專利名稱：：用于治療微生物感染的酯連接的大環(huán)內酯的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及新的具有抗微生物活性、特別是抗菌活性的半合成的大環(huán)內酯。更特別地，本發(fā)明涉及在4”位取代的14-和15-員大環(huán)內酯，它們的制備方法，含有它們的組合物以及它們在醫(yī)學中的用途。
背景技術：
：已知大環(huán)內酯抗菌劑用于治療或預防細菌感染。然而，抗大環(huán)內酯菌株的出現(xiàn)導致需要開發(fā)新的大環(huán)內酯化合物。例如，EP0895999描述了具有抗菌活性的在大環(huán)內酯環(huán)的4″位改性的衍生物。根據本發(fā)明，我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)新的在4”位取代的14-和15-員大環(huán)內酯，其同樣具有抗微生物活性。發(fā)明概述由此，本發(fā)明提供通式(I)的化合物和其藥學上可接受的衍生物，其中A是選自-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(R7)-CH2-、-CH2-N(R7)-、-CH(NR8R9)-和-C(＝NR10)-的二價基團；R1是-OC(O)(CH2)dXR11；R2是氫或羥基保護基；R3是氫、C1-4烷基，或任選被9-10員稠合二環(huán)雜芳基取代的C3-6鏈烯基；R4是羥基、任選被9-10員稠合二環(huán)雜芳基取代的C2-6鏈烯氧基，或任選被C1-6烷氧基或-O(CH2)eNR7R12取代的C1-6烷氧基，R5是羥基，或R4和R5與介于其間的原子一起形成具有下列結構的環(huán)狀基團其中Y是選自-CH2-、-CH(CN)-、-O-、-N(R13)-和-CH(SR13)-的二價基團；R6是氫或氟；R7是氫或C1-6烷基；R8和R9每個獨立地是氫、C1-6烷基、-C(＝NR10)NR14R15或-C(O)R14，或R8和R9一起形成＝CH(CR14R15)f芳基、＝CH(CR14R15)f雜環(huán)基、＝CR14R15或＝C(R14)C(O)OR14，其中所述的烷基、芳基和雜環(huán)基任選被多達三個獨立地選自R16的基團取代；R10是-OR17、C1-6烷基、-(CH2)g芳基、-(CH2)g雜環(huán)基或-(CH2)hO(CH2)iOR7，其中每個R10基團任選被多達三個獨立地選自R16的基團取代；R11是具有下列結構的雜環(huán)基R12是氫或C1-6烷基；R13是氫或被選自任選取代的苯基、任選取代的5或6員雜芳基和任選取代的9-10員稠合二環(huán)雜芳基的基團取代的C1-4烷基；R14和R15每個獨立地是氫或C1-6烷基；R16是鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-C(O)R21、-C(O)OR21、-OC(O)R21、-OC(O)OR21、-NR22C(O)R23、-C(O)NR22R23、-NR22R23、羥基、C1-6烷基、-S(O)kC1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)m芳基或-(CH2)m雜芳基，其中所述的烷氧基任選被多達三個獨立地選自-NR14R15、鹵素和-OR14的基團所取代，以及所述的芳基和雜芳基任選被多達五個獨立地選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-C(O)R24、-C(O)OR24、-OC(O)OR24、-NR25C(O)R26、-C(O)NR25R26、-NR25R26、羥基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基團取代；R17是氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-6鏈烯基或5或6員雜環(huán)基，其中所述的烷基、環(huán)烷基、鏈烯基和雜環(huán)基任選被多達三個取代基取代，所述的取代基獨立地選自任選取代的5或6員雜環(huán)基、任選取代的5或6員雜芳基、-OR27、-S(O)nR27、-NR27R28、-CONR27R28、鹵素和氰基；R18是氫、-C(O)OR29、-C(O)NHR29、-C(O)CH2NO2或-C(O)CH2SO2R7；R19是氫；任選被羥基、氰基、NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2取代的C1-4烷基；任選被羥基、氰基、NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2取代的C2-4鏈烯基；C1-4烷氧基、C3-7環(huán)烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2；(C1-4烷基)OC(O)N(C1-4烷基)或任選取代的苯基或芐基；R20是鹵素、C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2；R21是氫、C1-10烷基、-(CH2)p芳基或-(CH2)p雜芳基；R22和R23每個獨立地是氫、-OR14、C1-6烷基、-(CH2)q芳基或-(CH2)q雜環(huán)基；R24是氫、C1-10烷基、-(CH2)r芳基或-(CH2)r雜芳基；R25和R26每個獨立地是氫、-OR14、C1-6烷基、-(CH2)s芳基或-(CH2)s雜環(huán)基；R27和R28每個獨立地是氫、C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基；R29是氫或任選被多達三個獨立地選自鹵素、C1-4烷氧基、-OC(O)C1-6烷基和-OC(O)OC1-6烷基的基團所取代的C1-6烷基，或-(CH2)q雜環(huán)基、-(CH2)q雜芳基、-(CH2)q芳基或-(CH2)qC3-7環(huán)烷基；R30是氫、C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、任選取代的苯基或芐基、乙酰基或苯甲?；籖31是氫或R20，或R31和R19連接在一起形成二價基團-O(CH2)2-、-(CH2)t-、-NR7(CH2)a-、-OCH2NR7-、-SCH2NR7-、-CH2NR7CH2-、-CH2OCH2-、-CH2SCH2-、-(CH2)aNR7-；R32是氫，或R32和R19連接在一起形成選自-S(CH2)b-和-N(R7)(CH2)b-、-O(CH2)b-的二價基團；R33是C1-8烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基；X是-U(CH2)vB(CH2)vD-、-U(CH2)vB(CH2)vD(CH2)vE-、-U(CH2)vB-R33-或-U(CH2)vB(CH2)vD-R33-；或X選自下列的基團U、B、D和E獨立地是選自-N(R30)-、-O-、-S(O)z-、-N(R30)C(O)-、-C(O)N(R30)-和-N[C(O)R30]-的二價基團；W是-C(R31)-或氮原子；a是1或2b是1-3的整數(shù)；d是1-5的整數(shù)；e是2-4的整數(shù)；f、g、h、m、p、q、r和s每個獨立地是0-4的整數(shù)；i是1-6的整數(shù)；j、k、n和z每個獨立地是0-2的整數(shù)；t是2或3；v每次出現(xiàn)時獨立地是選自1-8的整數(shù)。發(fā)明的詳細說明在此所使用的術語“藥學上可接受的”是指適合于藥學上使用的化合物。適合于在醫(yī)學中使用的本發(fā)明化合物的鹽和溶劑化物是那些，其中該抗衡離子或有關溶劑是藥學上可接受的。然而，具有非藥學上可接受的抗衡離子或有關溶劑的鹽和溶劑化物也在本發(fā)明的范圍之內，例如，在制備本發(fā)明其它化合物和它們的藥學上可接受的鹽和溶劑化物的過程中用作中間體。在此所使用的術語“藥學上可接受的衍生物“是指本發(fā)明化合物的任何藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，例如酯，當將其給予受體時，能(直接或間接地)提供本發(fā)明的化合物或其活性代謝物或殘基。這些衍生物對本領域熟練技術人員是可識別的，不需要過度的實驗。然而，參考Burger’sMedicinalChemistryandDrugDiscovery，5thEdition，Vol1PrinciplesandPractice的教導，其在此引入作為參考，教導了這些衍生物。優(yōu)選的藥學上可接受的衍生物是鹽、溶劑化物、酯、氨基甲酸酯和磷酸酯。特別優(yōu)選的藥學上可接受的衍生物是鹽、溶劑化物和酯。最優(yōu)選的藥學上可接受的衍生物是鹽和酯。本發(fā)明的化合物可以以藥學上可接受的鹽的形式存在和/或可以以藥學上可接受的鹽的形式給藥。關于合適的鹽的評論，參見Berge等，J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19。典型地，藥學上可接受的鹽可以容易地通過使用所需的酸或堿視情況而定而制備。所述的鹽可以由溶液析出，接著過濾收集，或可以通過蒸發(fā)溶劑回收。例如，可將酸如鹽酸的水溶液加入到式(I)化合物的含水懸浮液中，將所得混合物蒸發(fā)至干(凍干)，以獲得固體形式的酸加成鹽?；蛘撸梢詫⑹?I)的化合物溶于合適的溶劑中，例如溶于醇如異丙醇中，接著可將酸加入到相同的溶劑中或另一種合適的溶劑中。然后，所得的酸加成鹽可直接析出，或通過加入更低極性的溶劑如二異丙醚或己烷來析出，接著通過過濾分離。合適的加成鹽由可形成無毒鹽的無機或有機酸制備得到，所述鹽的實例是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、延胡索酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、葡糖酸鹽、琥珀酸鹽、丙酮酸鹽、草酸鹽、草酰乙酸鹽、三氟乙酸鹽、蔗糖鹽、苯甲酸鹽、烷基或芳基磺酸鹽(例如甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽)和羥乙基磺酸鹽。代表性實例包括三氟乙酸鹽和甲酸鹽，例如二或三三氟乙酸鹽和單或二甲酸鹽，特別是三或二三氟乙酸鹽和單甲酸鹽。藥學上可接受的堿式鹽(basesalts)包括銨鹽、堿金屬鹽如鈉和鉀鹽、堿土金屬鹽如鈣和鎂鹽以及與有機堿形成的鹽，包括伯、仲和叔胺的鹽，如異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環(huán)己基胺和N-甲基-D-葡糖胺的鹽。本發(fā)明的化合物可具有堿性和酸性中心，因此可以兩性離子的形式存在。有機化學領域的熟練技術人員將會理解，許多有機化合物可以與溶劑形成絡合物，其中它們與溶劑反應或它們從溶劑中析出或結晶出來。這些絡合物被稱為“溶劑化物”。例如，與水形成的絡合物被稱為“水合物”。本發(fā)明化合物的溶劑化物在本發(fā)明的范圍之內。式(I)化合物的鹽可以形成溶劑化物(例如水合物)，本發(fā)明還包括所有這些溶劑化物。在此所使用的術語“前藥”是指化合物，其在身體內例如通過在血液中水解轉化為其具有醫(yī)學作用的活性形式。藥學上可接受的前藥描述在T.Higuchi和V.Stella，″ProdrugsasNovelDeliverySystems”，Vol.14oftheA.C.S.SymposiumSeries，EdwardB.Roche，ed.，″BioreversibleCarriersinDrugDesign”，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress，1987，andinD.Fleisher，S.RamonandH.Barbra″Improvedoraldrugdeliverysolubilitylimitationsovercomebytheuseofprodrugs”，AdvancedDrugDeliveryReviews(1996)19(2)115-130中，其每個在此引入作為參考。前藥是任何共價連接的載體，當將這些前藥給予患者時，其在體內釋放結構(I)的化合物。通常，前藥通過修飾官能團制備，所述的修飾可斷開或通過常規(guī)操作或在體內，得到母體化合物。例如，前藥包括其中羥基、胺或巰基與任何基團連接的本發(fā)明化合物，當將其給予患者時，裂解成羥基、胺或巰基。因此，前藥的代表性實例包括(但不局限于)醇的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物，結構(I)化合物的巰基和胺官能團。此外，在羧酸(-COOH)的情況下，可以使用酯，如甲酯、乙酯等。酯本身可以是活性的，和/或在人體中在體內條件下是可水解的。合適的藥學上可接受的體內可水解的酯基包括在人體中容易分解剩下母體酸或其鹽的那些酯基。以下所指的本發(fā)明的化合物包括式(I)的化合物和它們的藥學上可接受的衍生物。關于立體異構體，結構(I)的化合物具有不止一個不對稱碳原子。在所畫的通式(I)中，實心楔形鍵(wedgedbond)表示該鍵在紙面的上面。虛線鍵(brokenbond)表示該鍵在紙面的下面?？梢岳斫猓蟓h(huán)內酯上的取代基也可以具有一個或多個不對稱碳原子。因此，結構(I)的化合物可以以單獨的對映異構體或非對映異構體的形式存在。所有這些異構體形式、包括它們的混合物包括在本發(fā)明的范圍之內。如果本發(fā)明的化合物含有鏈烯基，還可能出現(xiàn)順式(Z)和反式(E)異構現(xiàn)象。本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的各個立體異構體，并且如果合適的話，其各個互變異構形式，以及它們的混合物。非對映異構體或順和反式異構體的分離可以通過常規(guī)技術獲得，例如通過分級結晶、色譜法或HPLC。試劑的立體異構體混合物也可由相應的旋光純中間體或通過拆分(如HPLC)相應的混合物制備得到，該拆分視情況而定可通過使用合適的手性載體或通過分級結晶由相應的混合物與合適的旋光性酸或堿反應所形成的非對映異構體鹽來實現(xiàn)。結構(I)的化合物可以是結晶或無定形的。此外，結構(I)化合物的一些結晶形式可以以多晶型物的形式存在，其包括在本發(fā)明的范圍之內。其中R2表示羥基保護基的化合物通常是制備式(I)的其它化合物的中間體。當基團OR2是被保護的羥基時，它方便地是醚或酰氧基。特別合適的醚基團的實例包括那些其中R2是三烷基甲硅烷基(即三甲基甲硅烷基)的基團。當基團OR2表示酰氧基時，那么合適的基團R2的實例包括乙酰基或苯甲?；6是氫或氟。然而，可以理解，當A是-C(O)NH-或-CH2-N(R7)-時，R6是氫。當R11是具有下列結構的雜環(huán)基時所述雜環(huán)基在6或7位與上述所定義的X基團連接。當存在時，所述的一個或多個R20基團可以連接在環(huán)的任何位置。在一個實施方案中，R20基團連接在6或7位上。當R11是具有下列結構的雜環(huán)基時其中W是-C(R31)-，其中R31是R20，或R31和R19連接在一起形成二價基團-O(CH2)2-、-(CH2)t-、-NR7(CH2)a-、-OCH2NR7-、-SCH2NR7-、-CH2NR7CH2-、-CH2OCH2-、-CH2SCH2-、-(CH2)aNR7-，所述雜環(huán)基在(ii)或(iii)位與上述所定義的X基團連接。當R11是具有下列結構的雜環(huán)基時所述雜環(huán)基在6或7位與上述所定義的X基團連接。當R11是具有下列結構的雜環(huán)基時所述雜環(huán)基在7或8位與上述所定義的X基團連接。當R11是具有下列結構的雜環(huán)基時其中W是-C(R31)-，其中R31是R20，或R31和R19連接在一起形成二價基團-O(CH2)2-、-(CH2)t-、-NR7(CH2)a-、-OCH2NR7-、-SCH2NR7-、-CH2NR7CH2-、-CH2OCH2-、-CH2SCH2-、-(CH2)aNR7-，所述雜環(huán)基在(i)、(ii)或(iii)位與上述所定義的X基團連接。在一個實施方案中，所述的雜環(huán)基連接至(i)位。在另一個實施方案中，所述的雜環(huán)基在(ii)或(iii)位連接。當R11是具有下列結構的雜環(huán)基時所述雜環(huán)基在2或3位與上述所定義的X基團連接。在一個實施方案中，所述的雜環(huán)基在2或3位連接。在另一個實施方案中，所述的雜環(huán)基在4位連接。在此所使用的作為基團或基團的一部分的術語″烷基″是指含有指定碳原子數(shù)的直鏈或支鏈烴鏈。例如，C1-10烷基是指含有至少1個、至多10個碳原子的直鏈或支鏈烷基。在此所使用的″烷基″的實例包括，但不局限于，甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、異丁基、異丙基、叔丁基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。優(yōu)選C1-4烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。在此所使用的術語“C3-7環(huán)烷基”是指3-7個碳原子的非芳香族單環(huán)烴環(huán)，例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。在此所使用的術語“烷氧基”是指含有指定碳原子數(shù)的直鏈或支鏈烷氧基。例如，C1-6烷氧基是指含有至少1個、至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。在此所使用的“烷氧基”的實例包括，但不局限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基、2-甲基丙-1-氧基、2-甲基丙-2-氧基、戊氧基和己氧基。優(yōu)選C1-4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基或2-甲基丙-2-氧基。在此所使用的作為基團或基團的一部分的術語“鏈烯基”是指含有指定碳原子數(shù)并且含有至少一個雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈。例如，術語“C2-6鏈烯基”是指含有至少2個、至多6個碳原子并且含有至少一個雙鍵的直鏈或支鏈鏈烯基。在此所使用的“鏈烯基”的實例包括，但不局限于，乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、3-己烯基和1，1-二甲基丁-2-烯基。應當理解，在-O-C2-6鏈烯基的基團中，優(yōu)選該雙鍵不與氧相鄰。在此所使用的作為基團或基團的一部分的術語“炔基”是指含有指定碳原子數(shù)并且含有至少一個三鍵的直鏈或支鏈烴鏈。例如，術語“C2-6炔基”是指含有至少2個、至多6個碳原子并且含有至少一個三鍵的直鏈或支鏈炔基。在此所使用的“炔基”的實例包括，但不局限于，乙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、3-甲基-2-丁炔基、3-甲基丁-2-炔基、3-己炔基和1，1-二甲基丁-2-炔基。應當理解，在-O-C2-6炔基的基團中，優(yōu)選該三鍵不與氧相鄰。在此所使用的術語“芳基”是指芳香族碳環(huán)部分，例如苯基、聯(lián)苯基或萘基。在此所使用的術語“雜芳基”，除非另有定義，是指5-10員的芳香族雜環(huán)，其具有至少一個選自氮、氧和硫的雜原子，并且含有至少1個碳原子，包括單和雙環(huán)體系。雜芳基環(huán)的實例包括，但不局限于，呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、二唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、1，3-苯并二唑基、吲哚基、苯并噻唑基、呋喃基吡啶、唑并吡啶基和苯并噻吩基。在此所使用的作為基團或基團的一部分的術語“5或6員雜芳基”是指含有至少一個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子的單環(huán)5或6員芳香族雜環(huán)。實例包括，但不局限于，呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、二唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基和三嗪基。在此所使用的作為基團或基團的一部分的術語“9-10員稠合二環(huán)雜芳基”是指喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、1，3-苯并二唑基、吲哚基、苯并噻唑基、呋喃基吡啶、唑并吡啶基或苯并噻吩基。在此所使用的術語“雜環(huán)基”，除非另有定義，是指含有至少一個選自氧、氮和硫的雜原子的單環(huán)或二環(huán)的3-10員飽和的或非芳香族不飽和的烴環(huán)。優(yōu)選地，所述的雜環(huán)基環(huán)具有5或6個環(huán)原子。雜環(huán)基的實例包括，但不局限于，吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代、四氫吡喃基和硫嗎啉代(thiomorpholino)。在此所使用的作為基團或基團的一部分的術語“5或6員雜環(huán)基”是指含有至少一個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子的單環(huán)5或6員飽和烴環(huán)。這些雜環(huán)基的實例包括，但不局限于，吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代、四氫吡喃基和硫嗎啉代。術語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘原子。在此所使用的術語“任選取代的苯基”、“任選取代的苯基或芐基”、“任選取代的5或6員雜芳基”、“任選取代的9-10員稠合二環(huán)雜芳基”或“任選取代的5或6員雜環(huán)基”是指這樣的基團，其被1-3個選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基、苯基和5或6員雜芳基的基團所取代。在一個實施方案中，A是-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(R7)-CH2-、-CH2-N(R7)-或-CH(NR8R9)-。在另一個實施方案中，A是-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-CH2-N(R7)-、-CH(NR8R9)-或-C(＝NR10)-。在另一個實施方案中，A是-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-CH2-NR7-或-CH(NR8R9)-。A的代表性實例包括-C(O)-和-N(R7)-CH2-。在一個優(yōu)選的實施方案中，A為-N(R7)-CH2-。R2的代表性實例是氫。R3的代表性實例包括氫和C1-4烷基，特別是氫和甲基。在一個實施方案中，R4是羥基或C1-6烷氧基，特別是羥基或甲氧基。在一個優(yōu)選的實施方案中，R4是羥基。在另一個實施方案中，R5是羥基?；蛘?，R4和R5與介于其間的原子一起形成具有下列結構的環(huán)狀基團其中Y是選自-O-和-N(R13)-的二價基團。R6的代表性實例是氫。R7的代表性實例是C1-6烷基，例如C1-4烷基，特別是甲基。R11的代表性實例包括具有下列結構的雜環(huán)基其中所述的雜環(huán)基在6或7位與如上所定義的X基團連接，并且雜環(huán)基具有下列結構其中W是-C(R31)-，以及R31和R19連接在一起形成二價基團-(CH2)t-，并且所述的雜環(huán)基在(ii)或(iii)位與如上所定義的X基團連接。在一個優(yōu)選的實施方案中，R11為具有下列結構的雜環(huán)基R13的代表性實例是氫。在一個實施方案中，R18是-C(O)OR29、-C(O)NHR29、-C(O)CH2NO2或-C(O)CH2SO2R7。R18的代表性實例是-C(O)OR29。在一個優(yōu)選的實施方案中，R18是-C(O)OR29，其中R29是氫。R19的代表性實例包括C1-4烷基，特別是乙基和C3-7環(huán)烷基，特別是環(huán)丙基。在一個實施方案中，R20是鹵素，特別是氯或氟，或甲氧基。在一個實施方案中，R30是氫或C1-4烷基。R30的代表性實例是氫或甲基。R31的代表性實例是氫，或R31和R19連接在一起形成二價基團-(CH2)t-。X的代表性實例是-U(CH2)vB(CH2)vD-、-U(CH2)vB(CH2)vD(CH2)vE-、-U(CH2)vB-R33-或U(CH2)vB(CH2)vD-R33-。U、B、D和E的代表性實例包括二價基團-N(R30)-、-O-、S(O)z-、-N(R30)C(O)-和-C(O)N(R30)-。R33的代表性實例是C1-8烷基或C2-6炔基。在一個優(yōu)選的實施方案中，R33是丙基。d的代表性實例是1-4，例如2-4。d的特別優(yōu)選實例是2。v的代表性實例是1-4，例如2或3。特別優(yōu)選的實例是當每個v獨立地是2時。在一個實施方案中，X是-U(CH2)vB(CH2)vD-或-U(CH2)vB-R33-，其中U是-O-，B是-O-，和D是-N-。特別優(yōu)選的X基團是O(CH2)2O(CH2)2N-和-O(CH2)2O-(CH2)3-。在一個實施方案中，j是0-2。j的代表性實例是0或1。t的代表性實例是3。z的代表性實例是0。本發(fā)明的特別優(yōu)選的化合物是4”-O-(3-{4-[3-(3-乙氧基羰基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-基}-丙?；?-阿奇霉素，4”-O-(3-{4-[3-(3-乙氧基羰基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙基]-哌嗪-1-基}-丙?；?-阿奇霉素，4”-O-(3-{4-[3-(3-乙氧基羰基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-基}-丙酰基)-6-O-甲基-紅霉素A，4”-O-(3-{4-[3-(3-乙氧基羰基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-基}-丙酰基)-11-O-甲基-阿奇霉素，4”-O-(3-{4-[3-(3-乙氧基羰基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙基]-哌嗪-1-基}-丙?；?-11-O-甲基-阿奇霉素，4”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?-羅紅霉素，4”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?-6-O-甲基-紅霉素A，4”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?-阿奇霉素，4”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酰基)-11-O-甲基-阿奇霉素，4”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酰基)-阿奇霉素，4”-O-(2-{3-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氧基)-乙氧基]-丙?；被鶀-乙?；?-阿奇霉素11，12-環(huán)狀碳酸酯，4”-O-(2-{3-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-丙?；被鶀-乙?；?-阿奇霉素11，12-環(huán)狀碳酸酯，4”-O-(2-{3-[2-(3-羧基-6-氟-1-環(huán)丙基-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-7-基氨基)-乙氧基]-丙酰基氨基}-乙?；?-阿奇霉素11，12-環(huán)狀碳酸酯，4”-O-[2-(3-{2-[2-(3-羧基-6-氟-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-7-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；被?-乙?；鵠-阿奇霉素11，12-環(huán)狀碳酸酯，4”-O-[2-(3-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；被?-乙?；鵠-阿奇霉素11，12-環(huán)狀碳酸酯，4”-O-[2-(3-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；被?-乙?；鵠-阿奇霉素，4”-O-{2-[3-({2-[3-(6-乙氧基羰基-7-氧代-2，3-二氫-1H，7H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-9-基)-丙-2-炔基氨基]-乙基}-丙基-氨基)-丙酰基氨基]-乙?；鶀-阿奇霉素，4”-O-{2-[3-({2-[3-(6-乙氧基羰基-7-氧代-2，3-二氫-1H，7H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-9-基)-丙基氨基]-乙基}-丙基-氨基)-丙?；被鵠-乙?；鶀-阿奇霉素，4”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?-9(E)-乙氧基亞氨基-紅霉素A，4”-O-[3-(2-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基)-丙酰基]-6-O-甲基-紅霉素A，4”-O-[3-(2-{2-[2-(3-羧基-6-氟-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-7-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基)-丙?；鵠-6-O-甲基-紅霉素A，4”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙基氨基}-丙?；?-6-O-甲基-紅霉素A，4”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-6-氟-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-7-基氨基)-乙氧基]-乙基氨基}-丙?；?-6-O-甲基-紅霉素A，4”-O-(3-{2-[2-(10-羧基-9-氧代-3，4-二氫-2H，9H-1-氧雜-4a-氮雜-菲-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?-阿奇霉素，11-O-甲基-4”-O-(3-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙-2-炔氧基]-乙基氨基}-丙?；?-阿奇霉素，11-O-甲基-4”-O-(3-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙基氨基}-丙?；?-阿奇霉素，和4”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-6-氟-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-7-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?-阿奇霉素A，或其藥學上可接受的衍生物。進一步特別優(yōu)選的本發(fā)明的化合物為4”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?-6-O-甲基-紅霉素A11，12-環(huán)狀氨基甲酸酯，4”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-6-氟-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-7-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?-6-O-甲基-紅霉素A，4”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?-阿奇霉素，4”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-6-氟-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-7-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?-阿奇霉素，4”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?-阿奇霉素，4”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-異丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酰基)-阿奇霉素，4”-O-(3-{2-[2-(6-羧基-7-氧代-2，3-二氫-1H，7H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-9-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酰基)-阿奇霉素，4”-O-(3-{2-[2-(6-羧基-7-氧代-2，3-二氫-1H，7H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-9-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?-6-O-甲基-紅霉素A，4”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酰基)-6-O-丙基-紅霉素A，4”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-7-基氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?-阿奇霉素，4”-O-(3-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙-2-炔氧基]-乙基氨基}-丙?；?-6-O-甲基-紅霉素A，4”-O-(3-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙基氨基}-丙?；?-6-O-甲基-紅霉素A，4”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-7-基氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?-6-O-甲基-紅霉素A，4”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-7-基氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?-9-乙基肟基-6-O-甲基-紅霉素A，4”-O-[3-(2-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基)-丙?；鵠-9-(1-異丙氧基-環(huán)己基)肟基-紅霉素A，4”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酰基)-9-(1-異丙氧基-環(huán)己基)肟基-紅霉素A，4”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-7-基氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?-9-(1-異丙氧基-環(huán)己基)肟基-紅霉素A，4”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?-9-肟紅霉素A，4”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-7-基氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?-9-肟紅霉素A，4”-O-[3-(2-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基)-丙?；鵠-9-肟紅霉素A，4”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-1-環(huán)丙基-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?-阿奇霉素，4”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-1-環(huán)丙基-7-二甲基氨基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酰基)阿奇霉素，4″-O-(3-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙氧基}-丙?；?-阿奇霉素，4″-O-(3-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙氧基}-丙?；?-6-O-甲基紅霉素A，9-乙基肟基-4″-O-(3-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙氧基}-丙?；?-紅霉素A，4″-O-(3-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙氧基}-丙酰基)-6-O-甲基-8a-氮雜-8a-高紅霉素(homoerythromycin)A，4″-O-(3-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙氧基}-丙?；?-羅紅霉素，“-O-(3-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?-阿奇霉素，4″-O-(3-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙氧基}-丙?；?-6-O-甲基-11-脫氧-11-(R)-甲基氨基-紅霉素A11，12-氨基甲酸酯，4″-O-(3-{2-[3-(3-羧基-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙氧基}-丙?；?-阿奇霉素，4″-O-(3-{2-[3-(3-羧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙氧基}-丙?；?-阿奇霉素，4″-O-(3-{2-[3-(3-羧基-4-氧代-1-丙基-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙氧基}-丙酰基)-阿奇霉素，“-O-[3-(2-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基)-丙?；鵠-阿奇霉素，“-O-[3-(2-{2-[2-(3-羧基-6-氟-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-7-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基)-丙?；鵠-阿奇霉素，4“-O-(3-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙基氨基}-丙?；?-阿奇霉素，4“-O-(3-{2-[2-(3-羧基-6-氟-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-7-基氨基)-乙氧基]-乙基氨基}-丙?；?-阿奇霉素，“-O-[3-(2-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙-2-炔氧基]-乙氧基}-乙基氨基)-丙酰基]-阿奇霉素，“-O-[3-(2-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基)-丙?；鵠-6-O-甲基紅霉素A，4“-O-(3-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酰基)-6-O-甲基-8a-氮雜-8a-高紅霉素A，4“-O-[3-(2-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基)-丙?；鵠-阿奇霉素，4“-O-[3-(2-{[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙基]-甲基-氨基}-乙氧基)-丙?；鵠-阿奇霉素，4“-O-(3-{2-[2-(3-羧基-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酰基)-阿奇霉素，4“-O-(3-{2-[2-(3-羧基-7-氯-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酰基)-阿奇霉素，4“-O-(3-{2-[2-(3-羧基-7-氯-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?-阿奇霉素，4″-O-{[6-({2-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]乙基}硫基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸]丙?；鶀-6-O-甲基紅霉素A，4″-O-{[6-({2-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]乙基}硫基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸]丙酰基}-阿奇霉素，4”-O-{[6-({2-[(2-氨基乙基)氧基]乙基}氧基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸]丙?；鶀-6-O-甲基紅霉素A，4”-O-{[6-({2-[(2-氨基乙基)氧基]乙基}氧基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸]丙?；鶀-O-(9E)-甲氧基甲基肟基紅霉素A，4”-O-{[6-({2-[(2-氨基乙基)氧基]乙基}氧基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸]丙酰基}-O-(9E)-肟基紅霉素A，4”-O-{[1-乙基-6-(3-{[2-氨基乙基]氧基}丙基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸]]丙酰基}-O-(9E)-肟基紅霉素A，4”-O-{[1-乙基-6-(3-{[2-(甲基氨基)乙基]氧基}丙基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸]]丙?；鶀-O-(9E)-肟基紅霉素A，和4”-O-{[6-({2-[(2-氨基乙基)氧基]乙基}氧基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸]丙酰基}-6-O-甲基紅霉素A，或其藥學上可接受的衍生物。本發(fā)明的化合物還對大量臨床致病微生物表現(xiàn)出廣譜抗微生物的活性，特別是抗菌活性。使用標準微量滴定肉湯(broth)連續(xù)稀釋測試，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出有用水平的抗大量致病微生物的活性。特別地，本發(fā)明的化合物具有抗金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌(Streptopococcuspneumoniae)、粘膜炎莫拉菌(Moraxellacatarrhalis)、化膿鏈球菌、流感嗜血桿菌、糞腸球菌(Enterococcusfaecalis)、肺炎衣原體(Chlamydiapneumoniae)、肺炎枝原體和嗜肺性軍團桿菌的菌株的活性。本發(fā)明的化合物還對抗性株例如紅霉素抗性株是活性的。特別地，本發(fā)明的化合物具有抗肺炎鏈球菌、化膿鏈球菌和金黃色葡萄球菌的紅霉素抗性株的活性。因此，本發(fā)明的化合物可用于治療人和動物中的由致病微生物特別是細菌所引起的各種疾病。應當理解，所述的治療包括急性治療或預防以及對已有癥狀的減輕。因此，根據本發(fā)明的另一方面，我們提供了用于治療的式(I)的化合物或其藥學上可接受的衍生物。根據本發(fā)明的另一方面，我們提供式(I)的化合物或其藥學上可接受的衍生物，其用于治療或預防人或動物患者中全身(systemic)或局部微生物感染(microbialinfection)。根據本發(fā)明的另一方面，我們提供式(I)的化合物或其藥學上可接受的衍生物在制備用于治療或預防人體或動物體中全身或局部微生物感染的藥物中的用途。根據本發(fā)明的另一方面，我們提供治療人或非人動物體以抵抗微生物感染的方法，所述方法包括給藥需要這種治療的主體有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的衍生物。雖然在治療上使用的本發(fā)明的化合物可以以原化學品的形式給予，但是優(yōu)選本發(fā)明的化合物以藥物制劑中的活性成分的形式存在，例如考慮到指定的給藥途徑和標準的藥學慣例，選擇將試劑與合適的藥物賦形劑、稀釋劑或載體混合在一起。因此，一方面，本發(fā)明提供包含至少一種本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的衍生物以及藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑和/或載體的藥物組合物或制劑。所述的賦形劑、稀釋劑和/或載體必須是″可接受的″，在一定程度上與制劑的其它成分是可配伍的并且必須對其接受者是無毒害作用的。在另一方面中，本發(fā)明提供了包含作為活性成分的至少一種本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的衍生物以及藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑和/或載體的藥物組合物，其用于治療，特別是用于治療患有易受抗微生物化合物改善的病癥的人或動物患者。在另一方面中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含治療有效量的本發(fā)明的化合物和藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑和/或載體(包括其組合)。此外，本發(fā)明提供制備藥物組合物的方法，該方法包括將本發(fā)明的至少一種化合物或其藥學上可接受的衍生物與藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑和/或載體一起混合。本發(fā)明的化合物可以配制成任何方便人或獸醫(yī)學使用的給藥形式，因此，本發(fā)明包括藥物組合物，其包含適合于在人或獸醫(yī)學中使用的本發(fā)明的化合物。這些組合物可以借助于一種或多種合適的賦形劑、稀釋劑和/或載體以常規(guī)方式存在。在治療中使用的可接受的賦形劑、稀釋劑和載體是藥學領域中公知的，例如，描述在Remington’sPharmaceuticalSciences，MackPublishingCo.(A.R.Gennaroedit.1985)中。藥用賦形劑、稀釋劑和/或載體的選擇可以根據指定的給藥途徑和標準的藥學慣例進行選擇。除賦形劑、稀釋劑和/或載體外，所述的藥物組合物可以包含任何合適的一種或多種的粘合劑、潤滑劑、助懸劑、包衣劑、增溶劑。防腐劑、穩(wěn)定劑、染料以及甚至調味劑可以存在于本發(fā)明的藥物組合物中。防腐劑的實例包括苯甲酸鈉、山梨酸和對-羥基苯甲酸的酯。還可以使用抗氧化劑和助懸劑。對于某些實施方案，本發(fā)明的藥劑還可以與環(huán)糊精一起組合(combination)使用。已知環(huán)糊精與藥物分子一起形成包合物(inclusion)和非包合物絡合物。藥物-環(huán)糊精絡合物的形成可以改變藥物分子的溶解度、溶出度、生物利用度和/或穩(wěn)定性。藥物-環(huán)糊精絡合物通?？捎糜诖蠖鄶?shù)劑型和給藥途徑。作為一種替代，與藥物直接絡合，所述的環(huán)糊精可以用作輔助添加劑，例如作為載體、稀釋劑或增溶劑。α-、β-和γ-環(huán)糊精是最通常使用的，合適的實例描述在WO91/11172、WO94/02518和WO98/55148中。本發(fā)明的化合物可以用已知研磨方法研磨，例如濕研磨以獲得適合于制片和其它制劑類型的粒度。本發(fā)明化合物的精細粉碎的(納米顆粒)制劑可以通過本領域已知的方法制備，例如參見國際專利申請?zhí)朩O02/00196(SmithKlineBeecham)。給藥(遞送)途徑包括，但不局限于下列的一種或多種口服給藥(例如作為片劑、膠囊或作為攝食液(ingestablesolution))，局部給藥，粘膜給藥(例如作為鼻腔噴霧劑或吸入用氣霧劑)，鼻內給藥，腸胃外給藥(例如通過可注射形式)，胃腸道給藥，脊柱內給藥，腹膜內給藥，肌內給藥，靜脈內給藥，子宮內給藥，眼內給藥，皮內給藥，顱內給藥，氣管內給藥，陰道內給藥，腦室內給藥，大腦內給藥，皮下給藥，眼部給藥(ophthalmic)(包括玻璃體內或結膜下(intracameral)給藥)，經皮給藥，直腸給藥，口腔給藥，硬膜外給藥和舌下給藥。取決于不同的遞藥系統(tǒng)，可能存在不同的組合物/制劑需求。例如，本發(fā)明的藥物組合物可以配制成使用微泵或通過粘膜途徑給藥，例如，作為鼻腔噴霧劑或吸入用氣霧劑或攝食液，或腸胃外給藥，其中組合物配制成可注射形式給藥，例如，靜脈內、肌內或皮下途徑給藥?；蛘撸龅闹苿┛梢栽O計成通過兩種途徑給藥。如果所述的藥劑通過胃腸道粘膜經粘膜給藥，那么它在通過胃腸道的過程中應保持穩(wěn)定；例如，它應該抗蛋白酶解降解，在酸性pH下是穩(wěn)定的，并且抗膽汁的去垢作用(detergenteffects)。如果合適的話，所述的藥物組合物可以通過吸入給藥，以栓劑或陰道栓劑的形式，以洗液、溶液、乳劑、軟膏劑或撲粉的形式、通過使用皮膚貼片局部給藥，以含賦形劑如淀粉或乳糖的片劑形式，或以膠囊或胚珠單獨或與賦形劑的混合物的形式口服給藥，或以含有調味劑或著色劑的酏劑、溶液或懸浮液的形式給藥，或它們可以腸胃外注射，例如靜脈內注射、肌內注射或皮下注射。對于腸胃外給藥，該組合物可最好以無菌水溶液的形式使用，其可以含有其它物質，例如足夠的鹽或單糖以制備與血等滲的溶液。對于口腔或舌下給藥，該組合物可以以片劑或錠劑的形式給藥，其可以以常規(guī)方式配制。可以理解，不是所有化合物都需要通過相同的途徑給藥。同樣，如果該組合物包含不止一種活性組分，那么那些組分可以通過不同的途徑給藥。本發(fā)明的組合物包括那些特別是配制成用于腸胃外、口服、口腔、直腸、局部、植入(implant)、眼部、鼻內或泌尿生殖使用的形式的組合物。對于某些應用，可將本發(fā)明的藥劑進行全身遞藥(例如口服、口腔、舌下給藥)，更優(yōu)選口服給藥。因此，所述的藥劑優(yōu)選以適于口服給藥的形式存在。如果本發(fā)明的化合物以腸胃外給藥，那么這種給藥的實例包括下面的一種或多種靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內或皮下給藥該藥劑；和/或通過使用輸液(infusion)方法。對于腸胃外給藥，該化合物最好以無菌水溶液的形式使用，其可以含有其它物質，例如足夠的鹽或葡萄糖以制備與血等滲的溶液。如果必要的話，該水溶液應該是合適緩沖的(優(yōu)選pH為3-9)。在無菌條件下制備合適的腸胃外制劑容易通過本領域熟練技術人員公知的標準藥學技術實現(xiàn)。本發(fā)明的化合物可以配制成通過注射(例如通過靜脈內快速濃注(bolusinjection)或輸液或通過肌內、皮下或鞘內途徑)供人或獸醫(yī)學使用，并且可以在安瓿中或其它單位劑量容器，或在多劑量容器中以單位劑型存在，如果必要的話加入防腐劑。用于注射的組合物可以在油或水載體中以懸浮液、溶液或乳狀液的形式存在，并且可以含有配制制劑(formulatoryagents)如助懸劑、穩(wěn)定劑、增溶劑和/或分散劑?；蛘?，所述的活性成分可以以無菌粉劑的形式存在，在使用前與合適的載體如無菌無熱原的水重構(reconstitution)。本發(fā)明的化合物可以以片劑、膠囊、胚珠、酏劑、溶液或懸浮液的形式給藥(例如口服或局部)，其可以含有調味劑或著色劑，用于立即、延遲、緩釋、持續(xù)、脈沖或控制釋放給藥。本發(fā)明的化合物還可以以適于口服或口腔含化給藥(buccaladministration)的形式在人或獸醫(yī)中使用，例如為溶液、凝膠劑、糖漿劑、口洗劑或懸浮液的形式，或為干燥粉末的形式，其在使用前用水或其它合適的載體重構，任選含有調味劑和著色劑。還可以使用固體組合物如片劑、膠囊、錠劑、軟錠劑、丸劑、大丸劑(boluses)、粉劑、糊劑、顆粒劑、彈丸(bullets)或預混合制劑。用于口服使用的固體和液體組合物可以根據本領域公知的方法制備。這些組合物還可以含有一種或多種為固體或液體形式的藥學上可接受的載體和賦形劑。所述的片劑可以含有賦形劑如微晶纖維素、乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸氫鈣和甘氨酸，崩解劑如淀粉(優(yōu)選玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和某些復合硅酸鹽，以及成粒粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。此外，可包括潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸、甘油基二十二烷酸酯和滑石。相似類型的固體組合物還可以在膠囊中用作填料。在這方面，優(yōu)選的賦形劑包括乳糖、淀粉、纖維素、乳糖(milksugar)或高分子量聚乙二醇。對于含水懸浮液和/或酏劑，所述的藥劑可以與各種甜味劑或調味劑、著色劑或染料混合，與乳化劑和/或助懸劑以及與稀釋劑如水、乙醇、丙二醇和甘油以及其組合相混合。本發(fā)明的化合物還可以在獸醫(yī)學中以液體獸用頓服藥，如活性成分與藥學上可接受的載體或賦形劑一起的溶液、懸浮液或分散體的形式口服給藥。例如，本發(fā)明的化合物還可以配制成栓劑，例如含有在人或獸醫(yī)學中使用的常規(guī)栓劑基質，或可配制成陰道栓劑，例如含有常規(guī)的陰道栓劑基質?？蓪⒈景l(fā)明的化合物配制成在人或獸醫(yī)學中以軟膏劑、乳劑、凝膠劑、水凝膠、洗液、溶液、洗發(fā)劑、粉劑(包括噴霧劑或撲粉)、陰道栓劑、棉塞、噴霧劑、浸洗液(dips)、氣霧劑、滴劑(例如眼睛、耳朵或鼻滴劑)或澆潑劑(pour-on)形式使用的局部給藥。對于皮膚的局部應用，可將本發(fā)明的藥劑配制成合適的軟膏劑，該軟膏劑含有懸浮或溶于例如含有一種或多種下列物質礦物油、液體石蠟、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水的混合物中的活性化合物?；蛘?，可將它配制成合適的洗液或乳劑，其懸浮或溶于例如含有一種或多種下列物質礦物油、脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚乙二醇、液體石蠟、聚山梨酯60、十六烷基酯蠟、鯨蠟硬脂醇(cetearylalcohol)、2-辛基十二烷醇、芐醇和水的混合物中。所述的化合物還可以皮膚或經皮給藥，例如，通過使用皮膚貼片。對于眼部使用，可將所述的化合物在等滲的、pH調節(jié)的無菌鹽水中配制成微粒化的懸浮液，或者，優(yōu)選在等滲的、pH調節(jié)的無菌鹽水中配制成溶液的形式，任選與防腐劑如苯扎氯銨混合。或者，它們可以在軟膏如凡士林中配制。如上所述，本發(fā)明的化合物可以通過鼻內或通過吸入給藥，并且方便地以干粉吸入劑或氣溶膠噴霧劑的形式給藥，從加壓容器、泵、噴霧器或霧化器中借助于合適的推進劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氫氟烷烴如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134AT″″)或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227EA)、二氧化碳或其它合適的氣體。在加壓氣霧劑的情形中，所述的劑量單位可以通過提供遞送計量量的閥來確定。所述的加壓容器、泵、噴霧器或霧化器可以含有活性化合物的溶液或懸浮液，例如使用乙醇和推進劑的混合物作為溶劑，其還可以含有潤滑劑，例如去水山梨糖醇三油酸酯?？梢詫⒃谖肫骰虼等肫髦惺褂玫哪z囊和藥筒(cartridges)(例如由明膠制備)配制成包含本發(fā)明化合物與適宜的粉末基質例如乳糖或淀粉的粉末的混合物。對于通過吸入局部給藥，可以通過霧化器遞送本發(fā)明的化合物以供人或獸醫(yī)使用。本發(fā)明的化合物還可與其它治療劑一起組合(combination)使用。因此，另一方面，本發(fā)明提供一種組合，其包括本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的衍生物以及其它的治療劑。當本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的衍生物與第二種對相同疾病狀況具有活性的治療劑聯(lián)合使用時，每種化合物的劑量可以不同于化合物單獨使用時的劑量。本領域熟練技術人員可以很容易地知道適宜的劑量。應當理解，在治療中需要使用的本發(fā)明化合物的數(shù)量將隨所治療疾病的性質和患者的年齡和病癥而變，并且將最終由主治醫(yī)師或獸醫(yī)確定。例如，視情況而定，本發(fā)明的化合物可以與其它活性成分如皮質類固醇或抗真菌劑一起用于局部給藥。上面所指的組合可以方便地以藥物制劑的形式存在，因此，包含如上所定義的組合以及藥學上可接受的載體或賦形劑的藥物制劑構成本發(fā)明的另一方面。這些組合的單個組分可以依次或同時在分開的藥物制劑或組合的藥物制劑中通過任何方便的途徑給藥。當依次給藥時，本發(fā)明的化合物或第二種治療劑都可以首先給藥。當同時給藥時，該組合可以在相同或不同的藥物組合物中給藥。當在相同的制劑中混合時，應當理解，兩種化合物必須是穩(wěn)定的并且彼此之間以及與制劑的其它組分之間是可配伍的。當分開配制時，它們可以以任何方便的制劑，方便地以在本領域中已知的這些化合物的劑型提供。該組合物可以含有0.01-99％的活性物質。例如，對于局部給藥，該組合物通常含有0.01-10％，更優(yōu)選0.01-1％的活性物質。典型地，醫(yī)生可以確定對具體患者的最合適的實際劑量。任何特定個體的具體劑量水平和給藥次數(shù)可以變化，并取決于各種因素包括所使用的具體化合物的活性、該化合物的代謝穩(wěn)定性和作用持續(xù)時間、患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥方式和次數(shù)、排泄速度、藥物聯(lián)用、具體病癥的嚴重程度以及患者經歷的治療。對于口服和腸胃外給藥于人，所述藥劑的日劑量水平可為一次或分次劑量。對于全身給藥，成年人治療所使用的日劑量在2-100mg/kg體重的范圍內，優(yōu)選在5-60mg/kg體重的范圍內，其可以以1-4次日劑量給藥，例如，取決于給藥途徑和患者的病癥。當所述的組合物包含劑量單位時，每一單位優(yōu)選含有200mg-1g的活性成分。治療的持續(xù)時間將由響應的速率而不是任意的天數(shù)決定。通式(I)的化合物及其鹽可以通過以下所列的一般方法制備，所述的方法構成本發(fā)明的另一方面。在下面的描述中，除非另有說明，基團R1-R33、A、B、D、E、X、Y、U、W、a、b、d、e、f、g、h、i、j、k、m、n、p、q、r、s、t、v和z具有式(I)化合物所定義的含義?；鶊FXaR11a是如式(I)所定義的XR11或是可轉化為XR11的基團。如果在如下所述的反應過程中需要保護基，那么典型地發(fā)生基團XaR11a轉化為XR11基團。對于這些方法的全面論述，其中這些基團可被保護以及將所得被保護的衍生物裂解的方法，例如在T.W.GreeneandP.G.MWutsinProtectiveGroupsinOrganicSynthesis2nded.，JohnWiley&Son，Inc1991andbyP.J.KocienskiinProtectingGroups，GeorgThiemeVerlag1994中給出，其在此引入作為參考。合適的氨基保護基的實例包括?；捅Ｗo基(例如甲酰基、三氟乙?；鸵阴；?，芳香族氨酯基(urethane)型保護基(例如芐氧基羰基(Cbz)和取代的Cbz，以及9-芴基甲氧基羰基(Fmoc))，脂肪族氨酯基型保護基(例如叔丁氧基羰基(Boc)、異丙氧基羰基和環(huán)己氧基羰基)以及烷基型保護基(例如芐基、三苯甲基和氯代三苯甲基)。例如，合適的氧保護基的實例可以包括烷基甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基；烷基醚例如四氫吡喃基或叔丁基；或酯如乙酸酯。羥基例如可以通過乙酸酐、苯甲酸酐或三烷基氯硅烷(trialkylsilylchloride)在非質子溶劑中反應來進行保護。非質子溶劑的實例是二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃等。其中d是1-5的整數(shù)的式(I)化合物可以這樣制備得到使其中R2是羥基保護基的式(II)的4”羥基化合物與合適活化并保護的羧酸(III)的衍生物反應，接著如果必要的話，隨后除去羥基保護基R2，接著將XaR11a轉化為XR11基團。HOC(O)(CH2)dXaR11a(II)(III)羧基的合適活化的衍生物包括相應的酰鹵、混合酸酐或活化的酯如硫酯。該反應優(yōu)選在合適的非質子溶劑如鹵代烴(如二氯甲烷)或N，N-二甲基甲酰胺中，任選在有機叔堿如二甲基氨基吡啶或三乙胺存在下，或在無機堿(如氫氧化鈉)存在下，并在0°-120℃的溫度下進行。式(II)和(III)化合物也可在碳化二亞胺如二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)存在下進行反應。在本發(fā)明的另一個實施方案中，其中d是1-5的整數(shù)，并且U是-N(R30)-的式(I)化合物，可以通過使其中d是1-5的整數(shù)，并且L是合適的離去基團的式(V)化合物，與其中U是-N(R30)-的XaR11a(IV)反應制備得到。該反應優(yōu)選在溶劑如鹵代烴(例如二氯甲烷)、醚(例如四氫呋喃或二甲氧基乙烷)、乙腈或乙酸乙酯等、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基-吡咯烷酮中以及在堿存在下進行，接著，如果需要的話，除去羥基保護基R2，然后將XaR11a基團轉化為XR11?？梢允褂玫膲A的實例包括有機堿如二異丙基乙基胺、三乙胺和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯，以及無機堿如氫氧化鉀、氫氧化銫、四烷基氫氧化銨、氫化鈉、氫化鉀等。此反應的合適離去基團包括鹵化物(例如氯化物、溴化物或碘化物)和磺酰氧基(例如甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基)。式(V)化合物可以通過使式(II)化合物，其中R2是羥基保護基，與合適活化的羧酸HOC(O)(CH2)dL(VI)的衍生物，其中L是如上所定義的合適的離去基團反應進行制備。羧基的合適活化的衍生物是如上定義羧酸(III)的那些。該反應使用如上所述的式(II)化合物與羧酸(III)反應的條件進行。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，其中d為2，并且U是-N(R30)-的式(I)化合物，可以通過使其中R2是任選的羥基保護基的式(VII)化合物與式XaR11a(IV)化合物進行Michael反應來制備，該反應合適地在溶劑如二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、1-甲基-吡咯烷酮、鹵代烴(如二氯甲烷)、醚(例如四氫呋喃或二甲氧基乙烷)、乙腈或醇(例如甲醇或異丙醇)等中，并在堿存在下進行，接著，如果需要的話，除去羥基保護基R2，然后將XaR11a基團轉化為XR11。其中L是合適的離去基團如氯、氟或溴，以及R31和R19連接在一起形成二價基團-O(CH2)2-、-(CH2)t-、-NR7(CH2)a-、-OCH2NR7-、-SCH2NR7-、-CH2NR7CH2-、-CH2OCH2-、-CH2SCH2-或-(CH2)aNR7-的式R11aL(VIII)化合物是已知的化合物或者它們可以通過類似于本領域已知的那些方法制備。因此，它們可以根據US2002/0025959A1中所述的方法制備。式(III)的化合物，其中X是-U(CH2)vB(CH2)vD-、-U(CH2)vB-R33-，或X選自下列的基團可以通過使其中X具有上面所定義含義的XaR11a(V)與其中R34為羧基保護基的R34OC(O)CH＝CH2(VII)進行反應，接著除去R34來制備。合適的R34羧基保護基包括叔丁基、烯丙基或芐基。式(III)化合物也可通過使XaR11a(V)與丙烯腈反應，接著將該腈水解成酸制備得到。式(IV)化合物，其中X是-U(CH2)vB(CH2)vD-，其中D是-N(R30)-、-O-或-S-，或其中X是-U(CH2)vB(CH2)vD(CH2)vE-，其中E是-N(R30)-、-O-或-S-，或X選自下列的基團可以通過使其中L是合適的離去基團如氯、氟或溴的式R11aL(VIII)化合物與其中D是-N(R30)-、-O-或-S-的式-U(CH2)vB(CH2)D-(IX)化合物，或與其中E是-N(R30)-、-O-或-S-的式-U(CH2)vB(CH2)vD(CH2)vE-(X)化合物，或與哌嗪，或與咪唑烷(imidazolidin)，或與1H-八氫-吡咯并[3，4-b]吡啶反應來制備。其中L是合適的離去基團如氯、氟或溴，以及R32和R19連接在一起形成選自-S(CH2)b-、-N(R7)(CH2)b-或-O(CH2)b-的二價基團的式R11aL(VIII)化合物是已知的化合物，或者它們可以通過類似于本領域已知的那些方法制備。因此，它們可以根據Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.330，63(1997)中所述的方法制備。式(I)化合物可以轉化為式(I)的其它化合物。因此，其中B是-S(O)z-和z是1或2的式(I)化合物可以通過氧化其中z是0的相應的式(I)化合物進行制備。該氧化優(yōu)選使用過酸例如過苯甲酸進行，接著用膦如三苯基膦處理。該反應合適地在有機溶劑如二氯甲烷中進行。其中U或B是-N(R30)-和R30是C1-4烷基的式(I)化合物可以由其中R30是氫的化合物通過還原烷基化反應來制備。其中A是-C(O)NH-或-NHC(O)-，R4或R5是羥基，R3是氫以及R6是氫的式(II)化合物是已知的化合物，或者它們可以通過類似于本領域已知的那些方法制備。因此，它們可以根據EP507595和EP503932中所述的方法制備。其中A是-C(O)NH-或-NHC(O)-，R4或R5是羥基，并且R3是C1-4烷基或任選被9-10員稠合二環(huán)雜芳基取代的C3-6鏈烯基，以及R6是氫的式(II)化合物是已知的化合物或它們可以通過類似于本領域已知的那些方法制備。因此，它們可以根據WO9951616和WO0063223中所述的方法制備。式(II)化合物，其中A是-C(O)NH-，R4和R5與介于其間的原子一起形成具有下列結構的環(huán)狀基團R3是C1-4烷基或任選被9-10員稠合二環(huán)雜芳基取代的C3-6鏈烯基，以及R6是氫，是已知的化合物，或者它們可以通過類似于本領域已知的那些方法制備。因此，它們可以根據US6262030中所述的方法制備。式(II)化合物，其中A是-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(R7)-CH2-、-CH2-N(R7)-或-CH(NR8R9)-，R4或R5是羥基，或R4和R5與介于其間的原子一起形成具有下列結構的環(huán)狀基團其中Y是選自-O-和-N(R13)-的二價基團，并且R3是C1-4烷基或任選被9-10員稠合二環(huán)雜芳基取代的C3-6鏈烯基，是已知的化合物，或者它們可以通過類似于本領域已知的那些方法制備。因此，它們可以根據EP307177、EP248279、WO0078773、WO9742204中所述的方法制備。式(II)化合物，其中A是-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(CH3)-CH2-或-CH2-N(CH3)-，R4或R5是羥基，或R4和R5與介于其間的原子一起形成具有下列結構的環(huán)狀基團以及R6是氫，是已知的化合物，或者它們可以通過類似于本領域已知的那些方法制備。因此，它們可以根據EP508699和J.Chem.Res.Synop(1988pages152-153)，USPatent6262030中所述的方法制備。式(II)化合物，其中A是-C(＝NR10)-，R4或R5是羥基，或R4和R5與介于其間的原子一起形成具有下列結構的環(huán)狀基團以及R6是氫，是已知的化合物，或者它們可以通過類似于本領域已知的那些方法制備。因此，它們可以根據EP284203中所述的方法制備。式(II)化合物，其中A是-C(O)-，R4和R5與介于其間的原子一起形成具有下列結構的環(huán)狀基團R6是氫以及R3是C1-4烷基，可以通過將其中R35是羥基保護基的式(XI)化合物進行脫羧，接著，如果需要的話，除去保護基R2或R35來制備。該脫羧反應可在鋰鹽如氯化鋰存在下，優(yōu)選在有機溶劑如二甲亞砜中進行。式(II)化合物，其中A是-C(O)-，R4和R5與介于其間的原子一起形成具有下列結構的環(huán)狀基團以及R3是C1-4烷基，可以根據WO02/50091和WO02/50092中所述的方法制備。在本文中使用以下縮寫DBU1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯，DCM二氯甲烷，DMAP4-二甲基氨基吡啶，DMFN，N-二甲基甲酰胺，DMSO二甲亞砜，EDC.HCl1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，EtOAc乙酸乙酯，KO-t-Bu叔丁醇鉀，MeOH甲醇，TEA三乙胺和THF四氫呋喃，MIBK甲基異丁基酮包含在本申請中的所有參考文獻在此整個引入作為參考。為了更充分地理解本發(fā)明，下列實施例僅以示范性方式給出。實施例2′-O-乙酰基-6-O甲基-紅霉素A可通過W.R.Bakeretal.inJ.Org.Chem.1988，53，2340中所述的方法制備，2′-O-乙?；?阿奇霉素和2′-O-乙酰基-阿奇霉素-11，12-碳酸酯可通過S.Djokicetal.inJ.Chem.Res.(S)1988，152中所述的方法制備，并且11-O-甲基-阿奇霉素可通過G.Kobreheletal.inJ.Antibiotics1992，45，527-532中所述的方法制備。9(E)-乙氧基亞氨基-紅霉素A可通過EP1167375中所述的方法制備。6-O-乙基紅霉素A、6-O-丙基紅霉素A和9-(1-異丙氧基-環(huán)己基)肟基-紅霉素A可通過US專利4,990,602和Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，815-819中所述的方法制備。6-O-甲基-8a-氮雜-8a-高紅霉素A可通過US專利6,110,965中所述的方法制備。8，9-脫水-9-脫氧-紅霉素A6，9-環(huán)醚可通過Experientia1971，27，362中所述的方法制備。2′-O-乙?；?O-(9E)-乙酰基肟基紅霉素A可通過WO2004/039822中所述的方法制備。4”-O-丙烯?；?阿奇霉素可通過WO03/042228中所述的方法制備。7-[2-(2-羧基-乙氧基)-乙基氨基]-6-氟-1-環(huán)丙基-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸可根據WO2004/101585中所述的方法制備。1-環(huán)丙基-6-碘-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯、7-氯-1-異丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸和7-氯-1-叔丁基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸可根據J.Med.Chem.，1995，38，973中所述的方法制備。1-乙基-6-碘-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯可根據Aust.J.Chem.，1973，26，907中所述的方法制備。1-乙基-6-羥基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯可根據GB1433774中所述的方法制備。中間體17-{2-[2-(2-羧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基氨基}-1，2，3，6-四氫-6-氧代-[1，3]-嗪并(oxazino)-[3，2a]-喹啉-5-羧酸a)3-(2，4-二氯苯基)-3-氧代-丙酸乙酯中間體1a的合成是由2，4-二氯乙酰苯、碳酸二乙酯(25當量)和NaH(2當量)開始，通過標準方法在80℃進行60分鐘完成的。MS(ES+)m/z[MH]+＝262b)2-[雙(甲硫基)亞甲基]-3-(2，4-二氯苯基)-3-氧代-丙酸乙酯攪拌下在-10℃，向中間體1a(15，7g)和Cs2CO3(2.5當量)在THF(230mL)中的混合物中加入CS2(4.6當量)。5分鐘后，一次性加入CH3I(2.5當量)，接著將反應在室溫下攪拌過夜。反應用乙醚(50mL)稀釋，接著過濾。濾液在真空中進行濃縮。MS(ES+)m/z[MH]+＝366c)7-氯-1，2，3，6-四氫-6-氧代-[1，3]嗪并[3，2a]喹啉-5-羧酸乙酯將中間體1b(18,08g)、3-氨基-1-丙醇(1.2當量)和K2CO3(2.4當量)在二烷(500mL)中的混合物在室溫下攪拌1小時，接著回流過夜。將反應混合物過濾，并將濾液在減壓下濃縮至干。粗產物由MeOH中析出，得到標題化合物(2.6g)。MS(ES+)m/z[MH]+＝308d)7-氯-1，2，3，6-四氫-6-氧代-[1，3]嗪并[3，2a]喹啉-5-羧酸向中間體1c(1.4g)在THF(15mL)中的溶液中加入NaOH(4.6當量)在水(15mL)中的溶液，接著將反應混合物在80℃攪拌過夜。蒸除THF，加入HCl(0.6M)，使pH值達到約4，接著用3×10mLDCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4干燥，過濾，在減壓下蒸除DCM，得到標題化合物(1.16g)。MS(ES+)m/z[MH]+＝280e)7-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基氨基]-1，2，3，6-四氫-6-氧代-[1，3]嗪并[3，2a]-喹啉-5-羧酸將中間體1d(1g)稀釋在5mL甲基-吡咯烷酮中，加入1.8mL(5當量)的2-(2-氨基乙氧基)乙醇，接著在110℃攪拌24小時。向反應混合物中加入EtOAc，將pH調節(jié)到6，接著用3×15mLH2O萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4干燥，過濾，在減壓下蒸除EtOAc，得到標題化合物(600mg)。MS(ES+)m/z[MH]+＝349f)7-{2-[2-(2-羧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基氨基}-1，2，3，6-四氫-6-氧代-[1，3]-嗪并-[3，2a]-喹啉-5-羧酸將中間體1e(600mg)稀釋在7.4mL的C3H3N中，加入0.515mL的DBU，接著將混合物在80℃攪拌24小時。在減壓下蒸除C3H3N，將殘余物溶于EtOAc中，將pH調節(jié)到3，接著用3×15mLH2O萃取。在減壓下蒸除EtOAc，得到650mg氰基衍生物。將該氰基衍生物溶于40mL的H2O/H2SO4(2∶1)中，并于75℃攪拌24小時，得到標題化合物。MS(ES+)m/z[MH]+＝421中間體21-環(huán)丙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-(2-硝基乙酰基)將7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(1g，3,55mmol)和1，1-羰基二咪唑(2,88g，17,75mmol)在15mlCCl3中的混合物加熱回流一整夜。將混合物冷卻，接著在減壓下除去溶劑。向殘余物中加入少量乙醚，過濾收集所得固體，用乙醚洗滌，以定量收率得到咪唑酰胺(imidazolide)中間體。向NaH(0,26g，0,0108mol，60％油分散體(disperseoil))和硝基甲烷(0,58ml，0,0108mol)在20ml無水THF中的混合物中滴加咪唑酰胺中間體(0,9g，0,289mmol)在20ml無水THF中的溶液，接著加熱回流18小時。將混合物冷卻，緩慢加入20mlH2O，通過HCl中和，然后用CH2Cl2萃取。有機層用H2O和鹽水洗滌，通過無水Na2SO4干燥并蒸發(fā)。產物析出，過濾，得到0,4g標題化合物。(90,6％純化合物，根據LC-MS)。MS(ES+)m/z[MH]+＝325.1中間體31-環(huán)丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-(2-硝基乙酰基)將1-環(huán)丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(1g，3,38mmol)和1，1-羰基二咪唑(2,19g，13,54mmol)在15mlCCl3中的混合物加熱回流一整夜。將混合物冷卻，接著在減壓下除去溶劑。向殘余物中加入少量乙醚，過濾收集所得固體，用乙醚洗滌，以定量收率得到咪唑酰胺中間體。向NaH(0,28g，0,0116mol，60％油分散體)和硝基甲烷(0,62ml，0,01158mol)在20ml無水THF中的混合物中滴加咪唑酰胺中間體(1g，2,89mmol)在20ml無水THF中的溶液，接著加熱回流18小時。將混合物冷卻，緩慢加入20mlH2O，通過HCl中和，然后用CH2Cl2萃取。將有機層用H2O和鹽水洗滌，通過無水Na2SO4干燥并蒸發(fā)。析出產物，過濾，得到0,56g標題產物。(93,46％純化合物，根據LC-MS)。MS(ES+)m/z[MH]+＝339.1中間體47-[2-(2-氰基-乙氧基)-乙基氨基]-1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-(2-硝基乙?；?向中間體3(250mg)在DMSO(15mL)中的溶液中加入乙醇胺(0,425mL)，接著將反應混合物在90℃攪拌1,5小時。將混合物的pH值調節(jié)到4.5，析出產物。過濾后，得到190mg1-環(huán)丙基-6-氟-7-(2-羥基-乙基氨基)-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-(2-硝基乙酰基)。將1-環(huán)丙基-6-氟-7-(2-羥基-乙基氨基)-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-(2-硝基乙酰基)(180mg)在丙烯腈和DBU中的溶液在80℃在N2中攪拌5小時。在減壓下蒸除CH3CN，得到油狀標題產物。中間體56-[3-哌嗪-1-基)-丙基]-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯a)4-丙-2-炔基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯向脫氣的哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1,0g，5,37mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入Na2CO3(1,708g，16,11mmol)，接著將混合物攪拌20分鐘。將懸浮液加熱至50℃，接著加入3-溴-丙炔(0.9mL，8,055mmol)。蒸除溶劑，將殘余物用Et-Ac和水(2×50mL)萃取。將有機層用NaCl和NaHCO3(2×50mL)洗滌。將有機層經K2CO3干燥，在真空中蒸發(fā)，得到(0,70g)油狀的標題中間體。MS(ES+)m/z[MH]+＝225.1b)6-[3-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基]-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯將1-乙基-6-碘-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯(0,7g，3,125mmol)、碘化亞銅(I)(42,47mg，0,223mmol)和三乙胺(10,809mL，78,05mmol)懸浮在干燥乙腈(20mL)中。將該懸浮液加熱至50℃，接著鼓入N2。20分鐘后，加入二氯雙(三苯膦)鈀(II)(46,96mg，0,0669mmol)和中間體5a(0,7g3,125mmol)，接著將暗紅色懸浮液在50℃加熱3小時。蒸除溶劑，將殘余物用EtOAc和水(2×50mL)萃取。將有機層用NaCl和NaHCO3(2×50mL)洗滌，經K2CO3干燥，在真空中蒸發(fā)，得到(1,24g)油狀紅色標題產物。MS(ES+)m/z[MH]+＝468.3c)6-[3-哌嗪-1-基)-丙基]-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯向中間體5b(1,2g，2,57mmol)在DCM(1,2mL)中的溶液中加入CF3COOH(1,2mL)，接著將混合物在室溫下攪拌48小時。向反應混合物中加入水(pH＝1,2)，接著分層(pH＝9,6)。將有機層經K2CO3干燥，在真空中蒸發(fā)，得到(1,7g)油狀紅色的標題產物。MS(ES+)m/z[MH]+＝368.3中間體61-環(huán)丙基-6-氟-7-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基氨基]-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(A)和7-氯-1-環(huán)丙基-6-[2-(2-羥基-乙氫基)-乙基氨基]-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(B)向7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(10g，0,035mol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(pirolidone)(70mL)中的混合物中加入2-(2-氨基-乙氧基)-乙醇(18mL，0,18mol，5當量)，將反應混合物在110℃攪拌24小時。然后，用水(200mL)和CH2Cl2(60mL)稀釋，接著將pH調節(jié)到10。將水層用CH2Cl2(5×50mL)萃取，然后將pH調節(jié)到6,7。10分鐘后析出第一種產物。過濾，得到2,7g粗的7-氯-1-環(huán)丙基-6-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基氨基]-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(根據LC-MS，100％純的中間體6B)。過夜析出第二種產物。過濾，得到7,7g黃色產物(根據LC-MS，為1∶1比例的中間體6A和中間體6B的混合物)。中間體76-{2-[2-(2-羧基-乙氧基)乙氧基]乙基氨基}-1-環(huán)丙基-7-氯-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸將中間體6B(2g，5.45mmol)稀釋在25mL丙烯腈中，加入DBU(2.0mL)，接著在80℃下攪拌24小時。在減壓下蒸除丙烯腈，將殘余物溶于DCM中，將pH調節(jié)到3，接著用3×20mLH2O萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4干燥，過濾，在減壓下蒸除DCM，得到1.9g的6-{2-[2-(2-氰基-乙氧基)乙氧基]乙基氨基}-1-環(huán)丙基-7-氯-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸。將此產物溶于40mL的H2O/H2SO4(1∶1)混合物中，并于75℃攪拌24小時。過濾獲得的沉淀，并減壓干燥1小時，得到1.7g的標題產物。中間體81-環(huán)丙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1，4-二氫-3-[(2-甲磺酰基)乙?；鵠-喹啉將1-環(huán)丙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(2g，0.0071mol)和1，1’-羰基二咪唑(5.76g，0.035mol)在15mLCHCl3中的混合物加熱回流17小時。通過減壓除去溶劑。向殘余物中加入乙醚，然后在室溫下攪拌30分鐘。過濾固體，干燥，得到1.64g的3-咪唑酰胺衍生物。將咪唑酰胺衍生物(1g，0.003mol)溶于40mL乙腈中，然后加入甲磺?；?2g，0.015mol)和K2CO3，接著將混合物加熱回流21小時。在減壓下除去溶劑，接著加入120mLH2O。溶液用2NHCl酸化(pH～3)，接著用EtOAc萃取。干燥有機層，濃縮，得到粗固體產物。將粗產物通過柱色譜法提純(DCM-EtOH-NH4OH＝90∶9∶1.5)，得到純的產物1-環(huán)丙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1，4-二氫-3-[(2-甲磺?；?乙酰基]-喹啉。MS(ES+)m/z[MH]+＝358.11HNMR(500MHz，DMSO)δ8.58，8.37，8.13，5.22，3.78，3.13，1.31和1.16中間體96-[3-(2-氨基-乙氧基)-丙-1-炔基]-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸三氟乙酸鹽a)(2-羥基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯向乙醇胺(1.96mL，32.7mmol)在二烷(40mL)和水(20mL)中的攪拌溶液中加入飽和的NaHCO3水溶液(20mL)。將溶液在冰浴中冷卻，并分批加入二碳酸二叔丁酯(8.0g)。1小時后，TLC顯示沒有起始物料。加入EtOAc(50mL)和水(20mL)，分離有機層并蒸發(fā)，得到4.20g的油狀標題化合物。b)(2-丙-2-炔氧基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯在室溫下，向攪拌下的中間體9a(1.16g)的THF(30mL)溶液中加入叔丁基碘化銨(0.15g)、碘化鈉(0.15g)和炔丙基溴(80％的甲苯溶液，1.20mL)。在30分鐘內分批加入KOH(0.40g)，并將懸浮液在室溫下攪拌24小時。蒸發(fā)溶劑，加入EtOAc(30mL)和水(30mL)，將有機層用10％Na2S2O5溶液洗，并蒸發(fā)得到1.21g的標題化合物。c)6-[3-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-丙-1-炔基]-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸將CuI(55mg)和三乙胺(14.06mL)加入到1-乙基-6-碘-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(1.0g)的MeCN(20mL)溶液中。將混合物在室溫下攪拌20分鐘。加入Pd(PPh3)2Cl2(61mg)和中間體9b(0.70g)，并將混合物于50℃下攪拌4小時。蒸發(fā)溶劑，加入EtOAc(30mL)和水(30mL)，將有機層用水(30mL)和鹽水(30ml)洗并蒸發(fā)，得到1.0g的標題化合物。MS(ES+)m/z[MH]+＝415.24d)6-[3-(2-氨基-乙氧基)-丙-1-炔基]-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸三氟乙酸鹽在室溫下將三氟乙酸(0.386mL)加入到中間體9c(0.42g)的MeCN(5mL)溶液中。將該溶液在室溫下攪拌48小時，并蒸發(fā)，得到0.80g的標題化合物。中間體109-(2-羥基-乙基氨基)-1-氧代-6，7-二氫-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸a)9-溴-1-氧代-6，7-二氫-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸乙酯向1-氧代-6，7-二氫-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸乙酯(7.5g，29mmol)在冰乙酸(120ml)中的溶液中加入溴(1.6ml，32mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，加入新部分的溴(1.6mL，32mmol)。24小時后，將反應混合物用100mLH2O稀釋，接著將pH調節(jié)到2.9。過濾沉淀物，接著干燥。粗產物從CH2Cl2/二異丙醚中析出，在真空干燥器中干燥，得到13.07g粗的標題產物。MS(ES+)m/z[MH]+＝338.0b)9-(二苯亞甲基-氨基)-1-氧代-6，7-二氫-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸乙酯將三(二亞芐基丙酮)二鈀氯仿絡合物(complex)(50mg，0.05mmol)、rac-2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘(100mg，0.16mmol)、中間體10a(3g，8.9mmol)和二苯甲酮亞胺(1.2ml)稀釋在THF(45ml)中。將空氣氛用N2替換，接著加入Cs2CO3(2.5g)。將混合物在回流下攪拌。每2.5小時加入另外兩部分的三(二亞芐基丙酮)二鈀氯仿絡合物(50mg，0.05mmol)、rac-2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘(100mg，0.16mmol)、二苯甲酮亞胺(1.2ml)和Cs2CO3(2.5g)。將混合物在回流下攪拌過夜，然后冷卻至室溫，接著過濾。HPLC/MS表明存在產物10b。MS(ES+)m/z[MH]+＝437.3c)9-氨基-1-氧代-6，7-二氫-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸乙酯向中間體10b的混合物中滴加5％的HCl，直到出現(xiàn)沉淀為止。過濾沉淀，在真空干燥器中干燥，得到2g粗標題產物。MS(ES+)m/z[MH]+＝273.213C-NMR(125MHz，DMSO)δ13.81，19.90，25.57，51.37，59.24，108.39，115.66，124.99，128.06，129.06，129.91，130.51，133.95，147.54，163.98，171.63。d)9-(2-芐氧基-乙基氨基)-1-氧代-6，7-二氫-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸乙酯向中間體10c(200mg，0.73mmol)在MeOH(75mL)中的溶液中加入芐氧基乙醛(110mg，0.73mmol)、NaBH3CN(137mg，2.2mmol)和AcOH(250μl)。將反應混合物攪拌20分鐘，接著在真空中蒸發(fā)。將油狀產物通過用體系CH2Cl2-(MeOH-NH4OH＝9∶1.5)＝9∶(1.5)的柱色譜法提純，得到159mg標題產物。MS(ES+)m/z[MH]+＝407.2e)9-(2-羥基-乙基氨基)-1-氧代-6，7-二氫-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸向中間體10d(159mg，0.39mmol)在EtOH(41.6mL)中的溶液中加入環(huán)己烯(12.8mL)和10％Pd/C(243mg)。將混合物在回流下攪拌過夜，通過celite過濾，在真空中蒸發(fā)，得到80mg標題產物。中間體114”-氨基乙?；⑵婷顾?11，12-環(huán)狀碳酸酯向2’-O-乙?；⑵婷顾?11，12-環(huán)狀碳酸酯(8.16g，9.8mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中加入DMAP(0.61g，5mmol)、N-(9-芴基甲氧基-羰基)甘氨酸(FmocGly，4.46g，15mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCHCl，3.83g，20mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，并將粗產物溶于200mL甲醇中。將混合物在65℃下回流攪拌過夜，并減壓濃縮。通過用體系(CH2Cl2-MeOH-NH4OH＝90∶9∶0,5)的柱色譜法后，并在相同的體系中進行再次色譜法分析，得到480mg的標題化合物。MS(ES+)m/z[MH]+＝833.513C-NMR(125MHz，CDCl3)δ5.55，10.45，10.84，14.19，14.83，17.82，21.34，21.58，22.03，22.15，22.69，26.27，26.89，29.15，29.69，34.40，34.93，35.26，39.27，40.39，41.99，42.92，43.23，43.92，45.25，49.50，49.60，61.26，62.86，65.39，67.68，68.18，68.30，68.93，70.76，73.02，73.35，74.30，76.29，76.82，77.07，77.33，77.90，78.07，79.54，85.12，85.96，95.27，102.90，106.59，147.48，153.36，154.93，158.06，171.09，174.23，177.18中間體124”-氨基乙?；⑵婷顾厥褂妙愃朴谥虚g體11中所述的方法，由2’-O-乙酰基阿奇霉素開始制備得到中間體12。MS(ES+)m/z[MH]+＝806.513C-NMR(125MHz，CDCl3)δ7.45，9.12，11.27，14.12，14.69，15.50，16.24，17.89，21.29，21.39，21.79，21.99，22.66，26.55，26.78，27.54，28.98，29.70，31.59，35.04，35.29，36.35，38.42，40.38，42.00，42.28，43.76，44.42，45.15，45.32，49.48，62.45，62.88，65.61，67.87，70.15，70.98，72.94，73.60，73.83，74.31，76.79，77.05，77.30，77.45，77.87，79.52，80.15，83.16，94.73，102.34，174.12，178.81中間體136-{2-[2-(2-羧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹諾酮-3-羧酸制備50mL二甘醇和50mLDMSO的混合物并在70℃加熱。向混合物中分批加入8g的KO-t-Bu。然后，分批加入5g氟-氯喹諾酮酸(quinolonicacid)(17.8mmol)。將溫度升至105℃。5小時后，加入25mLH2O，接著將混合物用2×20mLDCM萃取。將水層調節(jié)到pH為4。濾出得到的沉淀，在減壓下干燥，得到500mg的7-氯-1-環(huán)丙基-6-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙氧基]-4-氧代-1，4-二氫-喹諾酮-3-羧酸。將7-氯-1-環(huán)丙基-6-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙氧基]-4-氧代-1，4-二氫-喹諾酮-3-羧酸(500mg)溶于12,5mL丙烯腈中，然后加入1mLDBU，接著將混合物在80℃攪拌24小時。在減壓下蒸除丙烯腈，將殘余物溶于300mL的2-丙醇中，接著將混合物的pH調節(jié)到pH為3.5。12小時后獲得沉淀，濾出并用水洗滌(pH為3.5)。將沉淀物溶于20mL的H2O∶H2SO4(1∶1)中，并在室溫下攪拌24小時。濾出獲得的沉淀，并在減壓下干燥，得到300mg的標題化合物。中間體144”-丙烯?；?11-O-甲基-阿奇霉素a)4”-丙烯酰基-2’-O-Ac-11-O-甲基-阿奇霉素在N2氣氛下，將2’-O-Ac11-O-甲基-阿奇霉素溶于甲苯中，并加入TEA(3當量)和3-氯丙?；?氯(1當量)。將反應混合物攪拌5分鐘，并然后加入相同量的TEA和3-氯丙?；?氯。10分鐘后該反應完成，用Na2HCO3和甲苯萃取。將有機層用H2O和鹽水洗，經無水Na2SO4干燥并蒸發(fā)。b)4”-丙烯酰基-11-O-甲基-阿奇霉素將中間體14a的MeOH溶液在室溫下攪拌48小時。減壓蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物。中間體151-氧代-9-(3-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基)-6，7-二氫-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸乙酯a)4-丙-2-炔基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯向脫氣的哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0,5g，2,69mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中加入Na2CO3(0,854g，8,05mmol)，接著將混合物攪拌20分鐘。將懸浮液加熱至50℃，接著加入3-溴-丙炔(448,65μl，4,03mmol)。蒸除溶劑，將殘余物用EtOAc和水萃取。有機層用NaCl和NaHCO3(2×20mL)洗滌，經K2CO3干燥，在真空中蒸發(fā)，得到0.45g淺黃色油狀的標題產物。MS(ES+)m/z[MH]+＝247.2b)9-[3-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基]-1-氧代-6，7-二氫-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸乙酯將中間體17(0,2g，0,524mmol)、碘化亞銅(I)(9,98mg，0,0524mmol)和三乙胺(2,54ml，18,34mmol)懸浮在干燥乙腈(10mL)中。將該懸浮液加熱至50℃，接著鼓入N2。20分鐘后，加入二氯雙(三苯膦)鈀(II)(11,03mg，0,0157mmol)和中間體15a(0,164g0,733mmol)，接著將暗紅色懸浮液在50℃加熱3小時。蒸除溶劑，殘余物用EtOAc和水(2×20mL)萃取。有機層用NaCl和NaHCO3(2×20mL)洗滌，經K2CO3干燥，在真空中蒸發(fā)，得到0,34g紅色油狀的標題產物。c)1-氧代-9-(3-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基)-6，7-二氫-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸乙酯向中間體15b(0,34g，0,71mmol)在DCM(0,34mL)中的溶液中加入CF3COOH(3,4mL)，接著將混合物在室溫下攪拌48小時。向反應混合物中加入水(pH＝1,2)，接著分層(pH＝9,6)。將有機層經K2CO3干燥，在真空中蒸發(fā)，得到0,22g紅色油狀的標題產物。MS(ES+)m/z[MH]+＝380.2中間體1610-氨基-1-氧代-6，7-二氫-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸乙酯a)10-硝基-1-氧代-6，7-二氫-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸乙酯將1-氧代-6，7-二氫-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸乙酯(1.0g)置于圓底燒瓶中，接著向其中加入H2SO4/HNO3(1∶1)的混合物，并在0℃下攪拌3小時。將反應混合物傾倒到冰上，濾出沉淀，得到900mg標題產物(LC/MS95％)。b)10-氨基-1-氧代-6，7-二氫-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸乙酯將中間體16a(900mg)稀釋在35mL乙酸中，向此混合物中加入800mg的10％Pd/C，接著在室溫下和在30Ba下攪拌15小時。將反應混合物過濾，除去催化劑，然后在減壓下蒸除乙酸，得到700mg標題產物。(LC/MS95％)。中間體179-碘-1-氧代-6，7-二氫-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸乙酯向0℃下冷卻的三氟甲磺酸(3mL，33.31mmol)中加入1-氧代-6，7-二氫-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸乙酯(1.53g，5,95mmol)，接著向此溶液中加入N-碘琥珀酰亞胺(1.6g，714mmol)。將混合物在攪拌下從0℃溫熱至室溫。將反應混合物傾倒到冰上，濾出沉淀，得到1g標題產物(LC/MS57％)。中間體186-氨基-1-乙基-4-氧代-14-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯a)6-(二苯亞甲基-氨基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯向Pyrex管中裝入叔丁醇鈉(1.4mmol)、Pd2(dba)3(0.00125mmol)和BINAP(0.00375mmol)。該Pyrex管裝有隔膜(septum)，將空氣氛用氬氣置換后，通過注射器加入甲苯(4mL)、1-乙基-6-碘-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯(1.0mmol)和二苯甲酮亞胺(1.2mmol)。將反應管密封，接著在攪拌下加熱到80℃直到初始物料消耗為止，根據GC分析判斷。將反應混合物冷卻至室溫，用乙醚(40mL)稀釋，過濾，接著濃縮。然后，將粗反應混合物用MeOH重結晶，得到90％收率的所需產物。b)6-氨基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯方法A用羥胺進行轉氨基反應在室溫下，向亞胺加合物在MeOH(0.1M)中的溶液中加入NaOAc(2.4當量)和鹽酸羥胺(1.8當量)。通常在15-30分鐘內完成肟的生成。然后，將溶液在0.1MNaOH和CH2Cl2之間進行分配。將有機層經無水Na2SO4干燥，在真空中進行濃縮。產物用硅膠色譜提純。方法B氫解將亞胺加合物、甲酸銨(15當量)和5％Pd/C(10mol％)在MeOH(0.2M在亞胺中)中的溶液加熱至60℃。2小時后，通常還原反應完成。將該溶液冷卻至室溫，并用CH2Cl2(MeOH的5×體積)稀釋，通過celite填料(plug)。將有機溶液用0.1MNaOH洗滌，經無水Na2SO4干燥，接著在真空中進行濃縮。產物用硅膠色譜提純。方法C酸性水解向亞胺加合物在THF中的溶液(0.3M)中加入2.0MHCl水溶液(加入5％體積的THF)。5-20分鐘后，水解結束，將反應混合物在0.5MHCl和2∶1己烷/EtOAc之間進行分配。分離水層并使其呈堿性。將產物苯胺用CH2Cl2萃取，經無水Na2SO4干燥，接著在真空中進行濃縮。中間體192′-O-乙酰基-4″-O-丙烯?；?6-O-甲基-紅霉素A在0℃下，向2’-O-乙?；?6-O-甲基-紅霉素A(1.1g)的DCM(20mL)溶液中加入吡啶(1.7mL)和丙烯酰氯(1.1mL)。2小時后，另外加入吡啶(1.7mL)和丙烯酰氯(1.1mL)。將反應混合物用飽和的NH4Cl水溶液(10mL)終止，并用DCM(3×20mL)萃取。將有機相用飽和的NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)洗，經Na2SO4干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。將粗產物通過快速色譜法純化(DCM-MeOH-NH395∶5∶0.5)，得到標題化合物(470mg)。MS(ES+)m/z[MH]+＝844中間體204″-O-丙烯酰基-6-O-甲基紅霉素A將中間體19(1.82g)溶于MeOH(100mL)中，并于60℃攪拌4小時，然后于室溫下攪拌16小時。減壓蒸發(fā)溶劑，并將粗產物通過快速色譜法純化(洗脫液MeOH-DCM-NH4OH5∶90∶0.5)，得到標題化合物(1.4g)。MS(ES+)m/z[MH]+＝8021H-NMR(500MHz)δ6.44(d，1H)，6.13(dd，1H)，5.89(d，1H)，5.07(d，1H)，5.00(d，1H)，4.75(d，1H)，4.60(d，1H)，4.38(m，1H)，3.97(s，1H)，3.80-3.73(m，2H)，3.66(d，1H)，3.46(s，1H)，3.32(s，3H)，3.21-3.18(m，2H)，3.04(s，3H)，3.00(m，1H)，2.92(m，1H)，2.56(m，2H)，2.43(d，1H)，2.31(s，6H).13C-NMR(75MHz)δ221.0；175.7；165.8；131.5；128.0；102.1；96.0；80.5，78.8，78.3；78.0；76.6；74.3，72.7；71.1；69.1；67.8；65.3；63.250.7；49.5；45.3；44.9；40.3；39.2；38.8；37.2；35.2；28.9；21.7，21.1；19.7，18.3，18.0，15.9；12.3；10.6；9.1.中間體212’-O-乙?；?4”-O-丙烯?；?阿奇霉素-11，12-碳酸酯將2’-O-乙酰基-阿奇霉素-11，12-碳酸酯(10.9g)的甲苯溶液(300mL)在室溫下在Ar氣氛下攪拌。用10分鐘的時間，向該溶液中以兩批加入TEA(12.66mL)和3-氯-丙酰氯(1.94mL)。20分鐘后，將該溶液用飽和的NaHCO3水溶液(300mL)稀釋，并用甲苯(4×80mL)萃取。干燥收集的有機相，過濾并減壓濃縮，得到標題化合物(11.0g)。MS(ES+)m/z[MH]+＝872中間體224”-O-丙烯?；?阿奇霉素-11，12-碳酸酯將中間體21(11.0g)的MeOH(200mL)溶液在室溫下攪拌48小時。減壓蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物(9.81g)。MS(ES+)m/z[MH]+＝829.11H-NMR(500MHz)δ6.45(d，1H)，6.17(dd，1H)，5.87(d，1H)，5.11(d，1H)，4.88(dd，1H)，4.77(d，1H)，4.53(d，1H)，4.47-4.40(m，3H)，3.72(m，1H)，3.60(d，1H)，3.33(s，3H)，3.25(dd，1H)，2.87-2.85(m，2H)，2.58(m，1H)，2.44-2.38(m，2H)，2.32(s，6H)，2.21(s，3H)，2.06(m，1H)，2.00(m，1H)，1.92(m，1H)，1.84(m，1H)，170-1.56(m，4H)，1.45(s，3H)，1.40(dd，1H)，1.29(s，3H)，1.25(m，1H)，1.22(d，3H)，1.18(d，6H)，1.12(s，3H)，108-1.06(2d，6H)，0.93(m，6H).中間體23[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯向二烷(40mL)、H2O(20mL)和NaOH(20mL；1M)的溶液中加入2-(2-氨基乙氧基)乙醇。將反應混合物冷卻至0℃，接著加入二碳酸二叔丁酯(4,8g)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，然后在室溫下繼續(xù)攪拌2小時。在接下來的3小時內，加入兩批二碳酸二叔丁酯(2×0,22g)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后濃縮(20-30mL)。將EtOAc(60mL)加入到該溶液中，接著將pH調節(jié)到2.5。水層用EtOAc(3×20mL)萃取。有機層用H2O(3×30mL)洗滌，經K2CO3干燥，在真空中蒸發(fā)，得到3,7g油狀的標題產物。中間體247-氯-1-環(huán)丙基-6-(2-羥基-乙氧基)-4-氧代-1,4-二氫-喹啉-3-羧酸(A)和1-環(huán)丙基-6-氟-7-(2-羥基-乙氧基)-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(B)在10分鐘內，向DMSO(5mL)和乙二醇(6mL)的混合物中分批加入KOtBu(1.6g，14.23mmol)，然后加熱到90℃。在20分鐘內，向該混合物中分批加入7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(1.0g)，將溫度升至105℃，然后將混合物攪拌6小時。將水(30mL)加入到該反應溶液中，接著將溶液的pH調節(jié)到pH＝5。將所得溶液放置在冰箱中過夜。過濾獲得的沉淀，用冷水洗滌并干燥，得到中間體24A和中間體24B的2∶1混合物(1.0g)。將一部分粗產物(700mg)通過加熱至回流溶于EtOH(15mL)中。將所得溶液冷卻至30℃，出現(xiàn)第一批沉淀。將沉淀過濾，用冷EtOH洗滌，在減壓下干燥。獲得白色固體形式的中間體24A(204mg)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ15.06(s，1H)，8.71(s，1H)，8.40(s，1H)，7.86(s，1H)，4.97(t，1H)，4.25(t，2H)，3.87(m，1H)，3.82(q，2H)，1.32(m，2H)，1.20(m，2H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ176.61，165.67，152.47，147.54，135.34，129.48，124.95，120.02，106.90，106.66，71.22，59.15，35.99，7.46。中間體257-氯-6-[2-(2-氰基-乙氧基)-乙氧基]-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸向中間體24A(2g)在丙烯腈(40mL)中的懸浮液中加入DBU(2.3mL)。將反應混合物在80℃下攪拌24小時。在減壓下蒸除丙烯腈。將異丙醇(30mL)加入到殘余物中，接著通過加入2MHCl將該溶液的pH調節(jié)到pH＝5，在此期間析出產物。過濾沉淀，用水洗滌，干燥，得到白色固體形式的中間體25(1.7g)。MS(ES+)m/z[MH]+＝377.01H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.68(s，1H)，8.38(s，1H)，7.84(s，1H)，4.38(t，2H)，3.91(t，2H)，3.86(m，1H)，3.75(t，2H)，2.79(t，2H)，1.32(m，2H)，1.20(m，2H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ176.63，165.65，152.18，147.61，135.50，129.44，124.97，120.04，119.11，106.96，106.80，69.02，68.30，65.49，35.99，18.06，7.46。中間體266-[2-(2-羧基-乙氧基)-乙氧基]-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸將中間體25(1.10g)在濃H2SO4(10mL)和H2O(20mL)的混合物中的溶液在75℃下攪拌24小時。用40％NaOH將反應混合物的pH調節(jié)至10.2，在此期間產物析出。過濾沉淀物，用水洗并干燥，得到白色固體的中間體26(0.8g)。MS(ES+)m/z[MH]+＝396.01H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ15.0(s，1H)，11.8(s，1H)，8.69(s，1H)，8.38(s，1H)，7.85(s，1H)，4.35(m，2H)，3.91-3.82(m，3H)，3.74(dt，2H)，2.49(m，2H)，1.31(m，2H)，1.19(m，2H)；中間體277-{2-[2-(2-羧基-乙氧基)乙氧基]乙基氨基}-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(A)和6-{2-[2-(2-羧基-乙氧基)乙氧基]乙基氨基}-1-環(huán)丙基-7-氯-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(B)使用類似于中間體7中所述的方法，由中間體6A和中間體6B的混合物開始，制備得到中間體27，其為1∶1比例的中間體27A和中間體27B的混合物。中間體286-{2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙基氨基}-1-環(huán)丙基-7-氯-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(A)和7-{2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙基氨基}-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(B)將7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(5g，0.018mol)、2，2′-(亞乙二氧基)雙-(乙胺)(26mL，0.18mol，10當量)在1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物在110℃加熱24小時。將反應混合物用水(70mL)稀釋，將pH調節(jié)到11，并用CH2Cl2(9×40mL)萃取。然后，將水層用H2SO4酸化至pH為6.8，用CH2Cl2(50mL)萃取，接著蒸發(fā)。加入2-丙醇(200mL)，接著在82℃下攪拌30分鐘。然后，將反應混合物過濾，在真空中蒸除2-丙醇，得到8g油狀產物，根據LC-MS表明50％的氯代衍生物(A)和30％的氟代衍生物。產物通過柱色譜法提純(洗脫液CH2Cl2-2-丙醇＝1∶1)，得到純的氯代衍生物(A)。MS(ES+)m/z[MH]+＝409.9(A)MS(ES+)m/z[MH]+＝393.4(B)中間體293-(2-叔丁氧基羰基乙基)-咪唑烷-1-羧酸叔丁酯a)3-[2-(叔丁氧基羰基甲基-氨基)-乙基氨基]-丙酸叔丁酯向(2-氨基-乙基氨基)-乙酸叔丁酯(1，0mL，6.32mmol)在i-PrOH(50mL)中的溶液中加入丙烯酸叔丁酯(309.1μL，2.11mmol)。將懸浮液在60℃下加熱48小時。蒸除溶劑，將產物通過柱色譜法(DCM-MeOH-NH3＝90∶3∶0.5)提純，得到無色油狀的標題產物(0,45mg)。MS(ES+)m/z[MH]+＝289.2b)3-(2-叔丁氧基羰基乙基)-咪唑烷-1-羧酸叔丁酯向中間體29a(0.45mg，1.56mmol)在氯仿(20mL)中的溶液中加入HCOOH(0.218mL，5,78mmol)和HCHO(0.24mL，8.69mmol)，接著在室溫下攪拌2小時。向反應混合物中加入水(pH＝1.3)，接著分層(pH＝2.5)。將有機層經K2CO3干燥，在真空中蒸發(fā)，得到034g無色油狀的產物。MS(ES+)m/z[MH]+＝301.2中間體306-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙基氨基]-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(A)和7-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙基氨基]-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(B)向7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(0.55g，1.95mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(40mL)中的溶液中加入雙-(2-氨基乙基)-醚二鹽酸鹽(2.1g，11.9mmol，6當量)和DBU(3.49mL，23.4mmol，12當量)，接著將反應混合物在110℃攪拌18小時。然后，將反應混合物用水(70mL)稀釋，將pH調節(jié)到11，并用CH2Cl2(9×40mL)萃取。然后，將水層用H2SO4酸化至pH為6.8，用CH2Cl2(50mL)萃取，接著在真空中蒸發(fā)。將粗產物在2-丙醇(60mL)中稀釋，在82℃攪拌20分鐘，接著過濾。沉淀是純的鹽(Na2SO4)。在真空中蒸除2-丙醇，并將產物通過柱色譜法提純(級分(fraction)，洗脫液CH2Cl2-MeOH-NH3-CH3CN＝4∶4∶2∶1)，得到0.5g標題化合物，其為3∶1比例的氯代和氟代衍生物的混合物。MS(ES+)m/z[MH]+＝365.8(A)(75％)MS(ES+)m/z[MH]+＝349.4(B)(25％)中間體317-氯-1-乙基-6-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基氨基]-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(A)和1-乙基-6-氟-7-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基氨基]-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(B)由7-氯-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(2.5g，9.27mmol)開始，使用中間體6的制備方法，得到中間體A和B的混合物(1.0g)。根據HPLC/MS，產物含有1∶1比例的中間體A和中間體B。HPLC/MS(ES)m/z[MH]+＝355.81(中間體A)[MH]+＝339.38(中間體B).中間體327-氯-6-2-(2-(2-氰基-乙氧基)-乙氧基)乙基氨基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(A)和6-氟-7-2-(2-(2-氰基-乙氧基)-乙氧基)乙基氨基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(B)將中間體31A和31B的混合物(600mg，1,13mmol)溶于10％NaOH溶液(5mL)中，并冷卻至0℃，然后分批加入丙烯腈(370μL，5.65mmol)，并在室溫下攪拌2小時。向反應混合物中加入水(50mL)，并用MIBK(3×50mL)萃取。將H2O層通過活性炭過濾，并將pH調節(jié)至pH為4。過濾獲得的沉淀，并干燥，得到600mg的產物。根據HPLC/MS，產物含有1∶1比例的中間體(A)∶(B)。HPLC/MS(ES)m/z[MH]+＝408.78(中間體A)[MH]+＝391.39(中間體B).中間體337-氯-6-2-(2-(2-羧基-乙氧基)-乙氧基)乙基氨基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(A)和6-氟-7-2-(2-(2-羧基-乙氧基)-乙氧基)乙基氨基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(B)將中間體32A和32B的混合物(600mg，1.47mmol)溶于H2SO4/H2O＝1/1.5(15mL)中，并于70℃攪拌24小時。將反應混合物倒入到冷卻的水上，過濾沉淀物，并干燥，得到400mg的產物。根據HPLC/MS，產物含有1∶1比例的中間體(A)∶(B)。HPLC/MS(ES)m/z[MH]+＝427.85(中間體A)[MH]+＝411.36(中間體B)中間體347-氯-6-2-(2-(2-羧基-乙氧基)-乙氧基)乙基氨基)-1-異丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸a)7-氯-6-{2-(2-(2-羥基-乙氧基)-乙氧基)乙基氨基}-1-異丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸向7-氯-1-異丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(3g，10.57mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(30mL)的混合物中加入2-(2-氨基-乙氧基)-乙醇(5.3mL，52.85mmol，5當量)，將反應混合物在110℃下攪拌24小時。然后用水(50mL)稀釋，并用CH2Cl2(3×150mL)萃取。分離后，將水層酸化至pH為4，并在4℃下放置過夜。濾出獲得的沉淀，并減壓干燥1小時，得到974mg的標題產物。HPLC/MS(ES)m/z[MH]+＝370.1b)7-氯-6-{2-(2-(2-氰基乙氧基)-乙氧基)乙基氨基}-1-異丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸向中間體34a(1.82g，4.94mmol)的MIBK(50mL)溶液中加入40％的NaOH水溶液(1.03mL，14.8mmol)，并然后分批加入丙烯腈(6.5mL，98.7mmol)，并在0-10℃下攪拌2小時。然后加入DBU(2mL)，并在室溫下攪拌1小時。然后將反應混合物用冷的MIBK(20mL)和H2O(20mL)稀釋，用H2O(2×15mL)萃取。將合并的水層用活性炭過濾，并將pH調節(jié)至pH為5。過濾沉淀物，并減壓干燥，得到1.2g的標題產物。HPLC/MS(ES)m/z[MH]+＝422,78.c)7-氯-6-2-(2-(2-羧基-乙氧基)-乙氧基)乙基氨基)-1-異丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸將中間體34b(1,2mg，2.85mmol)溶于H2SO4∶H2O＝1∶1.5(50mL)中，并于70℃攪拌48小時。然后將反應混合物倒入到冷卻的水上。濾出獲得的沉淀，并減壓干燥，得到1g的標題化合物。HPLC/MS(ES)m/z[MH]+＝441,85.中間體359-[2-(2-羧基-乙氧基)-乙基氨基]-1-氧代-6，7-二氫-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸a)(2-芐氧基-乙氧基)-乙醛將THF(40ml)在N2氣氛下于0℃冷卻30分鐘，并向該溶液中加入2-烯丙氧基乙醇(3.14mL，29.4mmol)和NaH(1.1g，27.5mmol)。將反應混合物加熱至35℃，并于45分鐘后，將此混合物冷卻至0℃，并加入芐基溴(5.24ml，44.1mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，并然后用EtOAc/H2O萃取。將合并的有機層經無水Na2SO4干燥，并真空蒸發(fā)。將粗產物通過快速色譜法純化(己烷∶丙酮＝6∶1)，得到(2-烯丙氧基-乙氧基甲基)-苯。向冷卻至0℃的(2-烯丙氧基-乙氧基甲基)-苯(2g，10.4mmol)的THF∶H2O＝1∶1(50ml)溶液中加入OsO4(0.127g；2.5％的THF溶液)和NaIO4(12.83g懸浮在50ml的H2O中)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，過濾，然后用EtOAc/H2O萃取。將合并的有機層經無水Na2SO4干燥，并真空蒸發(fā)，得到2.08g的標題中間體。b)9-[2-(2-芐氧基-乙氧基)-乙基氨基]-1-氧代-6，7-二氫-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸乙酯向中間體10c(400mg，1.47mmol)的MeOH(150mL)溶液中加入中間體35a(285mg，1.47mmol)、NaBH3CN(273mg，2.2mmol)和AcOH(300μl)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，過濾并真空蒸發(fā)。將油狀產物通過柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝90∶15∶1.5)，得到850mg的標題產物。MS(ES+)m/z[MH]+＝451.19.c)9-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基氨基]-1-氧代-6，7-二氫-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸乙酯向中間體35b(850mg，1.89mmol)的MeOH(30mL)溶液中加入10％Pd/C(425mg)和乙酸(100μL)。將混合物在5bar的壓力下在室溫下攪拌48小時。通過celite過濾反應混合物，并真空蒸發(fā)，得到685mg的粗產物。通過spe-色譜法純化后，得到306mg(含量測定(assay)97.7％)的標題產物。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.27(t，3H)，2.05(k，2H)，2.9(t，2H)，3.26(q，2H)，3.46(m，2H)，3.51(m，2H)，3.58(t，2H)，4.2(m，4H)，4.6(t，1H)，5.9(t，1H)，6.9(s，1H)，7.13(s，1H)，8.35(s，1H).13C-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.30，20.96，26.16，42.65，51.7，59.17，60.15，68.60，72.17，102.39，106.95，118.47，127.58，128.94，129.73，145.05，145.89，165.02，172.41.d)9-{2-[2-(2-氰基-乙氧基)-乙氧基]-乙基氨基}-1-氧代-6，7-二氫-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸使用類似于中間體34b中所述的方法，由中間體35c開始，制備得到274mg(含量測定91％)的中間體35d。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.11(k，2H)，2.73(t，2H)，2.9(t，2H)，3.3(m，2H)，3.58(m，8H)，4.39(t，2H)，6.34(t，1H)，7.1(s，1H)，7.14(s，1H)，8.65(s，1H)，15.95(s，1H).13C-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ17.99，20.72，26.17，42.43，52.64，65.21，68.66，69.53，65.56，100.19，105.43，119.20，120.44，126.94，128.48，129.96，143.83，146.82，166.86，176.47.e)9-[2-(2-羧基-乙氧基)-乙基氨基]-1-氧代-6，7-二氫-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸使用類似于中間體34c中所述的方法，由中間體35d開始，制備得到中間體35e(342mg)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.09(m，2H)，2.42(t，2H)，2.97(t，2H)，3.29(q，2H)，3.52(m，4H)，3.58(m，4H)，4.40(t，2H)，6.35(t，1H)，7.13(s，1H)，7.21(s，1H)，8.64(s，1H)，12.20(s，1H)，15.90(s，1H).13C-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ20.70，26.16，34.61，42.41，52.62，66.14，68.56，69.52，69.54，100.12，105.40，120.43，126.90，128.44，129.94，143.79，146.79，166.88，172.55，176.44.中間體367-{2-[2-(2-羧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸a)7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸在室溫下，將7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯(1.50g)懸浮在THF(15ml)中。加入NaOH(411mg，2當量)的水(15ml)溶液，并將混合物在80℃下攪拌24小時。蒸除THF，并使用HCl將溶液酸化至pH為5。濾出獲得的沉淀，并減壓干燥，得到1.18g的標題中間體36a。b)7-{2-[2-(2-羧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸使用類似于中間體13中所述的方法，由中間體36a開始，制備得到180mg的標題化合物。HPLC/MS(ES+)m/z[MH]+＝416.19中間體372’-O-乙?；?4”-O-丙烯?；?9-(1-異丙氧基-環(huán)己基)肟基-紅霉素A使用類似于中間體19中所述的方法，由2’-O-乙?；?9-(1-異丙氧基-環(huán)己基)肟基-紅霉素A(0.50g)開始，制備得到標題中間體37(0.48g)。中間體386-{2-[2-(2-羧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基氨基}-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸a)7-甲氧基-1-環(huán)丙基-6-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基氨基]-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸在室溫下，將鈉(2.5g，0.1086mole)分批加入到甲醇(60mL)中，隨后加入中間體6B(7.00g，0.019mole)。將反應混合物在封閉管中于130℃加熱100小時。將混合物真空蒸發(fā)至干，將固體殘余物溶于水(50mL)中，并用乙酸酸化至pH為約5.5。在冰浴中冷卻后，析出黃色結晶，過濾該沉淀物，用水洗，并真空干燥，得到5.9g的標題化合物。HPLC/MS(ES+)m/z[MH]+＝362.b)7-甲氧基-6-[2-(2-氰基丙氧基-乙氧基)-乙基氨基]-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸使用類似于中間體32中所述的方法，由中間體38a開始，得到中間體38b(3.18g)。HPLC/MS(ES+)m/z[MH]+＝415.c)7-甲氧基-6-{2-[2-(2-羧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基氨基}-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸使用類似于中間體33中所述的方法，由中間體38b開始，得到中間體38c(2.34g)。HPLC/MS(ES+)m/z[MH]+＝434.5.中間體396-{2-[2-(2-羧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基氨基}-1-環(huán)丙基-7-二甲基氨基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸a)1-環(huán)丙基-7-二甲基氨基-6-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基氨基]-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸向中間體6B(2.58g)的正丁醇(40mL)溶液中加入40％的二甲基胺的水溶液(7mL)，并在封閉管中于140℃加熱75小時。冷卻后，將反應混合物減壓蒸發(fā)至干，并加入乙醇(20mL)。在冰箱中放置過夜后，沉淀析出。濾出該沉淀，并用乙醇洗，得到標題產物(2.05g)。HPLC/MS(ES+)m/z[MH]+＝375.b)1-環(huán)丙基-7-二甲基氨基-6-[2-(2-氰基丙氧基-乙氧基)-乙基氨基]-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸使用類似于中間體32中所述的方法，由中間體39a開始，得到中間體39b(1.75g)。HPLC/MS(ES+)m/z[MH]+＝429.c)6-{2-[2-(2-羧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基氨基}-1-環(huán)丙基-7-二甲基氨基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸使用類似于中間體33中所述的方法，由中間體39b開始，得到中間體39c(1.33g)。HPLC/MS(ES+)m/z[MH]+＝444.7.中間體40(2-丙-2-炔氧基-乙氧基甲基)-苯2將THF(120ml)在N2氣氛下冷卻至0℃，并向該溶液中加入2-芐氧基乙醇(25mL，0,154mol)和NaH(60％礦物油，7.4g，0.184mol)。將反應混合物于35℃加熱45分鐘，冷卻至0℃，并然后加入3-溴-丙炔(27,44mL，0.308mo1)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，并然后在EtOAc/H2O之間分配。將合并的有機層經無水Na2SO4干燥，真空干燥，得到24.8g的標題產物。HPLC/MS(ES+)m/z[MH]+＝190.48.中間體411-乙基-6-碘-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸由1，4-二氫-1-乙基-6-碘-4-氧代-喹啉-3-羧酸乙酯(7,5g，0.02mol)開始，使用中間體36a的制備方法，得到標題化合物(7.3g)。LC/MS(ES+)m/z[MH]+＝344,2中間體426-{3-[2-(2-羧基-乙氧基)-乙氧基]-丙基}-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸a)6-[3-(2-芐氧基-乙氧基)-丙-1-炔基]-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸向中間體41(10,6g，0.03mol)的MeCN∶H2O＝1∶1(250mL)溶液中加入CuI(0.571g，0.003mol)，并于50℃攪拌20分鐘。然后將Pd(OPh3)2Cl2(1.05g，0.0014mol)和中間體40(10.26g，0.0015mol)在MeCN∶H2O＝1∶1(40mL)中的溶液加入到反應混合物中，并于50℃攪拌過夜。蒸發(fā)有機溶劑，并將水(500mL)加入到殘余物中，調節(jié)pH至12，并將水層用二異丙基-醚(3×150mL)萃取。將活性炭加入到水層中，然后攪拌15分鐘，并經celite過濾。將pH調節(jié)至6后，產物沉淀出來。濾出該沉淀，得到10,1g的標題產物。LC/MS(ES+)m/z[MH]+＝406.31H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8,78(s，1H)；8,57(d，1H)；7,83(dd，1H)；7,57(d，1H)；7,38-7,27(m，5H)；4,60(s，2H)；4,48(s，2H)；4,39(q，2H)；3,82-3.80(m，2H)；3,72-3,69(m，2H)；1,59(t，3H)13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ177,79；166,76；148,14；138,51；138；136,67；130,67；128,39；126,49；121,046；116,53；109,36；87,87；84,27；73,36；69,49；69,49；59,12；49,8；14,66b)1-乙基-6-[3-(2-羥基-乙氧基)-丙基]-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸將中間體42a(10g，0.025mol)在MeOH(120mL)中，通過加入10％的Pd/C(3g)在5bar下氫化48小時，得到標題產物(6,45g)。LC/MS(ES+)m/z[MH]+＝320.291H-NMR(300MHz，DMSO)δ9,02(s，1H)；8,19(s，1H)；7,98(d，1H)；7,84(d，1H)；4,62(q，2H)；3,51(t，2H)；3,43-3,39(m，4H)；2,86(t，2H)；1,95-1,85(m，2H)；1,43(t，3H)13C-NMR(75MHz，DMSO)δ177,62；166,34；148,69；140,52；137,54；135,14；125,65；124,73；118,24；108；72,18；69,38；60,37；49,10；31,21；30,85；14,76c)6-{3-[2-(2-氰基-乙氧基)-乙氧基]-丙基}-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸使用類似于中間體32中所述的方法，由中間體42b(6.4g，0.02mol)開始，得到中間體42c(7.2g)。LC/MS(ES+)m/z[MH]+＝373.21H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8,57(s，1H)；8,09(d，1H)；7,68(d，1H)；7,59(dd，1H)；4,34(q，2H)；3,62(t，2H)；3,57-3,59(m，2H)；3,49-3,51(m，2H)；3,42(t，2H)；2,76(t，2H)，2,75(t，2H)，1,34(t，3H).13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ175,38；167,18；146,69；137,15；136,97；132,59；128,09；125,08；119,24；116,53；110；69,55；69,32；69,29；65,19；47,32；31,01；30,75；14,42d)6-{3-[2-(2-羧基-乙氧基)-乙氧基]-丙基}-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸使用類似于中間體33中所述的方法，由中間體42c(7.2g，0.019mol)開始，得到中間體42d(4.2g)。LC/MS(ES+)m/z[MH]+＝392.21H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9,02(s，1H)；8,18(d，1H)；7,98(s，1H)；7,85(dd，1H)；4,60(q，2H)；3,47-3,53(ov，4H)；3,62(m，2H)；3,41(t，2H)；2,85(t，2H)；2,45(t，2H)，1,87(m，2H)，1,43(t，3H).13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ177,41；172,51；166,09；148,43；140,26；137,32；134,94；125,40；124,51；117,99；107,42；69,54；69,34；69,15；66,15；48,87；34,66；30,96；30,52；14,52.中間體431-環(huán)丙基-6-碘-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸使用類似于中間體41中所述的方法，由1-環(huán)丙基-6-碘-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯(2.6g，6.8mmol)開始，得到中間體43(2.3g)。LC/MS(ES+)m/z[MH]+＝355.93.中間體446-{3-[2-(2-羧基-乙氧基)-乙氧基]-丙基}-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸a)6-[3-(2-芐氧基-乙氧基)-丙-1-炔基]-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸使用類似于中間體42a中所述的方法，使用中間體43(2.3g，6.5mmol)和中間體40(2.47g，13mmol)，得到中間體44a(2.1g)。LC/MS(ES+)m/z[MH]+＝418.2b)1-環(huán)丙基-6-[3-(2-羥基-乙氧基)-丙基]-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸使用類似于中間體42b中所述的方法，由中間體44a(2.1g，5mmol)開始，得到中間體44b(1.5g)。LC/MS(ES+)m/z[MH]+＝332.08c)6-{3-[2-(2-氰基-乙氧基)-乙氧基]-丙基}-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸使用類似于中間體32中所述的方法，由中間體44b(1.34g，4mmol)開始，得到中間體44c(1.83g)。LC/MS(ES+)m/z[MH]+＝385.03d)6-{3-[2-(2-羧基-乙氧基)-乙氧基]-丙基}-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸使用類似于中間體33中所述的方法，由中間體44c(1.33g，3.5mmol)開始，得到中間體44d(0.64g)。LC/MS(ES+)m/z[MH]+＝404.11中間體456-碘-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸使用類似于中間體41中所述的方法，由6-碘-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯(317mg，0.85mmol)開始，得到中間體45(224mg)。LC/MS(ES+)m/z[MH]+＝315.97.中間體466-{3-[2-(2-羧基-乙氧基)-乙氧基]-丙基}-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸a)6-[3-(2-芐氧基-乙氧基)-丙-1-炔基]-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸使用類似于中間體42a中所述的方法，使用中間體45(6g，0.02mol)和中間體40(7.6g，0.04mol)，得到中間體46a(2.2g)。LC/MS(ES+)m/z[MH]+＝378.12.b)6-[3-(2-羥基-乙氧基)-丙基]-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸使用類似于中間體42b中所述的方法，由中間體46a(2g，5mmol)開始，得到中間體46b(1g)。LC/MS(ES+)m/z[MH]+＝292.01.c)6-{3-[2-(2-氰基-乙氧基)-乙氧基]-丙基}-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸使用類似于中間體32中所述的方法，由中間體46b(0.933g，3.2mmol)開始，得到中間體46c(970mg)。LC/MS(ES+)m/z[MH]+345.09.d)6-{3-[2-(2-羧基-乙氧基)-乙氧基]-丙基}-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸使用類似于中間體33中所述的方法，由中間體46c(970mg，2.8mmol)開始，得到中間體46d(0.95g)。LC/MS(ES+)m/z[MH]+364.09.中間體471-烯丙基-6-碘-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸a)1-烯丙基-6-碘-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯向6-碘-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯(4g，0.0117mol)和K2CO3(3.22g，0.023mol)的DMF(40mL)溶液中加入烯丙基-溴(1,48mL，0.0176mol)，并于65℃下攪拌1小時。將反應混合物用水(50mL)稀釋，中間體47a沉淀出來，得到3,3g的標題產物。LC/MS(ES+)m/z[MH]+＝383.981H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8,71(s，1H)；8,49(d，1H)；8,04(dd，1H)；7,53(d，1H)；6,00-6,07(m，1H)；5,11(dd，1H)；5,24(dd，1H)；5,03(d，2H)；4,23(q，2H)；1,29(t，3H)13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ171,60；164,42；149,94；140,71；138,68；134,87；132,65；129,93；120,30；118,06；110,82；90,36；60,02；54,69；14,44.b)1-烯丙基-6-碘-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸使用類似于中間體36a中所述的方法，由中間體47a(3.3g，8.6mmol)開始，得到中間體47b(2.7g)。LC/MS(ES+)m/z[MH]+＝355.92.中間體486-{3-[2-(2-羧基-乙氧基)-乙氧基]-丙基}-4-氧代-1-丙基-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸a)1-烯丙基-6-[3-(2-芐氧基-乙氧基)-丙-1-炔基]-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸使用類似于中間體42a中所述的方法，使用中間體47b(2.7g，76mmol)和中間體40(2.9g，15.2mmol)，得到中間體48a(2.7g)。LC/MS(ES+)m/z[MH]+＝418.12.b)6-[3-(2-羥基-乙氧基)-丙基]-4-氧代-1-丙基-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸使用類似于中間體42b中所述的方法，由中間體48a(1.1g，2.6mmol)開始，得到中間體48b(740mg)。LC/MS(ES+)m/z[MH]+＝334.10.c)6-{3-[2-(2-氰基-乙氧基)-乙氧基]-丙基}-4-氧代-1-丙基-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸使用類似于中間體32中所述的方法，由中間體48b(740mg，2.2mmol)開始，得到中間體48c(900mg)。LC/MS(ES+)m/z[MH]+＝387.16.d)6-{3-[2-(2-羧基-乙氧基)-乙氧基]-丙基}-4-氧代-1-丙基-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸使用類似于中間體33中所述的方法，由中間體48c(900mg，2.3mmmol)開始，得到中間體48d(950mg)。LC/MS(ES+)m/z[MH]+＝406.16.中間體496-{3-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-丙-1-炔基}-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸a)[2-(2-丙-2-炔氧基-乙氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯使用類似于中間體9b中所述的方法，由中間體23(2.87g，14mmol)開始，得到中間體49a(3g)。b)6-{3-[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-乙氧基]-丙-1-炔基}-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸使用類似于中間體9c中所述的方法，由1-乙基-6-碘-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(2g，5.8mmol)和中間體49a(1.7g，6.9mmol)開始，得到中間體49b(3.9g)。LC/MS(ES+)m/z[MH]+＝458.5.c)6-{3-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-丙-1-炔基}-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸使用類似于中間體9d中所述的方法，由中間體49b(3.9g，8.5mmol)開始，得到粗的中間體49c。通過柱色譜法(洗脫液DCM∶MeOH∶NH3＝90∶15∶1.5)純化后，得到標題產物(0.9g)。LC/MS(ES+)m/z[MH]+＝359.中間體501-環(huán)丙基-7-氯-6-[2-(2-羥基-乙基氨基)-乙基氨基]-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(A)和1-環(huán)丙基-6-氟-7-[2-(2-羥基-乙基氨基)-乙基氨基]-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(B)使用類似于中間體6A和6B中所述的方法，由7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(8.65g，30.8mmol)和2-(2-氨基乙基氨基)乙醇(5當量)開始，得到氯代和氟代衍生物的混合物(8.5g)。中間體517-氯-1-環(huán)丙基-6-{2-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-乙基氨基}-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(A)和6-氟-1-環(huán)丙基-7-{2-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-乙基氨基}-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(B)向中間體50A和B(2,23g)的CHCl3(40mL)混合物中加入甲醛(2當量，355μL)和甲酸(3,7當量，892μL)，并在螺旋帽管形瓶中于60℃加熱4小時。蒸發(fā)溶劑，向殘余物中加入水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)，將pH調節(jié)至9，并將水層用乙酸乙酯洗。然后用1NHCl將水層的pH調節(jié)至pH為6-7，得到黃色沉淀的中間體51A(389mg)。LC-MS[ES+]m/z380。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8,6；8,3；7.4；6,3；5,2；3,8；3,7；3,6；3,3；3,1；2,7；1,3；1,2.13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ176,7；166,3；146,1；142,6；132,7；126,9；125,6；119,4；106,5；103,2；57,8；53,9；40,8；36,0.中間體51B由母液中以黃色固體形式分離出來(1.657g)。中間體526-(2-{[2-(2-羧基-乙氧基)-乙基]-甲基-氨基}-乙基氨基)-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸a)7-氯-6-(2-{[2-(2-氰基-乙氧基)-乙基]-甲基-氨基}-乙基氨基)-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸使用類似于中間體32中所述的方法，由中間體51a(2.68g，7mmol)開始，得到中間體52a(1.76mg)。LC/MS(ES+)m/z[MH]+＝433.b)6-(2-{[2-(2-羧基-乙氧基)-乙基]-甲基-氨基}-乙基氨基)-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸使用類似于中間體33中所述的方法，由中間體52a(1.7g，4mmmol)開始，得到標題化合物(730mg)。LC/MS(ES+)m/z[MH]+452.1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8,6；8,3；7,5；6,2；3,8；3,7；3,6；2,9；2,8；1,3；1,2.中間體531-叔丁基-7-氯-6-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙氧基]-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸向二甘醇(19ml，0,2mol，20當量)和DMSO(15ml)的溶液中慢慢加入KO-t-Bu(4,5g，0,4mol，4當量)。將反應混合物溫熱至90℃，并慢慢加入1-叔丁基-7-氯-6-氟-4-氧代-1,4-二氫-喹啉-3-羧酸(3g，0,01mol)。然后將混合物在105℃下攪拌6小時，并然后在室溫下放置過夜。然后加入水(70ml)，將pH調節(jié)至3,5，并置于冰箱中，析出產物，濾出沉淀物，得到1,1g的標題產物。LC/MS(ES+)m/z[MH]+＝383,8.中間體546-{2-[2-(2-羧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-7-氯-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸a)1-叔丁基-7-氯-6-{2-[2-(2-氰基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸使用類似于中間體32中所述的方法，由中間體53(1g，2.6mmol)開始，得到中間體54a(780mg)。LC/MS(ES+)m/z[MH]+＝436.9.b)6-{2-[2-(2-羧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-7-氯-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸使用類似于中間體33中所述的方法，由中間體54a(700mg，1.5mmmol)開始，得到標題化合物(430mg)。LC/MS(ES+)m/z[MH]+＝399.8.中間體551-叔丁基-7-氯-6-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基氨基]-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(A)和1-叔丁基-6-氟-7-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基氨基]-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(B)向1-叔丁基-7-氯-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(3g，10mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(20ml)中的混合物中加入2-(2-氨基-乙氧基)-乙醇(5ml，50mmol，5當量)，并將反應混合物于110℃攪拌24小時。將反應混合物用H2O(20ml)和CH2Cl2(50ml)稀釋，并將pH調節(jié)至13。將水層用CH2Cl2(2×30ml)萃取，并將pH調節(jié)至3.5。在冰箱中5分鐘后，析出沉淀。濾出該沉淀，得到1.83g的標題化合物(根據LC-MS，其為2∶1比例的中間體55A和中間體55B的混合物)。將濾液于5℃放置1小時，得到另外量的1∶1比例的中間體55A和中間體55B(0.75g)。LC/MS(ES+)m/z[MH]+＝382.8(中間體55A)LC/MS(ES+)m/z[MH]+＝366.4(中間體55B)中間體566-{2-[2-(2-羧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基氨基}-7-氯-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(C)和7-{2-[2-(2-羧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基氨基}-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(D)a)1-叔丁基-7-氯-6-{2-[2-(2-氰基-乙氧基)-乙氧基]-乙基氨基}-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(A)和1-叔丁基-7-{2-[2-(2-氰基-乙氧基)-乙氧基]-乙基氨基}-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(B)使用類似于中間體32中所述的方法，由中間體55A和中間體55B的混合物(1.5g，3.9mmol)開始，得到2∶1比例的中間體56A和中間體56B的混合物(1.3g)。LC/MS(ES+)m/z[MH]+＝435.9(中間體56A)LC/MS(ES+)m/z[MH]+＝419.5(中間體56B)b)6-{2-[2-(2-羧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基氨基}-7-氯-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(C)和7-{2-[2-(2-羧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基氨基}-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(D)使用類似于中間體33中所述的方法，由中間體56A和中間體56B的混合物(1.3g，2.98mmol)開始，得到3∶1比例的中間體56C和中間體56D的混合物(850mg)。LC/MS(ES+)m/z[MH]+＝398.8(中間體56C)LC/MS(ES+)m/z[MH]+＝382.3(中間體56D)中間體576-({2-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]乙基}硫基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸雙-三氟乙酸鹽a)6-溴-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯在Ar氣氛下，將碳酸鉀(10.4g，74.7mmol)和6-溴喹諾酮-3-羧酸(10.0g，37.3mmol)在二甲基甲酰胺(100mL)中的混合物于40℃加熱10分鐘，然后加入碘乙烷(12mL，150mmol)。14小時后，將混合物冷卻，并蒸發(fā)DMF。將殘余物用水(40mL)處理，冷卻至5℃，并真空過濾。將生成的淡黃色固體真空干燥，得到標題化合物(11.2g)。1H-NMR(D6-DMSO)δ1.41(3H，t，J＝7.12Hz)；1.54(3H，J＝7.24Hz)；4.24(2H，q，J＝7.24Hz)；4.40(2H，q，J＝7.12Hz)；7.34(1H，d，J＝9Hz)；7.76(1H，d×d，J＝2.4&9Hz)；8.65(1H，d，J＝2.4Hz)，8.49(1H，s).b)6-{[2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)乙基]硫基}-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯將1，1-二甲基乙基(2-氧代乙基)氨基甲酸酯(5.0g，30mmol)、碳酸鉀(4.0g，30mmol)和中間體57a(5.0g，1.5mmol)在DMSO(50mL)中的混合物在90℃下加熱。16小時后，將該反應冷卻，并倒入到水(200mL)中，并將有機物質萃取到二氯甲烷(2×50mL)中。干燥合并的有機層，并蒸發(fā)，得到褐色固體。經硅膠色譜法，用含有增加濃度的甲醇/氫氧化銨的二氯甲烷洗脫，得到白色固體的標題化合物。ESMSm/z[MH]+＝421.2.c)6-[(2-氨基乙基)硫基]-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯三氟乙酸鹽將中間體57b(1.04g，2.47mmol)的三氟乙酸(25mL)溶液在室溫下攪拌。15分鐘后，蒸發(fā)過量的三氟乙酸，得到淡褐色固體的標題化合物(1.32g)。ESMSm/z[MH]+＝321.2.d)6-[(2-{[2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)乙基]氨基}乙基)硫基]-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯將中間體57c(1.00，2.47mmol)、1，1-二甲基乙基(2-氧代乙基)氨基甲酸酯(0.47g，2.96mmol)和乙酸鈉(0.51g，6.8mmol)在1％乙酸的甲醇溶液(20mL)中的混合物在室溫下攪拌10分鐘，隨后加入氰基硼氫化鈉(0.31g，4.94mmol)。20小時后，加入另外一批的乙醛(0.18g，1.13mmol)。3天后，將反應蒸發(fā)，并將殘余物經硅膠色譜法處理，用0-10％[9∶1甲醇/20M氨水]的二氯甲烷溶液洗脫，得到被雙-烷基化產物污染的所需的化合物(0.80g)。經C18二氧化硅的反相色譜法，用0.5％甲酸水溶液/0.5％甲酸乙腈洗脫，得到標題化合物(0.42g)。ESMSm/z[MH]+＝464.1.e)6-({2-[[2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)乙基](甲基)氨基]乙基}硫基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯.向中間體57d(0.356g，0.617mmol)和碳酸鉀(0.13g，0.93mmol)在干燥的DMF(8mL)中的混合物中加入碘甲烷(0.043mL，0.69mmol)。在室溫下攪拌48小時后，蒸發(fā)溶劑，并將殘余物經硅膠色譜法處理，用0-10％[9∶1甲醇/20M氨水]的二氯甲烷溶液洗脫，得到標題化合物(0.147g)。ESMSm/z[MH]+＝478.2.f)6-({2-[[2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)乙基](甲基)氨基]乙基}硫基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸.將中間體57e(0.132g，0.27mmol)在二烷(5mL)、水(1mL)和2M氫氧化鈉(1.3mL)中的溶液在室溫下攪拌。20小時后，加入固體二氧化碳，pH為9，蒸發(fā)溶劑，得到白色固體的標題化合物(0.104g)。ESMSm/z[MH]+＝450.2.g)6-({2-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]乙基}硫基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸雙-三氟乙酸鹽.將中間體57f(0.104g，0.23mmol)在三氟乙酸(5mL)中的溶液在室溫下攪拌。15分鐘后，蒸發(fā)過量的三氟乙酸，并將生成的粗產物進行C18二氧化硅的反相色譜法處理，用1％三氟乙酸水溶液/乙腈洗脫，得到無色膠狀的標題化合物(0.134g)。ESMSm/z[MH]+＝350.中間體589-({2-[(2-氨基乙基)氧基]乙基}氨基)-5-甲基-1-氧代-6，7-二氫-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸將9-氟-5-(RS)-甲基-1-氧代-6，7-二氫-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸(0.13g，0.5mmol)、{2-[(2-氨基乙基)氧基]乙基}胺(0.25mL，2.4mmol)在N-甲基吡咯烷酮(0.25mL)中的混合物進行微波輻射使得內部溫度為200℃。0.5小時后，將混合物冷卻，并通過massdirectedautoprep純化，用甲酸/水/乙腈洗脫，得到黃色油狀的標題化合物(0.146g)。ESMSm/z[MH]+＝346.4.中間體596-({2-[(2-氨基乙基)硫基]乙基}氧基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸a)1-乙基-6-[(2-羥基乙基)氧基]-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯.將1-乙基-6-羥基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯(0.261g，1.0mmol)、碳酸鉀(0.345g，2.5mmol)和碘代乙醇(0.078mL，1.0mmol)在DMF(3mL)中的混合物于80℃加熱，隨后加入另一批碳酸鉀(0.345g)和碘代乙醇(0.078mL)。繼續(xù)加熱16小時。將混合物冷卻，濃縮，并將殘余物經硅膠色譜法處理，用0-20％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脫，得到標題化合物(0.144g)。ESMSm/z[MH]+＝262.2.b)1-乙基-6-({2-[(甲磺?；?氧基]乙基}氧基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯.將中間體59a(0.117g，0.38mmol)在二氯甲烷(5mL)和三乙胺(0.212mL)的混合物中的懸浮液用甲磺酰氯(0.065mL，0.845mmol)處理。1小時后，將混合物濃縮，生成粗的甲磺酸酯，將其不需進一步純化而使用。ESMSm/z[MH]+＝384.3.c)6-[(2-{[2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)乙基]硫基}乙基)氧基]-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯.將中間體59b(0.147g，0.38mmol)懸浮于DMF(5mL)中，并用碘化鈉(0.058g，0.384mmol)、1，1-二甲基乙基(2-巰基乙基)氨基甲酸酯(0.047mL，0.576mmol)和碳酸鉀(0.0.265g，1.42mmol)處理。4.5小時后，在室溫下加入另一批1，1-二甲基乙基(2-巰基乙基)氨基甲酸酯(0.097mL，1.18mmol)、碳酸鉀(0.08g，0.57mmol)和DMSO(5mL)。將混合物攪拌過夜后，用二氯甲烷稀釋，并過濾。蒸發(fā)濾液，并進行冷凍干燥以除去DMSO。將殘余物通過mass-directedautoprep純化，用甲酸/水/乙腈洗脫，得到標題化合物(0.113g)。ESMSm/z[MH]+＝465.3.d)6-[(2-{[2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)乙基]硫基}乙基)氧基]-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸。向中間體59c(0.113g，0.24mmol)的THF(3mL)溶液中加入2M氫氧化鈉(0.134mL，0.26mmol)。在50℃下攪拌18小時后，將混合物冷卻，并用固體二氧化碳處理。蒸發(fā)，得到標題化合物(0.130g)。ESMSm/z[M+H]+＝437.3.e)6-({2-[(2-氨基乙基)硫基]乙基}氧基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸三氟乙酸鹽。向中間體59d(0.130g，0.24mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)。攪拌0.5小時后，將混合物濃縮，得到標題化合物(0.11g)。ESMSm/z[M+H]+＝337.3.中間體606-{3-[(2-氨基乙基)氧基]丙基}-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸a)6-(3-{[2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)乙基]氧基}-1-丙炔-1-基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯。將1-乙基-6-碘-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯(4.95g，15.6mmol)和碘化亞銅(copperiodide)(0.03g)在干燥乙腈(120mL)和三乙胺(76mL)中的溶液通過用氬氣吹掃20分鐘來進行除氧(deoxygenated)。將生成的混合物用雙-三苯基膦二氯化鈀(0.13g)和1，1-二甲基乙基[2-(丙氧基)乙基]氨基甲酸酯(4.05g，20.3mmol)處理。3小時后，濃縮混合物，并將殘余物進行硅膠色譜法處理，用0-4％[9∶1甲醇/20M氨水]的二氯甲烷溶液洗脫，得到標題化合物(6.71g)。ESMSm/z[M+H]+＝443.2.b)6-(3-{[2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)乙基]氧基}丙基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯。將懸浮于乙醇(250mL)中的中間體60a(6.76g，15.1mmol)和10％Pd/C(0.7g)的混合物在大氣壓和室溫下氫化。4小時后，將該反應過濾，并蒸發(fā)溶劑，得到黃色泡沫狀的標題化合物(5.95g)。ESMSm/z[M+H]+＝447.2.c)6-(3-{[2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)乙基]氧基}丙基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸。將中間體60b(1.07g，2.40mmol)在二烷(35mL)和乙醇(10mL)中的溶液用1M氫氧化鈉(27mL)處理。4小時后，加入固體二氧化碳，濃縮該混合物，得到白色固體的標題化合物(1.0g)。ESMSm/z[M+H]+＝419.2.d)6-{3-[(2-氨基乙基)氧基]丙基}-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸三氟乙酸。將中間體60c和三氟乙酸的混合物在室溫下攪拌。0.5小時后，蒸發(fā)溶劑，并將殘余物進行C18二氧化硅的反相色譜法處理，用1％三氟乙酸/水/乙腈洗脫。將生成的油狀物溶于甲醇中，并使用乙醚來析出沉淀，得到白色固體的標題化合物(0.43g)。ESMSm/z[M+H]+＝319.2.中間體616-[2-({2-[(2-氨基乙基)氧基]乙基}氧基)乙基]-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸鹽酸鹽a)1-乙基-6-[2-({2-[(2-羥基乙基)氧基]乙基}氧基)乙基]-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯向攪拌下的1，4-二氫-6-碘-4-氧代-喹啉-3-羧酸乙酯(8.55g，23.0mmol)、三乙胺(4.82mL，34.6mmol)和2-{[2-(乙烯氧基)乙基]氧基}乙醇(6.29mL，46.1mmol)在甲苯(25mL)中的混合物中加入10％的鈀/碳(0.245g)，接著將混合物加熱到100℃。3小時后，在真空中除去溶劑，得到殘余物，將其溶于乙酸乙酯中，接著通過celite過濾。濾液用磷酸二氫鈉水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，在真空中進行濃縮，得到褐色油狀的含有1-乙基-6-[2-({2-[(2-羥基乙基)氧基]乙基}氧基)乙烯基]-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯的混合物(12.13g)，ESMSm/z376.3[M+H]+，將其不需進一步純化而使用。將此物質在乙酸乙酯(50mL)和二氯甲烷(100mL)中的溶液在10％鈀/碳(2g)中常壓氫化，在反應期間額外加入10％Pd/C(5g)。72小時后，通過過濾除去催化劑，濾液在真空中進行濃縮，得到殘余物，將其用快速色譜法提純(硅膠，0-7％氨的甲醇溶液[2M]在二氯甲烷中)，得到混合物(4.21g)，將其溶于二氯甲烷(140mL)中，并在10％Pd/C(2g)中常壓氫化14小時。然后，再加入10％Pd/C(2.6g)，接著將混合物在45p.s.i下氫化29小時。然后，將混合物過濾，在真空中進行濃縮，得到殘余物，將其用快速色譜法提純(硅膠，0-6％氨的甲醇溶液[2M]在二氯甲烷中)，得到混合物，將該混合物溶于乙酸乙酯中，用磷酸二氫鈉水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，在真空中進行濃縮，得到黃色/褐色油狀的標題化合物(2.15g)。ESMSm/z[M+H]+＝378.2.b)6-(10，10-二氧代-3，6，9-三氧雜-10-硫雜十一烷-1-基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯在0℃下，將中間體61a(1.58g，4.17mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液用三乙胺(0.99mL，7.10mmol)處理，接著用甲磺酰氯(0.42mL，5.43mmol)處理，并將混合物攪拌2小時。然后，加入飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)，接著在真空中除去有機溶劑。通過加入碳酸鈉水溶液將含水混合物調節(jié)到pH為11，然后用乙酸乙酯萃取。將有機層合并，干燥(Na2SO4)，過濾，在真空中進行濃縮，得到淺黃色膠狀的標題化合物(2.04g)。ESMSm/z[M+H]+＝456.3.c)6-[2-({2-[(2-疊氮基乙基)氧基]乙基}氧基)乙基]-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯將中間體61b(1.90g，4.17mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液用1，1，3，3-四甲基胍(guanidinium)疊氮化物(1.95g，12.3mmol)處理，在室溫下攪拌21小時，然后回流27小時。加入另外的1，1，3，3-四甲基胍疊氮化物(0.30g，1.90mmol)，接著將混合物在回流下再加熱8小時。將該混合物在真空中進行濃縮，得到殘余物，將其溶于乙酸乙酯中，用水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，在真空中進行濃縮，得到殘余物，將該殘余物用快速色譜法提純(硅膠，0-6％氨的甲醇溶液[2M]在二氯甲烷中)，得到標題化合物，為無色膠狀物(1.49g)。ESMSm/z[M+H]+＝403.3.d)6-[2-({2-[(2-疊氮基乙基)氧基]乙基}氧基)乙基]-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸將中間體61c(1.47g，3.64mmol)在1，4-二烷(20mL)中的溶液用2N氫氧化鈉水溶液(3.64mL)處理。20小時后，將混合物在真空中進行濃縮，得到殘余物，將殘余物溶于水中，接著用過量固體二氧化碳處理。通過過濾除去所得沉淀，在真空中干燥，得到膏狀固體形式的標題化合物(1.09g)。ESMSm/z[M+H]+＝375.2.e)6-[2-({2-[(2-氨基乙基)氧基]乙基}氧基)乙基]-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸鹽酸鹽將中間體61d(1.07g，2.87mmol)在四氫呋喃(30mL)中的溶液用三苯基膦(1.50g，5.73mmol)處理，接著攪拌20分鐘。加入水(2mL)，繼續(xù)攪拌21小時。然后，在真空中除去溶劑，得到殘余物，將其溶于鹽酸(2N)中，接著用乙酸乙酯洗滌。將水溶液在真空中進行濃縮，得到殘余物，將其溶于水中，并將所述溶液凍干，得到膏狀固體形式的標題化合物(0.63g)。ESMSm/z[M+H]+＝349.3.中間體62O-(9E)-肟基-4″-O-丙烯?；t霉素A根據中間體14中所述的方法，由2′-O-乙?；?O-(9E)-乙?；炕t霉素A開始，制備得到標題化合物(1.0g)。ESMSm/z[M+H]+＝803.5.中間體63O-(9E)-甲氧基甲基肟基-4″-O-丙烯?；t霉素A根據中間體14中所述的方法，由2′-O-乙?；?(9E)-甲氧基甲基肟基-紅霉素A開始，制備得到標題化合物(1.43g)。ESMSm/z[M+H]+＝877.7.實施例14”-O-(3-{4-[3-(3-乙氧基羰基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-基}-丙?；?-阿奇霉素向4”丙烯酰基(acriloyl)-阿奇霉素(0.4916g，0.613mmol)的乙腈(20mL)溶液中加入中間體5(0.9mg，2,45mmol)、三乙胺(0.273mL)和水(0.685mL)，并將懸浮液于90℃加熱24小時。蒸發(fā)溶劑，并將殘余物用DCM和水(2×50mL)萃取。將有機層用NaCl和NaHCO3(2×50mL)洗，經K2CO3干燥，并真空蒸發(fā)。產物由EtOAc/正己烷中沉淀出來，得到產物(0.35g)。將產物(0.17g)通過柱色譜法純化(DCM∶MeOH∶NH3＝90∶3∶0.5)，得到標題產物(0.05g)。MS(ES+)m/z[MH]+＝1170.61H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.57(1H，Q)，8.53(1H，Q)，7.68(1H，Q)，7.41(1H，Q)，5.21(1H，H-1”)，4.70(2H，H-13+H-4”)，4.56(1H，H-1’)，4.38(3H，Q+H-5”)，4.25(3H，Q+H-3)，3.82(1H，H-5’)，3.68(1H，H-11)，3.61(1H，H-5)，3.53(2H，CH2)，3.31(3H，H-3”O(jiān)Me)，3.25(1H，H-2”)，2.71(12H，H-2，H-10，CH2，4xCH2-P)，2.54(4H，H-9a，H-3’，CH2)，2.38(1H，H-2”a)，2.31(6H，3’NMe2)，2.02(3H，H-4，H-8，H-9b)，1.91(1H，H-14a)，1.75(1H，H-7a)，1.68(1H，H-4’a)，1.62(1H，H-2”b)，1.55(3H，Q)，1.48(1H，H-14b)，1.41(3H，Q)，1.30(3H，6Me)，1.28(1H，H-2’b)，1.25(1H，H-7b)，1.19(6H，5’Me+2Me)，1.18(3H，5”Me)，1.14(3H，3”Me)，1.10(3H，12Me)，1.09(3H，10Me)，1.04(3H，4Me)，0.89(6H，8Me+14Me)13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ178.99，173.57，172.02，165.67，148.56，138.05，135.40，131.57，129.16，120.12，115.69，111.57，102.35，85.98，84.13，83.21，78.81，77.67，77.48，74.24，73.65，73.55，73.06，70.92，70.11，67.84，65.70，63.02，62.57，61.00，53.46，52.80，52.11，49.43，48.93，47.71，45.23，42.29，42.20，40.39，36.23，34.96，32.50，29.70，29.01，27.60，26.80，21.98，21.89，21.35，21.31，17.83，16.22，14.54，14.50，14.45，11.29，9.03，7.34.實施例24”-O-(3-{4-[3-(3-乙氧基羰基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙基]-哌嗪-1-基}-丙酰基)-阿奇霉素將實施例1的產物(0.25mg)在甲醇(20mL)中，通過加入10％Pd/C(100mg)在5bar下氫化20小時，得到標題產物。MS(ES+)m/z[MH]+＝1174.813C-NMR(75MHz，DMSO)δ177.61，173.24，172.11，165.24，164.40，163.56，158.99，154.18，148.98，139.37，137.31，133.76，129.03，125.90，116.94，110.30，102.61，94.91，83.91，78.45，77.97，76.89，75.46，74.11，73.18，72.99，71.03，69.18，67.28，65.40，62.73，62.00，53.13，49.33，48.72，45.13，72.28，42.20，40.86，40.82，36.29，34.84，32.99，32.73，30.69，28.47，27.98，25.93，22.61，22.32，21.48，21.24，18.29，18.22，15.16，14.95，14.85，11.48，9.50，7.30.實施例34”-O-(3-{4-[3-(3-乙氧基羰基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-基}-丙?；?-6-O-甲基-紅霉素A使用實施例1的方法，由中間體5和中間體20，得到標題化合物。MS(ES+)m/z[MH]+＝1169.91H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.58(1H，Q)，8.48((1H，Q)，7.68(1H，Q)，7.39(1H，Q)，5.07(1H，H-13)，4.98(1H，H-1”)，4.68(1H，H-4”)，4.60(1H，H-1’)，4.39(2H，CH2-Q)，4.34(1H，H-5”)，4.25(2H，CH2-Q)，3.77(1H，H-3)，3.76(2H，H-5’+H-11)，3.65(1H，H-5)，3.53(2H，CH2)，3.30(3H，3”O(jiān)Me)，3.22(1H，H-2’)，3.03(3H，6OMe)，2.98(1H，H-10)，2.91(1H，H-2)，2.74(10H，CH2+4xCH2-P)，2.57(4H，CH2+H-8+H-3’)，2.40(1H，H-2”a)，2.35(6H，3’NMe2)，1.94(1H，H-4)，1.89(1H，H-14a)，1.83(1H，H-7a)，1.70(1H，H-4’a)，1.65(1H，H-2”b)，1.61(1H，H-7b)，1.55(3H，CH3-Q)，1.47(1H，H-14b)，1.41(3H，CH3-Q)，1.37(3H，6Me)，1.24(1H，H-4’b)，1.20(3H，5’Me)，1.19(3H，2Me)，1.15(3H，5”Me)，1.13(3H，3”Me)，1.12(6H，8Me+10Me)，1.10(3H，4Me)，0.84(3H，15Me).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ175.11，172.97，171.32，165.00，147.97，137.45，134.76，130.99，128.55，119.49，115.07，110.97，101.38，95.41，85.34，83.53，79.901，78.08，77.67，77.38，76.02，73.70，72.21，70.47，68.51，67.13，64.78，62.42，60.39，39.74，38.61，38.16，36.62，34.61，31.93，29.10，21.25，20.54，20.45，19.11，17.78，17.45，15.38，13.93，13.84，13.53，11.77，10.00，8.58.實施例44”-O-(3-{4-[3-(3-乙氧基羰基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-基}-丙?；?-11-O-甲基-阿奇霉素使用實施例1的方法，由中間體5和中間體14，得到標題化合物。MS(ES+)m/z[MH]+＝1156.51H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.77(1H，Q)，8.59(1H，Q)，7.85(1H，Q)，7.59(1H，Q)，5.15(1H，H-1”)，4.71(1H，H-4”)，4.67(1H，H-13)，4.60(1H，H-1’)，4.40(1H，H-5”)，4.39(2H，CH2-Q)，4.37(1H，H-3)，3.82(1H，H-5’)，3.63(1H，H-5)，3.58(3H，11OM)，3.55，(2H，CH2)，3.40(1H，H-11)，3.32(3H，3”O(jiān)Me)，3.29(1H，H-2’)，2.74(1H，H-2)，2.68(10H，CH2+4xCH2-P)，2.55(3H，H-9a+CH2)，2.38(1H，H-2”a)，2.07(1H，H-9b)，2.02(2H，H-4+H-8)，1.92(1H，H-14a)，1.68(1H，H-7a)，1.56(3H，CH2-Q+H-2”a)，1.43(1H，H-14b)，1.31(1H，H-7b)，1.25(3H，6Me)，1.21(6H，2Me+5’Me)，1.15(3H，5”Me)，1.14(3H，3”Me)，1.11(3H，12Me)，1.03(6H，4Me+10Me)，0.91(3H，8Me)，0.87(3H，15Me).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ177.91，177.88，172.06，166.80，147.98，138.35，136.78，130.64，126.59，121.57，116.45，109.39，101.99，94.79，87.41，85.01，83.77，83.47，78.96，78.01，77.87，74.42，73.26，73.08，71.09，70.96，67.57，65.52，62.81，62.70，62.13，53.42，52.81，52.05，49.80，49.45，47.64，45.44，42.78，42.55，35，94，35.11，32.48，29.70，27.67，26.75，22.23，21.77，21.70，21.35，17.75，17.09，14.70，14.65，11.30，9.45，7.25.實施例54”-O-(3-{4-[3-(3-乙氧基羰基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙基]-哌嗪-1-基}-丙?；?-11-O-甲基-阿奇霉素使用實施例2的方法，由實施例4，得到標題化合物。MS(ES+)m/z[MH]+＝1161.51H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.77(1H，Q)，8.37(1H，Q)，7.68(1H，Q)，7.56(1H，Q)，5.16(1H，H-1”)，4.69(2H，H-13+H-4”)，4.58(1H，H-1’)，4.39(4H，H-3+H-5”+CH2-Q)，3.79(1H，H-5’)，3.61(1H，H-5)，3.58(3H，11OMe)，3.40(1H，H-11)，3.32(4H，3”O(jiān)Me-H-2’)，2.83(2H，CH2)，2.74(3H，H-2+CH2)，2.68(10H，4xCH2-P+H-10+H-3’)，2.52(3H，CH2+H-9a)，2.41(1H，H-2”a)，2.36(8H，3’NMe2+CH2)，2.24(3H，9NMe)，2.07(2H，H-8+H-9b)，2.00(1H，H-4)，1.89(3H，H-14a+CH2)，1.73(2H，H-7a+H-4’a)，1.60(4H，CH3-Q+H-2”b)，1.47(1H，H-14b)，1.28(2H，H-7b+H-4’b)，1.26(3H，6Me)，1.20(6H，2Me+5’Me)，1.14(3H，5”Me)，1.13(3H，3”Me)，1.11(3H，12Me)，1.04(6H，4Me+10Me)，0.91(3H，8Me)，0.90(3H，15Me).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ178.39，177.95，172.04，167.29，147.44，140.81，137.49，134.85，126.66，126.35，116.31，108.83，102.23，94.82，85.06，83.67，78.97，78.10，77.88，74.43，73.22，73.17，71.08，70.11，67.51，65.51，62.83，62.70，62.15，57.45，53.48，53.02，52.81，49.70，49.45，45.47，42.77，42.62，40.45，35.93，35.14，33.01，32.54，29.70，28.18，27.67，26.75，22.23，21.78，21.75，21.36，17.75，17.12，14.74，14.67，11.29，9.37，7.22.實施例64”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?-羅紅霉素在N2氣氛下，將中間體7(2.51g，5,7mmol)溶于10mL的DMF/4中，并冷卻至0℃。向該溶液中，加入EDACxHCl(1.1g，5.7mmol)，并攪拌5分鐘。然后，加入稀釋于10mL的DCM/4中的2′-O-乙?；?羅紅霉素(2.5g，2.84mmol)和DMAP(1.1g，8.55mmol)，并攪拌24小時。向該反應混合物中加入30mL的EtOAc，并將其用3×20mL的H2O萃取。將有機層用鹽水洗滌并蒸發(fā)，得到500mg的2’-O-乙?；Ｗo的產物，將其溶于100mL的MeOH中，并于40℃攪拌24小時。減壓蒸發(fā)MeOH。將殘余物通過柱色譜法純化(DCM-MeO-∶NH3＝90∶5∶0.5)，得到250mg的標題產物。MS(ES+)m/z[MH]+＝1258.84.實施例74”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?-6-O-甲基-紅霉素A使用實施例6的方法，由中間體7和2’-O-乙酰基-6-O-甲基-紅霉素A，得到標題化合物。MS(ES+)m/z[MH]+＝1169.79.實施例84”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?-阿奇霉素使用實施例6的方法，由中間體7(1.7g，3.87mmol)、2’-O-乙?；?阿奇霉素(6.1g，7.72mmol)、EDACxHCl(1.47g，7.72mmol)和DMAP(943mg，7.72mmol)，得到標題化合物(500mg)。MS(ES+)m/z[MH]+＝1169.37.1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.73(s，1H)，8.05(s，1H)，7.55(s，1H)，5.18(d，1H)，5.04(t，1H)，4.70(d，2H)，4.69(d，2H)，4.55(d，1H)，4.42(m，1H)，4.43(d，1H)，4.25(s，1H)，3.80(m，2H)，3.79(m，2H)，3.78(m，2H)，3.76(m，2H)，3.68(m，2H)，3.60(m，2H)，3.57(q，3H)，3.52(q，2H)，3.37(m，3H)，3.31(m，2H)，2.74(m，3H)，2.70(m，2H)，2.68(m，2H)，2.63(m，3H)，2.55(m，2H)，2.45(m，2H)，2.35(m，2H)，2.31(q，2H)，2.08(m，1H)，2.07(m，2H)，2.05(m，2H)，1.91(q，1H)，1.78(d，2H)，1.76(d，2H)，1.74(d，1H)，1.62(d，1H)，1.39(q，2H)，1.28(q，2H)，1.26(m，2H)，1.20(m，3H)，1.21(m，2H)，1.12(d，3H)，1.11(m，3H)，1.10(d，4H)，1.08(d，2H)，1.04(d，2H)，0.91(m，3H).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ178.29，176.95，170.72，166.70，145.33，142.39，132.08，127.03，125.71，117.48，107.06，104.03，101.62，94.05，82.62，78.35，77.09，76.87，76.45，76.02，73.67，73.05，73.01，72.36，70.36，69.88，69.81，69.47，68.29，67.16，66.10，65.00，62.38，61.95，48.84，44.57，42.72，41.61，41.51，39.83，35.69，34.76，34.54，34.36，30.99，28.85，26.93，26.18，22.06，21.38，21.19，20.71，20.58，17.19，15.60，13.96，13.52，10.69，8.52，7.52，6.84，實施例94”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酰基)-11-O-甲基-阿奇霉素使用實施例6的方法，由中間體7和2’-O-乙?；?11-O-甲基-阿奇霉素，得到標題化合物。將產物通過柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2-MeOH-NH390∶15∶1.5)，并由EtOAc∶正己烷中析出兩次，得到95,8％純的標題化合物。MS(ES+)m/z[MH]+＝1184.1.實施例10實施例9的乙酸鹽在攪拌下，在冰浴中，向實施例9(0.3g，0.25mmol)的EtOAc(2.5mL)溶液中加入乙酸(0.032mL，0.56mmol)。加入二異丙醚(15mL)和正己烷(30mL)，得到0,289g析出的乙酸鹽(92,5％純)。實施例114”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?-阿奇霉素將實施例8(300mg，0.26mmol)溶于20mL的乙醇中，加入100mg的10％Pd/C，并將混合物在H2(5bar)的壓力下攪拌15小時。進行柱色譜法處理(DCM-MeOH-NH3＝90∶5∶0.5)，得到200mg的標題化合物。MS(ES+)m/z[MH]+＝1136.38.實施例124”-O-(2-{3-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氧基)-乙氧基]-丙?；被鶀-乙?；?-阿奇霉素11，12-環(huán)狀碳酸酯向中間體26(100mg，0.25mmol)和HBTU(91.04mg，0.24mmol)的DMF(720μL)溶液中加入DIPEA(61.6μL，0.35mmol)。將反應混合物攪拌20分鐘，并通過2-3分鐘，分批加入中間體11(147.12mg，0.18mmol)。在室溫下繼續(xù)攪拌3天。然后加入10mL的H2O，并用3×40mL的EtOAc萃取。將有機層用NaHCO3(3×20mL)和NaCl(3×20mL)洗。將有機層經Na2SO4干燥，并真空蒸發(fā)。將粗產物通過用體系(CH2Cl2-MeOH-NH4OH＝90∶9∶0.5)的SPE色譜法純化，得到24.17mg的標題化合物(純度96.3％)。MS(ES+)m/z[MH]+＝1210.613C-NMR(125MHz，CD3OD)δ5.7，8.6，10.15，14.56，20.37，22.32，23.31，23.82，23.86，27.46，27.71，30.59，30.87，31.86，32.87，33.19，35.09，35.99，36.76，37.58，40.54，42.15，43.04，43.72，46.53，48.64，48.81，48.98，49.15，49.32，49.49，49.66，62.54，64.21，64.94，66.52，68.47，68.64，68.67，70.35，70.67，71.79，74.56，75.35，77.85，79.26，81.07，84.90，86.65，88.10，96.39，102.29，103.62，109.16，120.41，128.38，131.44，136.96，154.98，171.30，174.54，177.93，179.42.實施例134”-O-(2-{3-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-丙酰基氨基}-乙?；?-阿奇霉素11，12-環(huán)狀碳酸酯使用實施例12中的方法，由中間體11和6-[2-(2-羧基-乙氧基)-乙基氨基]-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸，得到標題化合物。MS(ES+)m/z[MH]+＝1209.113C-NMR(75MHz，CD3OD)δ3.59，6.43，7.91，8.05，9.01，11.93，12.45，13.34，16.44，19.67，20.21，20.34，21.20，21.75，25.33，25.56，28.48，28.76，29.76，31.08，32.95，33.83，34.92，35.52，38.43，40.05，40.96，41.63，42.39，44.44，46.18，46.46，46.74，47.03，47.31，47.60，47.88，48.20，52.82，60.47，62.08，64.37，66.11，66.41，66.57，68.23，69.69，72.45，73.22，75.47，77.11，78.92，82.76，84.48，85.93，94.26，101.06，101.53，103.12，117.94，152.84，169.13，172.53，177.25.實施例144”-O-(2-{3-[2-(3-羧基-6-氟-1-環(huán)丙基-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-7-基氨基)-乙氧基]-丙?；被鶀-乙?；?-阿奇霉素11，12-環(huán)狀碳酸酯使用實施例12中的方法，由中間體11和7-[2-(2-羧基-乙氧基)-乙基氨基]-6-氟-1-環(huán)丙基-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸，得到標題化合物。MS(ES+)m/z[MH]+＝1223.6實施例154”-O-[2-(3-{2-[2-(3-羧基-6-氟-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-7-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；被?-乙?；鵠-阿奇霉素11，12-環(huán)狀碳酸酯(A)和4”-O-[2-(3-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；被?-乙?；鵠-阿奇霉素11，12-環(huán)狀碳酸酯(B)向中間體27(800mg)和HBTU(650mg)在DMF(5.2mL)中的溶液中加入DIPEA(450μL)。將中間體11(1.5g)稀釋于DMF(3mL)中，并加入到反應混合物中。在室溫下繼續(xù)攪拌2天。然后，加入50mL的H2O，并用EtOAc(3×100mL)萃取。將有機層用NaHCO3(3×100mL)和NaCl(3×100mL)洗。將有機層經Na2SO4干燥，并真空蒸發(fā)。將產物(0.73g)通過用體系(CH2Cl2-MeOH-NH4OH＝100∶6∶0.1)的SPE色譜法純化，并分離得到102mg的標題化合物(純度93,5％)，其為25.5∶74.5比例的氟代和氯代衍生物的混合物。MS(ES+)m/z[MH2]2+＝618.9對于(A)MS(ES+)m/z[MH2]2+＝626.9對于(B)實施例164”-O-[2-(3-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；被?-乙?；鵠-阿奇霉素使用實施例15中的方法，由中間體7和中間體12，得到標題化合物。MS(ES+)m/z[MH]+＝1226.4.實施例174”-O-{2-[3-({2-[3-(6-乙氧基羰基-7-氧代-2，3-二氫-1H，7H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-9-基)-丙-2-炔基氨基]-乙基}-丙基-氨基)-丙?；被鵠-乙?；鶀-阿奇霉素向4”-O-丙烯?；?阿奇霉素(116.29mg，0.613mmol)的乙腈(20mL)溶液中加入中間體15(0.22g，0.58mmol)、三乙胺(0.065mL)和水(0.162mL)，并將懸浮液于85℃加熱24小時。蒸發(fā)溶劑，并將殘余物用DCM和水(2×20mL)萃取。將有機層用NaCl和NaHCO3(2×20mL)洗，經K2CO3干燥，并真空蒸發(fā)。產物由EtOA/正己烷中析出，得到粗產物(0.35g)。將產物(0.17g)通過柱色譜法純化(DCM-MeOH-NH3＝90∶3∶0.5)，得到標題產物(0.036g)。MS(ES+)m/z[MH]+＝1182.51H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.37(1H，Q)，8.30(1H，Q)，7.45(1H，Q)，5.16(1H，H-1”)，4.70(1H，H-4”)，4.57(1H，H-1’)，4.41(1H，H-5”)，4.38(2H，CH2-Q)，4.26(1H，H-3)，4.17(2H，CH2-Q)，3.80(1H，H-5’)，3.69(1H，H-11)，3.63(1H，H-5)，3.52(2H，CH2)，3.31(3H，3”O(jiān)Me)，3.25(1H，H-2’)，3.02(2H，CH2-Q)，2.76(1H，H-2)，2.72(11H，CH2+4xCH2-P+H-10)，2.54(4H，CH2+H-3’+H-9a)，2.37(1H，H-2”a)，2.24(2H，CH2-Q)，2.04(2H，H-8+H-9b)，1.89(1H，H-14a)，1.75(1H，H-7a)，1.67(1H，H-4’a)，1.61(1H，H-2”b)，1.49(1H，H-14b)，1.40(3H，CH3-Q)，1.30(3H，6Me)，1.26(2H，H-7b+H-4’b)，1.21(3H，5’Me)，1.20(3H，2Me)，1.16(3H，5”Me)，1.13(3H，3”Me)，1.10(3H，12Me)，1.09(3H，10Me)，1.05(3H，4Me)，0.91(3H，8Me)，0.88)3H，15Me).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ178.89，173.73，172.01，165.68，147.81，135.98134.50，129.04，128.77，126.91，119.64，110.80，102.33，94.67，85.51，84.40，83.25，78.83，77.73，77.47，74.27，73.81，73.61，73.05，70.94，70.11，67.83，65.67，62.98，62.50，60.89，53.46，52.80，52.73，52.07，49.42，47.70，45.15，42.24，42.23，40.39，36.30，35.01，32.51，28.98，27.56，26.79，26.45，22.00，21.88，21.32，21.27，21.19，17.86，16.20，14.44，14.12，11.28，9.10，7.43實施例184”O(jiān)-{2-[3-({2-[3-(6-乙氧基羰基-7-氧代-2，3-二氫-1H，7H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-9-基)-丙基氨基]-乙基}-丙基-氨基)-丙酰基氨基]-乙?；鶀-阿奇霉素將實施例17的產物(0,04g)在甲醇(10mL)中，通過加入10％Pd/C(20mg)，在5bar下氫化20小時，得到標題產物(0,03g)。MS(ES+)m/z[MH]+＝1187.6實施例194”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?-9(E)-乙氧基亞氨基-紅霉素A在4mL干燥的DMF中溶解1.5g的中間體27(1當量)，并在冰浴上冷卻。在N2氣流下，向溶液中加入EDCHCl(1.09g；1.5當量)，并將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘。然后加入2′-O-乙?；?(9E)-乙氧基亞氨基紅霉素A(2.48g；0.8當量)在4mL的DMF中的溶液，1小時后加入DMAP(2×463mg；2當量)。將生成的混合物攪拌一個周末，在此期間將反應混合物溫熱至環(huán)境溫度。通過用水和DCM萃取，分離各層。將水層用DCM萃取兩次。收集有機層，在Na2SO4上干燥，濾出，并蒸發(fā)有機溶劑。將泡沫狀的殘余物(260mg)溶于MeOH(20mL)中，并將該溶液在60℃加熱下攪拌過夜。真空蒸發(fā)甲醇，并將泡沫狀的殘余物通過硅膠柱色譜法純化，以DCM-MeOH-NH4OH＝90∶5∶0.5作為洗脫液。含有氯代衍生物的收集級分由EtOAC/己烷中析出。MS(ES+)m/z[MH]+＝1197實施例204”-O-[3-(2-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基)-丙?；鵠-6-O-甲基-紅霉素A和4”-O-[3-(2-{2-[2-(3-羧基-6-氟-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-7-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基)-丙?；鵠-6-O-甲基-紅霉素A向中間體19(0.26mg)在CH3CN(10mL)、H2O(2mL)和Et3N(0.3mL)中的溶液中加入中間體28(0.25mg，混合物(A)和(B))，并將生成的混合物在70℃下加熱17小時。向該反應溶液中加入EtOAc(50mL)和水(50mL)，將pH調節(jié)至10，并分離各層。將水相用EtOAc(50mL)洗。減壓濃縮合并的有機層，并將殘余物在硅膠上，通過使用DCM-MeOH-NH4OH＝90∶9∶1.5進行純化，得到標題化合物(315mg)，通過1HNMR確定其為2∶1比例的7-氯和6-氟的兩個衍生物的混合物。MS(ES+)m/z[MH]+＝1195(6-氟代衍生物)MS(ES+)m/z[MH]+＝1211(7-氯代衍生物)實旋例214”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙基氨基}-丙?；?-6-O-甲基-紅霉素A和4”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-6-氟-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-7-基氨基)-乙氧基]-乙基氨基}-丙酰基)-6-O-甲基-紅霉素A向中間體20(50mg，0.06mmol)和中間體30(50mg，0.14mmol，2當量)在CH3CN/H2O＝10/1(11ml)中的溶液中加入Et3N(0.25mL，0,18mmol，3當量)，并將反應混合物在70℃攪拌48小時。蒸發(fā)溶劑，加入30mL的EtOAc，并用NaHCO3水溶液(30mL)萃取。蒸發(fā)有機層，并將產物通過柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2-MeOH-NH3＝90∶15∶1.5)，得到18mg的標題化合物，其為氯代和氟代衍生物的混合物。MS(ES+)m/z[MH]+＝1151.4(6-氟代衍生物)MS(ES+)m/z[MH]+＝1167.8(7-氯代衍生物)實施例224”-O-(3-{2-[2-(10-羧基-9-氧代-3，4-二氫-2H，9H-1-氧雜-4a-氮雜-菲-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酰基)-阿奇霉素在N2氣氛下，將中間體1f(470mg，1,12mmol)溶于DMF/4(6mL)中，并冷卻至0℃。向此溶液中，加入EDACxHCl(2當量)，并攪拌5分鐘。然后加入2′-O-乙酰基-阿奇霉素(1,3g，1,68mmol)在2,5mL的DCM/4中的溶液，并加入DMAP(3當量)，隨后攪拌3天。加入水和EtOAc，并分離各層。將水層用EtOAc萃取兩次。將合并的有機層經K2CO3干燥，并蒸發(fā)，得到粗的2’-O-乙酰基-保護的產物，其與起始物料混合在一起。將得到的產物溶于MeOH(60mL)中，并將溶液在55℃下攪拌24小時。真空蒸發(fā)甲醇，并將殘余物由EtOAc∶正己烷中沉淀出來，得到310mg的標題化合物。MS(ES+)m/z[MH]+＝1152實施例2311-O-甲基-4”-O-(3-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙-2-炔氧基]-乙基氨基}-丙?；?-阿奇霉素向中間體9(0.3g)在MeCN(3mL)和H2O(1mL)中的溶液中加入三乙胺(0.525mL)。將溶液在室溫下攪拌20分鐘。加入中間體14b(0.145g)的MeCN(7mL)溶液，并將混合物在室溫下攪拌20小時。蒸發(fā)溶劑，加入DCM(10mL)和H2O(10mL)，通過用2MNaOH將pH調節(jié)至9.2，分離有機層并蒸發(fā)。將產物通過用體系DCM-MeOH-NH3＝90∶13∶1.8的柱色譜法純化，由EtOAc/正己烷中析出，得到18mg的標題化合物。MS(ES+)m/z[MH]+＝1131.57實施例2411-O-甲基-4”-O-(3-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙基氨基}-丙?；?-阿奇霉素在室溫下，將實施例23的產物(15mg)溶于MeOH(20mL)中，并在4bar壓力下，在10％Pd/C(15mg)存在下氫化5小時。過濾混合物，蒸發(fā)，產物由EtOAc/正己烷中析出，得到2mg的標題化合物。MS(ES+)m/z[MH]+＝1135.6實施例254”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-6-氟-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-7-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酰基)-阿奇霉素使用實施例6中的方法，由中間體27A(600mg，1.19mmol)和2′-O-乙酰基-阿奇霉素(1,4g，1.8mmol)，得到200mg的標題化合物。MS(ES+)m/z[MH]+＝1153.4實施例264”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?-6-O-甲基-紅霉素A11，12-環(huán)狀氨基甲酸酯使用實施例6的方法，由中間體7(0.3g，0.68mmol)和2’-O-乙?；?6-O-甲基-紅霉素A11，12-環(huán)狀氨基甲酸酯(1.1g，1.36mmol)，得到粗產物。通過柱色譜法處理(洗脫液DCM∶MeOH∶NH3＝90∶5∶0,5)，得到200mg的標題化合物。MS(ES+)m/z[MH]+＝1194.85實施例274”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-6-氟-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-7-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?-6-O-甲基-紅霉素A使用實施例6的方法，由中間體27A(500mg，1.19mmol)和2’-O-乙?；?6-O-甲基-紅霉素A(1.87g，2.37mmol)，得到粗產物。通過柱色譜法處理(洗脫液DCM-MeOH-NH3＝90∶5∶0.5)，得到300mg的標題化合物。MS(ES+)m/z[MH]+＝1153.35實施例282’-O-丙酰基-4”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?-阿奇霉素將實施例8(200mg，0.17mmol)溶于DCM(5mL)中，并向該溶液中加入NaHCO3(67mg，0.79mmol)和丙酸酐(0.27ml，0.207mmol)，并在室溫下攪拌過夜。向該反應混合物中加入H2O(15mL)，并用DCM(2×10mL)萃取。分離有機層，用鹽水洗，并減壓蒸發(fā)溶劑，得到150mg的標題化合物。MS(ES+)m/z[MH]+＝1126.87實施例294”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酰基)-阿奇霉素(A)，和4”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-6-氟-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-7-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酰基)-阿奇霉素(B)實施例29A實施例29B使用實施例6的方法，由中間體33A和33B的混合物(400mg，0.9mmol)和2’-O-乙?；?阿奇霉素(1.4g，1.8mmol)，得到氯代(A)和氟代(B)化合物的混合物(700mg)。根據HPLC/MS，產物含有(A)∶(B)＝1∶1HPLC/MS(ES)rm/z[MH]+＝1158.84(實施例29A)[MH]+＝1142.42(實施例29B)經柱色譜法處理(洗脫液DCM-MeOH-NH3＝90∶5∶0.5)，得到300mg的標題化合物(A)和250mg的標題化合物(B)。實施例304”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?-阿奇霉素使用實施例11中的方法，由實施例29A(100mg，0.086mmol)，得到90mg的標題化合物。HPLC/MS(ES)m/z[MH]+＝1124.5實施例314”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-異丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?-阿奇霉素使用實施例6的方法，由中間體34(600mg，1.36mmol)和2′-O-乙?；?阿奇霉素(1.79g，2.26mmol)，得到標題化合物。將產物通過由EtOAc∶正己烷中析出來進行純化，得到700mg的標題化合物。HPLC/MS(ES)m/z[MH]+＝1172,9實施例324”-O-(3-{2-[2-(6-羧基-7-氧代-2，3-二氫-1H，7H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-9-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酰基)-阿奇霉素使用實施例6的方法，由中間體35(150mg，0.37mmol)和2′-O-乙?；?阿奇霉素(295mg，0.39mmol)，得到標題化合物。將產物通過由EtOAc∶正己烷中析出來純化，得到104.5mg的標題化合物。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.80(t，3H)，0.84(d，3H)，0.94(q，6H)，1.01(m，6H)，1.08(d，7H)，1.14(s，3H)，1.25(m，2H)，1.37(m，1H)，1.51(d，1H)，1.58(d，1H)，1.64(q，1H)，1.77(q，1H)，1.87(m，1H)，1.90(m，1H)，2.10(m，3H)，2.19(s，3H)，2.21(s，6H)，2.30(d，1H)，2.35(d，1H)，2.39(m，1H)，2.50(m，2H)，2.67(m，2H)，2.97(t，2H)，3.4(t，1H)，3.22(s，3H)，3.27(q，2H)，3.43(s，1H)，3.46(d，1H)，3.52(m，4H)，3.58(m，2H)，3.66(m，3H)，4.18(t，1H)，4.33(k，1H)，4.39(t，2H)，4.43(d，1H)，4.55(d，1H)，4.74(q，1H)，4.91(d，1H)，6.31(t，1H)，7.09(s，1H)，7.14(s，1H)，8.65(s，1H).13C-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ6.67，8.86，10.88，14.55，17.64，20.47，20.74，20.89，21.43，21.54，22.1，26.00，26.20，27.36，30.09，34.22，34.91，35.67，39.95，41.60，41.68，42.44，44.53，48.80，51.21，52.64，61.34，62.15，64.78，66.09，66.76，68.66，69.58，70.47，72.40，73.52，74.90，76.30，77.37，78.02，82.66，94.29，100.22，102.02，105.46，120.43，126.97，128.47，129.91，143.82，146.81，166.87，170.92，176.49，177.3.實施例334”-O-(3-{2-[2-(6-羧基-7-氧代-2，3-二氫-1H，7H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-9-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?-6-O-甲基-紅霉素A使用實施例6的方法，由中間體35(200mg)和2′-O-乙?；?6-O-甲基-紅霉素A(391mg)，得到標題化合物。將產物通過由EtOAc∶正己烷中析出來純化，得到150mg的標題化合物。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.75(t，3H)，1.04(m，12H)，1.06(m，3H)，1.09(m，4H)，1.13(d，3H)，1.26(s，3H)，1.43(m，3H)，1.46(m，1H)，1.58(m，1H)，1.67(d，1H)，1.74(d，2H)，1.85(m，2H)，1.87(m，1H)，2.11(m，2H)，2.20(s，6H)，2.35(m，1H)，2.39(m，1H)，2.50(m，2H)，2.60(m，1H)，2.82(m，1H)，2.92(s，3H)，2.97(m，3H)，3.04(t，1H)，3.21(s，3H)，3.27(q，2H)，3.52(m，4H)，3.53(m，1H)，3.56(m，2H)，3.59(m，1H)，3.62(m，1H)，3.66(m，2H)，4.28(k，1H)，4.43(d，1H)，4.56(d，1H)，4.85(d，1H)，5.05(d，1H)，6.28(m，1H)，7.8(s，1H)，7.14(s，1H)，8.63(s，1H).13C-NMR(500MHz，DMSO-d6)8.90，10.40，11.85，15.89，16.93，17.62，18.05，19.77，20.26，20.63，20.77，21.52，26.21，30.14，34.25，34.90，37.93，40.26，42.47，43.62，44.25，48.86，50.10，52.56，62.40，64.51，66.07，66.82，68.66，68.85，69.58，70.60，72.07，74.10，75.91，77.03，77.75，77.83，79.20，95.44，100.29，101.88，120.34，127.11，128.48，129.81，143.90，146.71，166.91，170.87，175.02，176.40，218.63.實施例344”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?-6-O-丙基-紅霉素A使用實施例6的方法，由中間體7(100mg)和2’-O-乙酰基-6-O-丙基紅霉素A(378mg，2當量)，得到標題化合物。將產物通過柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2-MeOH-NH3＝90∶13∶1.3)，得到標題化合物(1mg)。MS(ES+)m/z[MH2]2+＝599.10.實施例354”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-7-基氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酰基)-阿奇霉素使用實施例6的方法，由中間體36(180mg)和2’-O-乙酰基-阿奇霉素(702mg，2當量)，得到標題化合物。產物由EtOAc∶正己烷中析出，得到標題化合物(100mg)。MS(ES+)m/z[MH2]2+＝569.00實施例364”-O-(3-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙-2-炔氧基]-乙基氨基}-丙?；?-6-O-甲基-紅霉素A使用實施例23的方法，由中間體9(300mg)和中間體20(150mg，0.5當量)，得到標題化合物。將產物通過柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2-MeOH-NH3＝90∶13∶1.3)，由EtOAc∶正己烷中析出，得到95％純的標題化合物(63mg)。MS(ES+)m/z[MH]+＝1117.2.實施例374”-O-(3-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙基氨基}-丙酰基)-6-O-甲基-紅霉素A使用實施例24的方法，由實施例36(50mg)，得到標題化合物。產物由EtOAc∶正己烷中沉淀出來，得到80％純的標題化合物(24mg)。MS(ES+)m/z[MH]+＝1121.2.實施例384”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-7-基氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酰基)-6-O-甲基-紅霉素A使用實施例6的方法，由中間體36(100mg，0.25mmol)和2’-O-乙?；?6-O-甲基-紅霉素A(400mg，2當量)，得到標題化合物。將產物通過柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2-MeOH-NH3＝90∶13∶1.7)，并由EtOAc∶正己烷中沉淀出來，得到70％純的標題化合物(5mg)。MS(ES+)m/z[MH]+＝1135.56.實施例394”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-7-基氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?-9-乙基肟基-6-O-甲基-紅霉素A使用實施例6的方法，由中間體36(100mg，0.25mmol)和2’-O-乙酰基-9-乙基肟基-6-O-甲基-紅霉素A(400mg，2當量)，得到標題化合物。將產物通過柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2-MeOH-NH3＝90∶13∶1.7)，并由EtOAc∶正己烷中沉淀出來，得到94％純的標題化合物(10mg)。MS(ES+)m/z[MH2]2+＝590.12.實施例404”-O-[3-(2-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基)-丙?；鵠-9-(1-異丙氧基-環(huán)己基)肟基-紅霉素A向中間體28A(58mg，0.14mmol)在乙腈(1.5mL)和水(0.5mL)中的溶液中加入三乙胺(50μl，2.5當量)，并將混合物在室溫下攪拌20分鐘。然后加入中間體37(70mg，0.07mmol)的乙腈(3mL)溶液，并將反應混合物在70℃下攪拌20小時。蒸發(fā)溶劑，并向殘余物中加入CH2Cl2(5mL)，過濾，并將濾液再蒸發(fā)一次。將該油狀殘余物(105mg)溶于MeOH(6mL)中，并將該溶液于50℃下攪拌20小時。蒸發(fā)MeOH，產物首先由CH2Cl2/正己烷(76mg)中沉淀出來，隨后由CH2Cl2/二異丙醚/正己烷中沉淀出來，得到75％純的標題化合物(69mg)。MS(ES+)m/z[MH2]2+＝677.30實旋例414”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?-9-(1-異丙氧基-環(huán)己基)肟基-紅霉素A使用實施例6的方法，由中間體7(471mg，0.76mmol)和2’-O-乙?；?9-(1-異丙氧基-環(huán)己基)肟基-紅霉素A(350mg，0.38mmol)，得到標題化合物。將產物通過柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2-MeOH-NH3＝90∶13∶1.7)，并由EtOAc∶二異丙醚∶正己烷中沉淀出來，得到90％純的標題化合物(58mg)。MS(ES+)m/z[MH]+＝1310.54.實施例424”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-7-基氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?-9-(1-異丙氧基-環(huán)己基)肟基-紅霉素A使用實施例6的方法，由中間體36(131mg，0.32mmol)和2’-O-乙?；?9-(1-異丙氧基-環(huán)己基)肟基-紅霉素A(150mg，0.16mmol)，得到標題化合物。將產物由CH2Cl2∶二異丙醚∶正己烷中沉淀出來，得到70％純的標題化合物(88mg)。MS(ES+)m/z[MH2]2+＝1276.64.實施例434”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?-9-肟紅霉素A向實施例41(22mg，0.017mmol)的EtOH(1mL)溶液中加入水(2mL)和HCOOH(10μL)，并將溶液在室溫下攪拌20小時。將EtOH蒸發(fā)后，加入CH2Cl2(2mL)，并將pH調節(jié)至9.5。然后分離有機層并蒸發(fā)，得到油狀的殘余物。該純產物由CH2Cl2∶二異丙醚中沉淀出來，得到5mg的標題化合物(由LC-MS，以面積計算為91％)。MS(ES+)m/z[MH]+＝1170.2.實施例444”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?-9-肟紅霉素A二乙酸鹽在室溫下，向實施例43(166mg)的CH2Cl2(1mL)溶液中加入乙酸(16μl，2當量)，并將產物通過加入二異丙醚(10mL)沉淀出來，得到148mg的標題產物。實施例454”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-7-基氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?紅霉素A9(E)-和9(Z)-肟使用實施例43的方法，由實施例42(46mg，0.036mmol)，在從CH2Cl2∶二異丙醚中析出后，得到標題化合物(5mg)，其為E和Z異構體的混合物。根據HPLC/MS，產物含有E和Z異構體。HPLC/MS(ES)m/z[MH]+＝1137.3.實施例464”-O-[3-(2-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基)-丙?；鵠-9-肟紅霉素A使用實施例43的方法，由實施例40(60mg，0.043mmol)，在從CH2Cl2∶二異丙醚中析出后，得到標題化合物(17mg)，其為70％純的產物。MS(ES+)m/z[MH]+＝1213.3.實施例474”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-1-環(huán)丙基-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酰基)-阿奇霉素使用實施例6的方法，由中間體38(1.1g)和2’-O-乙?；?阿奇霉素(2.0g，3mmol)，得到標題化合物。產物由EtAc∶正己烷中析出，得到標題化合物(230mg)。MS(ES+)m/z[MH2]2+＝583.4.實施例484”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-1-環(huán)丙基-7-二甲基氨基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酰基)阿奇霉素使用實施例6的方法，由中間體39和2’-O-乙酰基-阿奇霉素(2.5g，3mmol)，得到標題化合物。產物由EtAc∶正己烷中沉淀出來，得到標題化合物(231mg)。MS(ES+)m/z[MH2]2+＝589.4.實施例494″-O-(3-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙氧基}-丙酰基)-阿奇霉素使用實施例6的方法，由中間體42(3,75g，0,0096mol)、2’-O-乙?；?阿奇霉素(9,11g，0,012mol)、EDACxHCl(3.67g，0.019mol)和DMAP(2.35g，0.019mol)，得到標題化合物。將產物通過柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2-MeOH-NH3＝90∶9∶1.5)，由EtOAc∶正己烷中沉淀出來，得到標題化合物(7g)。LC/MS(ES+)m/z[MH]+＝1122,61H-NMR(300MHz，DMSO)δ9,03(s，1H)；8,18(d，1H)；7,98(d，1H)；7,83(dd，1H)；4,91(d，1H)；4,73(dd，1H)；4,59(t，2H)；4,55(d，1H)；4,43(d，1H)；4,33(m，1H)；4,17(dd，1H)；3,66(m，1H)；3,64(m，2H)；3,50(ov，2H)，3,47(ov，1H)；3,45(ov，1H)；3,43(ov，2H)；3,38(t，2H)；3,22(s，3H)；3,05(dd，1H)；2,81(t，2H)；2,67(ov，1H)；2,67(ov，1H)；2,59(m，2H)；2,40(m，1H)；2,35(dd，1H)；2,31(d，1H)；2,21(s，3H)；2,18(s，3H)；2,11(t，1H)；1,88(ov，1H)；1,85(ov，2H)；1,85(ov，1H)；1,78(m，1H)；1,66(dd，1H)；1,59(m，1H)；1,51(d，1H)；1,42(t，3H)；1,37(m，1H)；1,27(dd，1H)；1,12(s，3H)；1,1(s，3H)；1,09(ov，1H)；1,08(d，3H)；1,07(dd，3H)；1,03(d，3H)；1,01(s，3H)；0,96(d，3H)；0,94(d，3H)；0,84(d，3H)；0,79(t，3H)13C-NMR(75MHz，DMSO)δ177,44；177,03；170,92；166,09；148,46；140,23；137,35；134,89；125,45；124,55；118,03；107,47；102,02；94,30；82,66；78,01；77,34；76,29；74,87；73,52；72,40；72,04；70,45；69,37；69,66；69,23；68,61；66,75；66,09；64,78；62,16；61,39；48,79；44,53；41,59；40,23；35,66；34,94；34,24；31,10；30,99；30,56；27,31；25,98；22,00；21,56；20,88；20,49；17,64；14,54；10,88；8,86；6,67；4,89.實施例504″-O-(3-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙氧基}-丙?；?-阿奇霉素二乙酸鹽在室溫下，在攪拌下向實施例49(150mg，0.134mmol)的EtOAc(10mL)溶液中加入乙酸(0.017mL，0,29mmol)。在加入正己烷(100mL)后析出沉淀，將其濾出，得到標題產物(135mg)。實施例514″-O-(3-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙氧基}-丙?；?-6-O-甲基紅霉素A使用實施例6的方法，由中間體42和2’-O-乙?；?6-O-甲基紅霉素A，得到標題化合物。產物由EtOAc∶正己烷中析出，得到標題化合物(112mg)。LC/MS(ES+)m/z[MH]+＝1122.1.實施例529-乙基肟基-4″-O-(3-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙氧基}-丙?；?-紅霉素A使用實施例6的方法，由中間體42和2’-O-乙?；?9-乙基肟基紅霉素A，得到標題化合物。產物由EtOAc∶正己烷中析出，得到標題化合物(106mg)。LC/MS(ES+)m/z[MH]+＝1151.1.實施例534″-O-(3-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙氧基}-丙?；?-6-O-甲基-8a-氮雜-8a-高紅霉素A使用實施例6的方法，由中間體42d和2’-O-乙?；?6-O-甲基-8a-氮雜-8a-高紅霉素A，得到標題化合物。產物由EtOAc∶正己烷中析出，得到標題化合物(60mg)。LC/MS(ES+)m/z[MH]+＝1136.1.實施例544″-O-(3-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙氧基}-丙酰基)-羅紅霉素使用實施例6的方法，由中間體42和2’-O-乙酰基-羅紅霉素，得到標題化合物。產物由EtOAc∶正己烷中沉淀出來，得到標題化合物(105.5mg)。LC/MS(ES+)m/z[MH]+＝1210.68.實施例554“-O-(3-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?-阿奇霉素使用實施例6的方法，由中間體13和2’-O-乙?；?阿奇霉素，得到標題化合物。將產物通過柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2∶MeOH∶NH3＝90∶9∶0.5)，得到標題化合物(61mg)。LC/MS(ES+)m/z[MH]+＝1169.9.實施例564″-O-(3-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙氧基}-丙酰基)-6-O-甲基-11-脫氧-11-(R)-甲基氨基-紅霉素A11，12-氨基甲酸酯使用實施例6的方法，使中間體42與2’-O-乙?；?6-O-甲基-11-脫氧(desoxy)-11-(R)-甲基氨基-紅霉素A11，12-氨基甲酸酯，根據J.Org.Chem.，1988，53(10)，2340-5中所述的方法進行反應，得到標題化合物。產物由EtOAc∶正己烷中沉淀出來，得到標題化合物(181mg)。LC/MS(ES+)m/z[MH]+＝1161.3.實施例574″-O-(3-{2-[3-(3-羧基-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙氧基}-丙?；?-阿奇霉素使用實施例6的方法，由中間體44(0.612g，1.5mmol)和2’-O-乙?；?阿奇霉素(1.4g，1.8mmol)、EDACxHCl(0.574g，3mmol)和DMAP(0.367g，3mmol)，得到標題化合物。將產物通過柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2-MeOH-NH3＝90∶9∶1.5)，并由EtOAc∶正己烷中析出，得到標題化合物(640mg)。LC/MS(ES+)m/z[MH]+＝1134.35.1H-NMR(300MHz，DMSO)δ8，73(s，1H)；8,22(d，1H)；8,16(d，1H)；7,87(dd，1H)；4,91(d，1H)；4,74(dd，1H)；4,56(d，1H)；4,43(d，1H)；4,34(m，1H)；4,17(dd，1H)；3,84(m，1H)；3,69(m，1H)；3,66(m，2H)；3,47(d，1H)；3,43(m，1H)；3,38(t，2H)；3,33-3,37(ov，4H)；3,23(s，3H)；3,04(t，1H)；2,83(t，2H)；2,67(m，1H)；2,58(t，2H)；2,40(m，1H)；2,38(d，1H)；2,33(d，1H)；2,21(s，6H)；2,19(s，3H)；2,11(t，1H)；1,89(m，1H)；1,83-1,86(ov，3H)；1,78(m，1H)；1,67(dd，1H)；1,59(m，1H)；1,51(s，1H)；1,36(m，1H)；1,32(m，2H)；1,25(m，1H)；1,18(m，2H)；1,13(s，3H)；1,09(d，3H)；1,08(d，3H)；1,07-1,09(ov，1H)；1,03(d，3H)；1,01(s，6H)；0,95(d，3H)；0,94(d，3H)；0,85(dd，3H)；0,79(t，3H).13C-NMR(75MHz，DMSO)δ177,72；177,04；170,93；165,92；147,97；140,43；139,36；134,81；124,92；124,29；118,42；107,14；102,04；94,32；82,69；78,03；77,39；76,32；74,91；73,54；72,43；70,45；69,67；69,39；69,24；68,64；66,77；66,10；64,81；62,18；61,39；48,82；44,55；41,69；41,61；40,27；35,79；35,68；34,96；34,26；31,05；30,65；30,15；27,35；26,01；22,02；21,58；20,51；20,19；17,67；17,64；14,59；10,89；8,89；7,48；6,68.實施例584″-O-(3-{2-[3-(3-羧基-4-氧代-1-丙基-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙氧基}-丙?；?-阿奇霉素使用實施例6的方法，由中間體46和2’-O-乙酰基-阿奇霉素，得到標題化合物。產物由EtOAc∶正己烷中析出，得到標題化合物(170mg)。LC/MS(ES+)m/z[MH]+＝1094.70.實施例594″-O-(3-{2-[3-(3-羧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙氧基}-丙?；?-阿奇霉素使用實施例6的方法，由中間體48和2’-O-乙?；?阿奇霉素，得到標題化合物。產物由EtOAc∶正己烷中析出，得到標題化合物(400mg)。LC/MS(ES+)m/z[MH]+＝1136.42.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9,02(s，1H)；8,18(d，1H)；7,98(d，1H)；7,82(dd，1H)；4,95(d，1H)；4,75(dd，1H)；4,56(t，2H)；4,53(d，1H)；4,43(d，1H)；4,34(m，1H)；4,17(d，1H)；3,69(m，1H)；3,66(t，2h)；3,53-3,45(ov，4H)；3,47(ov，1H)；3,45(ov，1H)；3,38(ov，2H)；3,22(s，3H)；3,05(dd，1H)；2,81(t，2H)；2,67(m，2H)；2,58(t，2H)；2,41(m，1H)；2,34(dbr，1H)；2,28(d，1H)；2,22(s，3H)；2,19(s，3H)；2,12(tbr，1H)；1,88(ov，1H)；1,86-1,80(ov，2H)；1,83(ov，1H)；1,77(m，1H)；1,67(dd，1H)；1,61(m，1H)；1,52(d，1H)；1,38(m，1H)；1,27(ddbr，1H)；1,12(s，3H)；1,09(d，6H)；1,05(ov，1H)；1,02(d，3H)；1,01(s，6H)；0,85(d，3H)；0,95(d，6H)；0,92(t，3H)；0,80(t，3H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ177,64；177,24；171,13；166,34；149,02；140,46；137,76；135,06；125,63；124,73；118,38；107,42；102,21；94,51；82,86；78,21；77,57；76,49；75,06；73,73；72,62；70,62；70,62；69,87；69,58；69,45；68,80；66,30；65,00；32,37；61,65；55,03；49,01；44,74；41,8；41,5；40,42；35,88；35,15；34,44；31,21；30,78；30,32；27,51；26,18；22,20；21,76；21,4；21,09；20,7；17,86；17,78；14,78；11,09；10,65；9,07；6,89.實施例604“-O-[3-(2-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基)-丙?；鵠-阿奇霉素(A)4“-O-[3-(2-{2-[2-(3-羧基-6-氟-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-7-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基)-丙?；鵠-阿奇霉素(B)使用實施例1的方法，由中間體14以及中間體28A和28B的混合物，得到標題化合物(85mg)，其為3∶1比例的氯代和氟代衍生物的混合物。LC/MS(ES+)m/z[MH]+＝1212.9(實施例60A)LC/MS(ES+)m/z[MH]+＝1196.4(實施例60B)實施例614“-O-(3-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙基氨基}-丙?；?-阿奇霉素(A)4“-O-(3-{2-[2-(3-羧基-6-氟-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-7-基氨基)-乙氧基]-乙基氨基}-丙?；?-阿奇霉素(B)使用實施例1的方法，由中間體14以及中間體30A和30B的混合物，得到標題化合物(81mg)，其為3∶2比例的氯代和氟代衍生物的混合物。LC/MS(ES+)m/z[MH]+＝1168.4(實施例61A)LC/MS(ES+)m/z[MH]+＝1152.5(實施例61B)實施例624“-O-[3-(2-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙-2-炔氧基]-乙氧基}-乙基氨基)-丙?；鵠-阿奇霉素使用實施例1的方法，由中間體14和中間體49，得到標題化合物(3mg)。LC/MS(ES+)m/z[MH]+＝1161.4.實施例634“-O-[3-(2-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基)-丙酰基]-6-O-甲基紅霉素A使用實施例1的方法，由中間體20和中間體28A，得到標題化合物(49mg)。LC/MS(ES+)m/z[MH]+＝1211.9.實施例644“-O-(3-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?-6-O-甲基-8a-氮雜-8a-高紅霉素A使用實施例6的方法，由中間體7和2’-O-乙?；?6-O-甲基-8a-氮雜-8a-高紅霉素A，得到標題化合物。產物由EtOAc∶正己烷中析出，得到標題化合物(85mg)。LC/MS(ES+)m/z[MH]+＝1183.8.實施例654“-O-[3-(2-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基)-丙酰基]-阿奇霉素使用實施例1的方法，由中間體14和中間體28A，得到標題化合物(152mg)。LC/MS(ES+)m/z[MH]+＝1212.9.實施例664“-O-[3-(2-{[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙基]-甲基-氨基}-乙氧基)-丙?；鵠-阿奇霉素使用實施例6的方法，由中間體52和2’-O-乙?；?阿奇霉素，得到標題化合物。產物由EtOAc∶正己烷中析出，得到標題化合物(50mg)。LC/MS(ES+)m/z[MH]+＝1182.9.實施例674“-O-(3-{2-[2-(3-羧基-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酰基)-阿奇霉素將實施例55的產物(80mg，0.068mmol)溶于30mL的甲醇中，加入40mg的10％Pd/C，并將混合物在H2(5bar)壓力下攪拌6小時。將反應混合物過濾，并真空蒸發(fā)溶劑。將粗產物在乙酸異丙酯(8mL)中稀釋，并用NaHCO3水溶液(2×5mL)萃取。將有機層真空蒸發(fā)，粗產物由EtOAc∶正己烷中析出，得到68mg的標題產物。LC/MS(ES+)m/z[MH]+＝1136.6.13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ178.9，178.0，171.4，167.2，157.3，146.7，135.8，127.4，125.0，118.9，108.1，106.7，102.3，94.7，83.2，79.0，77.8，77.5，74.3，73.8，73.6，72.9，71.0，70.8，70.6，70.1，69.5，68.2，67.9，66.7，65.6，63.0，62.5，49.4，45.2，42.2，42.1，40.4，36.3，35.5，35.2，35.0，29.0，27.5，26.8，22.0，21.9，21.3，21.2，17.8，16.2，14.6，11.3，9.1，8.3，7.5，實施例684“-O-(3-{2-[2-(3-羧基-7-氯-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酰基)-阿奇霉素使用實施例6的方法，由中間體54和2’-O-乙?；?阿奇霉素，得到標題化合物。將產物通過柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2∶MeOH∶NH3＝90∶9∶1.5)，得到標題化合物(92mg)。LC/MS(ES+)m/z[MH]+＝1130.8.實施例694“-O-(3-{2-[2-(3-羧基-7-氯-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?-阿奇霉素使用實施例6的方法，由2’-O-乙?；?阿奇霉素以及中間體56C和中間體56D的混合物，得到氯代和氟代化合物的混合物(670mg)。通過柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2∶MeOH∶NH3＝90∶9∶1.5)，得到150mg的標題化合物。LC/MS(ES+)m/z[MH]+＝1129.8.實施例704″-O-{[6-({2-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]乙基}硫基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸]丙?；鶀-6-O-甲基紅霉素A使用實施例1的方法，由中間體20和中間體57，得到43％收率的標題化合物。ESMSm/z[MH]+＝1151.7.實施例714″-O-{[6-({2-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]乙基}硫基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸]丙?；鶀-阿奇霉素使用實施例1的方法，由4”-O-丙烯?；?阿奇霉素和中間體57，得到20％收率的標題化合物。ESMSm/z[MH]+＝1152.8.實施例724”-O-{[6-({2-[(2-氨基乙基)氧基]乙基}氧基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸]丙?；鶀-6-O-甲基紅霉素A使用實施例1的方法，由中間體20和中間體59，得到62％收率的標題化合物。ESMSm/z[MH]+＝1138.9.實施例734”-O-{[6-({2-[(2-氨基乙基)氧基]乙基}氧基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸]丙酰基}-O-(9E)-甲氧基甲基肟基紅霉素A使用實施例1的方法，由中間體63和中間體59，得到44％收率的標題化合物。ESMSm/z[MH]+＝1184.2.實施例744”-O-{[6-({2-[(2-氨基乙基)氧基]乙基}氧基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸]丙?；鶀-O-(9E)-肟基紅霉素A使用實施例1的方法，由中間體62和中間體59，得到48％收率的標題化合物。ESMSm/z[MH]+＝1140.2.實施例754”-O-{[1-乙基-6-(3-{[2-氨基乙基]氧基}丙基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸]]丙?；鶀-O-(9E)-肟基紅霉素A使用實施例1的方法，由中間體60和中間體62，得到52％收率的標題化合物。ESMSm/z[MH]+＝1122.0.實施例764”-O-{[1-乙基-6-(3-{[2-(甲基氨基)乙基]氧基}丙基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸]]丙?；鶀-O-(9E)-肟基紅霉素A將溶于氯仿(0.7mL)、37％甲醛水溶液(7μL)和甲酸(7uL)的混合物中的實施例75的溶液(0.032g，0.049mmol)在60℃下攪拌。4小時后，將混合物冷卻，蒸發(fā)并將殘余物進行硅膠色譜法處理，用0-10％[9∶1甲醇/20M氨水]的二氯甲烷溶液洗脫，得到58％收率的標題化合物。ESMSm/z[MH]+＝1137.0.實施例774”-O-{[6-({2-[(2-氨基乙基)氧基]乙基}氧基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸]丙酰基}-6-O-甲基紅霉素A使用實施例1的方法，由中間體61和中間體20，得到標題化合物。ESMSm/z[MH]+＝1115.2.生物學數(shù)據測定測試化合物對抗各種生物體的MIC(μg/ml)，所述生物體包括金黃色葡萄球菌SmithATCC0329，肺炎鏈球菌0541，化膿鏈球菌0542，糞腸球菌ATCC0004，流感嗜血桿菌ATCC0529，粘膜炎莫拉菌ATCC0324。實施例3-8、11、14、19、20、23、24、26、27、30-33、35-38、48、49、5l、55-57、59、62、64和65對抗金黃色葡萄球菌SmithATCC0329，肺炎鏈球菌0541，化膿鏈球菌0542和糞腸球菌ATCC0004具有MIC≤1μg/ml。實施例3、4、8、11、14、15、19、23、24、26、27、30-33、35-38、48、49、51、55-57、59、62、64和65對抗流感嗜血桿菌ATCC0529和粘膜炎莫拉菌ATCC0324具有MIC≤2μg/ml。實施例6、8、11、19、20、30-33、37、49、5l、52、55-57、59、64和65對抗肺炎鏈球菌和化膿鏈球菌的紅霉素抗性株具有MIC≤0.25μg/mL。本申請的說明書和權利要求書可以作為任何隨后申請優(yōu)先權的基礎。隨后申請的權利要求書可以是在此所述的任何特征或特征的組合。它們可以采取產品、組合物、方法或用途權利要求的形式，并且例如可以包括但是并不限于下面的權利要求。權利要求1.式(I)的化合物和其藥學上可接受的衍生物，其中A是選自-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(R7)-CH2-、-CH2-N(R7)-、-CH(NR8R9)-和-C(＝NR10)-的二價基團；R1是-OC(O)(CH2)dXR11；R2是氫或羥基保護基；R3是氫、C1-4烷基，或任選被9-10員稠合二環(huán)雜芳基取代的C2-6鏈烯基；R4是羥基、任選被9-10員稠合二環(huán)雜芳基取代的C2-6鏈烯氧基，或任選被C1-6烷氧基或-O(CH2)eNR7R12取代的C1-6烷氧基，R5是羥基，或R4和R5與介于其間的原子一起形成具有下列結構的環(huán)狀基團其中Y是選自-CH2-、-CH(CN)-、-O-、-N(R13)-和-CH(SR13)-的二價基團；R6是氫或氟；R7是氫或C1-6烷基；R8和R9每個獨立地是氫、C1-6烷基、-C(＝NR10)NR14R15或-C(O)R14，或R8和R9一起形成＝CH(CR14R15)f芳基、＝CH(CR14R15)f雜環(huán)基、＝CR14R15或＝C(R14)C(O)OR14，其中所述的烷基、芳基和雜環(huán)基任選被多達三個獨立地選自R16的基團取代；R10是-OR17、C1-6烷基、-(CH2)g芳基、-(CH2)g雜環(huán)基或-(CH2)hO(CH2)iOR7，其中每個R10基團任選被多達三個獨立地選自R16的基團取代；R11是具有下列結構的雜環(huán)基或R12是氫或C1-6烷基；R13是氫或被選自任選取代的苯基、任選取代的5或6員雜芳基和任選取代的9-10員稠合二環(huán)雜芳基的基團取代的C1-4烷基；R14和R15每個獨立地是氫或C1-6烷基；R16是鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-C(O)R21、-C(O)OR21、-OC(O)R21、-OC(O)OR21、-NR22C(O)R23、-C(O)NR22R23、-NR22R23、羥基、C1-6烷基、-S(O)kC1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)m芳基或-(CH2)m雜芳基，其中所述的烷氧基任選被多達三個獨立地選自-NR14R15、鹵素和-OR14的基團所取代，以及所述的芳基和雜芳基任選被多達五個獨立地選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-C(O)R24、-C(O)OR24、-OC(O)OR24、-NR25C(O)R26、-C(O)NR25R26、-NR25R26、羥基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基團取代；R17是氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-6鏈烯基或5或6員雜環(huán)基，其中所述的烷基、環(huán)烷基、鏈烯基和雜環(huán)基任選被多達三個取代基取代，所述的取代基獨立地選自任選取代的5或6員雜環(huán)基、任選取代的5或6員雜芳基、-OR27、-S(O)nR27、-NR27R28、-CONR27R28、鹵素和氰基；R18是氫、-C(O)OR29、-C(O)NHR29、-C(O)CH2NO2或-C(O)CH2SO2R7；R19是氫；任選被羥基、氰基、NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2取代的C1-4烷基；任選被羥基、氰基、NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2取代的C2-4鏈烯基；C1-4烷氧基、C3-7環(huán)烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2；(C1-4烷基)OC(O)N(C1-4烷基)或任選取代的苯基或芐基；R20是鹵素、C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2；R21是氫、C1-10烷基、-(CH2)p芳基或-(CH2)p雜芳基；R22和R23每個獨立地是氫、-OR14、C1-6烷基、-(CH2)q芳基或-(CH2)q雜環(huán)基；R24是氫、C1-10烷基、-(CH2)r芳基或-(CH2)r雜芳基；R25和R26每個獨立地是氫、-OR14、C1-6烷基、-(CH2)s芳基或-(CH2)s雜環(huán)基；R27和R28每個獨立地是氫、C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基；R29是氫或任選被多達三個獨立地選自鹵素、C1-4烷氧基、-OC(O)C1-6烷基和-OC(O)OC1-6烷基的基團所取代的C1-6烷基，或-(CH2)q雜環(huán)基、-(CH2)q雜芳基、-(CH2)q芳基和-(CH2)qC3-7環(huán)烷基；R30是氫、C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、任選取代的苯基或芐基、乙酰基或苯甲?；?；R31是氫或R20，或R31和R19連接在一起形成二價基團-O(CH2)2-、-(CH2)t-、-NR7(CH2)a-、-OCH2NR7-、-SCH2NR7-、-CH2NR7CH2-、-CH2OCH2-、-CH2SCH2-、-(CH2)aNR7-；R32是氫，或R32和R19連接在一起形成選自-S(CH2)b-、-N(R7)(CH2)b-和-O(CH2)b-的二價基團；R33是C1-8烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基；X是-U(CH2)vB(CH2)vD-、-U(CH2)vB-R33-、-U(CH2)vB(CH2)vD(CH2)vE-或-U(CH2)vB(CH2)vD-R33-；或X選自下列的基團和U、B、D和E獨立地是選自-N(R30)-、-O-、-S(O)z-、-N(R30)C(O)-、-C(O)N(R30)-和-N[C(O)R30]-的二價基團；W是-C(R31)-或氮原子；a是1或2b是1-3的整數(shù)；d是1-5的整數(shù)；e是2-4的整數(shù)；f、g、h、m、p、q、r和s每個獨立地是0-4的整數(shù)；i是1-6的整數(shù)；j、k、n和z每個獨立地是0-2的整數(shù)；t是2或3；v是1-8的整數(shù)。2.根據權利要求1的化合物，其中A是-C(O)-或-N(R7)-CH2-。3.根據權利要求1或權利要求2的化合物，其中d是2。4.根據前述權利要求中任一項的化合物，其中v是2。5.根據前述權利要求中任一項的化合物，其中R11是下式的雜環(huán)基或其中所述的雜環(huán)基在6或7位連接，以及j、R18、R19、R20和R32如權利要求1所定義。6.根據權利要求5的化合物，其中R19為C1-4烷基或C3-7環(huán)烷基。7.根據權利要求5或權利要求6的化合物，其中R32是H。8.根據權利要求5-7中任一項的化合物，其中R18是-C(O)OR29。9.根據前述權利要求中任一項的化合物，其中R3是氫，R4是羥基，并且R5為羥基。10.根據前述權利要求中任一項的化合物，其中X是-U(CH2)vB(CH2)vD-或-U(CH2)vB-R33-。11.根據權利要求10的化合物，其中U是-O-和B是-O-。12.根據實施例1-77中任一個所限定的權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的衍生物。13.化合物，其選自4”-O-(3-{4-[3-(3-乙氧基羰基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-基}-丙?；?-阿奇霉素，4”-O-(3-{4-[3-(3-乙氧基羰基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙基]-哌嗪-1-基}-丙?；?-阿奇霉素，4”-O-(3-{4-[3-(3-乙氧基羰基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-基}-丙?；?-6-O-甲基-紅霉素A，4”-O-(3-{4-[3-(3-乙氧基羰基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-基}-丙?；?-11-O-甲基-阿奇霉素，4”-O-(3-{4-[3-(3-乙氧基羰基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙基]-哌嗪-1-基}-丙?；?-11-O-甲基-阿奇霉素，4”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?-羅紅霉素，4”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酰基)-6-O-甲基-紅霉素A，4”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?-阿奇霉素，4”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?-11-O-甲基-阿奇霉素，4”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酰基)-阿奇霉素，4”-O-(2-{3-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氧基)-乙氧基]-丙?；被鶀-乙?；?-阿奇霉素11，12-環(huán)狀碳酸酯，4”-O-(2-{3-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-丙酰基氨基}-乙?；?-阿奇霉素11，12-環(huán)狀碳酸酯，4”-O-(2-{3-[2-(3-羧基-6-氟-1-環(huán)丙基-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-7-基氨基)-乙氧基]-丙?；被鶀-乙?；?-阿奇霉素11，12-環(huán)狀碳酸酯，4”-O-[2-(3-{2-[2-(3-羧基-6-氟-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-7-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酰基氨基)-乙?；鵠-阿奇霉素11，12-環(huán)狀碳酸酯，4”-O-[2-(3-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；被?-乙?；鵠-阿奇霉素11，12-環(huán)狀碳酸酯，4”-O-[2-(3-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；被?-乙?；鵠-阿奇霉素，4”-O-{2-[3-({2-[3-(6-乙氧基羰基-7-氧代-2，3-二氫-1H，7H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-9-基)-丙-2-炔基氨基]-乙基}-丙基-氨基)-丙?；被鵠-乙?；鶀-阿奇霉素，4”O(jiān)-{2-[3-({2-[3-(6-乙氧基羰基-7-氧代-2，3-二氫-1H，7H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-9-基)-丙基氨基]-乙基}-丙基-氨基)-丙?；被鵠-乙酰基}-阿奇霉素，4”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酰基)-9(E)-乙氧基亞氨基-紅霉素A，4”-O-[3-(2-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基)-丙酰基]-6-O-甲基-紅霉素A，4”-O-[3-(2-{2-[2-(3-羧基-6-氟-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-7-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基)-丙?；鵠-6-O-甲基-紅霉素A，4”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙基氨基}-丙?；?-6-O-甲基-紅霉素A，4”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-6-氟-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-7-基氨基)-乙氧基]-乙基氨基}-丙?；?-6-O-甲基-紅霉素A，4”-O-(3-{2-[2-(10-羧基-9-氧代-3，4-二氫-2H，9H-1-氧雜-4a-氮雜-菲-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?-阿奇霉素，11-O-甲基-4”-O-(3-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙-2-炔氧基]-乙基氨基}-丙?；?-阿奇霉素，11-O-甲基-4”-O-(3-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙基氨基}-丙酰基)-阿奇霉素，4”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-6-氟-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-7-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?-阿奇霉素A，4”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酰基)-6-O-甲基-紅霉素A11，12-環(huán)狀氨基甲酸酯，4”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-6-氟-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-7-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?-6-O-甲基-紅霉素A，4”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?-阿奇霉素，4”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-6-氟-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-7-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?-阿奇霉素，4”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?-阿奇霉素，4”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-異丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酰基)-阿奇霉素，4”-O-(3-{2-[2-(6-羧基-7-氧代-2，3-二氫-1H，7H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-9-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?-阿奇霉素，4”-O-(3-{2-[2-(6-羧基-7-氧代-2，3-二氫-1H，7H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-9-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?-6-O-甲基-紅霉素A，4”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酰基)-6-O-丙基-紅霉素A，4”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-7-基氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?-阿奇霉素，4”-O-(3-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙-2-炔氧基]-乙基氨基}-丙酰基)-6-O-甲基-紅霉素A，4”-O-(3-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙基氨基}-丙?；?-6-O-甲基-紅霉素A，4”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-7-基氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酰基)-6-O-甲基-紅霉素A，4”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-7-基氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?-9-乙基肟基-6-O-甲基-紅霉素A，4”-O-[3-(2-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基)-丙?；鵠-9-(1-異丙氧基-環(huán)己基)肟基-紅霉素A，4”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?-9-(1-異丙氧基-環(huán)己基)肟基-紅霉素A，4”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-7-基氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酰基)-9-(1-異丙氧基-環(huán)己基)肟基-紅霉素A，4”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酰基)-9-肟紅霉素A，4”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-7-基氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?-9-肟紅霉素A，4”-O-[3-(2-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基)-丙酰基]-9-肟紅霉素A，4”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-1-環(huán)丙基-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?-阿奇霉素，4”-O-(3-{2-[2-(3-羧基-1-環(huán)丙基-7-二甲基氨基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?阿奇霉素，4″-O-(3-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙氧基}-丙?；?-阿奇霉素，4″-O-(3-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙氧基}-丙酰基)-6-O-甲基紅霉素A，9-乙基肟基-4″-O-(3-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙氧基}-丙酰基)-紅霉素A，4″-O-(3-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙氧基}-丙?；?-6-O-甲基-8a-氮雜-8a-高紅霉素A，4″-O-(3-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙氧基}-丙?；?-羅紅霉素，4“-O-(3-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酰基)-阿奇霉素，4″-O-(3-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙氧基}-丙酰基)-6-O-甲基-11-脫氧-11-(R)-甲基氨基-紅霉素A11，12-氨基甲酸酯，4″-O-(3-{2-[3-(3-羧基-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙氧基}-丙?；?-阿奇霉素，4″-O-(3-{2-[3-(3-羧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙氧基}-丙?；?-阿奇霉素，4″-O-(3-{2-[3-(3-羧基-4-氧代-1-丙基-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙氧基}-丙酰基)-阿奇霉素，4“-O-[3-(2-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基)-丙酰基]-阿奇霉素，4“-O-[3-(2-{2-[2-(3-羧基-6-氟-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-7-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基)-丙酰基]-阿奇霉素，4“-O-(3-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙基氨基}-丙?；?-阿奇霉素，4“-O-(3-{2-[2-(3-羧基-6-氟-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-7-基氨基)-乙氧基]-乙基氨基}-丙?；?-阿奇霉素，4“-O-[3-(2-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-丙-2-炔氧基]-乙氧基}-乙基氨基)-丙?；鵠-阿奇霉素，4“-O-[3-(2-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基)-丙?；鵠-6-O-甲基紅霉素A，4“-O-(3-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?-6-O-甲基-8a-氮雜-8a-高紅霉素A，4“-O-[3-(2-{2-[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基氨基)-丙?；鵠-阿奇霉素，4“-O-[3-(2-{[2-(3-羧基-7-氯-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙基]-甲基-氨基}-乙氧基)-丙?；鵠-阿奇霉素，4“-O-(3-{2-[2-(3-羧基-1-環(huán)丙基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酰基)-阿奇霉素，4“-O-(3-{2-[2-(3-羧基-7-氯-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?-阿奇霉素，4“-O-(3-{2-[2-(3-羧基-7-氯-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-乙氧基}-丙?；?-阿奇霉素，4″-O-{[6-({2-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]乙基}硫基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸]丙酰基}-6-O-甲基紅霉素A，4″-O-{[6-({2-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]乙基}硫基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸]丙?；鶀-阿奇霉素，4”-O-{[6-({2-[(2-氨基乙基)氧基]乙基}氧基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸]丙酰基}-6-O-甲基紅霉素A，4”-O-{[6-({2-[(2-氨基乙基)氧基]乙基}氧基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸]丙?；鶀-O-(9E)-甲氧基甲基肟基紅霉素A，4”-O-{[6-({2-[(2-氨基乙基)氧基]乙基}氧基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸]丙酰基}-O-(9E)-肟基紅霉素A，4”-O-{[1-乙基-6-(3-{[2-氨基乙基]氧基}丙基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸]]丙酰基}-O-(9E)-肟基紅霉素A，4”-O-{[1-乙基-6-(3-{[2-(甲基氨基)乙基]氧基}丙基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸]]丙?；鶀-O-(9E)-肟基紅霉素A，和4”-O-{[6-({2-[(2-氨基乙基)氧基]乙基}氧基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸]丙酰基}-6-O-甲基紅霉素A，或其藥學上可接受的衍生物。14.根據權利要求1所述的化合物的制備方法，所述方法包括a)使式(II)化合物與合適的酸(III)的活化衍生物反應，其中Xa和R11a是如權利要求1中所定義的X和R11或者是可轉換為X和R11的基團，得到式(I)的化合物，其中d是1-5的整數(shù)；b)使式(V)化合物與式XaR11a(IV)的化合物反應，其中R11a是如權利要求1中所定義的R11或者是可轉換為R11的基團，并且Xa是-U(CH2)vB-或者是可轉換為-U(CH2)vB-的基團，其中U是-N(R30)-，以及L是合適的離去基團，得到式(I)的化合物，其中U是-N(R30)-；或c)使式(VII)化合物與式XaR11a(IV)的化合物反應，其中R11a是如權利要求1中所定義的R11或者是可轉換為R11的基團，并且Xa是-U(CH2)vB-或者是可轉換為-U(CH2)vB-的基團，其中U是-N(R30)-，得到式(I)的化合物，其中d是2并且U是-N(R30)-，并隨后，若需要，將生成的化合物進行下列一個或多個操作i)除去保護基R2，ii)將XaR11a轉化為XR11，iii)將BaR11a轉化為BR11，和iv)將生成的式(I)化合物轉化為其藥學上可接受的衍生物。15.用于治療的根據權利要求1-13中任一項所述的化合物。16.根據權利要求1-13中任一項所述的化合物在制備用于治療或預防人體或動物體中全身或局部微生物感染的藥物中的用途。17.根據權利要求1-13中任一項所述的化合物用于治療或預防人體或動物體中全身或局部微生物感染中的用途。18.治療人或非人動物體以抵抗微生物感染的方法，所述方法包括給藥需要這種治療的主體有效量的根據權利要求1-13中任一項所述的化合物。19.藥物組合物，其包含至少一種根據權利要求1-13中任一項所述的化合物以及藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑和/或載體。全文摘要本發(fā)明涉及在式(I)的4″位取代的14－或15－員大環(huán)內酯、及其藥學上可接受的衍生物，它們的制備方法以及它們在治療或預防人或動物體全身或局部微生物感染中的用途。文檔編號A61K31/7048GK101068824SQ200580022944公開日2007年11月7日申請日期2005年5月2日優(yōu)先權日2004年5月6日發(fā)明者薩勒杰曼·阿里霍德齊克,斯特杰潘·馬塔克,德拉曾·帕夫洛維克,伊瓦納·帕勒杰,弗拉多·斯蒂馬克,薩姆拉·卡皮克,阿德里賈納·文特爾,馬賈·馬塔諾維克斯庫戈爾申請人:葛蘭素伊斯特拉齊瓦基森塔薩格勒布公司