，將容積二毫升的該溶液填入20毫升的I型Flint管狀玻璃小瓶中。將塞子(20毫米Lyophile D777-1，B2TR Fluro Single Vent)部分塞入該小瓶，使用Virtis Genesis 25EL冷凍干燥器(Gardiner，NY)，使用下列循環(huán)來(lái)冷凍干燥該小瓶將樣品冷凍在-40℃下，接著在溫度-15℃下、于150毫托耳的真空中真空干燥大約22小時(shí)，接著在40℃下干燥大約12小時(shí)。以氮?dú)饣爻湓摾鋬龈稍锱摗４丝芍圃旆蔷伟⑼蟹ニ♀}。
方法B將β-環(huán)糊精溶解在合適量的用以注射的水(WFI)中，以便獲得濃度20％w/w。將阿托伐他汀鈣結(jié)晶(美國(guó)專利5,969,156)加入至該溶液，使該溶液的最后濃度包含10毫克/毫升的阿托伐他汀鈣。如描述在方法A中那樣冷凍干燥該溶液，以獲得包含非晶形阿托伐他汀鈣的經(jīng)冷凍干燥的結(jié)餅。
實(shí)施例3使用冷凍干燥法，從包含醫(yī)藥可接受的堿化劑或緩沖劑的溶液來(lái)制備非晶形阿托伐他汀鈣。
方法A將100.5毫克的阿托伐他汀鈣結(jié)晶(美國(guó)專利5,969,156)溶解在大約700毫升的去離子水中，且通過(guò)加入NaOH及HCl溶液將pH調(diào)整至8.53。以去離子水將該溶液稀釋至1000毫升。將該溶液過(guò)濾過(guò)0.22微米的GV Durapore Stericup，且以大約333毫升填入3個(gè)大平底玻璃皿中。將該皿載入冷凍干燥器(Virtis Genesis 25EL，Gardiner，紐約)中，根據(jù)下列循環(huán)進(jìn)行冷凍干燥將樣品冷凍至-40℃，接著在溫度-15℃下、于150毫托耳的真空中真空干燥大約93小時(shí)，接著在40℃下干燥大約12小時(shí)。
收集所產(chǎn)生的干燥產(chǎn)物，且以19F固態(tài)NMR分析。
固態(tài)19F NMR光譜顯示在圖5。該光譜在δ大約113ppm處具有一寬廣的波峰，此指示出其包含非晶形阿托伐他汀鈣。
方法B將1克的阿托伐他汀鈣結(jié)晶(美國(guó)專利5,969,156)與0.1克的磷酸鈉混于100毫升的DMSO中。如描述在實(shí)施例1中那樣冷凍干燥該溶液，以獲得經(jīng)冷凍干燥的非晶形阿托伐他汀鈣。
實(shí)施例4使用冷凍干燥法，從包含醫(yī)藥上可接受的抗氧化劑的溶液來(lái)制備非晶形阿托伐他汀鈣。
將β-環(huán)糊精溶解在合適量的用于注射的水(WFI)中，以獲得濃度20％w/w。將阿托伐他汀鈣結(jié)晶(美國(guó)專利5,969,156)加入至該溶液，且該溶液的最后濃度包含10毫克/毫升的阿托伐他汀鈣。溶解丁基化的羥基茴香醚(BHA)，以達(dá)成濃度0.02％。如描述在實(shí)施例2的方法A中那樣冷凍干燥該溶液，以獲得包含非晶形阿托伐他汀鈣的經(jīng)冷凍干燥的結(jié)餅。
實(shí)施例5碾碎經(jīng)冷凍干燥的非晶形阿托伐他汀鈣。
使用一種本領(lǐng)域熟知的一般醫(yī)藥方法(例如，使用球磨機(jī))來(lái)磨碎該經(jīng)冷凍干燥的非晶形阿托伐他汀鈣，以獲得想要的顆粒尺寸分布。該經(jīng)磨碎的物質(zhì)可例如使用濕式粒化或干式?；瘉?lái)進(jìn)一步加工，并用來(lái)制造固體劑型。
已在前述專利說(shuō)明書中所使用的術(shù)語(yǔ)及表述，于此使用作為說(shuō)明名稱，而不意欲將此名稱及表述使用作為限制，來(lái)排除所顯示及描述的特征的相等物或其部分，需了解本發(fā)明的范圍僅由下列申請(qǐng)專利范圍所定義及限制。
權(quán)利要求
1.一種形成非晶形阿托伐他汀的方法，其包括(a)將阿托伐他汀及可選擇的賦形劑溶解在非羥基溶劑中，以形成溶液；及(b)冷凍干燥該溶液，以獲得該非晶形阿托伐他汀。
2.權(quán)利要求1的方法，其中該賦形劑選自增溶劑、堿化劑、抗氧化劑及其混合物；及該非羥基溶劑為二甲基亞砜。
3.一種形成非晶形阿托伐他汀的方法，其包括(a)將阿托伐他汀溶解在含有增溶劑的羥基溶劑中；及(b)冷凍干燥該溶液，以獲得該非晶形阿托伐他汀。
4.權(quán)利要求3的方法，其中該溶劑選自水、醇及其混合物。
5.權(quán)利要求3的方法，其中該增溶劑選自表面活性劑、復(fù)合劑、共溶劑、聚合物及其混合物。
6.權(quán)利要求5的方法，其中該增溶劑選自聚山梨酸酯80及環(huán)糊精。
7.一種形成非晶形阿托伐他汀的方法，其包括(a)將阿托伐他汀溶解在包含堿化劑的羥基溶劑中；及(b)冷凍干燥該溶液，以獲得該非晶形阿托伐他汀。
8.權(quán)利要求7的方法，其中該溶劑選自水、醇及其混合物。
9.權(quán)利要求7的方法，其中該堿化劑選自堿金屬鹽、堿金屬氫氧化物、堿土金屬鹽、堿土金屬氫氧化物、氨基酸及揮發(fā)性堿。
10.權(quán)利要求9的方法，其中該揮發(fā)性堿選自氫氧化銨、氫氧化四烷基銨、仲胺、叔胺、芳基胺及碳酸氫銨。
11.一種形成非晶形阿托伐他汀的方法，其包括(a)將阿托伐他汀及抗氧化劑溶解在羥基溶劑中；及(b)冷凍干燥該溶液，以獲得該非晶形阿托伐他汀。
12.權(quán)利要求11的方法，其中該羥基溶劑選自水、醇及其混合物。
13.權(quán)利要求11的方法，其中該抗氧化劑選自螯合劑、自由基清除劑及氧清除劑或其混合物。
14.權(quán)利要求13的方法，其中該蝥合劑選自檸檬酸鹽及乙二氨四乙酸。
15.權(quán)利要求13的方法，其中該自由基清除劑選自丁基化的羥基茴香醚及丁基化的羥基甲苯；及其中該氧清除劑選自抗壞血酸鈉及抗壞血酸鉀。
全文摘要
一種形成非晶形阿托伐他汀的方法，其步驟包括將阿托伐他汀溶解在非羥基溶劑中，及使用冷凍干燥法來(lái)移除溶劑；和一種將阿托伐他汀溶解在含有增溶劑或堿化劑或抗氧化劑的羥基溶劑中，且使用冷凍干燥法來(lái)移除溶劑，以獲得非晶形阿托伐他汀的方法。
文檔編號(hào)A61K31/40GK101048141SQ200580037285
公開(kāi)日2007年10月3日 申請(qǐng)日期2005年10月12日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月28日
發(fā)明者A·J·德比滕科特三世, P·R·羅斯, E·Y·沙拉伊夫, G·J·卡里奇, C·B·齊格勒 申請(qǐng)人:沃尼爾·朗伯有限責(zé)任公司