專利名稱：使用a的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用A2B腺苷受體拮抗劑促使傷口愈合的方法。本發(fā)明也涉及這樣的化合物的制備方法，以及含有這些化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
腺苷是一種天然存在的核苷，其通過與稱作A1、A2A、A2B以及A3的腺苷受體的家族進(jìn)行相互作用來產(chǎn)生其生物效應(yīng)，所有這些腺苷受體都調(diào)節(jié)重要的生理過程。例如，A2A腺苷受體調(diào)節(jié)冠狀血管擴(kuò)張，A2B受體則與肥大細(xì)胞活化、哮喘、血管擴(kuò)張、細(xì)胞生長的調(diào)節(jié)、腸功能、以及神經(jīng)分泌的調(diào)節(jié)有關(guān)(參見Adenosine A2BReceptors as Therapeutic Targets，Drug Dev Res 45198；Feoktistov etal.，Trends Pharmacol Sci 19148-153)，而A3腺苷受體調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖過程。
腺苷A2B受體是普遍存在的，并調(diào)節(jié)多種生理活性。例如，腺苷結(jié)合至內(nèi)皮細(xì)胞上的A2B受體，由此刺激血管生成。腺苷也調(diào)節(jié)血管中平滑肌細(xì)胞群體的生長。腺苷刺激肥大細(xì)胞上的A2B受體，因此調(diào)節(jié)I-型超敏性反應(yīng)。腺苷還通過與腸內(nèi)A2B活化作用來刺激胃分泌活動。
如上所討論的，A2B受體的結(jié)合通過促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生長而刺激血管生成。已經(jīng)間接證明，由于這種活性在傷口愈合中是必需的，所以A2B受體的激動劑在傷口愈合中是有用的。令人驚訝的是，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，A2B拮抗劑也在傷口愈合的應(yīng)用中發(fā)揮有效作用。
因此，需要提供這樣一種增強(qiáng)傷口愈合的方法給予對于A2B受體有完全或部分選擇性的、有效A2B拮抗劑的化合物(即，抑制A2B腺苷受體的化合物)。

發(fā)明內(nèi)容
在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，提供了一種通過給予有效治療量的A2B受體拮抗劑而用于增強(qiáng)傷口愈合的方法。A2B受體拮抗劑可以局部給藥，并且可以直接施用至傷口。
待治療的傷口可以是由于機(jī)械、化學(xué)或熱方式所致，并且可以是挫傷、割傷或撕裂傷形式。傷口可以是由于外科手術(shù)切口所致的傷口或者可以是與疾病或失調(diào)病癥如糖尿病相關(guān)的傷口。具體而言，傷口可以是糖尿病性潰瘍。
在本發(fā)明又一實(shí)施方式中，提供了適于局部遞送藥物的藥物制劑，其包含治療學(xué)上有效劑量的A2B受體拮抗劑，以及至少一種藥用的載體。在一個(gè)具體的實(shí)施方式中，藥物組合物可以是藥膏、洗劑、霜劑、微乳劑、凝膠劑、油、溶液等。在另一個(gè)具體實(shí)施方式
中，藥物組合物適用于全身遞送。
制劑可以含有一種或多種附加活性劑和/或添加劑如增溶劑、皮膚滲透增強(qiáng)劑、遮光劑/不透明劑、防腐劑(例如，抗氧化劑)、膠凝劑、緩沖劑、表面活性劑、乳化劑、潤膚劑、增稠劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、著色劑、芳香劑等。
在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方式
中，所給予的A2B受體拮抗劑具有以下化學(xué)式I或化學(xué)式II的結(jié)構(gòu) 化學(xué)式I 化學(xué)式II其中R1和R2獨(dú)立地選自氫、可選取代的烷基、或基團(tuán)-D-E，其中D是共價(jià)鍵或亞烷基，而E是可選取代的烷氧基、可選取代的環(huán)烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的烯基、或可選取代的炔基，條件是當(dāng)D是共價(jià)鍵時(shí)，E不能是烷氧基；R3是氫，可選取代的烷基或可選取代的環(huán)烷基；X是可選取代的亞芳基或可選取代的雜亞芳基；
Y是共價(jià)鍵或其中一個(gè)碳原子可以可選地被-O-、-S-、或-NH-取代的亞烷基，并可選地被羥基、烷氧基、可選取代的氨基、或其中R為羥基、烷氧基或氨基的-COR取代；以及Z是可選取代的單環(huán)芳基或可選取代的單環(huán)雜芳基；或當(dāng)X是可選取代的雜亞芳基且Y是共價(jià)鍵時(shí)，則Z是氫。
一組優(yōu)選的化學(xué)式I和II的化合物是其中R1和R2獨(dú)立地是氫、可選取代的低級烷基、或基團(tuán)-D-E，其中D是共價(jià)鍵或亞烷基，而E是可選取代的苯基、可選取代的環(huán)烷基、可選取代的烯基、或可選取代的炔基的化合物，特別是其中R3是氫的化合物。
在該組化合物中，第一類化合物包括這些化合物其中X是可選取代的亞苯基，而Y是共價(jià)鍵或其中一個(gè)碳原子可以可選地被-O-、-S-、或-NH-取代的低級亞烷基。在這類化合物的一個(gè)子類中，R1和R2獨(dú)立地是被環(huán)烷基可選取代的低級烷基，而在另一子類中R1和R2是正丙基，Y是-OCH2-，Z是可選取代的噁二唑，尤其是可選取代的[1，2，4]-噁二唑-3-基，特別是被可選取代的苯基或可選取代的吡啶基可選取代的[1，2，4]-噁二唑-3-基。
在該組化合物中的第二類化合物，包括其中X是可選取代的亞吡唑基的化合物。在該類化合物中，一個(gè)子類可以定義為其中Y為共價(jià)鍵，被羥基、烷氧基、可選取代的氨基或其中R是羥基、烷氧基或氨基的-COR可選取代的低級亞烷基；而Z是氫、可選取代的苯基、可選取代的噁二唑基、可選取代的異噁唑基或可選取代的吡啶基。
也可以找到一個(gè)特定的子類，其中X是可選取代的1，4-亞吡唑基，而Z是可選取代的苯基。在屬于該子類的一些具體實(shí)施方式
中，R1是被環(huán)烷基可選取代的低級烷基，R2是氫，而Y是-CH2-或-CH(CH3)-。在屬于該子類的其它具體實(shí)施方式
中，R1和R2獨(dú)立地是甲基、乙基、正丙基或環(huán)丙基甲基，而Y是可以被羥基、烷氧基、可選取代的氨基或其中R是羥基、烷氧基或氨基的-COR-可選取代的亞甲基或亞乙基。
可以找到另一特定的子類，其中Z是可選取代的噁二唑，Y是-CH2-或-CH(CH3)-，而R1是被環(huán)烷基可選取代的低級烷基并且R2是氫，或者R1和R2獨(dú)立地是被環(huán)烷基可選取代的低級烷基。還有另一特定子類可以定義為其中R1和R2獨(dú)立地是被環(huán)烷基可選取代的低級烷基，而Y是-CH2-、-CH(CH3)-或共價(jià)鍵，且Z是氫、可選取代的異噁唑基或吡啶基。
目前，用于本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括但不限于1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]-甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-丙基-8-[1-芐基吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-丁基-8-(1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-丙基-8-[1-(苯基乙基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{[5-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲基}吡唑-4-基)-1-丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{[5-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲基}吡唑-4-基)-1-丁基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-吡唑-4-基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-甲基-3-仲丁基-8-吡唑-4-基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；
1-環(huán)丙基甲基-3-甲基-8-{1-[(3-三氟甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二甲基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；3-甲基-1-丙基-8-{1-[(3-三氟甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；3-乙基-1-丙基-8-{1-[(3-三氟甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-乙基-3-甲基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-{1-[(2-甲氧基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)-苯基]乙基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-{1-[(4-羧基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；2-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基(1，3，7-三氫嘌呤-8-基))吡唑基]-2-苯乙酸；8-{4-[5-(2-甲氧基苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[5-(3-甲氧基苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；
8-{4-[5-(4-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-(環(huán)丙基甲基)-8-[1-(2-吡啶基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-正丁基-8-[1-(6-三氟甲基吡啶-3-基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{[3-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-[1-({5-[4-(三氟甲基)苯基]異噁唑-3-基}甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-[1-(2-吡啶基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；3-{[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-8-基)吡唑基]甲基}苯甲酸；1，3-二丙基-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-{1-[(3-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；6-{[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-8-基)吡唑基]甲基}吡啶-2-羧酸；3-乙基-1-丙基-8-[1-(2-吡啶基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{[5-(4-氯苯基)異噁唑-3-基]甲基}吡唑-4-基)-3-乙基-1-丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{[3-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲基}吡唑-4-基)-3-乙基-1-丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；
3-乙基-1-丙基-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-(環(huán)丙基甲基)-3-乙基-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；以及3-乙基-1-(2-甲基丙基)-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。


圖1圖解地描述了如在實(shí)施例22中所討論的在整個(gè)肉芽組織上給予A2B腺苷受體拮抗劑的結(jié)果。
具體實(shí)施例方式
定義和一般參數(shù)如在本說明書中所使用的，以下單詞和詞組除在其中所使用的上下文中另有說明外，通常具有如以下所描述的含義。
術(shù)語“烷基”是指具有1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19或20個(gè)碳原子的單價(jià)支鏈或無支鏈飽和烴鏈。該術(shù)語是通過基團(tuán)如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正己基、正癸基、十四烷基等來加以舉例說明的。
術(shù)語“取代(的)烷基”是指1)如上定義的烷基基團(tuán)，且具有1，2，3，4或5個(gè)取代基，優(yōu)選1至3個(gè)取代基，其中所述取代基選自由烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)硫基、硫羥基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺?；被驶被?、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基和-SO2-雜芳基組成的組。除非通過定義另有限定，所有取代基可以可選地進(jìn)一步被1，2或3個(gè)取代基取代，這些取代基選自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基或雜芳基并且n是0、1或2；或2)如上所定義的烷基基團(tuán)，且被獨(dú)立地選自氧、硫以及NRa-的1至10個(gè)原子所中斷，其中Ra選自氫、烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、炔基、芳基、雜芳基以及雜環(huán)基。所有取代基可以可選地進(jìn)一步被烷基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR取代，其中R是烷基、芳基、或雜芳基，并且n是0、1或2；或3)既具有如上所述的1，2，3，4或5個(gè)取代基又被如上所述的1至10個(gè)原子所中斷的如上所定義的烷基基團(tuán)。
術(shù)語“低級烷基”是指具有1，2，3，4，5或6個(gè)碳原子的單價(jià)支鏈或無支鏈飽和烴鏈。該術(shù)語是通過諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正己基等基團(tuán)來加以舉例說明的。
術(shù)語“取代的低級烷基”是指如上所定義的低級烷基，且具有如針對“取代烷基”所定義的1至5個(gè)取代基，優(yōu)選1，2或3個(gè)取代基，或者是如上所定義的低級烷基基團(tuán)，且具有1，2，3，4或5個(gè)在“取代烷基”中定義的原子所中斷，或者是既具有如上所述的1，2，3，4或5個(gè)取代基又被如上所述的1至5個(gè)原子所中斷的如上所定義的烷基基團(tuán)。
術(shù)語“亞烷基”是指支鏈或無支鏈飽和烴鏈的雙基，其具有1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19或20個(gè)碳原子，優(yōu)選1～10個(gè)碳原子，更優(yōu)選1，2，3，4，5或6個(gè)碳原子。該術(shù)語是通過諸如亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)、亞丙基異構(gòu)體(例如，-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等基團(tuán)來加以舉例說明的。
術(shù)語“低級亞烷基”是指優(yōu)選具有1，2，3，4，5或6個(gè)碳原子的支鏈或無支鏈飽和烴鏈的雙基。
術(shù)語“取代的亞烷基”是指(1)如上所定義的亞烷基基團(tuán)，其具有1，2，3，4或5個(gè)取代基，其中所述取代基選自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)硫基、硫羥基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基以及-SO2-雜芳基組成的組。除非通過定義另有限定，所有取代基可以可選地進(jìn)一步被1，2或3個(gè)取代基取代，這些取代基選自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或雜芳基并且n是0、1或2；或(2)如上所定義的亞烷基基團(tuán)，其被獨(dú)立地選自氧、硫以及NRa-的1至20個(gè)原子所中斷，其中Ra是選自氫、可選取代的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基以及雜環(huán)基，或選自羰基、羧基酯、羧酰胺和磺酰基的基團(tuán)；或(3)如上所定義的亞烷基基團(tuán)，且具有如上所定義的1，2，3，4或5個(gè)取代基并且被如上所定義的1～20個(gè)原子所中斷。取代的亞烷基的實(shí)例有氯亞甲基(-CH(Cl)-)、氨基亞乙基((-CH(NH2)CH2-)、甲氨基亞乙基(-CH(NHMe)CH2-)、2-羧基亞丙基異構(gòu)體(-CH2CH(CO2H)CH2-)、乙氧基乙基(-CH2CH2O-CH2CH2-)、乙基甲氨基乙基(-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-)、1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)乙烷(-CH2CH2O-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-)等等。
術(shù)語“芳烷基”是指共價(jià)連接于亞烷基基團(tuán)的芳基基團(tuán)，其中芳基和亞烷基在本文中有定義?！翱蛇x取代的芳烷基”是指共價(jià)連接于可選取代的亞烷基基團(tuán)的可選取代的芳基基團(tuán)。這樣的芳烷基基團(tuán)是通過芐基、苯基乙基、3-(4-甲氧基苯基)丙基等來加以舉例說明的。
術(shù)語“烷氧基”是指基團(tuán)R-O-，其中R是可選取代的烷基或可選取代的環(huán)烷基，或者R是基團(tuán)-Y-Z-，其中Y是可選取代的亞烷基而Z是可選取代的烯基、可選取代的炔基；或可選取代的環(huán)烯基，其中烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基和環(huán)烯基在本文中所定義。優(yōu)選的烷氧基基團(tuán)是可選取代的烷基-O-，并且包括，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基、三氟甲氧基等等。
術(shù)語“烷硫基”是指基團(tuán)R-S-，其中R如針對烷氧基所定義。
術(shù)語“烯基”是指支鏈或無支鏈的不飽和烴基團(tuán)的單價(jià)基團(tuán)，優(yōu)選具有2至20個(gè)碳原子，更優(yōu)選2至10個(gè)碳原子以及甚至更優(yōu)選2至6個(gè)碳原子，并且具有1～6個(gè)，優(yōu)選1個(gè)雙鍵(乙烯基)。優(yōu)選的烯基基團(tuán)包括乙烯基(-CH＝CH2)、1-亞丙烯或烯丙基(-CH2CH＝CH2)、異亞丙基(-C(CH3)＝CH2)、雙環(huán)[2.2.1]庚烯等等。在烯基與氮相連的情況下，雙鍵不能在氮的α位。
術(shù)語“低級烯基”是指如上所定義的具有2至6個(gè)碳原子的烯基。
術(shù)語“取代的烯基”是指如上所定義的烯基基團(tuán)，其具有1，2，3，4或5個(gè)取代基，優(yōu)選1，2或3個(gè)取代基，這些取代基選自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)硫基、硫羥基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺?；?、氨基羰基氨基、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基以及-SO2-雜芳基組成的組。除非通過定義另有限定，所有取代基可以可選地進(jìn)一步被1，2或3個(gè)取代基取代，這些取代基選自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基或雜芳基并且n是0、1或2。
術(shù)語“炔基”是指不飽和烴的單價(jià)基團(tuán)，優(yōu)選具有2至20個(gè)碳原子，更優(yōu)選2至10個(gè)碳原子，甚至更優(yōu)選2至6個(gè)碳原子，并且具有至少1個(gè)，優(yōu)選1～6個(gè)乙炔(三鍵)不飽和部位。優(yōu)選的炔基基團(tuán)包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(或丙-1-炔-3-基，-CH2C≡CH)等等。在炔基與氮相連的情況下，三鍵不能在氮的α位。
術(shù)語“取代的炔基”是指如上所定義的炔基基團(tuán)，其具有1，2，3，4或5個(gè)取代基，優(yōu)選1，2或3個(gè)取代基，這些取代基選自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)硫基、硫羥基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺?；?、氨基羰基氨基、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基以及-SO2-雜芳基組成的組。除非通過定義另有限定，所有取代基可以可選地進(jìn)一步被1，2或3個(gè)取代基取代，這些取代基選自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或雜芳基并且n是0、1或2。
術(shù)語“氨基羰基”是指基團(tuán)-C(O)NRR，其中每一R獨(dú)立地是氫、烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基，或其中兩個(gè)R基團(tuán)相連以形成雜環(huán)基團(tuán)(例如，嗎啉代)。除非通過定義另有限定，所有取代基可以可選地進(jìn)一步被1～3個(gè)取代基取代，這些取代基選自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基或雜芳基并且n是0、1或2。
術(shù)語“酰氨基”是指基團(tuán)-NRC(O)R，其中每個(gè)R獨(dú)立地是氫、烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。除非通過定義另有限定，所有取代基可以可選地進(jìn)一步被1～3個(gè)取代基取代，這些取代基選自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基或雜芳基并且n是0、1或2。
術(shù)語“酰氧基”是指基團(tuán)-O(O)C-烷基、-O(O)C-環(huán)烷基、-O(O)C-芳基、-O(O)C-雜芳基、以及-O(O)C-雜環(huán)基。除非通過定義另有限定，所有取代基可以可選地進(jìn)一步被烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR取代，其中R是烷基、芳基、或雜芳基并且n是0、1或2。
術(shù)語“芳基”是指6至20個(gè)碳原子的芳香族碳環(huán)基團(tuán)，其具有單環(huán)(例如，苯基)或多環(huán)(例如，聯(lián)苯基)或多稠環(huán)(例如，萘基或蒽基)。優(yōu)選的芳基包括苯基、萘基等等。
術(shù)語“亞芳基”是指如上所定義的芳基基團(tuán)的雙基。該術(shù)語是通過諸如1，4-亞苯基、1，3-亞苯基、1，2-亞苯基、1，4’-亞聯(lián)苯基等來加以舉例說明的。
除非針對芳基或亞芳基取代基的定義另有限定，上述芳基或亞芳基基團(tuán)可以可選地被1至5個(gè)取代基，優(yōu)選1至3個(gè)取代基取代，這些取代基選自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)硫基、硫羥基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺?；被驶被?、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基以及-SO2-雜芳基組成的組。除非通過定義另有限定，所有取代基可以可選地進(jìn)一步被1～3個(gè)取代基取代，這些取代基選自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或雜芳基并且n是0、1或2。
術(shù)語“芳氧基”是指基團(tuán)芳基-O-，其中芳基如上定義，并且包括如上所定義的可選取代的芳基基團(tuán)。術(shù)語“芳硫基”是指基團(tuán)R-S-，其中R如針對芳基所定義。
術(shù)語“氨基”是指基團(tuán)-NH2。
術(shù)語“取代的氨基”是指基團(tuán)-NRR，其中每個(gè)R獨(dú)立地選自由氫、烷基、環(huán)烷基、羧基烷基(例如，芐氧基羰基)、芳基、雜芳基以及雜環(huán)基組成的組，條件是兩個(gè)R基團(tuán)不都是氫，或基團(tuán)-Y-Z，其中Y是可選取代的亞烷基，而Z是烯基、環(huán)烯基或炔基，除非通過定義另有限制，所有取代基可以可選地進(jìn)一步被1～3個(gè)取代基取代，這些取代基選自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或雜芳基并且n是0、1或2。
術(shù)語“羧基烷基”是指基團(tuán)-C(O)O-烷基、或-C(O)O-環(huán)烷基，其中烷基和環(huán)烷基如在本文中所定義，并且可以可選地進(jìn)一步被烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR取代，其中R是烷基、芳基、或雜芳基并且n是0、1或2。
術(shù)語“環(huán)烷基”是指3至20個(gè)碳原子的碳環(huán)基團(tuán)，其具有單環(huán)或多個(gè)稠環(huán)。這樣的環(huán)烷基基團(tuán)包括，例如，單環(huán)結(jié)構(gòu)如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)辛基等，或多環(huán)結(jié)構(gòu)如金剛烷基、雙環(huán)[2.2.1]庚烷、1，3，3-三甲基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基、(2，3，3-三甲基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基，或稠合有芳基基團(tuán)的碳環(huán)基團(tuán)，例如茚滿，以及類似基團(tuán)。
術(shù)語“取代的環(huán)烷基”是指環(huán)烷基基團(tuán)，其具有1，2，3，4或5個(gè)取代基，優(yōu)選1，2或3個(gè)取代基，這些取代基選自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)硫基、硫羥基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基以及-SO2-雜芳基組成的組。除非通過定義另有限定，所有取代基可以可選地進(jìn)一步被1～3個(gè)取代基取代，這些取代基選自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基或雜芳基并且n是0、1或2。
術(shù)語“鹵素”或“鹵代”是指氟代、溴代、氯代、以及碘代。
術(shù)語“酰基”是指基團(tuán)-C(O)R，其中R是氫、可選取代的烷基、可選取代的環(huán)烷基、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的芳基、以及可選取代的雜芳基。
術(shù)語“雜芳基”是指衍生自芳香族基團(tuán)(即，完全不飽和的)的基團(tuán)，其具有1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14或15個(gè)碳原子，以及在至少一個(gè)環(huán)內(nèi)的1，2，3或4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子。這樣的雜芳基基團(tuán)可以具有單環(huán)(例如，吡啶基或呋喃基)或多個(gè)稠環(huán)(例如，中氮茚基(indolizinyl)、苯并噻唑基、或苯并噻吩基)。雜芳基的實(shí)例包括但不限于[1，2，4]噁二唑、[1，3，4]噁二唑、[1，2，4]噻二唑、[1，3，4]噻二唑、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲嗪、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹嗪、噌啉(肉啉)、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、異噻唑、吩嗪、異噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉等，以及含雜芳基化合物如吡啶-N-氧化物衍生物的N-氧化物和N-烷氧基衍生物。
術(shù)語“雜亞芳基”是指如上所定義的雜芳基的雙基。該術(shù)語是通過諸如2，5-咪唑啉亞基、3，5-[1，2，4]噁二唑亞基、2，4-噁唑亞基、1，4-吡唑亞基等來加以舉例說明的。例如，1，4-吡唑亞基是
其中A代表連接點(diǎn)。
除非針對雜芳基或雜亞芳基取代基的定義另有限定，這樣的雜芳基或雜亞芳基可以可選地被1至5個(gè)取代基，優(yōu)選1至3個(gè)取代基取代，這些取代基選自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)硫基、硫羥基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺?；?、氨基羰基氨基、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基以及-SO2-雜芳基組成的組。除非通過定義另有限定，所有取代基可以可選地進(jìn)一步被1～3個(gè)取代基取代，這些取代基選自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基或雜芳基并且n是0、1或2。
術(shù)語“ 雜芳烷基”是指共價(jià)連接于亞烷基的雜芳基基團(tuán)，其中雜芳基和亞烷基如在本文中所定義?！翱蛇x取代的雜芳烷基”是指共價(jià)連接于可選取代的亞烷基基團(tuán)的可選取代的雜芳基基團(tuán)。這樣的雜芳烷基基團(tuán)是通過3-吡啶基甲基、喹啉-8-基乙基、4-甲氧基噻唑-2-基丙基等來加以舉例說明的。
術(shù)語“雜芳氧基”是指基團(tuán)雜芳基-O-。
術(shù)語“雜環(huán)基，，是指具有單環(huán)或多個(gè)稠環(huán)的單價(jià)飽和或部分不飽和基團(tuán)，其具有1至40個(gè)碳原子以及在環(huán)內(nèi)的1至10個(gè)選自氮、硫、磷和/或氧的雜原子，優(yōu)選1，2，3或4個(gè)雜原子。雜環(huán)基基團(tuán)可以具有單環(huán)或多個(gè)稠環(huán)，并且可以包括四氫呋喃基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、二氫吡啶基等等。
除非針對雜環(huán)基取代基的定義另有限定，這樣的雜環(huán)基基團(tuán)可以可選地被1，2，3，4或5個(gè)，優(yōu)選1，2或3個(gè)取代基取代，這些取代基選自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)硫基、硫羥基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺?；?、氨基羰基氨基、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基以及-SO2-雜芳基組成的組。除非通過定義另有限定，所有取代基可以可選地進(jìn)一步被1～3個(gè)取代基取代，這些取代基選自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基或雜芳基并且n是0、1或2。
術(shù)語“硫羥基”是指基團(tuán)-SH。
術(shù)語“取代的烷硫基”是指-S-取代烷基的基團(tuán)。
術(shù)語“雜芳硫基”是指-S-雜芳基基團(tuán)，其中雜芳基基團(tuán)如上所定義，包括如上所定義的可選取代的雜芳基。
術(shù)語“亞砜”是指基團(tuán)-S(O)R，其中R是烷基、芳基或雜芳基?！叭〈膩嗧俊笔侵富鶊F(tuán)-S(O)R，其中R是如在本文中所定義的取代的烷基、取代的芳基、或取代的雜芳基。
術(shù)語“砜”是指基團(tuán)-S(O)2R，其中R是烷基、芳基或雜芳基?！叭〈捻俊笔侵富鶊F(tuán)-S(O)2R，其中R是如在本文中所定義的取代的烷基、取代的芳基、或取代的雜芳基。
術(shù)語“酮”是指基團(tuán)-C(O)-。
術(shù)語“硫代羰基”是指基團(tuán)-C(S)-。
術(shù)語“羧基”是指基團(tuán)-C(O)-OH。
“可選的”或“可選地”是指其后描述的事件或情況可以發(fā)生或者可以不發(fā)生，以及該描述包括所述事件或情況發(fā)生的情形以及所述事件或情況不發(fā)生的情形。
術(shù)語“式I和式II的化合物”用來包括如所披露的本發(fā)明的化合物，以及這樣的化合物的藥用鹽、藥用酯、藥物前體、水合物以及多晶型物(多形體)。另外，本發(fā)明的化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)不對稱中心，因而可以制成外消旋混合物或制成單個(gè)對映體或非對映異構(gòu)體。在式I的任何給定的化合物中存在的立體異構(gòu)體數(shù)目取決于存在的不對稱中心的數(shù)目(存在著2n種可能的立體異構(gòu)體，其中n是不對稱中心的數(shù)目)。通過在合成的某些合適步驟中解析中間體的外消旋或非消旋混合物，或者通過常規(guī)方法解析式I的化合物，就可以獲得單獨(dú)的立體異構(gòu)體。單獨(dú)的立體異構(gòu)體(包括單獨(dú)的對映體和非對映異構(gòu)體)以及立體異構(gòu)體的外消旋體和非外消旋體混合物都包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)，除非另有特殊說明，所有這些是通過本說明書的結(jié)構(gòu)加以描述的。
“異構(gòu)體”是具有相同分子式的不同化合物。
“立體異構(gòu)體”是差別僅在于原子在空間的排列方式不同的異構(gòu)體。
“對映體”是一對立體異構(gòu)體，其彼此是不能重疊的鏡像。一對對映體的1∶1混合物是“外消旋”混合物。在適宜的情況下，術(shù)語“(±)”用來表示外消旋混合物。
“非對映異構(gòu)體”是這樣的立體異構(gòu)體，其具有至少兩個(gè)不對稱原子，但其彼此不是鏡像。
絕對立體化學(xué)是按照Cahn-Ingold-Prelog R-S體系確定的。當(dāng)化合物是純對映體時(shí)，在每個(gè)手性碳原子處的立體化學(xué)性能可以通過R或S加以說明。絕對構(gòu)型未知的解析化合物可以表示為(+)或(-)，其取決于它們在鈉D線的波長處旋轉(zhuǎn)偏振光平面的方向(右旋-或左旋-)。
“局部給藥”應(yīng)該定義為遞送治療藥劑至傷口和靠近上皮的表面。
“非腸道給藥”是經(jīng)由對患者注射治療藥劑的全身遞送方法。
術(shù)語“治療有效量”是指當(dāng)向需要這種治療的哺乳動物給藥時(shí)，式I的化合物的量足以實(shí)現(xiàn)如下文所定義的有效治療。治療有效量隨以下因素而變化待使用的治療劑的具體活性、傷口類型(機(jī)械或熱，全部或部分厚度等)、傷口的大小、傷口的深度(如果是全部厚度的)、有沒有感染、自受傷以來的時(shí)間、以及患者的年齡、身體狀況、其他疾病的存在狀況以及營養(yǎng)狀況。另外，患者可能正接受的其他藥物治療也將影響對所給藥的治療藥劑的有效治療量的。
術(shù)語“治療”或“處理”是指對哺乳動物的疾病的任何治療，包括(i)預(yù)防疾病，即，使疾病的臨床癥狀不發(fā)展；(ii)抑制疾病，即，阻止臨床癥狀的發(fā)展；和/或(iii)緩解疾病，即，使臨床癥狀消退。
在許多情況下，本發(fā)明的化合物借助氨基和/或羧基基團(tuán)或與其類似基團(tuán)的存在而能夠形成酸式和/或堿式鹽。術(shù)語“藥用鹽”是指這樣的鹽，其保持化學(xué)式I的化合物的生物有效性和性能，并且在生物學(xué)上或其他方面不是不合需要的。藥用的堿加成鹽可以由無機(jī)和有機(jī)堿制備。僅以舉例說明，由無機(jī)堿衍生的鹽包括鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽以及鎂鹽。由有機(jī)堿衍生的鹽包括但不限于伯胺鹽、仲胺鹽以及叔胺鹽，例如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代烷基)胺、三(取代烷基)胺、鏈烯基胺、二鏈烯基胺、三鏈烯基胺、取代的鏈烯基胺、二(取代的鏈烯基)胺、三(取代的鏈烯基)胺、環(huán)烷基胺、二(環(huán)烷基)胺、三(環(huán)烷基)胺、取代的環(huán)烷基胺、二取代的環(huán)烷基胺、三取代的環(huán)烷基胺、環(huán)烯基胺、二(環(huán)烯基)胺、三(環(huán)烯基)胺、取代的環(huán)烯基胺、二取代的環(huán)烯基胺、三取代的環(huán)烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、雜芳基胺、二雜芳基胺、三雜芳基胺、雜環(huán)基胺、二雜環(huán)基胺、三雜環(huán)基胺、混合的二胺和三胺，其中在胺上的至少兩個(gè)取代基是不同的并且選自由烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基等組成的組。還包括這樣的胺，其中兩個(gè)或三個(gè)取代基和氨基氮一起形成雜環(huán)基或雜芳基基團(tuán)。
僅以舉例說明，合適胺的特定實(shí)例包括異丙胺、三甲胺、二乙胺、三(異丙)胺、三(正丙)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、緩血酸胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、海巴明、膽堿、甜菜堿、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可堿、嘌呤、哌嗪、哌啶、嗎啉、N-乙基哌啶等等。
藥用的酸加成鹽可以由無機(jī)酸和有機(jī)酸制備。由其可以衍生鹽的無機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等。由其可以衍生鹽的有機(jī)酸包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等等。
如在本文中所使用的，“藥用載體”包括所有溶劑、分散介質(zhì)、涂層料、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑以及吸收延遲劑等。這樣的介質(zhì)和制劑用于藥物活性物質(zhì)在本技術(shù)領(lǐng)域是眾所周知的。除非任何常規(guī)介質(zhì)或制劑與活性成分不相容，可以考慮將其用于藥物組合物中。也可以將輔助的活性組分加入到組合物中。
命名本發(fā)明的化合物的命名和編號是利用化學(xué)式I的一個(gè)典型化合物來說明的，在該典型化合物中，R1是正丙基，R2是正丙基、R3是氫、X是亞苯基，Y是-O-(CH2)，而Z是5-(2-甲氧基苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基
其被命名為8-{4-[5-(2-甲氧基苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲氧基]-苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
本發(fā)明的方法本發(fā)明涉及通過給予治療有效量的合適A2B腺苷受體拮抗劑來增強(qiáng)傷口愈合的方法。待治療的傷口可以是由機(jī)械、化學(xué)或熱所導(dǎo)致。該傷口可以是挫傷、割傷或撕裂傷。該傷口也可以是外科手術(shù)切割所致?？商鎿Q地，所述傷口可以與疾病或失調(diào)病癥如糖尿病相關(guān)，其中傷口可能是糖尿病性潰瘍形式。
A2B腺苷受體拮抗劑可以局部或全身給予，但是一般是局部施用至傷口部位。這種局部給藥可以是以一次劑量給予，或者在多個(gè)指定時(shí)間間隔以重復(fù)劑量給予。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員很容易理解，優(yōu)選的劑量方案將隨待治療的損害類型和嚴(yán)重程度而變化。
當(dāng)進(jìn)行全身給藥時(shí)，A2B腺苷受體拮抗劑的治療有效量是通過非腸胃途徑，即通過皮下、靜脈、肌肉或腹膜注射加以遞送的。通過非腸胃注射治療傷口可以涉及治療制劑的單次、多次或連續(xù)給藥，這取決于各種因素，包括受傷類型、嚴(yán)重程度和損害位置。
藥物制劑在優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，將A2B腺苷受體拮抗劑引入到含藥用載體的藥物制劑中，這些載體一般適于局部藥物給藥，并且包括本領(lǐng)域已知的任何此類物質(zhì)。對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，合適的載體是眾所周知的，載體的選擇將取決于所期望的藥物制劑的形式，例如藥膏、洗劑、霜劑、泡沫、微乳劑、凝膠、油、溶液、噴劑、軟膏等，并且可以包含天然存在或人工合成的物質(zhì)。應(yīng)該理解到，所選擇的載體不應(yīng)該不利地影響A2B腺苷受體拮抗劑或其他藥物制劑成分的效用。
用于這些類型的制劑的合適載體包括但不限于包括Shephard′sTMCream，AquaphorTM和CetaphilTM洗劑的賦形劑。其他優(yōu)選的載體包括軟膏基質(zhì)如聚乙二醇-1000(PEG-1000)，傳統(tǒng)的霜劑如HEB霜劑、膠凝劑，以及礦脂(凡士林油)等等。本文中所使用的合適載體的實(shí)例包括水、醇和其他無毒有機(jī)溶劑、甘油、礦物油、硅酮、礦脂、羊毛脂、脂肪酸、植物油、對羥基苯甲酸酯類(parabens)、蠟等等。在本文中特別優(yōu)選的制劑是無色無味的軟膏、洗劑、霜劑、微乳劑和凝膠。
半固體制劑的軟膏通?；诘V脂或其它石油衍生物。如本領(lǐng)域的普通技術(shù)員所明了的，待使用的具體軟膏基質(zhì)是那些提供最佳藥物遞送，優(yōu)選提供其他所期望的特性，以及，例如軟化作用等的基質(zhì)。與其它載體或賦形劑一樣，軟膏基質(zhì)應(yīng)該是惰性的、穩(wěn)定的、無刺激性的和非敏化的。正如在Remington’s Pharmaceutical Sciences，20th Ed.(Easton，Pa.Mack Publishing Company，2000)中所解釋的那樣，軟膏基質(zhì)可以歸成四種類型油脂性基質(zhì)；可乳化基質(zhì)；乳劑性基質(zhì)和水溶性基質(zhì)。油脂性軟膏基質(zhì)包括，例如，植物油、獲自動物的脂肪、以及從礦脂獲得的半固體烴類?？扇榛浉嗷|(zhì)，也稱作吸收性軟膏基質(zhì)，含有極其微量的水或無水，并且包括，例如，羥基硬脂硫酸酯(hydroxystearin sulfate)、無水羊毛脂、以及親水性礦脂。乳劑軟膏基質(zhì)要么是油包水(W/O)乳劑，要么是水包油(O/W)乳劑，并且包括，例如，十六醇、甘油單硬脂酸酯、羊毛脂和硬脂酸。優(yōu)選的水溶性軟膏基質(zhì)是由各種分子量的聚乙二醇(PEG)制備的，為了獲得進(jìn)一步的信息，可以再次參考Remington′s，supra。
洗劑是施用于皮膚表面勿需摩擦的制劑，通常是液體或半液體制劑，其中固體顆粒包括活性劑，存在于水或醇基質(zhì)中。洗劑通常是固體懸浮液，出于本發(fā)明的目的，優(yōu)選含有水包油型的液體油狀乳劑。因?yàn)槠湟子谑┯酶嗟囊后w組合物，所以洗劑是本文中優(yōu)選用于治療大面積身體部位的制劑。一般而言，有必要將洗劑中的不溶性物質(zhì)精細(xì)化。洗劑典型地含有懸浮劑，以實(shí)現(xiàn)更好的分散，還含有用于定位和保持活性劑與皮膚接觸的化合物，例如，甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等。與本發(fā)明化合物連用的一種特別優(yōu)選的洗劑制劑含有與親水性礦脂混合的丙二醇，這種礦脂例如可以從Beiersdorf，Inc.(Norwalk，Conn.)以商標(biāo)名AquaphorTM出售而獲得。
含有活性劑的霜劑在本領(lǐng)域是已知的粘性液體或半固體乳劑，要么是水包油要么是油包水的。霜劑基質(zhì)是水可沖洗的，并且含有油相、乳化劑和水相。油相一般含有礦脂和脂肪醇如十六(烷)醇或硬脂醇；水相盡管在體積上沒有必要超過油相，但通常含有濕潤劑。如在Remington′s supra中所解釋說明的那樣，霜劑制劑中的乳化劑一般是非離子、陰離子、陽離子或兩性表面活性劑。
微乳劑是熱力學(xué)穩(wěn)定的兩種不混溶液體的各向同性清澈的分散體系，如油和水，其通過表面活性劑分子的界面膜加以穩(wěn)定(Encyclopedia of Pharmaceutical Technology(New YorkMarcelDekker，1992)，volume 9)。對于微乳劑的制備，表面活性劑(乳化劑)、助表面活性劑(助乳化劑)、油相和水相是必不可少的。合適的表面活性劑包括任何有用于乳劑制備的表面活性劑，例如，一般用于霜劑制備中的乳化劑。助表面活性劑(或“助乳化劑”)一般選自由聚甘油衍生物、甘油衍生物以及脂肪醇組成的組。盡管不是必要的，但優(yōu)選的乳化劑/助乳化劑組合一般選自下列構(gòu)成的組甘油單硬脂酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙二醇和硬脂酸棕櫚酸乙二醇酯、以及甘油三辛酸酯和甘油三癸酸酯和油酰聚乙二醇甘油酯(oleoylmacrogolglycerides)。水相不僅包括水，而且一般包括緩沖劑、葡萄糖、丙二醇、聚乙二醇優(yōu)選低分子量的聚乙二醇(例如，PEG300和PEG400)，和/或甘油等等，同時(shí)油相一般含有，例如，脂肪酸酯、改性的植物油、硅油、甘油單酸脂，甘油二酸脂和甘油三酸酯的混合物，PEG單酯和雙酯(例如，油酰聚乙二醇甘油酯)等。
凝膠制劑是半固體系統(tǒng)，或者由較小無機(jī)顆粒懸浮液構(gòu)成(兩相系統(tǒng))，或者由基本均勻分布于載體液體之中的大的有機(jī)分子構(gòu)成(單相凝膠)。單相凝膠可以，例如通過將活性劑、載體液體和合適的膠凝劑如黃蓍膠(2～5％)、藻酸鈉(2～10％)、明膠(2～15％)、甲基纖維素(3～5％)、羧甲基纖維素鈉(2～5％)、卡波姆(0.3～5％)或聚乙烯醇(10～20％)組合到一起，并混合直到生成半固體特征的產(chǎn)物而制成。其他合適的膠凝劑包括甲基羥基纖維素、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯、羥乙基纖維素和明膠。盡管凝膠一般采用含水載體液體，也可以使用醇和油作為載體液體。
對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的各種添加劑，可以包括在本發(fā)明的局部制劑中。添加劑的實(shí)例包括但不限于增溶劑、皮膚滲透增強(qiáng)劑、遮光劑、防腐劑(例如，抗氧化劑)、膠凝劑、緩沖劑、表面活性劑(尤其是非離子和兩性表面活性劑)、乳化劑、潤膚劑、增稠劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、著色劑、芳香劑等等。特別優(yōu)選包含增溶劑和/或皮膚滲透增強(qiáng)劑，以及乳化劑、潤膚劑和防腐劑一起使用。
增溶劑的實(shí)例包括但不限于以下物質(zhì)親水性醚，如二乙二醇單乙醚(乙氧基二甘醇，以商標(biāo)TranscutolTM商購獲得)和二乙二醇單乙醚油酸酯(以SoftcutolTM商購獲得)；聚乙烯蓖麻油衍生物，例如聚氧35蓖麻油、聚氧40氫化蓖麻油等；聚乙二醇，尤其是低分子量聚乙二醇，例如PEG300和PEG400，以及聚乙二醇衍生物，例如PEG-8辛酸/癸酸甘油酯(以LabrasolTM商購獲得)；烷基甲基亞砜，例如DMSO；吡咯烷酮，例如2-吡咯烷酮和N-甲基-2-吡咯烷酮；以及DMA。許多增溶劑也可以起吸收增強(qiáng)劑作用。可以將單一增溶劑引入到制劑中，或也可以將增溶劑的混合物引入其中。
合適的乳化劑和助乳化劑包括但不限于關(guān)于微乳劑制劑所描述的那些乳化劑和助乳化劑。潤膚劑包括，例如，丙二醇、甘油、肉豆蔻酸異丙酯、聚丙二醇-2-(PPG-2)十四烷基醚丙酸酯等等。
其他活性劑也可以包括在該制劑中，例如消炎劑、鎮(zhèn)痛劑、抗菌劑、抗真菌劑、抗生素、維生素、抗氧化劑和防曬劑，防曬劑一般用于遮光劑制劑，包括但不限于鄰氨基苯甲酸鹽(酯)、二苯甲酮(特別是二苯甲酮-3)、樟腦衍生物、肉桂酸鹽(酯)(例如，甲氧基肉桂酸辛酯)、二苯甲酰甲烷(例如，丁基甲氧基二苯甲酰甲烷)、對氨基苯甲酸(PABA)及其衍生物、以及水楊酸鹽(酯)(例如，水楊酸辛酯)。
在本發(fā)明優(yōu)選的局部施用制劑中，活性劑的含量范圍為制劑的約0.25wt％～75wt％，優(yōu)選在制劑的約0.25wt％～30wt％，更優(yōu)選制劑的約0.5wt％～15wt％，最優(yōu)選制劑的約1.0wt％～10wt％的范圍。
而且，藥物制劑可以進(jìn)行滅菌或與助劑如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、緩沖劑或用于影響滲透壓的鹽等進(jìn)行混合。通過在適當(dāng)?shù)娜軇?當(dāng)需要時(shí)，具有如以上所列舉的各種其它組分)中加入所需量的化學(xué)式I或化學(xué)式II的化合物、接著過濾滅菌，來制備無菌注射溶液。通常，可以通過將各種經(jīng)滅菌的活性組分加入至無菌賦形劑中來制備分散體系，其中無菌賦形劑含有基本分散介質(zhì)和所需要的來自以上所列舉的其它組分。在用于制備無菌注射溶液的無菌粉末的情況下，優(yōu)選的制備方法是真空干燥和凍干技術(shù)，該技術(shù)從先前的無菌過濾溶液產(chǎn)生活性組分粉末以及任何其他所希望組分的粉末。
A2B腺苷受體拮抗劑任何A2B腺苷受體拮抗劑都可以用于本發(fā)明的方法中。許多拮抗A2B受體的化合物在本領(lǐng)域中是已知的，用于確定某種特定的化合物是否具有這種活性的方法也是如此。例如，由Feoktistov和Baggioni所寫的綜述(Pharmacological Reviews 49，381-402(1997))報(bào)道了八種腺苷受體激動劑和對于所有四種子類型的腺苷受體的八種拮抗劑的結(jié)合力。其中所引用的參考文獻(xiàn)提供了所使用方法的詳細(xì)描述(Robeva A.S.，Woodward R.L.，Jin X.and Gao Z.，Linden J.Drug Dev.Res 39243-252(1996)；Jacobson K.A.and Suzuki F.DrugDev.Res.39，289-300，(1996)；Feoktistov，I.and Baggioni，I.Molecular Pharmacology 43，909-914(1993))。用于確定化合物對受體的結(jié)合力的有效方法，使用放射性同位素示蹤的激動劑或拮抗劑，以及該化合物對已知含有那種受體的膜片斷的結(jié)合的相關(guān)性，例如，為確定化合物是否是A2B拮抗劑，所述膜片斷應(yīng)含有A2B腺苷受體。另一種用于確定化合物是否是A2B拮抗劑的特別有效的方法報(bào)道于美國專利第5,854,081號中。
因此，對于A2B受體子類型有選擇性的化合物對于本發(fā)明的方法是優(yōu)選的。這樣的化合物的非限制性的實(shí)例是3-正丙基黃嘌呤(恩丙茶堿)。合適的化合物也公開于美國專利第6,545,002號中。對除A2B受體之外的其他受體起拮抗作用的化合物也適合用于本發(fā)明中。這樣的化合物的一個(gè)實(shí)例是1，3-二丙基-8-(對-丙烯酸)苯基黃嘌呤。
特別優(yōu)選的一類A2B腺苷受體拮抗劑是公開于另案待審的普通轉(zhuǎn)讓美國專利申請序列第10/290,921號中的那些，該專利公布為美國專利申請20030139428。在申請中公開的化合物具有如在上面發(fā)明內(nèi)容中提出的化學(xué)式I和化學(xué)式II的結(jié)構(gòu)，并且可以如在參考文獻(xiàn)中所描述的或以下詳細(xì)描述來合成。
合成的反應(yīng)參數(shù)術(shù)語“溶劑”、“惰性有機(jī)溶劑”或“惰性溶劑”指在對其描述的反應(yīng)條件下為惰性的溶劑[包括，例如，苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、甲叉二氯(或二氯甲烷)、乙醚、甲醇、吡啶等等]。除非有相反的規(guī)定，在本發(fā)明的反應(yīng)中所使用的溶劑是惰性有機(jī)溶劑，所述反應(yīng)是在惰性氣體，優(yōu)選氮?dú)庀逻M(jìn)行的。
術(shù)語“足量”是指加入足以達(dá)到所述功能的量，例如使溶液達(dá)到所希望的體積(即，100％)。
化學(xué)式I和II的化合物的合成化學(xué)式I或化學(xué)式II(其中R3是氫)的化合物的一個(gè)優(yōu)選制備方法示于反應(yīng)圖解I中。
反應(yīng)圖解I 化學(xué)式I
步驟1-化學(xué)式(2)的制備化學(xué)式(2)的化合物是由化學(xué)式(1)的化合物通過一個(gè)還原步驟制得的?？梢允褂脗鹘y(tǒng)還原技術(shù)，例如，在氨水溶液中使用連二硫酸鈉；優(yōu)選地，利用氫氣和金屬催化劑實(shí)施還原反應(yīng)。使反應(yīng)在惰性溶劑例如甲醇中，在催化劑例如10％的碳載鈀催化劑存在下，在氫氣氛下，優(yōu)選在例如約30psi的壓力下進(jìn)行約2小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)基本完成時(shí)，通過常規(guī)方法來分離化學(xué)式(2)的產(chǎn)物，以獲得化學(xué)式(2)的化合物。
步驟2-化學(xué)式(3)的制備然后，使化學(xué)式(2)的化合物在碳二亞胺如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽存在的情況下與化學(xué)式Z-Y-X-CO2H的羧酸進(jìn)行反應(yīng)。使反應(yīng)在質(zhì)子溶劑如甲醇、乙醇、丙醇等，優(yōu)選在甲醇中，在約20～30℃，優(yōu)選約室溫的溫度下進(jìn)行約12～48h，優(yōu)選約16h。當(dāng)反應(yīng)基本完成時(shí)，通過常規(guī)方法來分離化學(xué)式(3)的產(chǎn)物，例如，通過減壓下除去溶劑，并沖洗產(chǎn)物?？商鎿Q地，可以進(jìn)行下一步驟，而無需任何進(jìn)一步純化。
化學(xué)式(3)的化合物的可替換的制備方法可替換地，首先，將化學(xué)式Z-Y-X-CO2H的羧酸通過與鹵化劑，例如亞硫酰(二)氯或亞硫酰溴，優(yōu)選亞硫酰氯，進(jìn)行反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成化學(xué)式Z-Y-X-C(O)L(其中L是氯或溴)的酸性鹵化物?？商鎿Q地，可以使用草酰氯、五氯化磷或三氯氧磷。反應(yīng)優(yōu)選在無溶劑條件下，使用過量的鹵化劑，例如在約60～80℃，優(yōu)選約70℃的溫度下進(jìn)行約1～8h，優(yōu)選約4h。當(dāng)反應(yīng)基本完成時(shí)，通過常規(guī)方法來分離化學(xué)式Z-Y-X-C(O)L的產(chǎn)物，例如通過減壓下除去過量的鹵化劑。
然后使產(chǎn)物在惰性溶劑如乙腈中，在叔堿例如三乙胺存在的情況下與化學(xué)式(2)的化合物反應(yīng)。在約0℃的初始溫度下進(jìn)行反應(yīng)，然后使升溫至20～30℃，優(yōu)選在約室溫下，進(jìn)行約12～48h，優(yōu)選約16h。當(dāng)反應(yīng)基本完成時(shí)，通過常規(guī)方法來分離化學(xué)式(3)的產(chǎn)物，例如通過用水稀釋反應(yīng)混合物，然后濾出產(chǎn)物，并用水沖洗產(chǎn)物，接著用乙醚沖洗產(chǎn)物。
步驟3-化學(xué)式I的制備然后使化學(xué)式(3)的化合物通過環(huán)化反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成化學(xué)式I的化合物。反應(yīng)的進(jìn)行是在質(zhì)子溶劑中，例如甲醇、乙醇、丙醇等，優(yōu)選甲醇，并在堿例如氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉，優(yōu)選氫氧化鈉水溶液存在下，在約50～80℃，優(yōu)選約80℃的溫度下，進(jìn)行約1～8h，優(yōu)選約3h。當(dāng)反應(yīng)基本完成時(shí)，通過常規(guī)方法來分離化學(xué)式I的產(chǎn)物，例如通過在減壓下除去溶劑，用含水酸酸化殘留物，濾出產(chǎn)物，然后沖洗并干燥產(chǎn)物。
可以通過各種方法來制備化學(xué)式(1)的化合物。一種優(yōu)選的方法示于反應(yīng)圖解II中。
反應(yīng)圖解II
步驟1-化學(xué)式(5)的制備化學(xué)式(4)的化合物可以商購獲得，或可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法加以制備。使其與氰乙酸乙酯在質(zhì)子溶劑例如乙醇中，在強(qiáng)堿如乙醇鈉存在的情況下進(jìn)行反應(yīng)。使反應(yīng)在約回流溫度下進(jìn)行約4至約24h。當(dāng)反應(yīng)基本完成時(shí)，通過常規(guī)方法來分離由此生成的化學(xué)式(5)的化合物。
步驟2和3-化學(xué)式(7)的制備使化學(xué)式(5)的化合物在極性溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中與N，N-二甲基甲酰胺的二甲基縮醛進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)在約40℃下進(jìn)行約1h。當(dāng)反應(yīng)基本完成時(shí)，使由此生成的化學(xué)式(6)的化合物與化學(xué)式R1Hal(其中Hal是氯、溴、或碘)的化合物在堿如碳酸鉀存在下進(jìn)行反應(yīng)。使反應(yīng)在約80℃進(jìn)行約4～24h。當(dāng)反應(yīng)基本完成時(shí)，以常規(guī)方式來分離化學(xué)式(7)的化合物，例如通過減壓下蒸發(fā)溶劑，并將殘留物用于下一反應(yīng)中，而勿需進(jìn)一步純化。
步驟4-化學(xué)式(8)的制備使化學(xué)式(7)的化合物在極性溶劑例如懸浮于甲醇中與氨水反應(yīng)。使反應(yīng)在約室溫下進(jìn)行約1～3天。當(dāng)反應(yīng)基本完成時(shí)，通過常規(guī)方法來分離化學(xué)式(8)的產(chǎn)物，例如通過在硅膠柱上的色譜層析，用例如二氯甲烷/甲醇混合物洗脫而完成。
步驟5-化學(xué)式(1)的制備然后，使化學(xué)式(8)的化合物在含水酸性溶劑(優(yōu)選乙酸和水，例如50％乙酸/水)中與亞硝酸鈉混合。使反應(yīng)在約50～90℃，優(yōu)選約70℃下進(jìn)行約1h。當(dāng)反應(yīng)基本完成時(shí)，通過常規(guī)方法來分離化學(xué)式(1)的產(chǎn)物。
可替換地，反應(yīng)可以在含水溶劑例如二甲基甲酰胺和水中進(jìn)行，并與強(qiáng)酸例如鹽酸進(jìn)行反應(yīng)。
化學(xué)式(8)的化合物可以由化學(xué)式(10)的化合物采用類似的方法加以制備，如反應(yīng)圖解IIA所示。
反應(yīng)圖解IIA 步驟2和3-化學(xué)式(7)的制備使化學(xué)式(10)的化合物在極性溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中與N，N-二甲基甲酰胺的二甲基縮醛反應(yīng)。反應(yīng)在約40℃下進(jìn)行約1h。當(dāng)反應(yīng)基本完成時(shí)，使由此生成的化學(xué)式(6a)的化合物與化學(xué)式R2Hal(其中Hal是氯、溴或碘)的化合物，在堿例如碳酸鉀存在下進(jìn)行反應(yīng)。使反應(yīng)在約80℃進(jìn)行約4～24h。當(dāng)反應(yīng)基本完成時(shí)，通過常規(guī)方法來分離化學(xué)式(7)的產(chǎn)物，例如通過減壓下蒸發(fā)溶劑，并將殘留物用于下一反應(yīng)而無需進(jìn)一步純化。
步驟4-化學(xué)式(8)的制備使化學(xué)式(7)的化合物在極性溶劑例如懸浮于甲醇中與氨水進(jìn)行反應(yīng)。使反應(yīng)在約室溫下進(jìn)行約1～3天。當(dāng)反應(yīng)基本完成時(shí)，通過常規(guī)方法來分離化學(xué)式(8)的產(chǎn)物，例如通過在硅膠柱上的色譜層析，用例如二氯甲烷/甲醇混合物洗脫而完成。
化學(xué)式(3)的化合物也可以通過各種方法加以制備。一種優(yōu)選的方法示于反應(yīng)圖解III中。
反應(yīng)圖解III 步驟1-化學(xué)式(10)的制備首先，使可商業(yè)購得的化合物6-氨基尿嘧啶例如通過與作為溶劑的過量的六甲基二硅氮烷在催化劑例如硫酸銨存在下反應(yīng)而甲硅烷基化。使反應(yīng)在約回流溫度下進(jìn)行約1～10h。當(dāng)反應(yīng)基本完成時(shí)，通過常規(guī)方法來分離由此生成的甲硅烷基化的化合物，然后與化學(xué)式R1Hal(其中Hal是氯、溴或碘)的化合物優(yōu)選在無溶劑的情況下進(jìn)行反應(yīng)。使反應(yīng)在約回流溫度下進(jìn)行約4～48h，優(yōu)選約12～16h。當(dāng)反應(yīng)基本完成時(shí)，通過常規(guī)方法來分離化學(xué)式(10)的產(chǎn)物。
步驟2-化學(xué)式(11)的制備然后，將化學(xué)式(10)的化合物溶解于含水酸例如含水乙酸中，并與亞硝酸鈉反應(yīng)。使反應(yīng)在約20～50℃，優(yōu)選約30℃的溫度下進(jìn)行超過約30min。當(dāng)反應(yīng)基本完成時(shí)，通過常規(guī)方法例如通過過濾來分離化學(xué)式(11)的產(chǎn)物。
步驟3-化學(xué)式(12)的制備然后，將化學(xué)式(11)的化合物還原成二氨基衍生物。一般而言，將化學(xué)式(11)的化合物溶解于氨水中，然后加入還原劑例如亞硫酸氫鈉。在約70℃的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)基本完成時(shí)，通過常規(guī)方法，例如通過過濾冷卻的反應(yīng)混合物來分離化學(xué)式(12)的產(chǎn)物。
步驟4-化學(xué)式(13)的制備然后，使化學(xué)式(12)的化合物在碳二亞胺例如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽存在下與化學(xué)式Z-Y-X-CO2H的羧酸反應(yīng)。反應(yīng)在約20～30℃的溫度下進(jìn)行約12～48h。當(dāng)反應(yīng)基本完成時(shí)，通過常規(guī)方法，例如通過過濾冷卻的反應(yīng)混合物來分離化學(xué)式(13)的產(chǎn)物。
可替換地，通過與鹵化劑，例如亞硫酰(二)氯或亞硫酰(二)溴反應(yīng)，將化學(xué)式Z-Y-X-CO2H的羧酸轉(zhuǎn)化成化學(xué)式Z-Y-X-C(O)L(其中L是氯或溴)的酸性鹵化物。可替換地，可以使用五氯化磷或磷酰氯(三氯氧磷)。反應(yīng)優(yōu)選在無溶劑條件下，使用過量的鹵化劑，例如在約60～80℃優(yōu)選約70℃的溫度下，進(jìn)行約1～8h，優(yōu)選約4h。當(dāng)反應(yīng)基本完成時(shí)，通過常規(guī)方法來分離化學(xué)式Z-Y-X-C(O)L的產(chǎn)物，例如通過在減壓下除去過量的鹵化劑。
然后，使化學(xué)式Z-Y-X-C(O)L的產(chǎn)物在惰性溶劑如乙腈中，在叔堿例如三乙胺存在下與化學(xué)式(12)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。在約0℃的初始溫度下進(jìn)行反應(yīng)，然后允許升溫至20～30℃，優(yōu)選在約室溫下，反應(yīng)約12～48h，優(yōu)選約16h。當(dāng)反應(yīng)基本完成時(shí)，通過常規(guī)方法來分離化學(xué)式(13)的產(chǎn)物，例如通過用水稀釋反應(yīng)混合物，濾出產(chǎn)物，并用水沖洗，接著用醚沖洗。
步驟5-化學(xué)式(3)的制備使化學(xué)式(13)的化合物與化學(xué)式R2Hal(其中Hal是氯、溴或碘)的化合物，在堿如碳酸鉀存在下進(jìn)行反應(yīng)。使反應(yīng)在約室溫下進(jìn)行約4～24h，優(yōu)選約16h。當(dāng)反應(yīng)基本完成時(shí)，通過常規(guī)方法來分離化學(xué)式(3)的化合物，例如通過減壓下蒸發(fā)溶劑，而殘余物可以通過傳統(tǒng)方法進(jìn)行純化，或者可以用于下一反應(yīng)中而無需進(jìn)一步純化。
化學(xué)式(3)的化合物的另一種制備方法示于反應(yīng)圖解IV中。
反應(yīng)圖解IV
步驟1-化學(xué)式(14)的制備然后，使化學(xué)式(5)的化合物在含水酸性溶劑(優(yōu)選乙酸和水，例如50％乙酸/水)中與亞硝酸鈉混合。使反應(yīng)在約50～90℃，優(yōu)選約70℃的溫度下進(jìn)行約1h。當(dāng)反應(yīng)基本完成時(shí)，通過常規(guī)方法來分離化學(xué)式(14)的產(chǎn)物。
可替換地，反應(yīng)可以在含水溶劑，例如二甲基甲酰胺和水中進(jìn)行，并與強(qiáng)酸例如鹽酸進(jìn)行反應(yīng)。
步驟3-化學(xué)式(15)的制備然后，將化學(xué)式(14)的化合物還原成二氨基衍生物。一般而言，將化學(xué)式(14)的化合物溶解于氨水中，然后加入還原劑例如亞硫酸氫鈉。在約70℃的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)基本完成時(shí)，通過常規(guī)方法來分離化學(xué)式(15)的產(chǎn)物，例如通過過濾冷卻的反應(yīng)混合物。
步驟4-化學(xué)式(16)的制備然后，使化學(xué)式(15)的化合物在碳二亞胺例如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽存在下與化學(xué)式Z-Y-X-CO2H的羧酸進(jìn)行反應(yīng)。使反應(yīng)在惰性溶劑如甲醇中，在約20～30℃的溫度下進(jìn)行約12～48h。當(dāng)反應(yīng)基本完成時(shí)，通過常規(guī)方法來分離化學(xué)式(16)的產(chǎn)物，例如通過過濾冷卻的反應(yīng)混合物。
可替換地，通過與鹵化劑，例如亞硫酰二氯或亞硫酰二溴反應(yīng)而將化學(xué)式Z-Y-X-CO2H的羧酸轉(zhuǎn)化成化學(xué)式Z-Y-X-C(O)L(其中L是氯或溴)的酸性鹵化物?？商鎿Q地，可以使用五氯化磷或磷酰氯。反應(yīng)優(yōu)選在無溶劑條件下，使用過量的鹵化劑，例如在約60～80℃優(yōu)選約70℃的溫度下，進(jìn)行約1～8h，優(yōu)選約4h。當(dāng)反應(yīng)基本完成時(shí)，通過常規(guī)方法來分離化學(xué)式Z-Y-X-C(O)L的產(chǎn)物，例如通過在減壓下除去過量的鹵化劑。
然后，使化學(xué)式Z-Y-X-C(O)L的產(chǎn)物在惰性溶劑例如乙腈中，并在叔堿例如三乙胺存在下與化學(xué)式(15)的化合物反應(yīng)。在約0℃的初始溫度下進(jìn)行反應(yīng)，然后允許升溫至20～30℃，優(yōu)選約室溫下，反應(yīng)約12～48h，優(yōu)選約16h。當(dāng)反應(yīng)基本完成時(shí)，通過常規(guī)方法來分離化學(xué)式(16)的產(chǎn)物，例如通過用水稀釋反應(yīng)混合物，然后濾出產(chǎn)物，并用水沖洗，接著用乙醚沖洗。
步驟5-化學(xué)式(3)的制備使化學(xué)式(16)的化合物與化學(xué)式R1Hal(其中Hal是氯、溴或碘)的化合物在堿如碳酸鉀存在下進(jìn)行反應(yīng)。使反應(yīng)在約80℃進(jìn)行約4～24h，優(yōu)選約16h。當(dāng)反應(yīng)基本完成時(shí)，通過常規(guī)方法來分離化學(xué)式(3)的化合物，例如通過減壓下蒸發(fā)溶劑，殘余物可以通過傳統(tǒng)方法進(jìn)行純化，或者可以用于下一反應(yīng)中而無需進(jìn)一步純化。
化合物Z-Y-X-CO2H(其中X是吡唑-1，4-基，Y是亞甲基，而Z是3-三氟甲基苯基)的一個(gè)合成實(shí)例示于反應(yīng)圖解V。
反應(yīng)圖解V 使吡唑-4-甲酸乙酯與1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯在丙酮中在碳酸鉀存在下進(jìn)行反應(yīng)。然后，產(chǎn)物1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-甲酸乙酯，在甲醇中用氫氧化鉀進(jìn)行水解，以獲得1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-甲酸。
應(yīng)用，試驗(yàn)以及給藥一般應(yīng)用本發(fā)明的方法和藥物組合物在增強(qiáng)傷口愈合中是有效的。
試驗(yàn)如在引用的那些專利和專利申請以及以下的實(shí)施例中所描述的，并且通過對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說顯而易見的方法進(jìn)行活性試驗(yàn)。
以下所包括的實(shí)施例用來說明本發(fā)明優(yōu)選的具體實(shí)施方式
。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)明了，在以下實(shí)施例中披露的技術(shù)代表由本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)的并在本發(fā)明的實(shí)施中很好地起作用的技術(shù)，因此，可以認(rèn)為構(gòu)成了其實(shí)施的優(yōu)選方式。然而，根據(jù)本發(fā)明披露的內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)明了，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可以對所披露的特定的具體實(shí)施方式
作出多種變化，并仍然獲得相同或類似的結(jié)果。
實(shí)施例1化學(xué)式(5)的化合物的制備A.化學(xué)式(5)的化合物的制備，其中R2是乙基 由鈉(4.8g，226mmol)和干乙醇(150mL)制備乙醇鈉溶液。向該溶液中加入氨基-N-乙基酰胺(10g，113mmol)和氰基乙酸乙酯(12.8g，113mmol)。使該反應(yīng)混合物在回流溫度下攪拌6h，冷卻，并在減壓下從反應(yīng)混合物中除去溶劑。將殘留物溶解于水(50mL)中，并用鹽酸將pH值調(diào)節(jié)至7。使混合物在0℃下靜置過夜，濾出沉淀，用水沖洗，并空氣干燥，以獲得化學(xué)式(5)的化合物6-氨基-1-乙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 10.29(s，1H)，6.79(s，2H)，4.51(s，1H)，3.74-3.79(m，2H)，1.07(t，3H，J＝7.03Hz)；MS m/z 155.98(M+)，177.99(M++Na)B.化學(xué)式(5)的化合物的制備，其中R2是甲基類似地，按照以上實(shí)施例1A的步驟，但用氨基-N-甲基酰胺代替氨基-N-乙基酰胺，制得6-氨基-1-甲基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮。
C.化學(xué)式(5)的化合物的制備，其中改變R2類似地，按照以上實(shí)施例1A的步驟，但用化學(xué)式(4)的其它化合物代替氨基-N-乙基酰胺，制得化學(xué)式(5)的其它化合物。
實(shí)施例2化學(xué)式(6)的化合物的制備化學(xué)式(6)的化合物的制備，其中R2是乙基
將6-氨基-1-乙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮(0.77g，5mmol)在無水N，N-二甲基乙酰胺(25mL)中的懸浮液和N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(2.7ml，20mmol)混合，并升溫到40℃保持維持90min。在減壓下除去溶劑，用乙醇研磨殘留物，過濾，并用乙醇洗滌，以獲得化學(xué)式(6)的化合物6-[2-(二甲氨基)-1-氮雜乙烯基]-1-乙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 10.62(s，1H)，8.08(s，1H)，4.99(s，1H)，3.88-3.95(m，2H)，3.13(s，3H)，2.99(s，3H)，1.07(t，3H，J＝7.03Hz)；MS m/z 210.86(M+)，232.87(M++Na)。
B.化學(xué)式(6)的化合物的制備，其中R2是甲基類似地，按照以上實(shí)施例2A的步驟，但用6-氨基-1-甲基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮代替6-氨基-1-乙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，制得6-[2-(二甲基氨基)-1-氮雜乙烯基]-1-甲基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮。
C.化學(xué)式(6)的化合物的制備，其中改變R2類似地，按照以上實(shí)施例2A的步驟，但用化學(xué)式(5)的其它化合物代替6-氨基-1-乙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，制得化學(xué)式(6)的其它化合物。
實(shí)施例3化學(xué)式(7)的化合物的制備A.化學(xué)式(7)的化合物的制備，其中R1為正丙基，R2為乙基
將6-[2-(二甲基氨基)-1-氮雜乙烯基]-1-乙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮(1.5g，7.1mmol)的二甲基甲酰胺(25mL)溶液、碳酸鉀(1.5g，11mmol)和正丙基碘(1.54g，11mmol)的混合物在80℃下攪拌5h。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，過濾，蒸發(fā)掉溶劑，化學(xué)式(7)的產(chǎn)物6-[2-(二甲基氨基)-1-氮雜乙烯基]-1-乙基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮可以如此用于下一反應(yīng)。
B.化學(xué)式(7)的化合物的制備，其中改變R1和R2類似地，按照以上實(shí)施例3A的步驟，但用化學(xué)式(6)的其它化合物代替6-[2-(二甲基氨基)-1-氮雜乙烯基]-1-乙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，制得化學(xué)式(7)的以下化合物6-[2-(二甲基氨基)-1-氮雜乙烯基]-1-甲基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-[2-(二甲基氨基)-1-氮雜乙烯基]-1-甲基-3-環(huán)丙基甲基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-[2-(二甲基氨基)-1-氮雜乙烯基]1-乙基-3-環(huán)丙基甲基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-[2-(二甲基氨基)-1-氮雜乙烯基]-1-甲基-3-(2-甲基丙基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；以及6-[2-(二甲基氨基)-1-氮雜乙烯基]-1-乙基-3-(2-甲基丙基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮。
C.化學(xué)式(7)的化合物的制備，其中改變R1和R2類似地，按照以上實(shí)施例3A的步驟，但用化學(xué)式(6)的其它化合物代替6-[2-(二甲基氨基)-1-氮雜乙烯基]-1-乙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，制得化學(xué)式(7)的其它化合物。
實(shí)施例4化學(xué)式(8)的化合物的制備A.化學(xué)式(8)的化合物的制備，其中R1為正丙基，R2為乙基 將6-[2-(二甲基氨基)-1-氮雜乙烯基]-1-乙基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮(2.1g)的溶液溶解于甲醇(10mL)和28％的氨水溶液(20mL)的混合物中，并在室溫下攪拌72h。然后，在減壓下除去溶劑，殘留物通過層析法在硅膠柱上用二氯甲烷/甲醇(15/1)的混合物進(jìn)行洗脫而純化，以獲得化學(xué)式(8)的化合物6-氨基-1-乙基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 6.80(s，2H)，4.64(s，1H)，3.79-3.84(m，2H)，3.63-3.67(m，2H)，1.41-1.51(m，2H)，1.09(t，3H，J＝7.03Hz)，0.80(t，3H，J＝7.42Hz)；MS m/z 197.82(M+)。
B化學(xué)式(8)的化合物的制備，其中改變R1和R2類似地，按照以上實(shí)施例4A的步驟，但用化學(xué)式(7)的其它化合物代替6-[2-(二甲基氨基)-1-氮雜乙烯基]-1-乙基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，制得化學(xué)式(7)的以下化合物6-氨基-1-甲基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-甲基-3-環(huán)丙基甲基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-乙基-3-環(huán)丙基甲基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-甲基-3-(2-甲基丙基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；以及6-氨基-1-乙基-3-(2-甲基丙基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；C.化學(xué)式(8)的化合物的制備，其中改變R1和R2類似地，按照以上實(shí)施例4A的步驟，但用化學(xué)式(7)的其它化合物代替6-[2-(二甲基氨基)-1-氮雜乙烯基]-1-乙基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，制得化學(xué)式(8)的其它化合物。
實(shí)施例5化學(xué)式(1)的化合物的制備化學(xué)式(1)的化合物的制備，其中R1為正丙基，R2為乙基
向6-氨基-1-乙基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮(1.4g，7.1mmol)在50％乙酸/水(35mL)混合物的溶液中，用10min分批加入亞硝酸鈉(2g，28.4mmol)?；旌衔镌?0℃攪拌1h，然后在減壓下將反應(yīng)混合物濃縮到低體積。濾出固體，并用水沖洗，以獲得化學(xué)式(1)的化合物6-氨基-1-乙基-5-亞硝基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮。
MS m/z 227.05(M+)，249.08(M++Na)B.化學(xué)式(1)的化合物的制備，其中改變R1和R2類似地，按照以上實(shí)施例5A的步驟，但用化學(xué)式(8)的其它化合物代替6-氨基-1-乙基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，制得化學(xué)式(1)的以下化合物6-氨基-1-甲基-5-亞硝基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-甲基-3-環(huán)丙基甲基-5-亞硝基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-乙基-3-環(huán)丙基甲基-5-亞硝基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-甲基-3-(2-甲基丙基)-5-亞硝基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；以及6-氨基-1-乙基-3-(2-甲基丙基)-5-亞硝基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮。
C.化學(xué)式(1)的化合物的制備，其中改變R1和R2類似地，按照以上實(shí)施例5A的方法，但用化學(xué)式(8)的其它化合物代替6-氨基-1-乙基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，制得化學(xué)式(1)的其它化合物。
實(shí)施例6化學(xué)式(2)的化合物的制備化學(xué)式(2)的化合物的制備，其中R1為正丙基，R2為乙基 向6-氨基-1-乙基-5-亞硝基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮(300mg)的甲醇(10mL)溶液中加入10％的碳載鈀催化劑(50mg)，使混合物在30psi的氫氣氣氛下氫化2h。通過硅藻土過濾混合物，并在減壓下從濾液中除去溶劑，以獲得化學(xué)式(2)的化合物5，6-二氨基-1-乙基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮。
MS m/z 213.03(M+)，235.06(M++Na)B.化學(xué)式(2)的化合物的制備，其中改變R1和R2類似地，按照以上實(shí)施例6A的步驟，但用化學(xué)式(1)的其它化合物代替6-氨基-1-乙基-5-亞硝基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，制得化學(xué)式(2)的以下化合物5，6-二氨基-1-甲基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-1-甲基-3-環(huán)丙基甲基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-1-乙基-3-環(huán)丙基甲基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-1-甲基-3-(2-甲基丙基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；以及5，6-二氨基-1-乙基-3-(2-甲基丙基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；C.化學(xué)式(2)的化合物的制備，其中改變R1和R2
類似地，按照以上實(shí)施例6A的步驟，但用化學(xué)式(1)的其它化合物代替6-氨基-1-乙基-5-亞硝基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，制得化學(xué)式(2)的其它化合物。
實(shí)施例7化學(xué)式(3)的化合物的制備A.化學(xué)式(3)的化合物的制備，其中R1為正丙基，R2為乙基，X為1，4-吡唑基，Y為亞甲基而Z為3-三氟甲基苯基 向5，6-二氨基-1-乙基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮(100mg，0.47mmol)和1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-甲酸(0.151g，0.56mmol)的甲醇(10mL)混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.135g，0.7mmol)，然后使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下除去溶劑，通過采用Bistag用10％甲醇/二氯甲烷洗脫來純化殘留物，以獲得N-(6-氨基-1-乙基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-吡唑-4-基)甲酰胺。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.59(s，1H)，8.02(s，1H)，7.59-7.71(m，4H)，6.71(s，2H)，5.51(s，2H)，3.91-3.96(m，2H)，3.70-3.75(m，2H)，1.47-1.55(m，2H)，1.14(t，3H，J＝7.03Hz)，0.85(t，3H，J＝7.42Hz)；R.化學(xué)式(3)的化合物的制備，其中改變R1、R2、X、Y和Z類似地，按照以上實(shí)施例7A或7B的步驟，但用化學(xué)式(2)的其它化合物可選地代替5，6-二氨基-1-乙基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，并用化學(xué)式Z-Y-X-CO2H的其它化合物可選地代替1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-甲酸，制得化學(xué)式(3)的以下化合物N-(6-氨基-1-甲基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-吡唑-4-基)甲酰胺；N-(6-氨基-1-甲基-2，4-二氧代-3-環(huán)丙基甲基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-吡唑-4-基)甲酰胺；N-(6-氨基-1-乙基-2，4-二氧代-3-環(huán)丙基甲基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-吡唑-4-基)甲酰胺；N-(6-氨基-1-甲基-2，4-二氧代-3-乙基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-氟苯基]甲基}-吡唑-4-基)甲酰胺；N-(6-氨基-1-甲基-2，4-二氧代-3-環(huán)丙基甲基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-氟苯基]甲基}-吡唑-4-基)甲酰胺；N-(6-氨基-1-乙基-2，4-二氧代-3-環(huán)丙基甲基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-氟苯基]甲基}-吡唑-4-基)甲酰胺；N-[6-氨基-3-(環(huán)丙基甲基)-1-甲基-2，4-二氧代(1，3-二氫嘧啶-5-基)][1-芐基吡唑-4-基]甲酰胺；N-(6-氨基-1-甲基-2，4-二氧代-3-環(huán)丙基甲基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-氰苯基]甲基}-吡唑-4-基)甲酰胺；[1-(2-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)乙基)吡唑-4-基]-N-[6-氨基-3-(環(huán)丙基甲基)-1-甲基-2，4-二氧代(1，3-二氫嘧啶-5-基)]甲酰胺；
N-[6-氨基-3-(環(huán)丙基甲基)-1-乙基-2，4-二氧代(1，3-二氫嘧啶-5-基)](1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)甲酰胺；N-[6-氨基-3-丙基)-1-乙基-2，4-二氧代(1，3-二氫嘧啶-5-基)](1-{(2-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)甲酰胺；N-[6-氨基-3-(2-甲基丙基)-1-甲基-2，4-二氧代(1，3-二氫嘧啶-5-基)][1-芐基吡唑-4-基]甲酰胺；N-[6-氨基-3-(2-甲基丙基)-1-甲基-2，4-二氧代(1，3-二氫嘧啶-5-基)][1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基]甲酰胺；N-[6-氨基-3-(2-甲基丙基)-1-乙基-2，4-二氧代(1，3-二氫嘧啶-5-基)][1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基]甲酰胺；N-[6-氨基-3-(2-甲基丙基)-1-甲基-2，4-二氧代(1，3-二氫嘧啶-5-基)][1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基]甲酰胺；以及N-[6-氨基-3-(2-甲基丙基)-1-乙基-2，4-二氧代(1，3-二氫嘧啶-5-基)](1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)甲酰胺。
C.化學(xué)式(2)的化合物的制備，其中改變R1和R2類似地，按照以上實(shí)施例7A的步驟，但用化學(xué)式(2)的其它化合物代替5，6-二氨基-1-乙基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，并用化學(xué)式Z-Y-X-CO2H的其它化合物可選地代替1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-甲酸，制得化學(xué)式(3)的其它化合物。
實(shí)施例8化學(xué)式I的化合物的制備A.化學(xué)式I的化合物的制備，其中R1為正丙基，R2為乙基，X為1，4-吡唑基，Y為亞甲基而Z為3-三氟甲基苯基
將N-(6-氨基-1-乙基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-吡唑-3-基)甲酰胺(80mg，0.17mmol)、10％的氫氧化鈉水溶液(5mL)和甲醇(5mL)的混合物在100℃下攪拌2h。使混合物冷卻，在減壓下除去甲醇，用水稀釋殘留物，并用鹽酸酸化。濾出沉淀并用水洗滌，然后用甲醇洗滌，以獲得化學(xué)式I的化合物3-乙基-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.57(s，1H)，8.15(s，1H)，7.60-7.75(m，4H)，5.54(s，2H)，4.05-4.50(m，2H)，3.87-3.91(m，2H)，1.55-1.64(m，2H)，1.25(t，3H，J＝7.03Hz)，0.90(t，3H，J＝7.42Hz)；MSm/z 447.2(M+)。
B.化學(xué)式I的化合物的制備，其中改變R1、R2、X、Y和Z類似地，按照以上實(shí)施例8A的步驟，但用化學(xué)式(3)的其它化合物代替N-(6-氨基-1-乙基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-吡唑-3-基)甲酰胺，制得化學(xué)式I的以下化合物1-環(huán)丙基甲基-3-甲基-8-[1-(苯基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；
1-環(huán)丙基甲基-3-甲基-8-{1[(3-三氟甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-環(huán)丙基甲基-3-乙基-8-{1-[(3-三氟甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-環(huán)丙基甲基-3-甲基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-環(huán)丙基甲基-3-乙基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-環(huán)丙基甲基-3-乙基-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；3-({4-[1-(環(huán)丙基甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-1，3，7-三氫嘌呤-8-基]吡唑基}甲基)苯甲腈；8-[1-(2-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)乙基)吡唑-4-基]-3-甲基-1-環(huán)丙基甲基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-(2-甲基丙基)-3-甲基-8-[1-芐基吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-(2-甲基丙基)-3-乙基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-(2-甲基丙基)-3-甲基-8-{1-[(3-三氟甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-(2-甲基丙基)-3-甲基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；3-乙基-1-(2-甲基丙基)-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-乙基-3-甲基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；以及
3-乙基-1-丙基-8-[1-(2-吡啶基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
C.化學(xué)式I的化合物的制備，其中改變R1、R2、X、Y和Z類似地，按照以上實(shí)施例8A的步驟，但用化學(xué)式(3)的其它化合物代替N-(6-氨基-1-乙基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-吡唑-3-基)甲酰胺，制得化學(xué)式I的其它化合物。
實(shí)施例9化學(xué)式(10)的化合物的制備A.化學(xué)式(10)的化合物的制備，其中R1是正丙基 使6-氨基尿嘧啶(5.08g，40mmol)、六甲基二硅氮烷(50mL)和硫酸銨(260mg，1.96mmol)的混合物回流12h。冷卻后，濾出固體，在減壓下從濾液中除去溶劑，以獲得6-氨基尿嘧啶的三甲基硅烷化衍生物。
將產(chǎn)物溶于甲苯(1.5mL)和碘代丙烷(7.8mL，80mmol)中，并在120℃下在油浴中加熱2h。然后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，緩慢地加入飽和的碳酸氫鈉水溶液。濾出所得沉淀，并依次用水、甲苯和醚洗滌，以獲得化學(xué)式(10)的化合物6-氨基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，將其用于下一反應(yīng)而無需進(jìn)一步純化。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 10.34(s，1H)，6.16(s，2H)，4.54(s，1H)，3.57-3.62(m，2H)，1.41-1.51(m，2H)，0.80(t，3H，J＝7.43Hz)。
B.化學(xué)式(10)的化合物的制備，其中改變R1類似地，按照以上實(shí)施例9A的步驟，但用化學(xué)式R1Hal的其它鹵代烷代替碘丙烷，制得化學(xué)式(10)的其它化合物，包括6-氨基-3-環(huán)丙基甲基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；和6-氨基-3-(2-甲基丙基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮。
實(shí)施例10化學(xué)式(11)的化合物的制備A.化學(xué)式(11)的化合物的制備，其中R1是正丙基 向在50％乙酸/水(160mL)混合物中的6-氨基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮(5.6g)的70℃溶液中，在15min內(nèi)分批加入亞硝酸鈉(4.5g)?；旌衔镌谑?0℃下攪拌45min，然后在減壓下將反應(yīng)混合物濃縮至低體積。濾出固體，并用水洗滌，以獲得化學(xué)式(11)的化合物6-氨基-5-亞硝基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 11.42(s，1H)，7.98(s，1H)，3.77-3.81(m，2H)，3.33(s，1H)，1.55-1.64(m，2H)，0.89(t，3H，J＝7.43Hz)；MS m/z 198.78(M+)，220.78(M++Na)。
B.化學(xué)式(11)的化合物的制備，其中改變R1類似地，按照以上實(shí)施例10A的步驟，但用化學(xué)式(10)的其它化合物代替6-氨基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，制得化學(xué)式(11)的其它化合物，包括6-氨基-5-亞硝基-3-環(huán)丙基甲基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；以及6-氨基-5-亞硝基-3-(2-甲基丙基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮。
實(shí)施例11化學(xué)式(12)的化合物的制備A.化學(xué)式(12)的化合物的制備，其中R1是正丙基 向在12.5％氨水(135mL)中的6-氨基-5-亞硝基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮(5.4g，27mmol)的70℃溶液，在15min內(nèi)分批加入連二硫酸鈉(Na2S2O4，9.45g，54mmol)，并將混合物攪拌20min。在減壓下濃縮溶液，冷卻至5℃，濾出沉淀，并用冷水洗滌，以獲得化學(xué)式(12)的化合物5，6-二氨基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 0.81(t，3H，J＝7.43Hz)，1.43-1.52(m，2H)，3.63-3.67(m，2H)，5.56(s，2H)；MS m/z 184.95(M+)，206.96(M++Na)。
B.化學(xué)式(12)的化合物的制備，其中改變R1類似地，按照以上實(shí)施例11A的步驟，但用化學(xué)式(11)的其它化合物代替6-氨基-5-亞硝基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4二酮，制得化學(xué)式(12)的其它化合物，包括5，6-二氨基-3-環(huán)丙基甲基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；和5，6-二氨基-3-(2-甲基丙基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮。
實(shí)施例12化學(xué)式(13)的化合物的制備A.化學(xué)式(13)的化合物的制備，其中R1是正丙基，X是1，4-吡唑基，Y是亞甲基而Z是3-三氟甲基苯基 向在甲醇(50mL)中的5，6-二氨基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮(2.3g，126mmol)和1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-甲酸(3.79g，14mmol)的混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(2.67g，14mmol)，然后使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3天(盡管更少的時(shí)間也是可接受的)。濾出沉淀，并依次用水和甲醇洗滌，在真空下干燥產(chǎn)物，以獲得化學(xué)式(13)的化合物N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)甲酰胺。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 10.44(s，1H)，8.56(s，1H)，8.37(s，1H)，8.00(s，1H)，7.56-7.71(m，3H)，6.02(s，1H)，5.49(s，2H)，3.62-3.66(m，2H)，1.44-1.53(m，2H)，0.82(t，3H，J＝7.43Hz)；MS m/z 458.92(M++Na)。
B.化學(xué)式(13)的化合物的可替換的制備，其中R1是正丙基，X是1，4-吡唑基，Y是亞甲基而Z是3-三氟甲基苯基將在亞硫酰(二)氯(1mL)中的1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-甲酸(1.0g，3.7mmol)溶液在70℃加熱4h。蒸餾出過量的亞硫酰(二)氯，并用二氯甲烷/己烷處理殘留物。在減壓下除去溶劑，并將殘留物溶于乙腈中。將該溶液加入到在乙腈(20mL)中的5，6-二氨基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮(2.3g，126mmol)和三乙胺(1mL)的0℃懸浮液中，并攪拌16h。用水(5mL)驟冷反應(yīng)混合物(停止反應(yīng))，用鹽酸酸化，攪拌30min，然后濾出沉淀。用醚洗滌產(chǎn)物，以得到化學(xué)式(13)的化合物N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4基)甲酰胺。
C.化學(xué)式(13)的化合物的制備，其中改變R1、X、Y和Z類似地，按照實(shí)施例12A或12B的步驟，但用化學(xué)式(12)的其它化合物可選地代替6-氨基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，并用化學(xué)式Z-Y-X-CO2H的其它化合物可選地代替1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-甲酸，制得化學(xué)式(13)的其它化合物，包括
N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-環(huán)丙基甲基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)甲酰胺；N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-(2-甲基丙基)(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)甲酰胺；N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基)甲酰胺；N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-環(huán)丙基甲基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基)甲酰胺；N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-(2-甲基丙基)(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基)甲酰胺；N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-[1-芐基]吡唑-4-基)甲酰胺；N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-環(huán)丙基甲基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-[1-芐基]吡唑-4-基)甲酰胺；N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-(2-甲基丙基)(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-[1-芐基]吡唑-4-基)甲酰胺；N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-氰苯基]甲基}吡唑-4-基)甲酰胺；N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-環(huán)丙基甲基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-氰苯基]甲基}吡唑-4-基)甲酰胺；N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-(2-甲基苯基)(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-氰苯基]甲基}吡唑-4-基)甲酰胺；N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[1-(2-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)乙基)吡唑-4-基}甲酰胺；N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-環(huán)丙基甲基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[1-(2-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)乙基)吡唑-4-基}甲酰胺；
N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-(2-甲基丙基)(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[1-(2-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)乙基)吡唑-4-基}甲酰胺；N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)甲酰胺；N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-環(huán)丙基甲基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)甲酰胺；以及N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-(2-甲基丙基)(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)甲酰胺；實(shí)施例13化學(xué)式(3)的化合物的制備A.化學(xué)式(3)的化合物的制備，其中R1為正丙基，R2為乙基，X為1，4-吡唑基，Y為亞甲基而Z為3-三氟甲基苯基 將在二甲基甲酰胺(10mL)中的N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-3-基)甲酰胺(872mg，2mmol)溶液、碳酸鈉(552mg，4mmol)和碘代乙烷(0.24mL，3mmol)的混合物在室溫下攪拌過夜。過濾反應(yīng)混合物，并在減壓下從濾液中蒸發(fā)掉溶劑。殘留物在室溫下用水?dāng)嚢?h，然后濾出沉淀，用水洗滌，接著溶解于甲醇中。然后在減壓下除去溶劑，以獲得化學(xué)式(3)的化合物N-(6-氨基-1-乙基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)甲酰胺。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.58(s，1H)，8.39(s，1H)，8.01(s，1H)，7.72-7.50(m，4H)，6.71(s，2H)，5.51(s，2H)，4.0-3.82(m，2H)，3.77-3.65(m，2H)，1.60-1.50(m，2H)，1.1 3(t，3H，J＝6.8Hz)，0.84(t，3H，J＝7.2Hz)；MS m/z 462.9(M+)。
B.化學(xué)式(13)的化合物的制備，其中改變R1、X、Y和Z類似地，按照實(shí)施例13A的方法，但用化學(xué)式(13)的其它化合物代替N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-吡唑-3-基)甲酰胺，制得化學(xué)式(3)的其它化合物，包括N-(6-氨基-1-甲基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-吡唑-4-基)甲酰胺；N-(6-氨基-1-甲基-2，4-二氧代-3-環(huán)丙基甲基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-吡唑-4-基)甲酰胺；N-(6-氨基-1-乙基-2，4-二氧代-3-環(huán)丙基甲基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-吡唑-4-基)甲酰胺；N-(6-氨基-1-甲基-2，4-二氧代-3-乙基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-氟苯基]甲基}-吡唑-4-基)甲酰胺；N-(6-氨基-1-甲基-2，4-二氧代-3-環(huán)丙基甲基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-氟苯基]甲基}-吡唑-4-基)甲酰胺；N-(6-氨基-1-乙基-2，4-二氧代-3-環(huán)丙基甲基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-氟苯基]甲基}-吡唑-4-基)甲酰胺；N-[6-氨基-3-(環(huán)丙基甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-(1，3-二氫嘧啶-5-基)][1-芐基吡唑-4-基]甲酰胺；
N-(6-氨基-1-甲基-2，4-二氧代-3-環(huán)丙基甲基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-氰苯基]甲基}-吡唑-4-基)甲酰胺；[1-(2-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)乙基)吡唑-4-基]-N-[6-氨基-3-(環(huán)丙基甲基)-1-甲基-2，4-二氧代(1，3-二氫嘧啶-5-基)]甲酰胺；N-[6-氨基-3-(環(huán)丙基甲基)-1-乙基-2，4-二氧代(1，3-二氫嘧啶-5-基)](1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}-吡唑-4-基)甲酰胺；N-[6-氨基-3-丙基-1-乙基-2，4-二氧代(1，3-二氫嘧啶-5-基)](1-{(2-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)甲酰胺；N-[6-氨基-3-(2-甲基丙基)-1-甲基-2，4-二氧代(1，3-二氫嘧啶-5-基)][1-芐基吡唑-4-基]甲酰胺；N-[6-氨基-3-(2-甲基丙基)-1-甲基-2，4-二氧代(1，3-二氫嘧啶-5-基)][1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基]甲酰胺；N-[6-氨基-3-(2-甲基丙基)-1-乙基-2，4-二氧代(1，3-二氫嘧啶-5-基)][1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基]甲酰胺；N-[6-氨基-3-(2-甲基丙基)-1-甲基-2，4-二氧代(1，3-二氫嘧啶-5-基)][1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基]甲酰胺；以及N-[6-氨基-3-(2-甲基丙基)-1-乙基-2，4-二氧代(1，3-二氫嘧啶-5-基)][1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基]甲酰胺。
實(shí)施例14化學(xué)式I的化合物的制備A.化學(xué)式I的化合物的制備，其中R1為正丙基，R2為乙基，X為1，4-吡唑基，Y為亞甲基而Z為3-三氟甲基苯基
將N-(6-氨基-1-乙基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-3-基)甲酰胺(850mg，2.34mmol)、10％的NaOH水溶液(10mL)和甲醇(10mL)的混合物在100℃下攪拌18h。冷卻混合物，在減壓下除去甲醇，將殘留的混合物用鹽酸酸化至pH值為2。濾出沉淀，然后用水/甲醇混合物洗滌，以獲得化學(xué)式I的化合物3-乙基-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.57(s，1H)，8.15(s，1H)，7.60-7.75(m，4H)，5.54(s，2H)，4.05-4.50(m，2H)，3.87-3.91(m，2H)，1.55-1.64(m，2H)，1.25(t，3H，J＝7.03Hz)，0.90(t，3H，J＝7.42Hz)；MSm/z 447.2(M+)B.化學(xué)式I的化合物的制備，其中改變R1、R2、X、Y和Z類似地，按照以上實(shí)施例14A的步驟，但用化學(xué)式(13)的其它化合物代替N-(6-氨基-1-乙基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-3-基)甲酰胺，制得化學(xué)式I的其它化合物，包括列于實(shí)施例8中的那些化合物。
實(shí)施例15化學(xué)式(14)的化合物的制備
A.化學(xué)式(14)的化合物的制備，其中R2為乙基 向在50％乙酸/水混合物(50mL)中的6-氨基-1-乙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮(5.0g，32.3mmol)的70℃溶液中，用30min時(shí)間分批加入亞硝酸鈉(4.45g，64.5mmol)。使反應(yīng)混合物在70℃下再攪拌30min。將反應(yīng)混合物冷卻，然后濾出沉淀，并用水洗滌，接著用甲醇洗滌，以獲得化學(xué)式(14)的化合物6-氨基-1-乙基-5-亞硝基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 11.52(s，1 H)，9.1 6(s，1 H)，3.83(q，2H，J＝7.0Hz)，1.11(t，3H，J＝7.0Hz)；MS m/z 184.8(M+)，206.80(M++Na)B.化學(xué)式(14)的化合物的制備，其中改變R2類似地，按照實(shí)施例15A的步驟，但用6-氨基-1-甲基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮代替6-氨基-1-乙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，制備6-氨基-1-甲基-5-亞硝基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮。
C.化學(xué)式(14)的化合物的制備，其中改變R2類似地，按照以上實(shí)施例15A的步驟，但用化學(xué)式(5)的其他化合物代替6-氨基-1-乙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，制得化學(xué)式(14)的其他化合物。
實(shí)施例16化學(xué)式(15)的化合物的制備A.化學(xué)式(15)的化合物的制備，其中R2為乙基 向在14.5％氨水(50mL)中的6-氨基-1-乙基-5-亞硝基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮(3.9g，21.2mmol)50℃溶液中，用15min時(shí)間分批加入連二硫酸鈉(Na2S2O4，7.37g，42.4mmol)，并將混合物攪拌20min。在減壓下將溶液濃縮至30mL的體積，冷卻至5℃，濾出沉淀，并用冷水洗滌，以獲得化學(xué)式(15)的化合物5，6-二氨基-1-乙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 10.58(s，1H)，6.18(s，2H)，3.83(q，2H，J＝7.2Hz)，2.82(s，2H)，1.10(t，3H，J＝7.2Hz)。
B.化學(xué)式(15)的化合物的制備，其中改變R2類似地，按照以上實(shí)施例16A的步驟，但用6-氨基-1-甲基-5-亞硝基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮代替6-氨基-1-乙基-5-亞硝基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，制得5，6-二氨基-1-甲基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮。
C.化學(xué)式(15)的化合物的制備，其中改變R2
類似地，按照以上實(shí)施例16A的步驟，但用化學(xué)式(14)的其他化合物代替6-氨基-1-乙基-5-亞硝基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，制得化學(xué)式(15)的其他化合物。
實(shí)施例17化學(xué)式(16)的化合物的制備A.化學(xué)式(16)的化合物的制備，其中R2為乙基，X為1，4-吡唑基，Y為亞甲基而Z為3-三氟甲基苯基 向在甲醇(50ml)中的5，6-二氨基-1-乙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮(2g，11.76mmol)和1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-甲酸(3.5g，12.94mmol)的混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(2.47g，12.94mmol)，然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16h。在減壓下除去溶劑，用水和甲醇沖洗殘留物。在真空下干燥產(chǎn)物，以獲得化學(xué)式(16)的化合物N-(6-氨基-1-乙基-2，4-二氧代(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)甲酰胺。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 10.60(s，1H)，8.50(s，1H)，8.39(s，1H)，8.01(s，1H)，7.72-7.50(m，4H)，6.69(s，2H)，5.50(s，2H)，3.87(q，2H，J＝7.2 Hz)，1.11(t，3H，7.2 Hz)；MS m/z 421(M+)
B.化學(xué)式(16)的化合物的制備，其中改變R2、X、Y和Z類似地，按照以上實(shí)施例17A的步驟，但用5，6-二氨基-1-甲基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮代替5，6-二氨基-1-乙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，制得N-(6-氨基-1-甲基-2，4-二氧代(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)甲酰胺。
C.化學(xué)式(16)的化合物的制備，其中改變R2、X、Y和Z類似地，按照以上實(shí)施例16A的方法，但用化學(xué)式(14)的其他化合物代替5，6-二氨基-1-乙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，制備化學(xué)式(15)的其他化合物。
實(shí)施例18化學(xué)式(3)的化合物的制備A.化學(xué)式(3)的化合物的制備，其中R1為正丙基、R2為乙基，X為1，4-吡唑基，Y為亞甲基而Z為3-三氟甲基苯基 使在二甲基甲酰胺(30mL)中的N-(6-氨基-1-乙基-2，4-二氧代(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-3-基)甲酰胺(1.5g，3.55mmol)的溶液、碳酸鉀(980mg，7.1mmol)和碘代丙烷(724mg，4.26mmol)的混合物在室溫下攪拌過夜。加入水，然后濾出沉淀，以獲得化學(xué)式(3)的化合物N-(6-氨基-1-乙基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)甲酰胺，將其用于下一反應(yīng)而無需進(jìn)一步純化。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.58(s，1H)，8.39(s，1H)，8.01(s，1H)，7.72-7.50(m，4H)，6.71(s，2H)，5.51(s，2H)，4.0-3.82(m，2H)，3.77-3.65(m，2H)，1.60-1.50(m，2H)，1.13(t，3H，J＝6.8Hz)，0.84(t，3H，J＝7.2Hz)；MS m/z 462.9(M+)B.化學(xué)式(3)的化合物的制備，其中改變R1、R2、X、Y和Z類似地，按照以上實(shí)施例18A的步驟，但用N-(6-氨基-1-甲基-2，4-二氧代(1，3-二氫嘧啶-5-基))代替N-(6-氨基-1-乙基-2，4-二氧代(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-3-基)甲酰胺，制得N-(6-氨基-1-甲基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)甲酰胺。
C.化學(xué)式(3)的化合物的制備，其中改變R1、R2、X、Y和Z類似地，按照以上實(shí)施例18A的步驟，但用化學(xué)式(15)的其他化合物代替N-(6-氨基-1-乙基-2，4-二氧代(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-3-基)甲酰胺，制得化學(xué)式(3)的其他化合物。
實(shí)施例19化學(xué)式I的化合物的制備A.化學(xué)式I的化合物的制備，其中R1為正丙基，R2為乙基，X為1，4-吡唑基，Y為亞甲基而Z為3-三氟甲基苯基
將N-(6-氨基-1-乙基-2，4-二氧代-3-丙基(1，3-二氫嘧啶-5-基))(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)甲酰胺(300mg，464mmol)、20％的NaOH水溶液(5mL)和甲醇(10mL)的混合物在80℃下攪拌3h。冷卻混合物，在減壓下除去甲醇，然后將殘留的混合物用鹽酸酸化至pH值為2。濾出沉淀，用水和甲醇沖洗，以獲得化學(xué)式I的化合物3-乙基-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.57(s，1H)，8.15(s，1H)，7.60-7.75(m，4H)，5.54(s，2H)，4.05-4.50(m，2H)，3.87-3.91(m，2H)，1.55-1.64(m，2H)，1.25(t，3H，J＝7.03Hz)，0.90(t，3H，J＝7.42Hz)；MS m/z 447.2(M+)實(shí)施例20A2B拮抗劑的表征A2B腺苷受體的放射配體結(jié)合將人A2B腺苷受體cDNA穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染入HEK-293細(xì)胞(稱為HEK-A2B細(xì)胞)。單層HEK-A2B細(xì)胞用PBS洗一次，然后收獲在含有10mM HEPES(pH＝7.4)、10mM EDTA和蛋白酶抑制劑的緩沖液中。將這些細(xì)胞用Polytron勻漿器在設(shè)置4(setting4)下均化1min，然后在4℃、在29000g下離心15min。細(xì)胞團(tuán)(cell pellet)用含10mM HEPES(pH＝7.4)、1mM EDTA和蛋白酶抑制劑的緩沖溶液沖洗一次，并再懸浮于用10％蔗糖補(bǔ)充的相同緩沖液中。使冷凍的等份試樣保持在-80℃。
通過將14nM3H-ZM214385(Tocris Cookson)與在TE緩沖液(50mM Tris和1Mm EDTA，且用1單位/mL的腺苷脫氨酶補(bǔ)充)中的各種濃度的試驗(yàn)化合物和50μg的膜蛋白混合，而開始競爭分析。將試樣培養(yǎng)90min，通過利用Packard Harvester過濾停止培育，并用冰冷的TM緩沖液(10mM Tris，1mM MgCl2，pH 7.4)沖洗四次。在10μM ZM214385存在的情況下，沒有檢測到特異性結(jié)合。使用GraphPad軟件計(jì)算化合物的結(jié)合力(即，Ki值)。
其他腺苷受體的放射配體結(jié)合將人類的A1、A2A、A3腺苷受體cDNA穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染入CHO或HEK-293細(xì)胞(稱作CHO-A1、HEK-A2A、CHO-A3)中。使用如上述的相同方案由這些細(xì)胞制備膜。通過使0.5nM3H-CPX(CHO-A1)、2nM3H-ZM214385(HEK-A2A)或0.1nM125I-AB-MECA(CHO-A3)與在TE緩沖液(對于CHO-A1和HEK-A2A，50mM Tris和1mMEDTA)中或TEM緩沖液(對于CHO-A3，50mM Tris，1mM EDTA和10mM MgCl2)中的各種濃度試驗(yàn)化合物和透視膜(perspectivemembrane)混合，而開始競爭測定，其中，緩沖液用1單位/mL的腺苷脫氨酶補(bǔ)充。將試樣培養(yǎng)90min，通過利用Packard Harvester過濾停止培育，并用冰冷的TM緩沖液(10mM Tris，1mM MgCl2，pH 7.4)沖洗四次。在1μM CPX(CHO-A1)，1μM ZM214385(HEK-A2A)和1μM IB-MECA(CHO-A3)存在的情況下，沒有檢測到特異性結(jié)合。使用GraphPadTM軟件計(jì)算化合物的結(jié)合力(即，Ki值)。
cAMP測定將單層轉(zhuǎn)染細(xì)胞收集在含有5mM EDTA的PBS中。細(xì)胞用DMEM沖洗一次，并以100000～500000個(gè)細(xì)胞/mL的密度再懸浮于含有1單位/mL腺苷脫氨酶的DMEM中。使100μL的細(xì)胞懸浮液與25μL含不同激動劑和/或拮抗劑的混合，然后使反應(yīng)在37℃維持15min。在15min結(jié)束時(shí)，加入125μL 0.2N的HCl，以終止反應(yīng)。以1000rpm將細(xì)胞離心10min。除去100μL的上清液，并乙?；?。利用來自Assay Design的直接cAMP分析法測定上清液中cAMP的濃度。將A2A和A2B腺苷受體結(jié)合于Gs蛋白，這樣，A2A腺苷受體(例如，CGS21680)的激動劑或A2B腺苷受體(例如，NECA)的激動劑增大cAMP的累積，而這些受體的拮抗劑則阻止增大激動劑誘導(dǎo)的cAMP的累積。將A1和A3腺苷受體結(jié)合于Gi蛋白，這樣，A1腺苷受體(例如，CPA)的激動劑或A3腺苷受體(例如，IB-MECA)的激動劑抑制福斯高林誘導(dǎo)的cAMP累積的增大。A1和A3受體的拮抗劑阻止這種對cAMP累積的抑制。
實(shí)施例21A2B拮抗劑對老鼠模型傷口愈合的影響使用了每組5個(gè)ICR雄小鼠的組(重24±2g)。在測試期間，這些動物在每個(gè)籠子里被單獨(dú)隔開。在用環(huán)己巴比妥(90mg/kg，IP)麻醉后，將每只鼠的上背部和后背部區(qū)削下來。使用鋒利的穿孔器(punch，ID 12mm)除去包括肉膜和粘著組織的皮膚。在1、3、5、7、9和11天，傷口印痕于透明塑料板上，使用圖像分析器(LifeScience Resources Vista，Version 3.0)測定傷口面積。自受傷開始，立即局部給藥測試物質(zhì)，每天1次，共計(jì)連續(xù)10日。通過使用Graph-Pad PrismTM(Graph Pad Software USA)的線性回歸來測定所述傷口閉合百分?jǐn)?shù)(％)和傷口半愈合時(shí)間(CT50)，在3、5、7、9和11天的每一個(gè)測定時(shí)間點(diǎn)采用不配對樣本(student)t-檢驗(yàn)比較治療組和賦形劑對照組。在P＜0.05水平的差異被認(rèn)為統(tǒng)計(jì)顯著。
表1示出了使用上述的鼠模型而獲得的化合物3-乙基-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。表2示出了使用1，3-二丙基-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮獲得的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。在每一種情況下，用于比較的賦形劑是1.5％羧甲基纖維素的磷酸緩沖鹽溶液(pH 7.4)。
表1

測定了傷口愈合百分?jǐn)?shù)和半愈合時(shí)間(CT50)，獨(dú)立樣本t-檢驗(yàn)用于比較治療組和賦形劑(每組n＝5)之間獲得的數(shù)據(jù)。*p＜0.05，統(tǒng)計(jì)顯著性。
表2

測定了傷口愈合百分?jǐn)?shù)和半愈合時(shí)間(CT50)，獨(dú)立樣本t-檢驗(yàn)用于比較治療組和賦形劑(每組n＝5)之間獲得的數(shù)據(jù)。*p＜0.05，統(tǒng)計(jì)顯著性實(shí)施例22A2B拮抗劑對豬模型中傷口愈合的影響豬皮的愈合最像人類皮膚，因此對這種動物的測試提供了一個(gè)研究皮膚修復(fù)機(jī)制的最佳范例。在該實(shí)施例中，在三頭豬中測試了A2B拮抗劑對傷口愈合的影響。使用PDGF(REGRANEX(becaplermin)Gel 0.01％，Ortho-McNeilPharmaceutical，Inc.，Raritan，NJ)作為陽性對照。用于藥物遞送的賦形劑是1.5％的甲基纖維素凝膠(KY凝膠)。對照傷口只接受賦形劑。測試了3種不同劑量的A2B拮抗劑3-乙基-1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮(1μg/40μl，4μg/40μl和20μg/40μl)。
方法使用了三頭Yorkshire豬(～75-90lbs.)。在手術(shù)的那一天，沿豬一側(cè)的椎旁區(qū)域產(chǎn)生一系列的全層切傷，在10天末豬被宰殺，切除所有的傷口以作組織學(xué)和免疫組織化學(xué)檢測。
在真皮(肉芽組織)中對傷口愈合的一般刺激的影響如圖1所示，A2B腺苷受體拮抗劑以劑量依賴方式刺激總的肉芽組織。在空白對照劑制劑和最高劑量20μg/40μl(p＝0.035)之間，最低劑量1μg/40μl與最高劑量20μg/40μl(p＝0.047)之間，以及空白對照劑制劑和陽性對照PDGF(p＝0.034)之間存在統(tǒng)計(jì)差異。因此，本發(fā)明的數(shù)據(jù)表明，局部給以A2B腺苷受體拮抗劑在豬模型中產(chǎn)生了期望的生物響應(yīng)。
權(quán)利要求
1.一種加速哺乳動物傷口愈合的方法，包括給予所述哺乳動物有效治療量的A2B受體拮抗劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述哺乳動物是人類。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述哺乳動物是家養(yǎng)動物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述給予是局部給藥。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述給予是全身給藥。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述給予是直接施用于傷口。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述傷口是由機(jī)械、化學(xué)或熱導(dǎo)致的外傷。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述傷口是外科手術(shù)切割所致。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述傷口選自由挫傷、燒傷、割傷以及撕裂傷組成的組。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述傷口與疾病或失調(diào)病癥有關(guān)。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中，所述傷口是糖尿病性潰瘍。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述A2B受體拮抗劑具有以下化學(xué)式I或化學(xué)式II的結(jié)構(gòu) 其中R1和R2獨(dú)立地選自氫、可選取代的烷基、或基團(tuán)-D-E，其中D是共價(jià)鍵或亞烷基，而E是可選取代的烷氧基、可選取代的環(huán)烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的烯基、或可選取代的炔基，條件是當(dāng)D是共價(jià)鍵時(shí)，E不能是烷氧基；R3是氫，可選取代的烷基或可選取代的環(huán)烷基；X是可選取代的亞芳基或雜亞芳基；Y是共價(jià)鍵或其中一個(gè)碳原子可以可選地被-O-、-S-、或-NH-替代的亞烷基，并可選地被羥基、烷氧基、可選取代的氨基、或其中R為羥基、烷氧基或氨基的-COR取代；條件是當(dāng)可選的取代基是羥基或氨基時(shí)，所述取代不能出現(xiàn)在相鄰于雜原子的碳原子上；以及Z是氫、可選取代的單環(huán)芳基或可選取代的單環(huán)雜芳基；條件是(a)只有當(dāng)Y是共價(jià)鍵且X是通過碳原子連接于嘌呤環(huán)的可選取代的1，4-亞吡唑基時(shí)，Z是氫；和(b)當(dāng)X是可選取代的亞芳基時(shí)，Z是除可選取代的咪唑之外的可選取代的單環(huán)雜芳基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中R1和R2獨(dú)立地是氫、可選取代的低級烷基、或基團(tuán)-D-E，其中D是共價(jià)鍵或亞烷基，而E是可選取代的苯基、可選取代的環(huán)烷基、可選取代的烯基、或可選取代的炔基；以及R3是氫。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中X是可選取代的亞苯基；以及Y是共價(jià)鍵或其中一個(gè)碳原子可以可選地被-O-、-S-、或-NH-替代的低級亞烷基。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中，R1和R2獨(dú)立地是被環(huán)烷基可選取代的低級烷基。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，R1和R2是正丙基，Y是-OCH2-，而Z是可選取代的噁二唑。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中，Z是5-(2-甲氧基苯基)-(1，2，4-噁二唑-3-基)，即8-{4-[5-(2-甲氧基苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中，Z是5-(3-甲氧基苯基)-(1，2，4-噁二唑-3-基)，即8-{4-[5-(3-甲氧基苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
19.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中，Z是5-(4-氟苯基)-(1，2，4-噁二唑-3-基)，即8-{4-[5-(4-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
20.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中X是可選取代的亞吡唑基；Y是共價(jià)鍵，以及被羥基、烷氧基、可選取代的氨基、或其中R為羥基、烷氧基或氨基的-COR可選地取代的低級亞烷基；以及Z是氫、可選取代的苯基、可選取代的噁二唑基、可選取代的異噁唑基、或可選取代的吡啶基。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中，X是可選取代的1，4-亞吡唑基。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，Z是可選取代的苯基或可選取代的吡啶基。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，R1是被環(huán)烷基可選取代的低級烷基，R2是氫，而Y是-CH2-或-CH(CH3)-。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中，R1是正丙基，X是1，4-亞吡唑基，Y是-CH2-，而Z是3-三氟甲基苯基，即1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]-甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
25.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中，R1是正丙基，X是1，4-亞吡唑基，Y是-CH2-，而Z是苯基，即1-丙基-8-[1-芐基吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
26.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中，R1是正丁基，X是1，4-亞吡唑基，Y是-CH2-，而Z是3-氟苯基，即1-正丁基-8-(1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
27.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中，R1是正丙基，X是1，4-亞吡唑基，Y是-CH(CH3)-，而Z是苯基，即1-丙基-8-[1-(苯基乙基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
28.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中，R1是環(huán)丙基甲基，X是1，4-亞吡唑基，Y是-CH2-，而Z是2-吡啶基，即1-(環(huán)丙基甲基)-8-[1-(2-吡啶基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
29.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中，R1是正丁基，X是1，4-亞吡唑基，Y是-CH2-，而Z是6-三氟甲基吡啶-3-基，即1-正丁基-8-[1-((6-三氟甲基)吡啶-3-基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
30.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，R1和R2獨(dú)立地是甲基、乙基、正丙基、或環(huán)丙基甲基，而Y是可以被羥基、烷氧基、可選取代的氨基、或其中R為羥基，烷氧基或氨基的-COR可選取代的亞甲基或亞乙基。
31.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中，R1和R2是正丙基、Y是-CH2-，而Z是3-(1，2，3，4-四唑-5-基)苯基，即1，3-二丙基-8-{1-[3-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)苯基]甲基}吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
32.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中，R1是正丙基，R2是乙基，Y是-CH2-，而Z是3-三氟甲基苯基，即3-乙基-1-丙基-8-{1-[(3-三氟甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
33.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中，R1和R2是正丙基，Y是-CH(CH3)-，而Z是3-三氟甲基苯基，即1，3-二丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)-苯基]乙基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
34.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中，R1和R2是正丙基，Y是-CH2-，而Z是4-羧基苯基，即1，3-二丙基-8-{1-[(4-羧基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
35.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中，R1和R2是正丙基，Y是-CH2-，而Z是3-羧基苯基，即3-{[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-8基)吡唑基]甲基}苯甲酸。
36.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中，R1和R2是正丙基，Y是-CH(CO2H)-，而Z是苯基，即2-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基(1，3，7-三氫嘌呤-8-基))吡唑基]-2-苯基乙酸。
37.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中，R1是環(huán)丙基甲基，R2是甲基，Y是-CH2-，而Z是3-氟甲基苯基，即1-環(huán)丙基甲基-3-甲基-8-{1-[(3-三氟甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
38.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中，R1和R2是甲基，Y是-CH2-，而Z是3-氟苯基，即1，3-二甲基-8-{1-[(3-三氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
39.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中，R1和R2是正丙基，Y是-CH(CO2H)-，而Z是苯基，即3-甲基-1-丙基-8-{1-[(3-三氟甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
40.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中，R1和R2是正丙基，Y是-CH2-，而Z是3-(三氟甲基)苯基，即1，3-二丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
41.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中，R1和R2是正丙基，Y是-CH2-，而Z是3-氟苯基，即1，3-二丙基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
42.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中，R1是乙基，R2是甲基，Y是-CH2-，而Z是3-氟苯基，即1-乙基-3-甲基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
43.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中，R1和R2是正丙基，Y是-CH2-，而Z是2-甲氧基苯基，即1，3-二丙基-8-{1-[(2-甲氧基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
44.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，Z是可選取代的噁二唑。
45.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中，R1是被環(huán)烷基可選取代的低級烷基，R2是氫，而Y是-CH2-或-CH(CH3)-。
46.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中，R1是正丙基，X是1，4-亞吡唑基，Y是-CH2-，而Z是5-(4-氯苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基，即8-(1-{[5-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲基}吡唑-4-基)-1-丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
47.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中，R1是正丁基，X是1，4-亞吡唑基，Y是-CH2-，而Z是5-(4-氯苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基，即8-(1-{[5-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲基}吡唑-4-基)-1-丁基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
48.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中，R1和R2獨(dú)立地是被環(huán)烷基可選取代的低級烷基，而Y是-CH2-或-CH(CH3)-。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中，R1和R2是正丙基，Y是-CH2-，而Z是3-(4-氯苯基)-[1，2，4]-噁二唑-5-基，即8-(1-{[3-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
50.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中，R1是正丙基，R2是乙基，Y是-CH2-，而Z是3-(4-氯苯基)-[1，2，4]-噁二唑-5-基，即8-(1-{[3-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲基}吡唑-4-基)-3-乙基-1-丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
51.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，Z是氫。
52.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中，R1和R2獨(dú)立地是被環(huán)烷基可選取代的低級烷基，而Y是-CH2-、-CH(CH3)-或共價(jià)鍵。
53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中，R1和R2是正丙基，Y是共價(jià)鍵，而Z是氫，即1，3-二丙基-8-吡唑-4-基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
54.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中，R1是仲丁基，R2是甲基，Y是共價(jià)鍵，而Z是氫，即1-甲基-3-仲丁基-8-吡唑-4-基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
55.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，Z是可選取代的異噁唑基。
56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中，R1和R2獨(dú)立地是被環(huán)烷基可選取代的低級烷基，而Y是-CH2-、-CH(CH3)-、或共價(jià)鍵。
57.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中，R1和R2是正丙基，Y是-CH2-，而Z是5-(4-三氟甲基苯基)異噁唑-3-基，即1，3-二丙基-8-[1-({5-[4-(三氟甲基)苯基]異噁唑-3-基}甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
58.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中，R1是正丙基，R2是乙基，Y是-CH2-，而Z是5-(4-氯苯基)-異噁唑-3-基，即8-(1-{[5-[4-氯苯基]異噁唑-3-基]甲基}吡唑-4-基)-3-乙基-1-丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
59.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，Z是可選取代的吡啶基。
60.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中，R1和R2獨(dú)立地是被環(huán)烷基可選取代的低級烷基，而Y是-CH2-、-CH(CH3)-、或共價(jià)鍵。
61.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中，R1和R2是正丙基，Y是-CH2-，而Z是吡啶-2-基，即1，3-二丙基-8-[1-(2-吡啶基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
62.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中，R1和R2是正丙基，Y是-CH2-，而Z是2-三氟甲基吡啶-3-基，即1，3-二丙基-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
63.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中，R1和R2是正丙基，Y是-CH2-，而Z是6-羧基-吡啶-2-基，即6-{[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-8-基)吡唑基]甲基}吡啶-2-羧酸。
64.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中，R1是正丙基，R2是乙基，Y是-CH2-，而Z是2-吡啶基，即3-乙基-1-丙基-8-[1-(2-吡啶基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
65.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中，R1是正丙基，R2是乙基，Y是-CH2-，而Z是6-(三氟甲基)-吡啶-3-基，即3-乙基-1-丙基-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
66.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中，R1是環(huán)丙基甲基，R2是乙基，Y是-CH2-，而Z是6-(三氟甲基)-吡啶-3-基，即1-(環(huán)丙基甲基)-3-乙基-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
67.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中，R1是2-甲基丙基，R2是乙基，Y是-CH2-，而Z是6-(三氟甲基)-吡啶-3-基，即3乙基-1-(2-甲基丙基)-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
68.一種適合于局部遞送的藥物組合物，包含有效治療量的具有化學(xué)式I或化學(xué)式II結(jié)構(gòu)的A2B受體拮抗劑以及藥用載體， 其中R1和R2獨(dú)立地選自氫、可選取代的烷基、或基團(tuán)-D-E，其中D是共價(jià)鍵或亞烷基，而E是可選取代的烷氧基、可選取代的環(huán)烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的烯基、或可選取代的炔基，條件是當(dāng)D是共價(jià)鍵時(shí)，E不能是烷氧基；R3是氫，可選取代的烷基或可選取代的環(huán)烷基；X是可選取代的亞芳基或雜亞芳基；Y是共價(jià)鍵或其中一個(gè)碳原子可以可選地被-O-、-S-、或-NH-替代的亞烷基，并可選地被羥基、烷氧基、可選取代的氨基、或其中R為羥基、烷氧基或氨基的-COR取代；條件是當(dāng)可選的取代基是羥基或氨基時(shí)，所述取代不能出現(xiàn)在相鄰于雜原子的碳原子上；以及Z是氫、可選取代的單環(huán)芳基或可選取代的單環(huán)雜芳基；條件是(a)只有當(dāng)Y是共價(jià)鍵且X是通過碳原子連接于嘌呤環(huán)的可選地取代的1，4-亞吡唑基時(shí)，Z是氫；和(b)當(dāng)X是可選取代的亞芳基時(shí)，Z是除可選取代的咪唑之外的可選取代的單環(huán)雜芳基。
69.根據(jù)權(quán)利要求68所述的藥物組合物，其是一種藥膏、霜劑或凝膠劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及使用A
文檔編號A61P1/04GK101043889SQ200580035564
公開日2007年9月26日 申請日期2005年8月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月1日
發(fā)明者曾德婉, 路易斯·貝拉爾迪內(nèi)利 申請人:Cv醫(yī)藥有限公司