專利名稱：：創(chuàng)傷愈合聚合物組合物及其使用方法
技術領域：
：本發(fā)明一般涉及用于創(chuàng)傷愈合的組合物，具體而言，涉及促進傷口部位愈合的可生物降解的聚合物組合物。
背景技術：
：覆蓋血管內(nèi)層的正常內(nèi)皮與血液獨特地和完全地相容。內(nèi)皮細胞引發(fā)代謝過程，如分泌前列環(huán)素和內(nèi)皮細胞舒血管因子(endothelium-derivedrelaxingfactor(EDRF))，這有效地阻礙血小板在血管壁沉積和血管壁的血栓形成。然而，血管系統(tǒng)中的受損動脈表面對血栓形成高度敏感。在已經(jīng)發(fā)生了內(nèi)皮、中層和外膜損傷的血管中，導致血栓形成的異常的血小板沉積更有可能發(fā)生。雖然全身性藥物已經(jīng)被用于防止凝血和抑制血小板聚集，但是還存在著對可以直接處理受損血管以防止血栓形成和隨后的內(nèi)膜平滑肌細胞增殖的方法的需求。目前針對狹窄或閉塞血管的治療方案包括機械介入。然而，這些技術也能加重損傷，促使新的平滑肌細胞增殖和新內(nèi)膜生長。例如，通常應用球囊血管成形術來處理狹窄的動脈，這涉及用可膨脹導管對血管進行機械擴張。此方法的有效性在一些患者中受到限制，因為該處理本身損傷血管，從而誘導平滑肌細胞的增殖和血管的再閉塞或再狹窄。已經(jīng)估算，經(jīng)球褒血管成形術和/或支架治療的患者中的大ii約30%至40%在所述操作的1年內(nèi)可能經(jīng)歷再狹窄。為了克服這些問題，已經(jīng)采取了許多方法來提供可用亍修復受損血管的支架。在一個方面，支架本身通過提供較大的腔以機械方式降低再狹窄。例如，一些支架隨時間逐漸擴大。為了防止植入支架期間對腔壁的損傷，許多支架以安裝在球囊導管部分擴張的球囊上的收縮形式被植入，隨后在原位被擴張以便和腔壁接觸。美國專利號5,059,21公開了用亍支撐冠狀動脈內(nèi)壁的可擴張支架，其中的支架主體由多孔的可生物吸收材料制成。為了有助于在植入這種支架期間避免對血管的損傷，美國專利號5，662，960公開了混合水凝膠(commingledhydrogd)制成的減少摩擦涂層，其適用于可以被施加在支架表面的聚合塑料、橡膠或金屬基材上。影響細胞增殖的許多藥劑(agent)己經(jīng)作為對狹窄和再狹窄的藥物治療而被測試，目的是減緩或抑制平滑肌細胞增殖。這些藥劑包括肝素、香豆素、乙酰水楊酸、魚油、鈣拮抗劑、類固醇、前列環(huán)素、紫外線照射和其它組分。這些藥劑可以被全身性應用，或者可以應用藥物輸送導管或藥物洗脫支架基于更加局部的方式被輸送。特別地，可以將帶有藥物的生物可降解聚合物基質(zhì)在治療部位植入。隨著聚合物的降解，藥物在治療部位直接被釋放出來。藥物被輸送的速率取決于聚合物基質(zhì)被機體再吸收的速率。授予Kaplan的美國專利號5,342,348和授予Norciso的美國專利號5,419,760是這種技術的示例。美國專利號5,766,710公開了由不同熔融溫度的復合的生物可降解聚合物形成的支架。由多孔聚合物或燒結(jié)金屬顆粒或纖維形成的多孔支架也已被用于在受損血管中釋放治療藥物，如美國專利號5,843,172所公開。然而，圍繞多孔支架的組織趨向于滲入孔中。在一些用途中，認為促進組織向內(nèi)生長的孔是起反作用的，因為新內(nèi)膜的生長可以閉塞被放置了支架的動脈或其它體腔。通過應用網(wǎng)格血管內(nèi)支架(latticedintravascularstent)，藥物向受損動脈壁部分的輸送也得以研究，所述血管內(nèi)支架已經(jīng)被種敏beseedwith)了經(jīng)人工改造以分泌治療性蛋白質(zhì)如t-PA的綿羊內(nèi)皮細胞(D.A.Dichek等，Crcw/^/o",巡:1347-1353,1989)。然而，己知內(nèi)皮能夠促進凝血和血栓形成?？刂剖軗p動脈或靜脈的愈合的另一種方法是誘導新內(nèi)膜細胞中的編程性細胞死亡，以減少狹窄損害的尺寸。授予Gibbons等的美國專利第5,776,卯5號描述了通過給予反義寡核苷酸而誘導編程性細胞死亡，反義寡核苷酸對抗抗凋亡基因,bcl-x，該基因由新內(nèi)膜細胞在高水平下表達。這些反義寡核苷酸意圖阻礙抗凋亡基因bcl-x的表達，使得新內(nèi)膜細胞被誘導經(jīng)歷編程性細胞死亡。在某些條件下，身體自然地產(chǎn)生另一種藥物，一氧化氮，在其很多的作用中，其對編程性細胞死亡有影響。如在授予Amin等的美國專利第5,759，836號中所解釋，一氧化氮(NO)是通過誘導酶即一氧化氮合酶產(chǎn)生的，該誘導酶屬于對動脈內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定有益的蛋白質(zhì)家族。然而，一氧化氮在編程性細胞死亡的調(diào)節(jié)中的作用是復雜的。促凋亡效應(pro-apoptoticeffect)看起來與其中大量NO是通過誘導性一氧化氮合酶而產(chǎn)生的病理生理條件(pathophysiologicalconditions)有關聯(lián)。對比而言，抗凋亡效應(anti-apoptoticaffect)是由內(nèi)皮NO的連續(xù)性低水平釋放產(chǎn)生的，這抑制了編程性細胞死亡，并且據(jù)認為有助于NO的抗動脈粥樣功能。Dimmeler在"NitricOxideandapoptsis:AnotherParadigmfortheDouble-EdgedRoleofNitricOxide"Oc/cfe1(4):275-281，1997)中討論了一氧化氮的促凋亡和抗凋亡效應。為了防止導致狹窄或再狹窄的新內(nèi)膜增殖，授予Edelman等人的美國專利號5,766,584公開了一種抑制內(nèi)皮細胞層損傷后血管平滑肌細胞增殖的方法，通過創(chuàng)建一種含內(nèi)皮細胞的基質(zhì)和通過外科方法將該基質(zhì)包封在外膜周圍來實施。所述基質(zhì)，特別是連接于基質(zhì)的內(nèi)皮細胞，分泌出擴散入周圍組織的產(chǎn)物，但是不遷移至受損血管的內(nèi)皮細胞層。在健康個體中，響應于內(nèi)皮損傷，血管內(nèi)皮參與許多代謝機制，所述機制對于正常的傷口愈合、血管緊張度的調(diào)節(jié)和血栓形成的防止具有重要意義。這些功能的主要介質(zhì)是內(nèi)皮細胞舒血管因子(EDRF)。其由Furchgott和Zawadzki在1980年首次描述(FurchgottandZawadzki，Atow(Lond.)288:373-376,1980)，EDRF是一氧化氮(Moncada等，P/w,w"co/Tev43:109-142,1991.)(NO)或密切相關的含NO的分子(Myers等，Atow,它(Lond.),345:161-163，1990)。內(nèi)皮細胞的去除或損傷是新內(nèi)膜增殖的有效刺激物，新內(nèi)膜增殖是球囊血管成形術后動脈粥樣硬化血管再狹窄的常見機制(Liu等，C7ra/fo"o"，22:1374-1387,1989);(Fems等，5Wewce,253:1129-1132,1991)。支架誘導的再狹窄是由動脈管腔壁的局部損傷引起的。進一步地，再狹窄是慢性刺激的創(chuàng)傷愈合周期的結(jié)果。創(chuàng)傷愈合的自然過程涉及兩階段周期(two-phasecycle):創(chuàng)傷部位的血液凝固和發(fā)炎。在健康個體中，這兩個周期是抗衡的，每一周期包括防止過度興奮的天然負反饋機制。例如，在凝血酶通路中，凝血酶因子Xa作用于因子VII以控制血栓形成，同時剌激PARs(蛋白酶活化受體)由促炎性單核細胞和巨噬細胞產(chǎn)生。內(nèi)皮細胞內(nèi)源生成的一氧化氮調(diào)節(jié)促炎性單核細胞和巨噬細胞的侵入。在動脈腔中，此兩階段周期使得愈合細胞穿過內(nèi)皮的中斷處進入和增殖。由此天然兩階段抗衡過程引起的血管平滑肌細胞群的穩(wěn)定是防止導致再狹窄的新內(nèi)膜增殖所必需的。認為在血管中，由于對內(nèi)皮層的損傷而引起的內(nèi)源生成的--氧化氮的缺失或不足對血管平滑肌細胞的增殖負責。這種情況導致血管損傷后的再狹窄，例如，在血管成形術后的再狹窄。--氧化氮舒張血管(Vallance等，丄""cw,2:997-1000，1989)，抑制血小板活化和黏附(Radomski等，Br.JP/7a〃waco/，92:181-187，1987)并且在體外，一氧化氮限制血管平滑肌細胞的增殖(Garg等，JC//.7weW.83:1774-1777,1986)。同樣地，在動物模型中，--氧化氮對血小板來源的有絲分裂原的抑制降低了內(nèi)膜增殖(Fems等，5We"ce,253:1129-1132,1991)。內(nèi)皮源性一氧化氮在損傷后動脈重構的控制中的潛在重要性進一步得到近來在人類中的初步報道的支持，所述報道表明，全身性NO供體降低球囊血管成形術后6個月的血管造影再狹窄(TheACCORDStudyInvestigators,/J附.Co〃Carc//o/.23:59A.(Abstr.),1994)。對血管內(nèi)皮和中層的損害，例如經(jīng)常發(fā)生在球囊血管形成術和支架步驟的過程中，已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)刺激新內(nèi)膜增殖，這導致動脈粥樣管的再狹窄。對動脈中內(nèi)皮的功能的最早理解是，其起到高度活化的造血物質(zhì)和動脈內(nèi)膜之間的屏障的作用。當血小板、單核細胞和中性粒細胞浸潤內(nèi)膜時，動脈壁中的許多生物活動被產(chǎn)生。這些反應由于活化因子如ATP和PDGF從血小板的釋放以及IL-I、IL-6、TNFa和bFGF從單核細胞及中性粒細胞的釋放而引起。釋放這些活化因亍的一個重要后果是平滑肌細胞的細胞結(jié)構的變化，這引起細胞從靜止變?yōu)檫w移。這種細胞變化在血管醫(yī)學中是特別重要的，因為動脈中的靜止平滑肌細胞的活化可以引起不受控制的增殖，導致動脈堵塞或狹窄，其被稱為狹窄或再狹窄。對堵塞動脈的非外科治療的護理標準是，用血管成形術球囊重新打開堵塞處，隨后通常放置被稱為支架的金屬結(jié)構絲以維持動脈中的幵口。該過程的一個不利后果是，由亍血管成形術球囊的擴張，內(nèi)皮層幾乎完全破壞，以及促成針對支架的異體性炎癥反應。因此，在去除了血管成形術中應用的球囊導管之后，動脈迅速地被暴露于流入的活化因子。由于機械介入時常破壞天然的血液/動脈屏障，結(jié)果是，平滑肌細胞發(fā)生不受控制的局部增殖反應，引起再狹窄。其他類型的傷口經(jīng)歷類似的過程。一般而言，傷口可以被分為兩類急性的和慢性的。在傷口最初未進行手術閉合的情況(延遲的初步閉合)，傷口保持開放一段時間，該時間足以使得炎癥過程和血管生成在手術閉合之前開始。通過二級愈合(secondaryintention)的創(chuàng)傷愈合通常不順應手術閉合。結(jié)果是，使傷口成為粒狀，并且從創(chuàng)傷層和邊緣形成上皮。在過去幾年中開發(fā)了很多敷料產(chǎn)品，以促進此種類型的愈合過程。對于這些類型的急性傷口，與暴露于空氣的傷口相比，通過提供最佳愈合環(huán)境——該環(huán)境使傷口連續(xù)地暴露于蛋白酶、趨化因子、補體和生長因子的周圍流體，封閉敷料使上皮再形成速率增加30%至50%，使膠原合成增加20%至60%。可以刺激成纖維細胞和內(nèi)皮細胞遷移的電梯度(electricalgradient)被保持。使用非黏附敷料阻止新形成的上皮層的剝離。封閉敷料一般被分為水合層(抗生素軟膏或礦脂)、非黏附接觸層、吸收層和墊承層(紗布)和防護層(帶或包裹)。封閉敷料一般在受傷2小吋內(nèi)被施用，并且被留置在其上至少24小時，很少長達48小時，用于急性創(chuàng)傷的最佳愈合。最初的創(chuàng)傷低氧對于成纖維細胞增殖和血管生成是重要的；然而，在創(chuàng)傷部位的連續(xù)的低氧延遲創(chuàng)傷愈合。因此，如果封閉敷料被施用于缺血性創(chuàng)傷，愈合被嚴重地損害。慢性創(chuàng)傷被定義為在3個月之后不能愈合的創(chuàng)傷。靜脈停滯性潰瘍(venousstasisulcers)、糖尿病性潰瘍、壓疫(pressureulcers)禾口缺血性潰瘍(ischemiculcers)是最常見的慢性創(chuàng)傷。很多企圖治愈靜脈停滯性潰瘍的敷料選擇是對標準的糊壓繃帶(pastecompressionbandage),Unna'sboot的改變。這些創(chuàng)傷有時具有大量的需要經(jīng)常清創(chuàng)的滲出液。在這種情況下可以使用藻酸鹽、泡沬和其他吸收劑。因為慢性創(chuàng)傷通過與急性創(chuàng)傷稍微不同的機理愈合，因此正研究生長因子的試驗。Regranex⑧禾口Procuren(CurativeHealthServices,Inc.,Hauppauge,紐約)是經(jīng)美國食品與藥品管理局(FDA)批準的唯一藥物。因此，在本領域中對新的和更好的方法和裝置存在需求，該方法和裝置用于恢復受損動脈和其他血管中的創(chuàng)傷愈合以及其他類型的急性和慢性傷口的愈合中的自然過程。發(fā)明概述在一個實施方式中，本發(fā)明提供了創(chuàng)傷愈合組合物，其含有可生物降解的、生物相容的聚合物，以及分散在該聚合物中的至少一種創(chuàng)傷愈合劑。所述生物可降解聚合物是PEA(poly(ester-amide)聚(酰胺酯))，其具有結(jié)構式(I)所述的結(jié)構式，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>并且，其中n在大約5至大約150之間，m在大約0.1至大約0.9之間，P在大約0.9至大約0.1之間；其中W選自(C2-C2o)亞垸基或(CrC2o)亞烯基；R2是氫或(C6-do)芳基(d-C6)烷基或保護基；R3選自氫、(d-C6)垸基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基和(C6-do)芳基(d-C6)烷基；和R4選自(C2-C2o)亞烷基、(C2-C2。)亞烯基或烷氧基以及通式(II)的1，4:3，6-雙無水己糖醇(dianhydrohexitol)的雙環(huán)部分式(II)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>只不過對于具有結(jié)構式(I)的化學結(jié)構的不飽和聚合物而言，R1和114選自(C2-C2o)亞垸基和(C2-C2o)亞烯基；其中R1和R4的至少一個是(CVC20)亞烯基;n是大約5至大約150;每一個W獨立為氫或(C6-CK))芳基(CrC6)垸基；以及每一個R3獨立為氫、(C廣C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C6-d。)芳基(d-C6)垸基；或者所述生物可降解聚合物是PEUR，其具有通用結(jié)構式(in)所述的化學式，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>并且，其中n在大約5至大約150之間，m在大約0.1至大約0.9之間，p在大約0.9至大約0.1之間；其中l(wèi)e是氫或(C6-d。)芳基(d-C6)烷基或保護基；R3選自氫、(C,-C6)烷基、(C2-Q0烯基、(C2-C6)炔基和(C6-Qo)芳基(CrC6)垸基；！^選自(C2-C2o)亞烷基、(C2-C2o)亞烯基或垸氧基和通式(II)的1,4:3,6-雙無水己糖醇的雙環(huán)部分；和116獨立選自((32《2())亞烷基、(C2-C2o)亞烯基或垸氧基和通式(II)的1,4:3,6-雙無水己糖醇的雙環(huán)部分。10027]在另一個實施方式中，本發(fā)明提供了通過使創(chuàng)傷與本發(fā)明創(chuàng)傷愈合組合物在適合促進創(chuàng)傷自然愈合的條件下接觸而促進創(chuàng)傷自然愈合的方法。在又一個實施方式中，本發(fā)明提供了多層生物活性創(chuàng)傷敷料，其包括含有生物可降解水凝膠的非粘性層；覆在所述非粘性層之上的生物可降解聚合物的支撐層，該聚合物具有式(I)或(III)所述的化學結(jié)構；和至少一種創(chuàng)傷愈合劑，其在原位產(chǎn)生創(chuàng)傷愈合效應，分散在所述聚合物、水凝膠或二者之中。附閣簡述圖1是本發(fā)明的多層聚合物涂層支架的示意性橫截面圖。圖2是圖解用于本發(fā)明支架(見表l)中的各種生物劑對生長在凝膠涂敷表面上的內(nèi)皮細胞(ECs)的黏附和增殖的影響的圖。對照=零濃度生物活性劑。圖3是圖解用于本發(fā)明支架(見表l)中的各種生物劑對生長在凝膠涂敷表面上的平滑肌細胞(SMCs)的黏附和增殖的影響的圖。對照=零濃度生物活性劑。圖4是用ECs和SMCs進行的黏附試驗方案的流程圖。圖5是根據(jù)ATP標準曲線，總結(jié)代表性黏附試驗定量結(jié)果的圖。在黏附試驗的每一時間點，進行ATP試驗，確定黏附細胞數(shù)目。圖6顯示了丹酰(dansyl)的化學結(jié)構，dansyl是與PEA連接的活性熒光染料5二W基氨基-l-萘磺酰(5dimethylamino-lnaphathalenesulfonyl)的首字母縮寫。圖7A和B是概括表面化學優(yōu)化方案的流程圖。圖7A示出/用于將肽結(jié)合到酸形式聚合物(PEA-H)的表面化學的流程圖。圖B示出了用于將肽農(nóng)面結(jié)合到PEA聚合物的混合物的方案的流程圖。發(fā)明詳述本發(fā)明基于這樣的發(fā)現(xiàn)生物可降解聚合物、水凝膠或兩者可以被用于產(chǎn)生適合用在創(chuàng)傷敷料、植入物和手術器械涂層中的組合物，其促進創(chuàng)傷部位的內(nèi)源愈合過程。所述聚合物隨時間生物降解，釋放在傷口例如慢性創(chuàng)傷中建立或重建自然愈合過程的創(chuàng)傷愈合劑。釋放的創(chuàng)傷愈合劑可以被吸收到創(chuàng)傷中的靶細胞中，在那里它在胞內(nèi)起作用，或在聚傘狀(cymosdy)內(nèi)、在核內(nèi)或在二者內(nèi)，或者，創(chuàng)傷愈合劑可以結(jié)合細胞表面受體分子，以在不進入細胞的情況下引起細胞反應?？蛇x地，分散在聚合物或水凝膠母體中的創(chuàng)傷愈合劑通過與創(chuàng)傷敷料、植入物或手術器械被放置的環(huán)境接觸而促進創(chuàng)傷部位的內(nèi)源愈合過程。取決于聚合物、水凝膠母體或涂層的生物降解速率，本18發(fā)明創(chuàng)傷愈合組合物的愈合性質(zhì)甚至可以在聚合物或水凝膠的生物降解之前發(fā)生。本發(fā)明描述了可以被制作到創(chuàng)傷敷料、植入物和手術器械涂層中的創(chuàng)傷愈合組合物，該創(chuàng)傷愈合組合物包括(a)可生物降解的、生物相容的聚合物、水凝膠或二者，其作為載體，在其中，分散、混合、溶解、勻化或共價結(jié)合("分散")有(b)至少一種創(chuàng)傷愈合劑。任選地，附加的生物活性劑可以被分散在聚合物、水凝膠或二者中。術語"創(chuàng)傷愈合劑(woundhealingagent)"，如此處所用，意指在數(shù)天、數(shù)周或數(shù)月之內(nèi)對促進自然創(chuàng)傷愈合過程有效的生物活性劑。本發(fā)明創(chuàng)傷愈合組合物可以以藥物傳輸創(chuàng)傷敷料、植入物和覆蓋至少部分手術器械的涂層的形式來制備，并且可以是任何適當?shù)男问?，聚合物或水凝膠或二者，包括創(chuàng)傷愈合劑以及任選的附加生物活性劑，可以用如本領域中已知以及如本文所述的聚合物和水凝膠技術處理方法來形成于其中。在一個實施方式中，本發(fā)明創(chuàng)傷愈合組合物被用于制作被設計用于植入到體內(nèi)部位的聚合物植入物，其中，所述聚合物植入物包括如本文所述的可生物降解的、生物相容的聚合物，從該聚合物中，分散的創(chuàng)傷愈合劑在相當長的一段時間例如在3個月至大約12個月的時期內(nèi)被釋放。由于聚合物載體的生物降解，創(chuàng)傷愈合劑在原位被釋放。如本文所述的交聯(lián)聚(酰胺酯)、聚己酸內(nèi)酯、或聚酯型氨基甲酸酯可以被用于此目的，使得聚合物植入物是完全生物可降解的。由式(I)和(III)所述的含有眾多不飽和部分的PEA和PEUR聚合物對產(chǎn)生此類交聯(lián)聚合物是特別有用的。在這種情況下，隨著時間，聚合物植入物將被身體通過自然酶促作用再吸收，這允許重建內(nèi)皮細胞層，以恢復其自然功能。在另一個實施方式中，本發(fā)明創(chuàng)傷愈合組合物被用在創(chuàng)傷敷料中，其包括上述可生物降解的、生物相容的聚合物載體，作為載體，其中至少一種創(chuàng)傷愈合劑分散在該聚合物中?？蛇x地，創(chuàng)傷敷料也可以包含生物可降解的水凝膠，如本文所述的，作為載體，其中至少一種創(chuàng)傷愈合劑分散在該水凝膠中。仍然可選地，本發(fā)明創(chuàng)傷敷料可以包括可生物降解生物相容的聚合物和水凝膠的單獨部分，例如單獨的層，其中創(chuàng)傷愈合劑分散在聚合物部分中，或者分散在兩者中。仍然可選地，如本文所述的兩種不同的創(chuàng)傷愈合劑可以分散在創(chuàng)傷敷料的單獨部分中。任選地，如本文所述的附加生物活性劑可以被分散在聚合物部分、水凝膠部分或兩者中。在另一個實施方式中，本發(fā)明提供生物活性可植入支架，其包括具有可生物降解的生物活性聚合物表面涂層的支架結(jié)構，其中所述聚合物包括至少一種分散在所述聚合物中的生物活性劑，和其中所述至少一種治療生物活性劑由于聚合物的生物降解而在原位產(chǎn)生。本發(fā)明提供支架和它們的使用方法，其被設計用于重建與在受損動脈中放置支架同時發(fā)生的血液/動脈屏障。本發(fā)明支架包括包封支架結(jié)構的可生物降解的、生物相容的聚合物外殼(sheath)或涂層。在本發(fā)明方法的一個優(yōu)選實施方案中，支架在血管成形術或損傷動脈內(nèi)皮的其它醫(yī)療過程結(jié)束吋被放置，而不允許耽擱足以使炎癥因子從血流浸潤入動脈壁的時間。在此方法中，支架被放置在損害部位，并且優(yōu)選地立刻覆蓋和保護受損內(nèi)皮區(qū)域，以便防止炎癥因子從血流滲透到動脈壁，從而限制平滑肌細胞的增殖和隨之發(fā)生的再狹窄。換言之，本發(fā)明的支架行使人工內(nèi)皮層的功能，同時促進天然內(nèi)皮愈合過程，如本文所述。聚合物外殼可以具有有助于動脈愈合的附加特性。在一個實施方案中，本發(fā)明的外殼或覆蓋物包括多層，每一層都可以在重建穩(wěn)定損傷和幫助受損動脈壁愈合中行使不同的功能。圖1顯示了具有支架支柱IO和多層鞘(sheath)或覆蓋物的本發(fā)明支架ll的實例的示意性橫截面。當多層支架被植入時，支架鞘的外層16直接貼近動脈壁放置。擴散阻擋層(diffusionbarrierlayer)14位于其間，并與外層16和內(nèi)層12接觸。外層包括裝載有生物活性劑和/或附加生物活性劑或其組合的聚合物層，特別地，包括那些如本文所述的限制細胞增殖或減少炎癥的物質(zhì)。這些細胞增殖限制和/或減少炎癥的藥物和生物活性劑可以被溶解在聚合物固相中，并因此優(yōu)選地不與外層的聚合物結(jié)合，但是被裝載到聚合物中并被隔離在那里(分散在其中)，直到支架被放置在位置上。一旦植入，在外層16中的活性劑擴散進入動脈壁中。用于結(jié)合到本發(fā)明多層支架的外層中的優(yōu)選的附加生物活性劑包括抗增殖藥、雷帕霉素及其任何類似物或衍生物、帕尼特西或其任何類似物或衍生物、依維莫司(everolimus)、西羅莫司、他克莫司、或其任何莫司命名的藥物家族，以及他汀類，如辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、羅蘇伐他汀；格爾德霉素，例如17AAG(17-烯丙氨基-17-脫甲氧基格爾德霉素)；埃博霉素D(EpothiloneD)和其他埃博霉素類，17-二甲氨基乙氨基-17-脫甲氧基-格爾德霉素和熱休克蛋白90(Hsp90)的其他聚酮化合物抑制劑、西洛他唑及類似物。在多層支架的外層中，非共價結(jié)合生物活性劑和/或附加生物活性劑可以被分散(例如混合或"裝載到")任何生物相容生物可降解聚合物中，如在本領域中已知，因為在本發(fā)明的此種實施方式中的外層主要僅在支架的邊緣處與血液進行接觸。沿著覆蓋物的外層的內(nèi)表面平放并將其覆蓋的是生物可降解聚合物的擴散阻擋層12，其擔當包含在外層中的藥物或生物劑的擴散屏障。該擴散屏障的目的是引導在內(nèi)層中的生物活性劑洗脫進入動脈壁，以防止平滑肌細胞的增殖，同時限制或阻止藥物/生物劑通過進入內(nèi)層。擴散阻擋層12可以通過與生物活性劑在聚合物固相中的溶解度有關的疏水/親水相互作用而實現(xiàn)其分隔藥物的目的。例如，如果在外層中的生物活性劑或附加生物活性劑是疏水的，則聚合物阻擋層被選擇為比所述劑(一種或多種)較不疏水，而如果在外層中的生物活性劑或附加生物活性劑是親水的，則阻擋層被選擇為是疏水的。例如，阻擋層可以從諸如聚酯、聚氨基酸、聚(酰胺酯)、聚酯型氨基甲酸酯、聚氨酯、聚內(nèi)酯、聚酯醚或其共聚物的聚合物中選擇。為制作本發(fā)明多層支架的內(nèi)層12，該內(nèi)層暴露于具有其內(nèi)皮祖細胞的循環(huán)血液，使用了具有式I或III所述化學結(jié)構的本文具體描述的聚合物類型。使用在此所述的技術，一種或多種參與內(nèi)皮形成(endothelialization)的自然過程的創(chuàng)傷愈合劑被分散在內(nèi)層中的聚合物中。為實現(xiàn)此目標，用在多層支架的內(nèi)層中的生物活性劑被選擇為，活化和吸引循環(huán)內(nèi)皮祖細胞至多孔支架結(jié)構上的鞘管或涂層的內(nèi)層，從而開始重建自然內(nèi)皮細胞層的過程。在一個實施方式中，用于制造本發(fā)明多層支架的支架結(jié)構21是由具有足夠強度和硬度的生物可降解材料制成的，以取代常規(guī)支架，例如不銹鋼或金屬絲網(wǎng)支架結(jié)構(wiremeshstentstructure)。在此所述的交聯(lián)聚(酰胺酯)、聚己酸內(nèi)酯或聚酯型氨基甲酸酯可以被用于該目的，使得支架是完全可生物降解且生物相容的。在這種情況下，隨時間，每一個層以及支架結(jié)構將通過自然酶促作用被身體再吸收，使得重建的內(nèi)皮細胞層通過一氧化氮的產(chǎn)生而重新開始其作為血液/動脈屏障及在動脈壁內(nèi)提供胞內(nèi)基質(zhì)的自然控制和穩(wěn)定的雙重功能。如此處所用，"可生物降解的(biodegradable)"指的是聚合物或水凝膠——無論是以手術器械例如支架上的涂層的形式、以創(chuàng)傷敷料的形式或者以聚合物植入物的形式——能夠被分解為正常身體機能中的無害的生物相容產(chǎn)物。在一個實施方式中，整個涂敷的器械是可生物降解的。生物可降解聚合物具有可水解的酯鍵，其提供了生物降解性，并且一般是以羧基基團封端的鏈。如此處所用，"分散的(dispersed)"意指生物活性劑，即創(chuàng)傷愈合劑或創(chuàng)傷愈合劑與附加生物活性劑的混合物被分散、混合、溶解、勻化或("分散")在聚合物或水凝膠內(nèi)、或者兩者內(nèi)，如本文所述，或者與生物可降解聚合物共價結(jié)合，如本文所述。適合用在本發(fā)明的實踐中的聚合物具有允許生物活性劑與聚合物容易共價連接的官能度。例如，具有羧基的聚合物可以容易地與具有氨基部分的生物活性劑反應，從而通過所形成的酰胺基團而使生物活性劑與聚合物共價結(jié)合。如將在本文所述，生物可降解聚合物和生物活性劑可以含有很多互補官能團，其可以被用于將生物活性劑共價連接到生物可降解聚合物。如此處所用，"生物活性(bioactive)"指劑通過在包含在本文中的聚合物、水凝膠或兩者的生物降解期間釋放藥物或生物活性劑而在創(chuàng)傷部位的內(nèi)源治愈過程中起著活性作用。考慮分散于聚合物、水凝膠或兩者之內(nèi)的創(chuàng)傷愈合劑，當在其生物降解過程中自聚合物或水凝膠中釋放或洗脫時，增強了治療性自然創(chuàng)傷愈合劑例如一氧化氮的內(nèi)源產(chǎn)生，其是通過內(nèi)皮細胞內(nèi)源產(chǎn)生的?？蛇x地，在降解期間自組合物中釋放的生物活性劑(一種或多種)可以通過內(nèi)皮細胞直接在促進自然創(chuàng)傷愈合過程中起作用。這些創(chuàng)傷愈合劑可以是任何生物活一氧化氮，提高一氧化氮的內(nèi)源水平，刺激一氧化氮的內(nèi)源合成，或者作為一氧化氮合酶的底物，或者抑制平滑肌細胞的增殖。這樣的創(chuàng)傷愈合劑例如包括氨基氧類(aminoxyls)、呋咱類(fiiroxans)、亞硝基硫醇、硝酸鹽和花色素苷；核苷，諸如腺苷；和核苷酸，如腺苷二磷酸(ADP)和腺苷三磷酸(ATP);神經(jīng)遞質(zhì)/神經(jīng)調(diào)節(jié)物，諸如乙酰膽堿和5-羥色胺(血清素/5-HT);組胺和兒茶酚胺，諸如腎上腺素和去甲腎上腺素；脂類分子，諸如鞘氨醇-l-磷酸酯和溶血磷脂酸；氨基酸，諸如精氨酸和賴氨酸；肽諸如緩激肽、P物質(zhì)和鈣基因相關肽(calciumgene-relatedpeptide)(CGRP)，以及蛋白質(zhì)，諸如胰島素、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和凝血酶。術語"釋放一氧化氮的化合物(nitricoxide-releasingcompound)"指與釋放一氧化氮的官能團結(jié)合的任何化合物(例如聚合物)。合適的釋放一氧化氮的化合物是?；蛉搜灏椎鞍椎腟-亞硝基硫醇衍生物(加合物)以及如在美國專利第5,650,447號中所公開的。例如參見"Inhibitionofneointimalproliferationinrabbitsaftervascularinjurybyasingletreatmentwithaproteinadductofnitricoxide";DavidMarks等.JClin,lnvest.(1995)96:2630-2638。另外，用于捕獲PECs的創(chuàng)傷愈合劑的實例是針對己知PEC表面標志物的單克隆抗體。已經(jīng)被報告裝飾內(nèi)皮細胞表面的互補決定子(complementarydeterminants(CDs))包括CD31、CD34+、CD34-、CD102、CD105、CD106、CD109、CDw130、CD141、CD142、CD143、CD144、CDw145、CD146、CD147和CD166。這些細胞表面標志可以具有變化的特異性，并且針對特定細胞/發(fā)育類型/階段的特異性程度在很多情況中沒有被完全表征。另外，這些細胞標志分子，針對它們而業(yè)已形成過抗體，將特別與相同譜系的細胞上的CDs重疊(就抗體識別而言)在內(nèi)皮細胞情況中的單核細胞。循環(huán)內(nèi)皮祖細胞是沿著發(fā)育路徑從(骨髓)單核細胞到成熟內(nèi)皮細胞的一些途徑。CDs106、142和144已經(jīng)被報告標記具有一些特異性的成熟內(nèi)皮細胞。目前已知CD34對祖內(nèi)皮細胞是特異的，因此目前被優(yōu)選為從創(chuàng)傷愈合組合物被植入部位的循環(huán)血液中捕獲祖內(nèi)皮細胞。此類抗體的實例包括單鏈抗體、嵌合抗體、單克隆抗體、多克隆抗體、抗體片段、Fab片段、IgA、23IgG、IgM、IgD、IgE和人源化抗體，如在本領域中已知的。已知可結(jié)合從而捕獲此類抗體分子的小蛋白質(zhì)基序(motif)，例如細菌A蛋白的B域和G蛋白的功能等價區(qū)，可以被共價連接至聚合物，并且將擔當通過Fc區(qū)從患者血流捕獲抗體的配體。因此，利用A蛋白或G蛋白功能區(qū)可以被連接至聚合物或聚合物涂層的抗體類型是那些含有Fc區(qū)的抗體。捕獲抗體再在聚合物表面附近結(jié)合并容納捕獲的祖內(nèi)皮細胞，而其他激活因子例如緩激肽活化祖內(nèi)皮細胞。然而，對于本發(fā)明創(chuàng)傷愈合組合物被配制為創(chuàng)傷敷料和聚合物植入物的的實施方式而言，應當注意，創(chuàng)傷愈合組合物與循環(huán)血液的接近將是最小限度的，特別是在慢性創(chuàng)傷的處理中。因此，下列藥物和生物活性劑將對在制作本發(fā)明創(chuàng)傷敷料中所使用的聚合物、水凝膠或兩者內(nèi)的分散特別有效，無論是分散在時間釋放生物可降解水凝膠內(nèi)，如本文所述，或者分散在具有本文的結(jié)構i和m所述的化學結(jié)構的生物可降解的相容聚合物中。對于創(chuàng)傷愈合，在創(chuàng)傷敷料和器械涂層中被并入本發(fā)明組合物中的生物活性劑并不限于，但是包括，各種種類的化合物，當其以時間釋放方式呈現(xiàn)于創(chuàng)傷表面時，有助于創(chuàng)傷愈合。這樣的創(chuàng)傷愈合劑包括創(chuàng)傷愈合細胞，其通過本發(fā)明創(chuàng)傷敷料中的生物可降解聚合物(一種或多種)、水凝膠或兩者被保護、養(yǎng)育和傳輸?？梢员挥迷诒景l(fā)明的實踐中的創(chuàng)傷愈合細胞例如包括外膜細胞和內(nèi)皮細胞，包括祖先內(nèi)皮細胞。創(chuàng)傷愈合細胞的另外種類是炎性愈合細胞。為將這樣的細胞召集到創(chuàng)傷床，組合物可以包括此類細胞的配體，例如抗體和更小的分子配體，無論是生物或合成的，其特定地結(jié)合此類"細胞黏著分子(cellularadhesionmolecules)"(CAMs)。創(chuàng)傷愈合細胞的示例性配體包括那些特定結(jié)合胞間黏著分子(ICAMs)的配體，例如ICAM-I(CD54抗原)；ICAM-2(CD102抗原)；ICAM-3(CD50抗原)；ICAM-4(CD242抗原)；和ICAM-5;血管細胞黏著分子(VCAMs)，例如VCAM-I(CD106抗原)];神經(jīng)細胞黏著分子(NCAMs)，例如NCAM-1(CD56抗原)；或NCAM-2;血小板內(nèi)皮細胞黏著分子PECAMs，例如PECAM-1(CD31抗原)；白細胞-內(nèi)皮細胞黏著分子(ELAMs)，例如LECAM-1;或LECAM-2(CD62E抗原)以及類似物。例如，創(chuàng)傷愈合細胞可以被分散在裝載有合適的細胞生長培養(yǎng)基的水凝膠內(nèi)。合成的組織移植物，諸如Apligraf(Novartis)，其可以特定地被配制為用于治愈糖尿病慢性創(chuàng)傷，可以通過連接于本發(fā)明創(chuàng)傷敷料中的聚合物層而被支撐。在另一方面，創(chuàng)傷愈合劑包括胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)，其可以是可被分散在本發(fā)明創(chuàng)傷愈合組合物中的聚合物、水凝膠或兩者中的大分子。用于該目的的有用的胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)的實例例如包括通常與蛋白質(zhì)(蛋白聚糖(proteoglycans))連接的糖胺聚糖和纖維狀蛋白質(zhì)(例如膠原蛋白；彈性蛋白；纖連蛋白和層粘連蛋白)。也可以利用胞外蛋白質(zhì)的仿生學。這些通常是非人的但是生物相容的糖蛋白，例如藻酸鹽和殼多糖的衍生物。也可以使用是此類胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)或它們的仿生學的特定片段的創(chuàng)傷愈合肽。蛋白質(zhì)生長因子是另外的創(chuàng)傷愈合劑種類，其適合結(jié)合到用在本文所述的創(chuàng)傷敷料、植入物和手術器械涂層中的各種本發(fā)明創(chuàng)傷愈合組合物中。例如，血小板衍生生長因子-BB(PDGF-BB)、腫瘤壞死因子-a(TNF-a)、表皮生長因子(EGF)、角質(zhì)形成細胞生長因子(KGF)、胸腺素B4;和各種血管生成因子，諸如血管內(nèi)皮生長因子(VEGFs)、成纖維細胞生長因子(FGFs)、腫瘤壞死因子-P(TNF-P)以及胰島素樣生長因子-1(IGF-I)。這些蛋白質(zhì)生長因子中的很多是商業(yè)可得的，或者可以使用本領域中熟知的技術而重組生產(chǎn)。可選地，包含載體特別是腺病毒載體的表達系統(tǒng)——其結(jié)合基因編碼此類蛋白質(zhì)生長因子——可以被分散在本發(fā)明創(chuàng)傷愈合組合物中，用于將生長因子給予創(chuàng)傷床。能夠治愈的藥物是另外的創(chuàng)傷愈合劑種類，其適合分散到用在本文所述的創(chuàng)傷敷料、植入物和器械涂層中的各種本發(fā)明創(chuàng)傷愈合組合物中。這樣的能夠治愈的藥物例如包括抗微生物劑和抗炎劑以及某些治愈促進劑，例如，諸如維生素A和脂質(zhì)過氧化的合成抑制劑。很多抗生素也可以被分散在本發(fā)明創(chuàng)傷愈合組合物中，以便通過預防或控制感染而間接地促進自然愈合過程。合適的抗生素包括很多種類，諸如氨基糖苷抗生素或喹諾酮類(quinolones)或P-內(nèi)酰胺，諸如頭孢孢菌素(cefalosporines)，如環(huán)丙沙星、慶大霉素、妥布霉素、紅霉素、萬古霉素、苯唑西林、鄰氯青霉素、二甲氧苯青霉素、林可霉素、氨芐西林和粘菌素。合適的抗生素已經(jīng)在文獻中進行了描述。合適的抗微生物劑包括例如AdriamycinPFS/RDF(PharmaciaandUpjohn)、Blenoxane(Bristol-MyersSquibbOncology/Immunology)、Cerubidine(Bedford)、Cosmegcn(Merck)、DauncxXome(NeXstar)、Doxil(Sequus)、DoxorubicinHydrochloride(Astra)、IdamycinPFS(PharmaciaandUpjohn)、Mithracin(Bayer)、Mitamycin(Bristol-MyersSquibbOncology/Immunology)、Nipen(SuperGen)、Novantrone(Immunex)禾口Rubex(Bristol-MyersSquibbOncology/Immunology)。在一個實施方式中，肽可以是糖肽。"糖肽(glycopeptide)"指的是寡肽(例如七肽(heptapeptide))抗生素，特征為任選用糖基團取代的多環(huán)肽核，例如萬古霉素。包括在本類別抗微生物劑中的糖肽的實例可以在由RaymondC.RaoandLouiseW.Crandall所著的"GlycopeptidesClassification,Occurrence,andDiscovery,"("BioactiveagentsandthePharmaceuticalSciences"Volume63，由RamakrishnanNagarajan編輯，由MarcalDekker，Inc.出版)中找到。糖肽另外的例子被公開在美國專利第4,639,433;4,643,987;4,497,802;4，698，327;5,591,714;5,840,684;和5,843,889號中；在EPO802199;EP0801075;EP0667353;WO97/28812;WO97/38702;WO98/52589;WO98/52592中；以及在爿maCTzem.Soc,1996，118，13107-13108;乂」maC/zem.Soc,1997,119，12041-12047;禾B爿mwOze肌fee"1994,116，4573-4590中。代表性糖肽包括那些被鑒定為A477、A35512、A40926、A41030、A42867、A47934、A80407、A82846、A83850、A84575、AB-65、放線游菌素、類放線菌素、阿達星、阿沃霉素、遠青霉素、Balhimyein、Chloroorientiein、Chloropolysporin、Decaplanin、去甲基萬古'霉素、Eremomycin、Galacardin、Helvecardin、伊月太霉素、凱勃孢囊菌素、LL-AM374、甘露糖肽素、MM45289、MM47756、MM47761、MM49721、MM47766、MM55260、MM55266、MM55270、MM56597、畫56598、OA-7653、Orenticin、寡子菌素、瑞斯托菌素、瑞斯脫霉素、Synmonicin、游壁菌素、UK-68597、UD-69542、UK-72051、萬古霉素以及類似物的糖肽。如此處所用的術語"糖肽(glyc叩eptide)"或"糖肽抗生素(glycopeptideantibiotic)"也意欲包括上面所公開的糖肽的一般類別，在該糖肽上糖部分是不存在的，即糖肽的糖苷配基系列。例如通過溫和水解而去除萬古霉素上的連接于酚的二糖產(chǎn)生了萬古霉素糖苷配基。同樣包括在術語"糖肽抗生素"范圍內(nèi)的是上面所公開的糖肽的一般類別的合成衍生物，包括烷基化和?；苌铩Ａ硗?，在本術語的范圍內(nèi)的是按照與萬古霉素類似的方式，已經(jīng)被進一歩添加另外的糖殘基的糖肽，特別是氨基糖苷。如此處所用的術語"脂質(zhì)化糖肽(lipidatedglycopeptide)"特別指的是那些已經(jīng)被合成修飾為含有脂質(zhì)取代基的糖肽抗生素。如此處所用，術語"脂質(zhì)取代基(lipidsubstituent)"指的是含有5或更多碳原子，優(yōu)選為10至40個碳原子的任何取代基。脂質(zhì)取代基可任選含有l(wèi)至6個選自鹵素、氧、氮、硫和磷的雜原子。脂質(zhì)化糖肽抗生素在本領域是熟知的。例如參見美國專利號5,840,684、5,843，889、5,916,873、5,919,756、5，952，310、5,977,062、5,977,063、EP667,353、WO98/52589、WO99/56760、WO00/04044和WO00/39156。取決于待治療的身體部位，用于分散在本發(fā)明創(chuàng)傷愈合組合物中所使用的聚合物和水凝膠中的抗炎劑包括例如，鎮(zhèn)痛劑(例如，NSAIDS和水楊酸鹽類)、抗風濕藥、胃腸藥、痛風制劑、激素(糖皮質(zhì)激素)、鼻制劑、眼制劑、耳制劑(例如，抗生素和類固醇的組合)、呼吸系統(tǒng)藥物和皮膚及粘膜藥物。參見P/^/cz'a"ie/ere"ce，2005版。具體地，抗炎劑可以包括地塞米松，其被化學命名為(110,161)-9-氟-11,17,21-三羥基-1.6-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮?？蛇x地，抗炎劑可以包括西羅莫司(雷帕霉素)，它是從吸水鏈霉菌(6^e/tomyc"/7j^msco//cw)分離的三烯大環(huán)內(nèi)酯抗生素。在本發(fā)明的某些實施方式中，生物活性劑與用在本發(fā)明創(chuàng)傷敷料、植入物和器械涂層中的聚合物共價結(jié)合。下面的例子闡明了某些種類的生物活性劑可以被引入本發(fā)明聚合物中的容易程度。被考慮用作生物活性劑的氨基氧類具有如下結(jié)構《M~~-O示例性氨基氧類包括下面的化合物:N—0'1232,2，6,6-四甲基哌啶-l-氧(l);2,2,5,5-四甲基口比咯烷-l-氧(2);和2，2,5,5-四甲基吡咯啉-1-氧-3-羰基(3)?？紤]使用的另外的氨基氧類包括4-氨基-2,2,6，6-四甲基哌啶-l-氧(TEMPAMINE);4-(N，N-二甲基-N-十六垸基)銨-2,2,6,6-四甲基哌啶-l-氧，碘化物(CAT16);4-(N，N-二甲基-N-(2-羥乙基))銨-2,2,6，6-四甲基哌啶-l-氧(TEMPO膽堿)；4-(N,N-二甲基-N-(3-磺基丙基)銨-2，2,6,6-四甲基哌啶—l-氧；N-(4-(碘乙酰)氨基-2,2,6，6-四甲基哌癥小氧(TEMPO1A);N-(2，2,6,6-四甲基哌啶-l-氧-4-基)馬來酰亞胺(TEMPO馬來酰亞胺，MAL-6);和4-三甲銨-2,2，6,6-四甲基哌啶-l-氧，碘化物(CAT1);3-氨基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-l-氧;和N-(3-(碘乙酰)氨基)-2，2,5,5-四甲基吡咯垸-l-氧(PROXYL1A);琥珀酰亞胺基2，2，5,5-四甲基-3-吡咯啉-l-氧-3-羧酸酯和2,2,5,5-四甲基-3-吡咯啉-l-氧-3-羧酸以及類似物?？紤]用作生物活性劑的呋咱類具有下面的結(jié)構z7"、/》N,、示例性的呋咱是4-苯基-3-呋咱腈(furoxancarbonitrile)，如下所示28亞硝基硫醇包括具有-S-N=0部分的化合物，例如如下所述的示例性亞硝基硫醇花色素苷也被考慮用作生物活性劑?；ㄉ剀帐翘腔ㄉ夭⒕哂邢旅娴慕Y(jié)構其中糖被連接到3-羥基位置。也已知花色素苷刺激NO在體內(nèi)生成，從而適于作為本發(fā)明實踐中的創(chuàng)傷愈合劑而應用。在進一步的實施方式中，創(chuàng)傷愈合劑是連接到或捕獲漂浮在血管內(nèi)的血流中的祖內(nèi)皮細胞的配體。在一個實施方式中，配體是"粘性"肽或多肽，例如A蛋白和G蛋白。A蛋白是結(jié)合特定抗體或免疫球蛋白分子的Fc區(qū)的葡萄球菌A細菌的構成部分，并且被廣泛用于鑒定和分離這些分子。例如，A蛋白配體可以是或者含有氨基酸序列MTPAVTTYKLVINGKTLKGETTTKAVDAETAEKAFKQYANDNGVDGVWTYDDATKTFTVTE(SEQIDNO:1)或者其功能等價的肽衍生物，例如，舉例而言，具有下列氨基酸序列的功能等價肽29DATKTFTVTE(SEQIDN0:2)G蛋白是G組鏈球菌細菌的構成部分，并且展示了與A蛋白類似的活性，即結(jié)合特定抗體或免疫球蛋白分子的Fc區(qū)。例如，G蛋白配體可以是或含有具有下列氨基酸序列的G蛋白GVWTYDDATKTFTVTE(SEQIDNO:3)或者其功能等價的肽衍生物，例如，舉例而言，具有下列氨基酸序列的功能等價肽TYKLILNGKTLKGETTTEAVDAATAEKVFKQYANDNGVDGEWTYDDATKTFTVTE(SEQIDNO:4)其他考慮作為創(chuàng)傷愈合劑而分散在本發(fā)明組合物的聚合物和水凝膠中的創(chuàng)傷愈合肽包括緩激肽，所述組合物用于制作創(chuàng)傷敷料、植入物和手術器械涂層。緩激肽是通過激肽原上蛋白酶的作用而形成的血管活性九肽，以產(chǎn)生十肽血管舒張素(KRPPGFSPFR)(SEQIDNO:5)，其可以經(jīng)歷進一步的C端蛋白酶剪切而產(chǎn)生緩激肽1九肽(KRPPGFSPF)(SEQIDNO:6)，或N端蛋白酶剪切而產(chǎn)生緩激肽2九肽(RPPGFSPFR)(SEQIDNO:7)。緩激肽1和2分別作為特定緩激肽細胞表面受體Bl和B2的激動劑是功能不同的血管舒張素和緩激肽2都是B2受體的自然配體，而它們的C端代謝物(分別是緩激肽1和八肽RPPGFSPF(SEQIDNO:8))是Bl受體的配體。一部分循環(huán)緩激肽可以進行進一步的翻譯后修飾在序列中的第二個脯氨酸殘基的羥化(在緩激肽2氨基酸編號中從Pro3至Hyp3)。緩激肽是強有力的血管舒張劑，其增加了毛細血管后微動脈的透性，并對內(nèi)皮細胞起作用，以便活化鈣調(diào)蛋白，從而活化一氧化氮合酶。通過連接在肽的一端，緩激肽被合并到本發(fā)明創(chuàng)傷愈合組合物所使用的聚合物中。緩激肽的未連接端從聚合物自由地延伸而接觸內(nèi)皮細胞。例如，當緩激肽被分散于用于涂布支架的本發(fā)明創(chuàng)傷愈合組合物中時，緩激肽與血管壁中的內(nèi)皮細胞接觸，以及與漂浮在植入支架的血管中的祖先內(nèi)皮細胞接觸，以便活化所接觸的內(nèi)皮細胞。以此種方式所激活的內(nèi)皮細胞活化它們所接觸的進一步的祖內(nèi)皮細胞，從而在受傷部位引起連串的內(nèi)皮細胞活化，導致一氧化氮的內(nèi)源產(chǎn)生。在又一個方面中，創(chuàng)傷愈合劑可以是核苷，諸如腺苷，其也己知為內(nèi)皮細胞的有力的活化劑，以便內(nèi)源地產(chǎn)生一氧化氮?？紤]用在本發(fā)明創(chuàng)傷愈合組合物中的生物可降解聚合物包括聚酯、聚(氨基酸)、聚酰胺酯、聚氨酯或它們的共聚物。具體而言，生物可降解聚酯的實例包括聚(a-羥基C,-C5烷基羧酸)，例如聚乙醇酸(polyglycolicacid)、聚-L-交酯和聚-D,L-交酯；聚-3-羥基丁酸酯；聚羥基戊酸酯；聚己酸內(nèi)酯，例如聚(s-己酸內(nèi)酯)；和修飾的聚((X-羥基酸)均聚物，例如環(huán)二酯單體、3-(S)[垸氧基羰基)甲基]-l，4-二贈烷-2,5-二酮的均聚物，3-(S)[烷氧基羰基)甲基H4-二P惡垸-2,5-二酮具有式4，其中R是《氐碳烷基，在Kimura,Y""BiocompatiblePolymers"in5/ome<i/c(2/^p/fcaf/ow尸o/，en'cMafer/a/s,Tsuruta,T.等，eds"CRCPress,1993第179頁中予以描述。在一個實施方式中，本發(fā)明提供了聚合物創(chuàng)傷愈合組合物，其含有可生物降解的、生物相容的聚合物和分散在該聚合物中的創(chuàng)傷愈合劑，其中所述可生物降解聚合物是具有由結(jié)構式(I)所述的化學式的PEA，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>(1)并且，其中n在大約5至大約150之間，m在大約0.1至大約0.9之間，P在大約0.9至大約0.1之間；其中Ri選自(C2-C2Q)亞垸基或(C2-C20)亞烯基；W是氫或(C6-d。)芳基(d-C6)垸基或保護基如叔丁基。另外的保護基在本領域中是熟知的。R3選自氫、(CrC6)垸基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基和(C6-do)芳基(C廣C6)垸基；和R4選自(C2-C2Q)亞垸基、(C2-C20)亞烯基或垸氧基以及通式(II)的l，4:3,6-雙無水己糖醇的雙環(huán)部分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>式(n)只不過對于具有結(jié)構式(I)的化學結(jié)構的不飽和聚合物而言，R/和R"選自(C2-C20)亞垸基和(C2-C20)亞烯基；其中Ri和W的至少一個是(C2-C加)亞烯基；n是大約5至大約150;每一個W獨立為氫或(CVdQ)芳基(d-C6)垸基；以及每一個R3獨立為氫、(C廣C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C6-do)芳基(d-C6)垸基；或者所述生物可降解聚合物是PEUR，其具有通用結(jié)構式(ni)所述的化學式，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>(III)并且，其中n在大約5至大約150之間，m在大約0.1至大約0.9之間，p在大約0.9至大約0.1之間；其中RZ是氫或(Q-Cu))芳基(d-C6)垸基或保護基如叔丁基；W選自氫、(CVQ)垸基、(C2-Q)烯基、(CrC6)炔基和(C6-do)芳基(C廣C6)垸基；R4選自(C2-C20)亞烷基、(C2-C2Q)亞烯基或烷氧基和通式(II)的1,4:3,6-雙無水己糖醇的雙環(huán)部分;和RS獨立選自(C2-C2o)亞垸基、(C2-C2o)亞烯基或烷氧基和通式(II)的1,4:3，6-雙無水己糖醇的雙環(huán)部分。這樣的雙無水己糖醇的雙環(huán)片段可以衍生自糖醇，例如D-葡萄糖醇、D-甘露糖醇和L-艾杜糖醇。在一個選擇中，W是CH2Ph，并且在合成中所使用的a-氨基酸是L-苯丙氨酸。在W是CH2-CH(CH3)2的可選方案中，聚合物含有a-氨基酸亮氨酸。通過改變R3，也可以使用其他a-氨基酸，例如甘氨酸(當R3是H時)、丙氨酸(當R3是CH3時)、纈氨酸(當R3是CH(CH3)2時)、異亮氨酸(當R3是CH(CH3)-CH2-CH3時)、苯丙氨酸(當R3是CH2-C6H5時)或賴氨酸(當R3=(CH2)4-NH2時)。聚合物分子也可以具有通過接頭與其連接的生物活性劑，或者被并入分子之間的交聯(lián)劑中的生物活性劑。例如，在一個實施方式中，聚合物被包含在具有結(jié)構式(IV)的聚合物-生物活性劑結(jié)合物中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>其中n、m、p、r1、113和r4如上，r5選自-0-、-s-和-nr8-，其中r8是H或(CrCs)烷基；而r7是生物活性劑。在又一個實施方式中，結(jié)構式(IV)的聚合物的兩個分子可以被交聯(lián)，以提供-rs-r、rs-結(jié)合物。在另一個實施方式中，如在下面的結(jié)構式V中所示，生物活性劑與結(jié)構式IV的單個聚合物分子的兩部分通過-rs-r:r、結(jié)合物共價鍵接，并且rs獨立地選自-0-、-s-和-nr8-，其中W是H或(d-Cs)烷基；而W是生物活性劑。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>式(V)仍然可選地，如在下面的結(jié)構式(V1)中所示，接頭-X-Y-可以被插入結(jié)構式(IV)分子中的RS和生物活性劑W之間，其中X選自(C,-d8)亞烷基、取代亞烷基、(C3-Cs)環(huán)亞烷基、取代環(huán)亞烷基、含有1-3個選自O、N禾口S的雜原子的5-6元雜環(huán)體系、取代雜環(huán)、(C2-C18)烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、C6和C,。芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、烷基芳基、取代垸基芳基、芳基炔基、取代芳基炔基、芳基烯基、取代芳基烯基、芳基炔基、取代芳基炔基，其中取代基選自H、F、Cl、Br、I、(C廣C6)烷基、-CN、-N02、-OH、-0(C廣C4)烷基)、-S(C廣C6)垸基)、-S[(=0)(Q-C6)烷基)]、-S[(02)(C廣C6)烷基]、-C[(K))(C廣Q)垸基]、CF3、-0[(CO)-(C,-C6)垸基)]、-S(O2)[N(R9R10)、-NH[(C:0)(C廣C6)垸基]、-NH(C=O)N(R9R10)、-N(R9R10);其中R9和R川獨立地為H或(C廣C6)烷基；以及Y選自-O-、-S-、-S-S-、-S(O)-、-S(02)-、-NR8-、-C(O)-、-OC(=0)-、-C(K))O-、-OC(K))NH-、-NR8C(0)-、-C(0)NR8-、-NR8C(0)NR8-、-NR8C(=0)NR8,-NR8C(=S)NR8-。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>式(VI)在另一個實施方式中，結(jié)構式(IV)的單個大分子的兩部分通過-RS-R:Y-X-RS-橋與生物活性劑共價連接(式VII):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>式(VII)其中，X選自(Q-d8)亞垸基、取代亞垸基、(C3-Cs)環(huán)亞垸基、取代環(huán)亞烷基、含有1-3個選自O、N和S的雜原子的5-6元雜環(huán)體系、取代雜環(huán)、(C2-Q8)烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、(C6-do)芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、烷基芳基、取代烷基芳基、芳基炔基、取代芳基炔基、芳基烯基、取代芳基烯基、芳基炔基、取代芳基炔基，其中取代基選自H、F、Cl、Br、I、(C廣C6)垸基、-CN、-N02、-OH、-0(d-C6)垸基)、-S(C廣Q)烷基)、-8[(=0)((31-(:6)烷基)]、-SKO^d-Cs)烷基]、-C[(K))(d-Q)垸基]、CF3、-0[(CO)-(CrC6)垸基)]、-S(O2)[N(R9R10)、畫NH[(C二0)(C廣C6)烷基]、-NH(C=0)N(R9R10);其中W和R"獨立地為H或(d-C6)烷基和-N(R"R12)，其中R11和1112獨立地選自(CrC2。)亞烷基和(C2-C2。)亞烯基。在又一個實施方式中，聚合物含有結(jié)構式(IV)聚合物的四個分子，只是四分子中僅有兩個省略了R7，并且被交聯(lián)，以便提供單個-R、X-RS-結(jié)合物，其中X選自(CVC,8)亞垸基、取代亞烷基、(CrC8)環(huán)亞烷基、取代環(huán)亞烷基、含有l(wèi)-3個選自0、N和S的雜原子的5-6元雜環(huán)體系、取代雜環(huán)、(C2-ds)烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、Q和Ck)芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、垸基芳基、取代烷基芳基、芳基炔基、取代芳基炔基、芳基烯基、取代芳基烯基、芳基炔基、取代芳基炔基，其中取代基選自H、F、Cl、Br、I、(C,-C6)烷基、-CN、-N02、-OH、-0(C廣C4)烷基)、-3((:1-(36)垸基)、-S[(K))(C廣C6)烷基)]、-8[(02)(<21《6)烷基]、-(3[(=0)(<31-(:6)烷基]、-CF3、-OKCOXd-Q)烷基)]、-S(02)[N(R9R1Q)、-NH[(CO)(d畫C6)垸基]、-NH(C=0)N(R9R10)和-N(R9111^其中W和R'q獨立地為H或(C廣C6)烷基。仍然在另一個實施方式中，結(jié)構式III聚合物的四個分子可以通過省略兩個分子上的附加生物活性劑R7并代替形成單個-RrX-Rr結(jié)合物而被部分交聯(lián)，其中X、Rs和R7如上所述?？紤]用在本發(fā)明實踐中的PEA和PEUR聚合物的例子和合成方法包括在美國專利第5,516,881;5,610,241;6,338，047;6,476,204;6,503,538號和在美國申請第10/096,435;10/101,408;10/143,572;10/194,965和10/362,848號中所列舉的那些。這些生物可降解聚合物和共聚物優(yōu)選具有范圍在IO，OOO至125,000的重均分子量；這些聚合物和共聚物一般具有的比濃對數(shù)粘度在25X:下、通過標準粘度測量方法測定在0.3至4.0的范圍內(nèi)，優(yōu)選在0.5至3.5的范圍內(nèi)。提及本文的結(jié)構式時，術語"芳基(aryl)"被用于指苯基或具有大約9至10個環(huán)原子的單邊稠合的雙環(huán)碳環(huán)基團，其中至少一個環(huán)是芳香環(huán)。在某些實施方式中，一個或多個環(huán)原子可以用一個或多個硝基、氰基、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基取代。芳基的例子包括但不限于，苯基、萘基和硝基苯基。提及本文的結(jié)構式時，術語"亞烯基(alkenylene)"用于指在主鏈或側(cè)鏈中含有至少一個不飽和鍵的二價支鏈或無支鏈烴鏈。本文的分子量和多分散性是通過凝膠滲透色譜(gel35permeationchromatography(GPC))，使用聚乙烯標準品而測定的。更具體地，測定了數(shù)均分子量和重均分子量(Mn和MJ，例如，使用Model510凝膠滲透色譜(WaterAssociates,Inc.,Milford,MA)，其配備有高壓f夜相色譜泵(high-pressureliquidchromatographicpump)、Waters486UV檢測器和Waters2410示差折光率檢測器。使用四氫呋喃(THF)作為洗脫液(l.OmL/min)。聚乙烯標準品具有窄分子量分布。制備在通式中含有a-氨基酸的式(I)和(III)的聚合物的方法在本領域是熟知的。例如，對于式(I)的聚合物的實施方式，其中a-氨基酸例如可以通過a-氨基酸與二醇HO-R4-OH的縮合而被轉(zhuǎn)化為雙(a-氨基酸)二酯單體。因此，酯鍵得以形成。然后，雙(a-氨基酸)二酯加入與二酸如癸二酸的縮聚反應，以獲得具有酯鍵和酰胺鍵的最終聚合物。可選地，代替二酸，可以使用活化的二酸衍生物作為化學結(jié)構(I)和(II)的聚合物的活化二酸，所述活化二酸衍生物例如二對硝基苯二酯。另外，二碳酸酯如二(對硝基苯基)二碳酸酯可以被用作活化種類，以獲得結(jié)構(III)的聚合物。在(III)的情況下，獲得具有酯鍵和氨基甲酸酯鍵的最終聚合物。更具體而言，用作如上所述結(jié)構(I)的生物可降解聚合物的不飽和聚(酰胺酉旨)類(unsaturatedpoly(ester-amide)s(UPEAs))的合成將被描述和/或(b)R4是-CH2-CI^CH-CH2-。在存在(a)而(b)不存在的情況下，(I)中的W是-C4H8-或-C6Hb-。在(a)不存在而(b)存在的情況下，(I)中的R1是-C4H8-或-CsH,6-。UPEAs可以通過下述的溶液縮聚而制備:(l)不飽和二醇的二(a-氨基酸)二酯的二對甲苯磺酸鹽與飽和二羧酸的二對硝基苯酯的溶液縮聚，或者(2)飽和二醇的二(a-氨基酸)二酯的二對甲苯磺酸鹽與不飽和二羧酸的二硝基苯酯的溶液縮聚，或者(3)不飽和二醇的二((X-氨基酸)二酯的二對甲苯磺酸鹽與不飽和二羧酸的二硝基苯酯的溶液縮聚。已知對甲苯磺酸的鹽用于合成含有氨基酸殘基的聚合物。用芳基磺酸鹽替代游離堿，原因在于二(oc-氨基酸)二酯的芳基磺酸鹽易通過重結(jié)晶進行純化，并且在整個操作中使氨基基團為惰性的甲苯磺酸銨。在縮聚反應中，親核氨基通過有機堿如三乙胺的加入而容易顯露，因此聚合物產(chǎn)物以高收率獲得。對于結(jié)構(l)的聚合物，不飽和二羧酸的二對硝基苯酯可以從對硝基苯基和不飽和二羧酸氯化物(dicarboxylicacidchloride)合成，例如通過將三乙胺和對硝基苯酚溶解在丙酮中，在-78〔伴隨攪拌逐滴加入不飽和二羧酸氯化物，并倒入水中，沉淀出產(chǎn)物。合適的?；?acidchlorides)包括延胡劣'酸、馬來酸、巾康酸、檸康酸、戊烯二酸、衣康酸、乙烯基-廠烷雙酸和2-丙烯基-丁烷雙酸的氯化物。對于結(jié)構(m)的聚合物，飽和或不飽和二醇的二對硝基苯基二碳酸酯被用作活性單體。通式(IX)的二碳酸酯單體被用于結(jié)構(III)的聚合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>其中，每一個RS獨立地為任選用硝基、氰基、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基中的一個或多個取代的(C6-do)芳基；和R6獨立為(C2-C2Q)亞烷基或(C2-C20)烷氧基或(C2-C20)亞烯基。oi-氨基酸與不飽和二醇的二酯的二芳基磺酸鹽可以如此制備在甲苯中摻合a-氨基酸例如對芳基磺酸一水合物與飽和或不飽和二醇，加熱至回流溫度，直到水放出達到最小，然后冷卻。不飽和二醇例如包括2-丁烯-l，3-二醇和1,18-十八碳-9-烯-二醇。二羧酸的飽和二對硝基苯酯和二-a氨基酸酯的飽和二對甲苯磺酸鹽可以按美國專利第6,503,538Bl號所述制備。用作如上所述結(jié)構(I)的生物可降解聚合物的不飽和聚(酰胺酯)爽UPEAs)的合成現(xiàn)在將被描述?？梢砸耘c美國專利第6,503,538Bl號的化合物(VII)類似的方式制備具有結(jié)構(I)的化合物，只是6,503,538的(III)的114和/或6,503,538的(V)的R^是如上所述的CrC20亞烯基。反應如下進行例如，將干燥三乙胺在室溫下加入6，纟03，538的所述(III)和(IV)和6,503,538的所述(V)在干燥N，N-二甲基乙酰胺中的混合物中，然后升溫至8(TC并攪拌16小時，然后將反應溶液冷卻至室溫，用乙醇稀釋，倒入水中，分離聚合物，用水洗滌分離的聚合物，在減壓下干燥至大約30°C，并隨后純化至對于對硝基苯基和對屮苯磺酸呈陰性試驗(negativetest)。6,503,538的優(yōu)選反應物(IV)是芐酯的對甲苯磺酸鹽，芐酯保護基被優(yōu)選從(II)去除，以賦予生物降解性，但是它不應當如在美國專利第6,503,538的實施例22中通過氫解去除，原因在于氫解會飽和期望的雙鍵；相反，應當通過保持不飽和的方法將芐酯基轉(zhuǎn)化為酸基，例如通過用氟乙酸或氣態(tài)HF進行處理?？蛇x地，6,503,538的賴氨酸反應物(IV)可以通過不同于芐基的保護基保護，該保護基可以容易地在成品中去除，同時保持不飽和，例如，賴氨酸反應物可以用叔丁基保護(即反應物可以是賴氨酸的叔丁酯)，并且通過用酸處理產(chǎn)物(II)，叔丁基可以被轉(zhuǎn)化為H，同時保持不飽和。通過用二(L-苯丙氨酸)2-丁烯-l,4-二酯的對甲苯磺酸鹽代替6,503,538實施例1中的(ni)，或者通過用反丁烯二酸二對硝基苯酯代替6，503，53S實施例1中的(V)，或者通過用二(L-苯丙氨酸)2-丁烯-l，4-二酯的對甲苯磺酸鹽代替6,503,538實施例1中的III以及也用反丁烯二酸二對硝基苯酯代替6,503,538實施例1中的(V)，提供了具有結(jié)構式①的化合物的工作實例。在具有結(jié)構式(I)的不飽和化合物中，具有下列利用碳酰二咪唑作為縮合劑，可以連接具有氨基取代的氨基氧(N-氧化物)基的基團，例如4-氨基TEMPO。如本文所述的創(chuàng)傷愈合劑和附加生物活性劑以及類似物可以通過雙鍵官能度而被連接。通過結(jié)合至聚乙二醇二丙烯酸酯可以賦予親水性。生物可降解聚合物和共聚物優(yōu)選具有范圍在10,000至300,000之間的數(shù)均分子量；這些聚合物和共聚物一般具有的比濃對數(shù)粘度在25。C下、通過標準粘度測量方法測定在0.3至4.0的范圍內(nèi)，優(yōu)選在0.5至3.5的范圍內(nèi)。考慮用在本發(fā)明的實踐中的聚合物可以通過本領域熟知的多種方法來合成。例如，三丁基錫(iv)催化劑一般被用于形成聚酯，諸如聚己酸內(nèi)酯、聚乙交酯、聚丙交酯以及類似物。然而，應當理解，很多催化劑可以被用于形成適合用于本發(fā)明實踐中的聚合物?？紤]使用的這種聚己酸內(nèi)酯具有如下的示例性結(jié)構式(VIII):考慮使用的聚乙交酯具有如下的示例性結(jié)構式(IX):(IX)?？紤]使用的聚丙交酯具有如下的示例性結(jié)構式(X):(x)。合適的包括氨基氧(aminoxyl)部分的丙交酯/s-己酸內(nèi)酯共聚物的示例性合成如下所述。第一步包括丙交酯和s-己酸內(nèi)酯在芐醇存在下、以辛酸亞錫作催化劑的共聚合，以形成結(jié)構式(XI)的聚合物。39(xi)然后羥基封端的聚合物鏈可以用馬來酐封端，以形成具有結(jié)構式(xn)的聚合物鏈在這點上，4-氨基-2，2,6,6-四甲基哌啶-l-氧可以與羧酸端基反應，以便通過4-氨基和羧酸端基之間的反應產(chǎn)生的酰胺鍵，將氨基氧部分共價連接到共聚物?？蛇x地，順丁烯二酸封端的共聚物可以用聚丙烯酸接枝，以提供另外的羧酸部分，用于更多氨基氧基團的隨后連接。在某些實施方式中，生物活性劑可以通過很多合適的官能團與生物可降解聚合物共價結(jié)合。例如，當生物可降解聚合物是聚酯時，羧基鏈末端可以用于與生物活性劑上的互補部分反應，例如羥基、氨基、硫代以及類似部分。很多合適的試劑和反應條件被公開在例如五版(2001);禾口Ccwp^/2ms7,ve7>""一濯"http://0似，第二版,Larock(1999)中。在其他實施方式中，生物活性劑通過"裝載"到聚合物上可以被分散到聚合物中，而不形成化學鍵，或者生物活性劑可以被連接至聚合物中的任何官能團上，例如酰胺、酯、醚、氨基、酮、硫醚、亞磺酰、磺酰、二硫化物以及類似物，以形成直接的鍵。可以利用本領域已知的合成步驟，從適當官能化的原料形成這樣的鍵。例如，本發(fā)明的聚合物可以通過聚合物的羧基(例如COOH)與生物活性劑連接。具體地，結(jié)構(I)-(VI)的化合物可以與生物活性劑的氨基官能團或者與生物活性劑的羥基官能團反應，以提供具有分別通過酰胺鍵或羧酸酯鍵而連接的生物活性劑的可生物降解的、生物相容的聚合物。在另一個實施方式中，聚合物的羧基可以被轉(zhuǎn)化為酰鹵、40?；狒?"混合的"酸酐或活性酯。可選地，生物活性劑可以通過接頭連接至聚合物。的確，為改善生物可降解聚合物的表面疏水性，為改善生物可降解聚合物對酶活化的可及性，以及為改善生物可降解聚合物的釋放曲線(releaseprofile),可利用接頭，間接地將生物活性劑連接到生物可降解聚合物。在某些實施方式中，接頭化合物包括聚乙二醇，其具有的分子量(MW)為大約44至大約IO，OOO，優(yōu)選地從44至2000;氮基酸，例如絲氨酸；具有1至100重復單元的多肽；和任何其他合適的低分子量聚合物。接頭一般將生物活性劑與聚合物分隔大約5埃至大約200埃。仍在進一步的實施方式中，接頭是式W-A-Q的二價基，其中A是(d-C24)垸基、(CrC24)烯基、(C2-C24)炔基、(C3-C8)環(huán)垸基或(C6-do)芳基，而W和Q每一個獨立為-N(R)C(O)-、-C(=0)N(R)-、-OC(O)-、陽C(O)O、-O-、-S-、陽S(O)、鄰)2-、-S-S畫、-N(R)隱、-C(K))-，其中每一個R獨立為H或(d-C6)垸基。如此處所用，術語"烷基(alkyl)"指的是直鏈或支鏈烴基，包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正己基以及類似物。如此處所用，"烯基(alkenyl)"指的是具有一個或多個碳-碳雙鍵的直鏈或直鏈烴基。如此處所用，"炔基(alkynyl)"指的是具有至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴基。如此處所用，"芳基(aryl)"指的是具有6至14個碳原子的芳香基團。在某些實施方式中，接頭可以是具有大約2個至大約25個氨基酸的多肽?？紤]使用的合適的肽包括聚-L-賴氨酸、聚-L-谷氨酸、聚L-天冬氨酸、聚-L-組氨酸、聚-L-鳥氨酸、聚-L-蘇氮酸、聚-L-酪氨酸、聚-L-亮氨酸、聚-L-賴氨酸-L-苯丙氨酸、聚-L-精氨酸、聚-L-賴氨酸-L-酪氨酸以及類似物。接頭可以首先連接至聚合物或生物活性劑。在含有通過接頭而間接連接的生物活性劑的聚合物的合成期間，接頭可以處于未保護形式或者利用本領域普通技術人員熟知的眾多保護基而處于被保護形式。在保護接頭的情況下，接頭的未保護端可以首先連接至聚合物或生物活性劑。然后，利用Pd/H2氫解、溫和酸或堿水解或者本領域已知的任何其他常規(guī)去保護方法，保護基可以被去保護。然后，去保護接頭可以連接至生物活性劑。利用聚乙二醇作接頭的例子示于方案1中。方案1聚乙二醇被用作聚合物與生物活性劑或附加生物活性劑之間的接頭。其中^w^代表聚合物；R可以是藥物或生物活性劑；和N可以在l至200之間；優(yōu)選從1至50。按照本發(fā)明的可生物降解的、生物相容的聚合物的示例性合成(其中生物活性劑是氨基氧)闡述如下。聚酯可以與具有氨基取代的氨基氧(N-氧化物)基的基團例如4-氨基-2,2，6,6-四甲基哌啶-l-氧，在N，N'-碳酰二咪唑存在下反應，以便用含有氨基取代的氨基氧(N-氧化物)基的基團替換聚酯鏈末端上的羧基中的羥基部分，使得氨基部分與羧基的羰基殘基的碳共價結(jié)合而形成酰胺鍵。N，N'-碳酰二咪唑或合適上的羧基中的羥基部分轉(zhuǎn)化為與氨基氧例如4-氨基-2,2，6,6-四甲基哌啶-l-氧反應的中間產(chǎn)物部分。一般按反應物與聚酯的摩爾比范圍為1:1至100:1，使用氨基氧反應物。N，N'-碳酰二咪唑與氨基氧的摩爾比優(yōu)選為大約1:1。典型反應如下。將聚酯溶解在反應溶劑中，并在用于溶解的溫度下容易地進行反應。反應溶劑可以是聚酯將溶解在其中的任何溶劑；該信息通常來自聚酯的制造商。當聚酯為聚乙醇酸或聚(乙交酯-L-丙交酯)(具有50:50以上的乙醇酸與L-乳酸的單體摩爾比)時，高度精制的(99.9+%純度)二甲亞砜在115'C至13(TC下或六氟異丙醇在室溫下適于溶解聚酯。當聚酯是聚-L-乳酸時，聚-DL-乳酸或聚(乙交酯-L-丙交酯)(具有50:50或小于50:50的乙醇酸與L-乳酸的單體摩爾比)時，四氫呋喃、二氯甲垸和氯仿在室溫至5(TC適于溶解聚酯。在30分鐘至5小時內(nèi)，反應一般進行至基本完成。當來自富乙二醇的單體混合物的聚乙醇酸或聚(乙交酯-L-丙交酯)構成聚酯時，2至3小時的反應時間是優(yōu)選的。聚-L-乳酸是聚酯時，反應容易在室溫下在1小時內(nèi)進行至基本完成。優(yōu)選在干燥氮吹洗的惰性氣氛中進行反應，以便促使反應完成。通過加入產(chǎn)物的冷的非溶劑，可以將產(chǎn)物自反應混合物中沉淀。例如，通過加入冷的甲醇或冷的丙酮/甲醇混合物，可從熱的二甲亞砜中容易地沉淀出由富乙醇酸的單體混合物形成的含氨基氧的聚乙醇酸和含氨基氧的聚(乙交酯-L-丙交酯)，然后例如通過過濾進行回收。當產(chǎn)物通過加入產(chǎn)物的冷的非溶劑而不易沉淀時，可以通過真空技術分離產(chǎn)物和溶劑。例如，含氨基氧的聚-L-乳酸以此種方法可被有利地從溶劑分離。通過用不溶解產(chǎn)物的溶劑洗去水和副產(chǎn)品(如脲)，回收的產(chǎn)物容易被進一步純化，所述溶劑例如在本文中的修飾聚乙醇酸、聚乳酸和聚(乙交酯-L-丙交酯)產(chǎn)物的情況下的甲醇。來自這種洗滌過程的殘留溶劑可以利用真空干燥被去除。本文所述的聚合物可以以很多方法被涂布到如本文所述的手術器械的表面上，例如浸涂、噴涂、離子沉積作用以及類似方法，如在本領域是熟知的。在涂布外科器械的多孔表面時，必須要留心不使孔閉塞，這是允許細胞、因子以及類似物從器械表面到器械內(nèi)部的43進入和遷移所必需的，例如參與創(chuàng)傷愈合的自然生物過程的內(nèi)皮細胞和其他血液因子。手術器械可以由任何合適的物質(zhì)形成，例如本領域中已知的，其至少一部分表面被涂敷有其中分散有生物活性劑的生物可降解聚合物(一種或多種)。例如，手術器械可以由生物相容的金屬形成，例如不銹鋼、鉭、鎳鈦金屬互化物、埃爾基洛伊耐蝕游絲合金(dgiloy)以及類似物及其合適的組合。對于多孔手術器械，如支架，生物相容材料被選擇為被模制、壓印或編織(woven)等，以含有本文所述的多孔表面特征。例如，手術器械本身可以是基本可生物降解的，由可交聯(lián)的"星形結(jié)構聚合物(starstructurepolymers)"或樹枝狀大分子制成，這對于本領域普通技術人員而言是熟知的。在一個方面，手術器械是由如本文所述的可生物降解的交聯(lián)聚(酰胺酯)、聚己酸內(nèi)酯或聚酯型氨基甲酸酯形成的。聚合物/生物活性劑連接在一個實施方式中，用于制作如本文所述的創(chuàng)傷敷料和器械覆蓋物的聚合物具有一個或多個生物活性劑，其促進了與聚合物直接連接的血管的自然內(nèi)皮再生(re-endothelialization)。聚合物的殘基可以與所述一個或多個生物活性劑的殘基連接。例如，聚合物的一個殘基可以直接連接生物活性劑的一個殘基。聚合物和生物活性劑每一個可以具有一個開放化合價(0penvalence)。可選地，促進血管的自然內(nèi)皮再生的一個以上的生物活性劑或者生物活性劑的混合物可以與聚合物直接連接。然而，因為每一個生物活性劑的殘基可以與聚合物的相應殘基連接，所述一個或多個生物活性劑的殘基的數(shù)目可以對應于聚合物殘基上的開放化合價的數(shù)目。如此處所用，"聚合物的殘基(residueofapolymer)"指的是具有一個或多個開放化合價的聚合物的基團。本發(fā)明的聚合物的任何合成可行的原子、多個原子或官能團(例如在聚合物骨架或側(cè)基上)可以被去除，以提供開放化合價，條件是當基團被連接于生物活性劑的殘基時生物活性基本被保留。另外，任何合成可行的官能團(例如羧基)可以在聚合物上(例如在聚合物骨架或側(cè)基上)形成，以提供開放化合價，條件是當基團被連接于生物活性劑的殘基時，生物活性基本被保留?；谒璧倪B接，本領域普通技術人員可以選擇適當官能化的原料，原料可以用本領域己知的方法由本發(fā)明的聚合物得到。如此處所用，"式(求)白tH七合物的歹戔基(residueofacompoundofstructuralformula(*))"指的是具有一個或多個開放化合價的式(I-VI)化合物的基團。式(I-VI)化合物的任何合成可行的原子、多個原子或官能團(例如在聚合物骨架或側(cè)基上)可以被去除，以提供開放化合價，前提是當基團被連接于生物活性劑的殘基時，生物活性基本被保留。另外，任何合成可行的官能團(例如羧基)可以在式(I-VI)化合物上(例如在聚合物骨架或側(cè)基上)形成，以提供開放化合價，前提是當基團被連接于生物活性劑的殘基時，生物活性基本被保留。基于所需的連接，本領域普通技術人員可以選擇適當官能化的原料，原料可以用本領域已知的方法由式(I-VI)化合物得到。生物活性劑的殘基可以通過酰胺(例如-N(R)C(=0)-或-c(o)n(r)-)、酉旨(例如-0<:(=0)-或-(:(=0)0-)、醚(例如-o-)、氨基(例如-N(R)-)、酮(例如-C(O)-)、硫醚(例如-S-)、亞磺酰(例如-S(O)-)、磺酰(例如-S(OV)、二硫化物(例如-S-S-)或直接(例如C-C鍵)鍵而與式(I)-(VI)化合物的殘基連接，其中每一個R獨立為H或(d-C6)烷基。利用本領域已知的合成步驟，這樣的鍵可以從適當官能化的原料形成?；谄谕逆I，本領域普通技術人員可以選擇適當官能化的原料，利用本領域已知的方法，原料可以來源于式(I)-(VI)化合物的殘基以及生物活性劑的給定殘基。生物活性劑的殘基可以直接連接至式(I)-(VI)化合物的殘基上的任何合成可行的位置。另外，本發(fā)明也提供了具有與式(I)-(VI)化合物直接連接的生物活性劑或多個生物活性劑的一個以上殘基的化合物。—個或多個生物活性劑可以直接與聚合物連接。具體地，每一個生物活性劑的殘基可以每一個與聚合物的殘基直接連接。任何合適數(shù)目的生物活性劑(即其殘基)可以直接與聚合物(即其殘基)連接，或者通過官能團或者通過雙鍵或三鍵。可以直接與聚合物連接的生物活性劑的數(shù)目一般取決于聚合物的分子量及其自由官能團和雙鍵或三鍵的數(shù)目。例如，對于式(I)的飽和化合物，其中n為大約50至大約150，通過使生物活性劑與聚合物的端基反應，可達大約300個的生物活性劑(即其殘基)可以與聚合物(即其殘基)直接連接。形成這樣的連接的合適的試劑和反應條件例如公開在」A朋c^/Og朋/cC7zem&";y,PartB:ReactionsandSynthesis,第二版，Carey禾口Sundberg(1983);j(ivflwcedCVgaw'cCTzew&^y'ieac/Zom1，Mec/zam、薦，浙wc/t^e，第二版,March(1977);禾口Compre/zms/veOgaw/c7hmsyb削加'cws，第二片反,Larock(1999)中。在本發(fā)明的一個實施方式中，聚合物(即其殘基)通過聚合物的羧基基團(例如COOR^可以與生物活性劑(即其殘基)連接。具體地，其中R2獨立為氫或(C6-d。)芳基(d-C6)垸基的式(I)化合物可以與生物活性劑的氨基官能團或者生物活性劑的羥基官能團反應，以分別提供具有酰胺鍵的聚合物/生物活性劑或具有羧酸酯鍵的聚合物/生物活性劑。在另一個實施方式中，聚合物的羧基基團可以被轉(zhuǎn)化為酰囟或?；狒?。用在創(chuàng)傷愈合中的水凝膠用在本發(fā)明創(chuàng)傷愈合敷料和可植入藥物傳輸組合物中的非粘性創(chuàng)傷愈合敷料和非粘性層包含生物可降解的水凝膠。盡管可以裝載創(chuàng)傷愈合藥物或藥劑用于原位傳輸?shù)?、本領域已知的任何生物可降解水凝膠可以用于該目的，但優(yōu)選的水凝膠具有疏水和親水組分，并且通過自由基聚合形成單相交聯(lián)聚合物網(wǎng)狀結(jié)構。此類水凝膠有效地容納疏水性藥物(以及親水性藥物)，并且相比于完全親水基水凝膠，具有疏水和親水組分的水凝膠具有維持結(jié)構完整性相對較長時間期間以及具有增加的機械強度的優(yōu)勢。由于其非粘性性質(zhì)，水凝膠層可以被直接放置到創(chuàng)傷床中，以便在原位傳輸其荷載的至少一種創(chuàng)傷愈合生物活性劑(即產(chǎn)生創(chuàng)傷愈合效應的生物活性劑)，并且可在不損害創(chuàng)傷床中正發(fā)育的創(chuàng)傷愈合結(jié)構的情況下被去除。在一個方面，這樣的水凝膠由形成水凝膠的體系形成，所述體系包括按重量計0.01%至99.99%，例如按重量計95%至5。/。的(A),其中(A)是具有不飽和基團封端的疏水大分子單體；和按重量計99.99%至0.01%，例如按重量計5%至95。/。的(B)，其中(B)是含有與疏水大分子單體的不飽和基團反應的羥基的親水多糖。(A)和(B)的百分比總計為100°/。。疏水大分子單體是生物可降解的，并且通過使二醇——通過將聚(乳酸)末端羧酸基團的羥基轉(zhuǎn)化為酰氨基乙醇基團而獲得——與引入不飽和基團的化合物反應而容易地制備。例如，引入不飽和基團的化合物可以含有羧酸，其可以與聚合物的末端二醇反應而形成與不飽和基團連接的酯鍵。例如，親水聚合物可以是葡聚糖，其中在該葡聚糖的葡萄糖單位中的一個或多個羥基與引入不飽和基團的化合物反應。在一種情況下，親水聚合物可以是葡聚糖-順丁烯二酸單酯，如在PCT/US99/18818中所述，其在此被引入作為參考。如本文所述的創(chuàng)傷愈合生物活性劑或藥物可以通過很多方法被裝載到(即分散在)水凝膠中，這取決于劑或藥物的分子量。例如，重均分子量在200至1,000范圍內(nèi)的藥物，如ti引哚美辛所示范，可以被包封在三維交聯(lián)聚合物網(wǎng)絡中，以從那里控制釋放?？蛇x地，重均分子量在1,000至IO，OOO范圍內(nèi)的水溶性大分子例如多肽，如胰島素示范，可以被包封在三維交聯(lián)聚合物網(wǎng)絡中，以從那里控制釋放。仍在另一個實例中，例如重均分子量在10,000至100,000范圍內(nèi)的合成或天然聚合物可以被包封在三維交聯(lián)聚合物網(wǎng)絡中，以從那里控制釋放。術語"水凝膠(hydrogel)"在此被用于指表現(xiàn)出吸收水并將大部分水保留在其結(jié)構中而不溶解的能力的高分子材料。如本文所使用的術語，"生物可降解水凝膠(biodegradablehydrogel)"是從含有至少一種生物可降解組分的形成水凝膠的體系而形成的水凝膠，生物可降解組分即被水和/或被在哺乳動物患者如人的傷口中發(fā)現(xiàn)的酶所降解的組分。本發(fā)明創(chuàng)傷敷料也適合用于多種哺乳動物患者中的傷口的獸醫(yī)治療，例如寵物(如貓、狗、兔、雪貂)、農(nóng)場動物(例如豬、馬、螺、奶牛和肉牛)以及賽馬。術語"交聯(lián)聚合物網(wǎng)狀結(jié)構(crosslinkedpolymernetworkstructure)"在此被用于指互連的結(jié)構，其中交聯(lián)形成于疏水分子之間、親水分子之間和疏水分子與親水分子之間。術語"光致交聯(lián)(photocrosslinking)"在此被用于指通過應47用適當?shù)妮椛淠?，新的碳碳鍵從兩個種類的乙烯基鍵形成，或者從兩個種類的不飽和部分形成。通過在施加合適的輻射能之后提供活性自由基引發(fā)交聯(lián)，光敏引發(fā)劑可以被用于開始光致交聯(lián)過程，這在本領域是熟知的。術語"大分子單體(macromer)"在此被用于指具有的重均分子量在500至80,000范圍內(nèi)的單體。術語"引入不飽和基團的化合物(unsaturatedgroup-introducingcompound)"在此關于水凝膠而被使用，并且被用于指與羥基反應并提供含不飽和基團的側(cè)基或端基，例如在其末端具有乙烯基基團的側(cè)基的化合物。本文的重均分子量和數(shù)均分子量是通過凝膠滲透色譜測定的。此類生物可降解水凝膠以及它們的制備方法的詳細描述在美國專利第6,476,204、6,388,047、6,583,219、6,716,445號中;在美國臨時申請第60/098,571號中；以及在美國申請第09/531,451、10/096,435、10/143,572、10/362,848和10/369,676號中得以描述。用作疏水大分子單體(A)、用在生物可降解水凝膠的制備中的合適的化合物可容易地如下獲得如果羥基并非已經(jīng)作為端基存在，將原料大分子單體的端基轉(zhuǎn)化為具有末端羥基的基團，即，提供二醇，并且使末端羥基與引入不飽和基團的化合物反應，以便在大分子單體上提供末端的不飽和基團，例如乙烯基基團。原料大分子單體優(yōu)選具有在500至20,000范圍內(nèi)的重均分子量，例如脂族聚酯聚(乳酸)，其具有重均分子量在600至8,000范圍內(nèi)，例如在600至1,000或6,500至8,000范圍內(nèi)，例如聚-D-，L-乳酸(有時表示為PDLLA)。聚-D,L-乳酸已被廣泛用作生物可降解疏水高分子材料，原因在于其結(jié)合了生物降解性、生物相容性和足夠的機械強度。聚-D,L-乳酸在體內(nèi)的降解被充分了解，并且降解產(chǎn)物是可容易地被人體排泄的天然代謝物?？梢员皇褂玫钠渌洗蠓肿訂误w例如包括其他脂族聚酯，例如聚(乙醇酸)、聚(s-己酸內(nèi)酯)、乙交酯/丙交酯共聚物、聚(丙交酯-s-己酸內(nèi)酯)、聚己酸內(nèi)酯二醇(例如具有等于530、1250或2000的MJ、聚己酸內(nèi)酯三醇(具有等于300或900的Mn)，或者任何合成的生物可降解大分子單體，其具有一個羧基端基和一個羥基端基、在其兩端具有羧基基團或者在其兩端具有羥基基團。二醇與引入不飽和基團化合物的反應提供了具有不飽和端基的疏水聚合物。引入不飽和基團的化合物例如可以是烯丙酰氯、異丁烯酰氯(methacryloylchloride)、丙烯酸、甲基丙烯酸，或者是在分子的一端具有不飽和基團例如乙烯基的異氰酸酯，例如異氰酸烯丙酯或甲基丙烯酸異氰酸乙酯(isocyanatoethylmethacrylate)。乙烯基封端的疏水大分子單體A可以從具有8至120個單體的聚-D,L-乳酸制備。親水聚合物(B)是多糖衍生物。用于制備(;B)的合適的多糖具有羥基功能側(cè)基，并且例如包括葡聚糖、菊淀粉、淀粉、纖維素、普魯藍(pullan)、果聚糖、甘露聚糖、殼多糖、木聚糖、果膠、葡糖醛(glucuronan)、昆布多糖、半乳甘露聚糖、直鏈淀粉、支鏈淀粉和葡萄糖縮合物(phytoglucans)。這些多糖具有多個允許產(chǎn)生三維網(wǎng)絡的羥基官能團。指定的多糖是便宜的。葡聚糖為優(yōu)選的多糖原料，是最豐富的天然出現(xiàn)的生物可降解聚合物之一。它在體內(nèi)易于酶促消化，并且主要由具有大約5-10%的(1—3)01-連接分支的(1—6)a-D-糖苷鍵組成。它每個葡萄糖重復單元含有三個羥基，因此調(diào)節(jié)交聯(lián)聚合物網(wǎng)絡的形成。優(yōu)選地，葡聚糖原料具有的重均分子量在40,000至80,000范圍內(nèi)。使多糖羥基基團與引入不飽和基團的化合物反應。用于制備生物可降解水凝膠的合適的引入不飽和基團的化合物例如包括烯丙酰氯、異丁烯酰氯、丙烯酸、甲基丙烯酸，或者是在分子的一端具有不飽和基團例如乙烯基的異氰酸酯，例如異氰酸烯丙酯或甲基丙烯酸異氰酸乙酯。(A)和(B)的百分比、疏水大分子單體的分子量、親水聚合物的分子量以及親水聚合物中的取代程度是影響由本文所述的形成水凝膠的體系的水凝膠的疏水性/親水性、機械性能、溶脹比(swellingratio)和生物降解性質(zhì)的變量。"溶脹比"是這樣測定的將已知重量的干燥水凝膠浸入含有15ml液體的小瓶中，在有規(guī)律的時間間隔，從液體中移走膨脹的水凝膠，擦拭表面水并稱重，直到達到平衡。減少(B)的百分比和增力[](A)的百分比增加了疏水性(以及與疏水劑和環(huán)境的相容性)且減小了溶脹比(當將(B)的百分比從80%減至4960M以及將(A)的百分比從20%增至40%時，發(fā)現(xiàn)在膨脹比上具有最大的百分比減少)。增加(B)的百分比及減少(A)的百分比增加了水凝膠與親水劑和環(huán)境的親水性和相容性。增加(A)的百分比改善了由形成水凝膠體系形成的水凝膠中的機械性能。增加(A)的分子量在所形成的水凝膠中增加了疏水性和增強了機械性能，增強了A或B百分比高時的溶脹比，并引起生物降解時間的增加。增加(B)的分子量在所形成的水凝膠中減小了疏水性，減小了溶脹比，增強了機械性能，并且當(B)是葡聚糖衍生物時增加了利用葡聚糖酶降解的時間。在親水聚合物中取代程度的增加在所形成的水凝膠中減小了親水性和溶脹比(在較高重量百分比葡聚糖衍生物組合物中)，增強了機械性能以及增加了降解時間。本文所形成的水凝膠可以化學結(jié)合創(chuàng)傷愈合生物活性劑，其與形成水凝膠體系的任一組分或兩種組分反應；這可以通過使生物活性劑與此處的形成水凝膠體系的一種或兩種組分反應來實現(xiàn)。與本文的形成水凝膠體系的組分不起反應的創(chuàng)傷愈合劑可以被物理包埋在水凝膠內(nèi)，或者通過將它們包含在經(jīng)歷光致交聯(lián)的反應混合物中而物理包封在水凝膠內(nèi)，以便光致交聯(lián)引起形成具有包埋其中或由其膠囊化的生物活性劑的水凝膠。通過改變上面所討論的參數(shù)，為改變機械性能、疏7jC性/親水性、溶脹比和生物降解性能，在此所述的形成水凝膠體系可以被調(diào)節(jié)，以生產(chǎn)用于藥物控制釋放裝置、用于傷口覆蓋物、用于涂布手術植入物(例如用于涂布人造胰腺)的水凝膠。如上所述，較高的溶脹比提供較快的藥物釋放，并且與高親水性有關，高親水性對于傷口清洗效果(woundcleaningutilities)是重要的，且提供對于衛(wèi)生目的而言更好的吸收。此處本發(fā)明的水凝膠例如可用于低分子量藥物、水溶性高分子和蛋白質(zhì)以及組織工程的支架結(jié)構的控制釋放?？梢员灰肷锟山到馑z中的合成或天然聚合物例如包括蛋白質(zhì)、肽、多糖和黏多糖(polymucosaccharides)。該可選方案的蛋白質(zhì)例如包括溶菌酶、白細胞介素-1和堿性成纖維細胞生長因子。該可選方案為合成或天然高分子藥物的控制釋放施用提供了優(yōu)良的方法。通過形成組分(A)和(B)的溶液，以提供在溶液中的(A)和(B)總計為30至50%(w/v)的濃度，加入光敏引發(fā)劑，然后例如加入0.5至3%(w/w，基于(A)和(B)的總重)的待包埋的劑，然后進行自由基聚合，被包埋的創(chuàng)傷愈合劑容易地被結(jié)合到生物可降解水凝膠中。溶劑應當是(A)和(B)以及待包埋的劑在其中溶解的溶劑，并被用在實施例中。(A)和(B)可溶解在其中的這樣的溶劑一般例如包括N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和二甲亞砜(DMSO)，并且在(A)和(B)可溶解在其中的溶劑中進行選擇，以獲得也溶解待包埋的劑的溶劑。附加生物活性劑如此處所用，術語"附加生物活性劑(additionalbioactiveagent)"指的是除上述"創(chuàng)傷愈合劑"之外的治療劑、鎮(zhèn)靜劑或診斷劑。這樣的附加生物活性劑也可以被分散在水凝膠或聚合物母體中，或者涂敷在具有不同治療目的的可插入或可植入的手術器械表面上，如本領域中已知的，其中附加生物活性劑通過生物降解從水凝膠或聚合物涂層中釋放是期望的，例如，通過與治療表面或造血細胞或因子接觸。如此處所用，術語"生物活性劑(bioactiveagent)"是用于指以及包括創(chuàng)傷愈合劑和附加生物活性劑的通用術語，如本文所使用的那些術語，其可以被摻入到用在本發(fā)明組合物中的聚合物和/或水凝膠中。具體而言，此類附加生物活性劑可以包括，但不限于下列物質(zhì)中的一種或多種多核苷酸、多肽、寡核苷酸、核苷酸類似物、核苷類似物、多核酸誘殺劑(polynucldcaciddecoys)、治療性抗體、阿昔單抗(abciximab)、血液調(diào)節(jié)劑(bloodmodifiers)、抗血小板劑、抗凝血劑、免疫抑制劑、抗腫瘤劑、抗癌劑、抗細胞增殖劑和一氧化氮釋放劑。多核苷酸可以包括脫iU核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)、雙鏈DNA、雙鏈RNA、雙鏈體DNA/RNA、反義多核苷酸、功能RNA或它們的組合。在一個實施方式中，多核苷酸可以是RNA。在另一個實施方式中，多核苷酸可以是DNA。在另一實施方案屮，多核苷酸可以是反義多核苷酸。在另一實施方案巾，多核苷酸可以是正義多核苷酸。在另一實施方案屮，多核苷酸可以包括至少一種核苷酸類似物。51在另一實施方案中，多核苷酸可以包括磷酸二酯連接的3'-5'和5'-3'多核昔酸骨架。可選地，多核苷酸可以包括非磷酸二酯鍵，如硫代磷酸酯類型、氨基磷酸酯(phosphoramidate)和肽-核苷酸骨架。在另一實施方案中，多個部分可以被連接到多核苷酸的骨架糖。產(chǎn)生這種連接的方法是本領域技術人員己知的。多核苷酸可以是單鏈多核苷酸或雙鏈多核苷酸。多核苷酸可以具有任何合適長度。特別地，多核苷酸可以是約2至約5,000個核苷酸長度，包括2和5，000個；約2至約1000個核苷酸長度，包括2和1000個；約2至約100個核苷酸長度，包括2和100個；或者約2至10個核苷酸長度，包括2和10個。反義多核苷酸典型地是與編碼靶蛋白的mRNA互補的多核苷酸。例如，mRNA可以編碼促癌蛋白(cancerpromotingprotein)即癌基因的產(chǎn)物。反義多核苷酸與單鏈mRNA互補并且會形成雙鏈體并從而抑制靶基因的表達，即，會抑制癌基因的表達。本發(fā)明的反義多核苷酸可以形成帶有編碼耙蛋白的mRNA的雙鏈體并且將不允許靶蛋白的表達。"功能RNA(flmctionalRNA)"是指核酶RNA或不被翻譯的其它RNA。"多核酸誘殺劑(polynucleicaciddecoy)"是在細胞因子與多核酸誘殺劑結(jié)合之后抑制該細胞因子活性的多核酸。多核酸誘殺劑含有細胞因子的結(jié)合位點。細胞因子的例子包括但不限于轉(zhuǎn)錄因子、聚合酶和核糖體。用作轉(zhuǎn)錄因子誘殺劑的多核酸誘殺劑的一個例子將是含有轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點的雙鏈多核酸?？蛇x地，轉(zhuǎn)錄因子的多核酸誘殺劑可以是單鏈核酸，其與其本身雜交形成含有靶轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點的折返雙鏈體。轉(zhuǎn)錄因子誘殺劑的一個例子是E2F誘殺劑。E2F在參與細胞周期調(diào)節(jié)和引起細胞增殖的基因的轉(zhuǎn)錄中有作用。控制E2F使得能夠調(diào)節(jié)細胞增殖。例如，損傷后(例如，血管成形術、手術、支架術)，平滑肌細胞響應于損傷而增殖。增殖可以引起治療區(qū)域的再狹窄(通過細胞增殖閉合動脈)。因此，對E2F活性的調(diào)節(jié)使得能夠控制細胞增殖，并且可以用其減輕增殖和避免動脈閉合。其它這樣的多核酸誘殺劑和耙蛋白的例子包括但不限于，用于抑制聚合酶的增強子序列和用于抑制核糖體的核糖體結(jié)合序列。應該理解，本發(fā)明包括被構想為抑制任何靶細胞因子的多核酸誘殺劑。"基因治療劑(genetherapyagent)"是指，通過將基因?qū)氚屑毎?、隨后進行引起基因的表達，弓l起基因產(chǎn)物在耙細胞中表達的藥劑。這樣的基因治療劑的例子將是導入到細胞時引起蛋白質(zhì)如胰島素表達的遺傳構建體?？蛇x地，基因治療劑可以降低基因在耙細胞中的表達。這樣的基因治療劑的一個例子將是將多核苷酸片段導入細胞，所述片段將整合入靶基因并干擾該基因的表達。這種藥劑的例子包括能夠通過同源重組干擾基因的病毒和多核苷酸。導入和干擾細胞內(nèi)基因的方法是本領域技術人員熟知的。本發(fā)明的寡核苷酸可以具有任何適當長度。具體而言，寡核苷酸可以是約2至約100個核苷酸長度，包括端點；達到約20個核苷酸長度，包括端點；或者約15至約30個核苷酸長度，包括端點。寡核苷酸可以是單鏈或雙鏈的。在一個實施方案中，寡核苷酸可以是單鏈的。寡核苷酸可以是DNA或RNA。在一個實施方案中，寡核苷酸可以是DNA。在一個實施方案中，寡核苷酸可以根據(jù)普遍已知的化學方法被合成。在另一實施方案中，寡核苷酸可以從商業(yè)供應商得到。寡核苷酸可以包括但不限于，至少一種核苷酸類似物，如溴衍生物、疊氮衍生物、熒光衍生物或它們的組合。核苷酸類似物是本領域技術人員公知的。寡核苷酸可以包括鏈終止子。寡核苷酸也可以被用作，例如，交聯(lián)劑或熒光標簽?？梢詰迷S多普通的連接將寡核苷酸偶聯(lián)于另一部分，例如，磷酸酯、羥基等。此外，可以通過摻入寡核苷酸的核苷酸類似物而將部分與寡核苷酸連接。在另一實施方案中，寡核苷酸可以包括磷酸二酯連接的3'-5'和5'-3'寡核苷酸骨架?？蛇x地，寡核苷酸可以包括非磷酸二酯鍵，如硫代硫酸酯類型、氨基磷酸酯和肽-核苷酸骨架。在另一實施方案中，多個部分可以被連接到寡核苷酸的骨架糖。創(chuàng)建這種連接的方法是本領域技術人員已知的。核苷酸和核苷類似物是本領域公知的。這種核苷類似物的例子包括il不限于Cytovene(RocheLaboratories)、Epivir(GlaxoWellcome)、Gemzar(Lilly)、Hivid(RocheLaboratories)、Re.betron(Schering)、Videx(Bristol-MyersSquibb)、Zerit(Bristol-MyersSquibb)禾口Zovirax(GlaxoWellcome)。參見/V^s/",awie/e/wce,2005版。作為分散在本發(fā)明創(chuàng)傷敷料、植入物和其他可植入手術器械上涂層中聚合物內(nèi)的附加生物活性劑的多肽可以具有任何合適的長度。具體而言，多肽可以是約2至約5，000個氨基酸長度，包括端點；約2至約2，000個氨基酸長度，包括端點；約2至約l,OOO個氨基酸長度，包括端點；或者約2至約IOO個氨基酸長度，包括端點。多肽也可以包括"肽模擬體(peptidemimetics)"。肽類似物一般在制藥行業(yè)中用作非肽生物活性劑，其性質(zhì)類似于模板肽(templatepeptide)。這些類型的非肽化合物被稱為"肽模擬(peptidemimetics)，，或"模擬肽(peptidomimetics)，，。Fauchere,J.(1986)S/oa"/vey4ge"fi^&,15:29;Veber禾口Freidinger(1985)TINSp.392;禾口Evans等(1987)/MW.Ozem.,30:1229;并且通常借助計算機化分子模型化而開發(fā)。一般而言，模擬肽結(jié)構上類似于典型多肽(paradigmpolypeptide)(即具有生化性質(zhì)或藥理活性的多肽)，但是具有一個或多個通過本領域已知的方法被選自下列的鍵任選替換的肽鍵—CH2NH—、—CH2S—、CH2-CH2—、—CH=CH—(順式和反式)、—COCH2—、—CH(OH)CH2—和--CH2SO--，在下列參考文獻中被進一步描述Spatola,A.R在"ChemistryandBiochemistryofAminoAcids,Peptides,andProteins,"B.Weinstein編輯，MarcelDekker，NewYork,p.267(1983)中；Spatola,A.F.,~aD她(1983年3月)，Vol.1,Issue3,"PeptideBackboneModifications"(纟宗述)；Morley,J.S.，7>e"A.P/z^tw.>SW"(1980)p.463-468(綜述)；Hudson,D.等，/尸raAi仏，(1979)14:177-185(—CH2NH—、CH2CH2—);Spatola,A.R等，丄z/e5W"(1986)38:1243-1249(-CH2-S-);Harm,M.M.,/Ozem.5bc.7>ww/(1982)307-314(--CH=CH-，順式和反式)；Almquist，R.G.等,/C/2綴,(1980)23:2533(-COCH2-);Jennings-Whie,C.等，7^ra/zet/raw(1982)23:2533(-COCH2-);Szelke，M.等，EuropeanAppln.，EP45665(1982)(-CH(OH)CH2-);Holladay，M.W.等，7^ra/z^/raw丄欲.，(1983)24:4401-4404(-C(OH)CH2-);禾nHruby,V.J"h/e>SW.，(1982)31:189-199(-CH2-S-)。此類肽模擬可以具有優(yōu)于多肽實施方案的顯著優(yōu)勢，例如包括更經(jīng)濟的生產(chǎn)、更大的化學穩(wěn)定性、增強的藥理性質(zhì)(半壽期、吸收、效價、功效等)、改變的特異性(例如廣譜的生物活性)、減少的抗原性以及其他。另外，用D-賴氨酸代替L-賴氨酸的多肽內(nèi)的一個或多個氨基酸的取代可以被用于產(chǎn)生更穩(wěn)定的多肽和抗內(nèi)源性蛋白酶的多肽。在一個實施方案中，分散在本發(fā)明創(chuàng)傷敷料、植入物和其他可植入手術器械上的涂層中所使用的聚合物或水凝膠中的附加生物活性劑可以是抗體。在--個實施方案中，抗體可以與細胞黏附分子如鈣粘著蛋白、整聯(lián)蛋白或選擇蛋白結(jié)合。在另一實施方案中，抗體可以與細胞外基質(zhì)分子如膠原蛋白、彈性蛋白、纖連蛋白或?qū)诱尺B蛋白結(jié)合。在又一實施方案屮，抗體可以與受體如腎上腺素能受體、B細胞受體、補體受體、膽堿能受體、雌激素受體、胰島素受體、低密皮脂蛋白受休、生長因子受休或T細胞受休結(jié)合。與聚合物連接的抗體(直接連接或通過接頭連接)也nT以和血小板聚集fel子(例如，纖維蛋白原)、細胞增殖因子(例如，生長因子和細胞因子)和凝血因子(例如纖維蛋白原)結(jié)合。在另一實施方案屮，抗體可以被結(jié)合于活性物質(zhì)，諸如毒素。在另一實施方案中，抗體nJ以是阿昔單抗(ReoProR)。阿昔單抗是與(3(3)整聯(lián)蛋白結(jié)合的嵌合抗體的Fab片段。阿昔單抗對例如在血細胞上的血小板糖蛋白1Ib/IIIa受體具有特異性。人動脈平滑肌細胞表達其表面的a(v)13(3)整聯(lián)蛋白。處理P(3)表達平滑肌細胞可以抑制其它細胞的黏附并降低細胞遷移或增殖。阿昔單抗也抑制血小板的聚集。可以被使用的有用的抗血小板劑或抗凝血劑包括，例如Coumadin(DuPont)、Fragmin(Pharmacia&Upjohn)、Heparin(Wyeth-Ayerst)、Lovenox、Normiflo、Orgaran(Organon)、Aggrastat(Merck)、Agrylin(Roberts)、Ecotrin(SmithklineBeecham)、Flolan(GlaxoWellcome)、Halfprin(Kramer)、Integrillin(CORTherapeutics)、Integrillin(Key)、Persantine(BoehringerIngelheim)、Plavix(Bristol-MyersSquibb)、ReoPro(Centecor)、Ticlid(Roche)、Abbokinase(Abbott)、Activase(Genentech)、Eminase(Roberts)禾口Strepase(Astra)。參見，尸/zjw'c/a"Z)ayA:2005版。特另ij地，抗血小板劑或抗凝血劑可以包括曲匹地爾(avantrin)、西洛他唑、肝素、水蛭素或依洛前列素(ilprost)。曲匹地爾在化學上被命名為N,N-二甲基-5-甲基-[l,2,4]三唑[l，-5-a]嘧啶-7-胺。西洛他唑在化學上被命名為6-[4-(l-環(huán)已基-lH-四唑-5-基)-丁氣基]-3,4-二氫-2(lH)-喹啉酮。肝素是具冇抗凝活性的粘多糖；是由D-葡糖胺和L-艾杜糖酸或D-葡萄糖酸重復單元組成的不定磺化的多糖鏈的異質(zhì)混合物。水蛭素是從水蛭例如，藥用水蛭(/Z/n/A"犯^">7"http://力提取的抗凝蛋白。依洛前列素在化學上被命名為5-[六氫-5-羥基-4-(3-羥基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基>2(1H)-并環(huán)戊二烯亞蜀戊酸。免疫抑制劑可以包括，例如，Azathioprine(Roxane)、BayRho-D(BayerBiological)、CellCept(RocheLaboratories)、Imuran(GlaxoWellcome)、MiCRhoGAM(Ortho-ClinicalDiagnostics)、Neoran(Novartis)、OrthocloneOKT3(OrthoBiotech)、Prograf(Fujisawa)、PhoGAM(Ortho-ClinicalDiagnostics)、Sandimmune(Novartis)、Simulect(Novartis)禾口Zenapax(RocheLaboratories)o特別地，免疫抑制劑可以包括雷帕霉素或沙利度胺。雷帕霉素是從吸水鏈霉菌(5^e;tomyc"/^gmyco;/c^)分離的三烯大環(huán)內(nèi)酯。沙利度胺在化學上被命名為2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-lH-異』引哚-l,3(2H)-二酮?？梢员粨饺胱鳛楸景l(fā)明創(chuàng)傷敷料、植入物和器械涂層中的附加生物活性劑的抗癌劑或抗細胞增殖劑包括，例如，核苷酸和核苷類似物，如2-氯-脫氧腺苷、輔助抗腫瘤劑、烷化劑、氮芥、業(yè)硝基脲、抗生素、抗代謝物、激素激動劑/拮抗劑、雄激素、抗雄激素、抗雌激素、雌激素和氮芥的組合、促性腺激素釋放激素(GNRH)類似物、孕激素、免疫調(diào)節(jié)劑、多種抗腫瘤劑、光敏劑及皮膚和粘膜劑。參見，/Vz戸'c/，k/e^fe廠ewce，2005版。合適的輔助抗腫瘤齊lj(adjunctantineoplasticagents)包括Anzemet(HoeschstMarionRoussel)、Aredia(Novartis)、Didronel(MGI)、Diflucan(Pfizer)、Epogen(Amgen)、Ergamisol'(Janssen)、Ethyol(Alza)、Kytril(SmithKlineBeecham)、Leucovorin(Immunex)、Leucovorin(GlaxoWellcome)、Leucovorin(Astra)、Leukine(Immunex)、Marinol(Roxane)、Mesnex(Bristol-MyersSquibbOncology/Immunology)、Neupogen(Amgen)、Procrit(OrthoBiotech)、Salagen(MG1)、Sandostatin(Novartis)、Zinecard(PharmaciaandUpjohn)、Zofran(GlaxoWellcome)禾口Zyloprim(GlaxoWellcome)o合適的各種烷化劑包括Myleran(GlaxoWellcome)、Paraplatin(Bristol-MyersSquibbOncology/Immunology)、Platinol(Bristol-MyersSquibbOncology/Immunology)禾口Thioplex(Immunex)。合適的氮芥包括Alkeran(Glaxo\Vellcome)、Cytoxan(Bristol-MyersSquibbOncology/Immunology)、Ifex(Bristol-MyersSquibbOncology/Immunology)、Leukeran(GlaxoWellcome)禾口Mustargen(Merck)。合適的亞硝基脲包括BiCNU(Bristol-MyersSquibbOncology/Immunology)、CeeNU(Bristol-MyersSquibbOncology/Immunology)、Gliadel(Rhone畫PoulencRover)禾卩Zanosar(PharmaciaandUpjohn)。合適的抗代謝物包括Cytostar-U(PharmaciaandUpjohn)、Fludara(Berlex)、SterileFUDR(RocheLaboratories)、Leustatin(OrthoBiotech)、Methotrexate(Immunex)、Parinethol(GlaxoWellcome)、Thioguanine(GlaxoWellcome)禾口Xcloda(RocheLaboratories)。合適的雄激素包括Nilandron(HoechstMarionRoussel)禾口Teslac(Bristol-MyersSquibbOncology/Immunology)。合適的抗雄激素包括Casodex(Zeneca)和Eulexin(Schering)。合適的抗雌激素包括Arimidex(Zeneca)、Fareston57(Schering)、Femara(Novartis)禾口Nolvadex(Zeneca)。合適的雌激素和氮芥組合包括Emcyt(PhaTunaciaandUpjohn)。合適的雌激素包括Estrace(Bristol-MyersSquibb)和Estrab(Solvay)。合適的促性腺激素釋放激素(GNRH)類似物包括LeupronDepot(TAP)和Zoladex(Zeneca)。合適的孕湊l素包括Depo-Provera⑧(PharmaciaandUpjohn)禾口Megace(Bristol-MyersSquibbOncology/Immunology)。合適的免疫調(diào)節(jié)劑包括Erganisol(Janssen)和Proleukin(ChironCorporation)。合適的各種抗腫瘤劑包括Camptosar(PharmaciaandUpjohn)、Celestone(Schering)、DTIC-Dome(Bayer)、Elspar(Merck)、Etopophos(Bristol-MyersSquibbOncology/Immunology)、Etopoxide(Astra)、Gemzar(Lilly)、Hexalen(U.S.Bioscience)、Hycantin(SmithKlineBeecham)、Hydrea(Bristol-MyersSquibbOncology/Immunology)、Hydroxyurea(Roxane)、IntronA(Schering)、Lysodren(Bristol-MyersSquibbOncology/Immunology)、Navelbine(GlaxoWellcome)、Oncaspar(Rhone-PoulencRover)、Oncovin(Lilly)、Proleukin(ChironCorporation)、Rituxan(IDEC)、Rituxan(Genentech)、Roferon-A(RocheLaboratories)、Taxol(paclitaxol/paclitaxel，Bristol-MyersSquibbOncology/Immunology)、Taxotere(Rhone-PoulencRover)、TheraCys(PasteurMerieuxConnaught)、TiceBCG(Organon)、Velban(Lilly)、VePesid(Bristol-MyersSquibbOncology/Immunology)、Vesanoid(RocheLaboratories)禾口Vumon(Bristol-MyersSquibbOncology/Immunology)。合適的光敏劑包括Photofrin(Sanofi)。用于分散進入在本發(fā)明創(chuàng)傷愈合組合物如創(chuàng)傷敷料、植入物和手術器械涂層中所使用的生物可降解聚合物并從該生物可降解聚合物中釋放的優(yōu)選創(chuàng)傷愈合劑包括抗增殖劑，例如雷帕霉素及其任何類似物或衍生物；帕尼特西或其任何紫杉烯(taxene)類似物或衍生物；依維莫司(everolimus)、西羅莫司(sirolimus)(血管中平滑肌細胞生長的有力抑制劑)、依維莫司(阻礙造血細胞和非造血細胞的生長因子介導增殖的免疫抑制劑)、他克莫司(例如用于阻止肝移植物排斥反應，用在克羅恩病和潰瘍性齦炎中，以及用于治療極小濕疹(atomiceczema))或其以莫司(limus)命名的家族的任何藥物。同樣優(yōu)選的是他汀家族的成員，例如辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、羅蘇伐他汀；格爾德霉素(geldanamycins)，如17AAG(17-烯丙氨基-17-脫甲拿l格爾德霉素)；埃博霉素D和其它埃博霉素、17-二甲氨基乙氨基-17-脫甲氧基-格爾德霉素和其它熱休克蛋白90(Hsp90)的聚酮化合物抑制物(polyketideinhibitors);西洛他唑和類似物質(zhì)。此類抗增殖劑生物活性劑例如可以被分散在PEA或PEUR聚合物的片中，并用作手術包裹物。例如，這樣的手術包裹物可以被施用于吻合處的外部、支架植入物的位置或者動靜脈移植或痿管，以減少疤痕組織的再狹窄和發(fā)育。應當理解，本領域技術人員知道，本發(fā)明中有用的生物活性劑是在上面公開的任何生物活性劑或附加生物活性劑中存在的生物活性物質(zhì)。例如，^ixol⑧典型地作為可注射的淺黃色粘性溶液被利用。然而，生物活性劑是結(jié)晶粉末，化學名是5(3,20-環(huán)氧-1》,4,7(3，10|3,1301-六羥基紫杉烷-11-烯-9-酮4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-酯，帶有(2R，3S)-N-苯甲酰-3-苯基異絲氨酸。尸/，'z'c'/朋'a'T^/e廠e"ce(T/)W人MedicalEconomicsCompany(Montvale，NJ),(53rdEd.),pp.1059-1067。如本文所用，"生物活性劑的殘基(residueofabioactiveagent)"或"附加生物活性劑的殘基(residueofanadditionalbioactiveagent)"是如本文所述的具有一個或多個開放化合價的這樣的生物活性劑的基團。任何在合成上可行的生物活性劑的原子或多個原子都可以被去除，以便提供開放化合價，前提是當基團被連接到化合物(I)-(VI)的殘基吋，生物活性基本上被保留。根據(jù)所需的連接，本領域技術人員可以選擇適當官能化的原料，該原料可以用本領域已知方法從生物活性劑得到。生物活性劑的殘基可以用任何合適的試劑和反應條件而形成。合適的試齊lj禾n反應條件被公開例如在^c/wwc^/(9rgaw/cC/7ew/'s古;K戶a/'/'5.'ie"c,/om'a/(i/Syw/.Aas'/^第二::版，Carey禾「1Sundberg(1983);A/vflwceJ(9/，w'c'C7e""."7^K/earf/r馬'，Mec/zawi湖,？朋^/幼'wc"i廠e，第二版,March(1977);禾口Ccww'e/zem'/veOrgaw'c7hm^/b〃憩/7.(9/M,第二版，Larocl((1999)中。在某些實施方案中，聚合物/生物活性劑連接降解，得到合適的和有效量的游離生物活性劑。如本領域技術人員所理解，根據(jù)生物活性劑的化學性質(zhì)和治療性質(zhì)，在某些其他實施方案中，與聚合物連接的生物活性劑在仍然與聚合物連接吋行使其治療效應，如"粘性"多肽A蛋白和G蛋白以及緩激肽和抗體的情況，A蛋白和G蛋白在本文中稱為"配體"，其在與聚合物連接時起使靶分子保持接近聚合物的作用，緩激肽和抗體通過接觸(即，碰撞)靶分子—匕的受體起作用。任何合適的和有效量的生物活性劑都可以從創(chuàng)傷敷料t二'被釋放，并且將典型地取決于，例如，特定聚合物、生物活性劑的類型和分散的特定模式，例如所選擇的聚合物/生物活性劑連接的類型。典型地，通過聚合物的降解，多達約100%的生物活性劑可以從聚合物中被釋放。特別地，多達約90%、多達約75%、多達約50%或者多達約25%的生物活性劑可以從聚合物中被釋放。典型地影響從聚合物釋放的生物活性劑量的因素是聚合物/生物活性劑連接的類型和組合物中存在的其它物質(zhì)的性質(zhì)和數(shù)量。根據(jù)被治療的創(chuàng)傷的類型，聚合物/生物活性劑連接可以被選擇為經(jīng)過期望的-一段時間降解，以定時釋放合適的和有效量的生物活性劑。通過明智的選擇生物活性劑與聚合物連接的化學性質(zhì)，任何合適的和有效的時間段都可以被選擇。典型地，合適的和有效量的生物活性劑可以在選自約24小時、約7天、約30天、約90天或者約120天的時間內(nèi)被釋放。較長的時間跨度特別適合可植入創(chuàng)傷敷料和器械涂層。典型地影響生物活性劑從聚合物釋放的時間長度的因素包括，例如，聚合物的性質(zhì)和量、生物活性劑的性質(zhì)和量以及組合物中存在的其它物質(zhì)的性質(zhì)和量。聚合物展頭/生物活性劑連接除了被直接連接到式(I)-(VI)的化合物的殘基之外，生物活性劑的殘基也可以通過合適的接頭而與式(I)-(VI)的化合物的殘基連接。接頭的結(jié)構并不是決定性的，前提是所形成的本發(fā)明的化合物作為生物活性劑具有有效的治療指數(shù)。合適的接頭包括將式(I)-(VI)化合物的殘基與生物活性劑的殘基分開大約5埃至大約200埃距離的接頭，包括5埃和200埃。其他合適的接頭包括將式(I)-(VI)化合物的殘基與生物活性劑的殘基分開大約5埃至大約100埃距離的接頭，包括5埃和100埃，以及包括將式(I)-(VI)化合物的殘基與生物活性劑的殘基分開大約5埃至大約50埃距離的接頭，或者分開大約5埃至大約25埃，包括范圍端點。接頭可以被連接至式(I)-(VI)化合物的殘基上的任何合成可行的位置上?；谄谕倪B接，本領域普通技術人員可以選擇適當官能化的原料，該原料用本領域已知的方法可以從式(IMVI)的化合物和生物活性劑得到。通過下列基團，接頭可以方便地與式(I)-(VI)的化合物的殘基連接，或者與生物活性劑的殘基連接酰胺(例如-N(R)C^O)-或-C(=0)N(R)-)、酉旨(例如-OC(-O)-或-C(-O)O-)、醚(例如-O畫)、酮(例如-c(=o)-)、硫醚(例如-S-)、亞磺酰(例如-S(O)-)、磺酰(例如-S(OV)、二硫化物(例如-S-S-)、氨基(例如-N(R)-)或直接(例如C-C)連接，其中每一個R獨立為H或(d-C6)垸基。利用本領域已知的合成方法，這樣的連接可以由適當官能化的原料形成?；谄谕倪B接，本領域普通技術人員可以選擇適當官能化的原料，該原料可以用本領域已知的方法從式(I)-(VI)的化合物的殘基、生物活性劑的殘基和特定接頭得到。特別地，接頭可以是式W~A-Q的二價基，其中A是(Q-Qm)垸基、(CrC24)烯基、(C2-C24)炔基、(C3-Cs)環(huán)烷基、或(CVC,g)芳基；其中W和Q各自獨立地是-N(R)C(二O)-、-C(=0)N(R)-、-OC(=0)-、-C(=0)0、-O-、-S-、-S(O)、-S(0)2-、-S-S-、-N(R)-、-<3(=0)或直接鍵(即61W禾卩/或Q不存在)；其中每一R獨立地是H或(d-Q)烷基。特別地，接頭可以是式W-(CH2VQ的二價基，其中n從大約1至大約20的，從大約1至大約15，從大約2至大約10，從大約2至大約6，或從大約4至大約6;其中W和Q每一個獨立地為-N(R)C(O)-、-C(=0)N(R)-、-0C(=0)-、-C(O)O-、-O-、-S隱、陽S(O)-、-S(0)2-、-S-S-、-C(=0)-、-N(R)-或直接鍵(艮卩W禾口/或Q不存在)；其中每一個R獨立為H或(d-C6)垸基。特別地，W和Q每一個可以獨立為-N(R)C(O)-、-C(=0)N(R)-、-OC(:O)-、-N(R)-、-C(O)O-、-O-或直接鍵(艮卩W禾口/或Q不存在)。特別們，接頭可以是由糖形成的二價基。特別地，接頭可以是由環(huán)糊精形成的二價基。特別地，接頭可以是二價基，即從肽或氨基酸形成的二價基。肽可以包括2至大約25個氨基酸，2至大約15個氨基酸，或者2至大約12個氨基酸。特別地，肽可以是聚-L-賴氨酸(即〖-NHCH[(CH2)4NH2]CO-]m-Q，其中Q是H、(Cr(314)垸基或合適的羧基保護基；以及其中m為大約2至大約25。聚-L-賴氨酸可以含有大約5至大約15個殘基(即m為從大約5至大約15)。例如，聚-L-賴氨酸可以含有大約8至大約11個殘基(即m為從大約8至大約11)。特別地，肽也可以是聚-L-谷氨酸、聚-L-天冬氨酸、聚-L-組氨酸、聚-L-鳥氨酸、聚-L-絲氨酸、聚-L-蘇氨酸、聚-L-酪氨酸、聚-L-亮氨酸、聚-L-賴氨酸-L-苯丙氨酸、聚-L-精氨酸或聚-L-賴氨酸-L-酪氨酸。特別地，接頭可以從1,6-二氨基己垸H2N(CH2)6NH2、1,5-二氨基戊垸H2N(CH2)5NH2、1，4-二氨基丁垸H2N(CH2)4NH2或1,3-二氨基丙烷H2N(CH2)3NH2制備?！獋€或多個生物活性劑可以通過接頭被連接至聚合物。特別地，每一個生物活性劑的殘基可以每一個通過接頭被連接至聚合物的殘基。任何合適數(shù)目的生物活性劑(即其殘基)可以通過接頭而與聚合物(即其殘基)連接?？梢酝ㄟ^接頭與聚合物連接的生物活性劑的數(shù)目一般可以取決于聚合物的分子量。例如，對于式(VI)的化合物，其中n為大約50至大約150，可達大約450個生物活性劑(即其殘基)可以通過接頭與聚合物(即其殘基)連接，可達大約300個生物活性劑(即其殘基)可以通過接頭與聚合物(即其殘基)連接，或者可達大約150個生物活性劑(即其殘?zhí)芽梢酝ㄟ^接頭與聚合物(即其殘基)連接。同樣，對于式(n)的化合物，其中n為大約50至大約150，可達大于10至大約450個生物活性劑(即其殘基)可以通過接頭與聚合物(即其殘基)連接，可達大約300個生物活性劑(即其殘基)可以通過接頭與聚合物(即其殘基)連接，或者可達大約150個生物活性劑(即其殘?zhí)芽梢酝ㄟ^接頭與聚合物(即其殘基)連接。在本發(fā)明的一個實施方式中，如本文所公開的聚合物(即其殘基)可以通過聚合物的羧基(例如COOR^與接頭連接。例如，式(II)的化合物，其中R^蟲立為氫、(C6-do)芳基(d-C6)垸基，可以與接頭的氨基官能團或接頭的羥基官能團反應，以便分別提供具有酰胺鍵的聚合物/接頭或者具有羧基酯鍵的聚合物/接頭。在另一個實施方式中，羧基可以被轉(zhuǎn)化為酰鹵或酰基酸酐。在本發(fā)明的一個實施方式中，生物活性劑(即其殘基)可以通過接頭的羧基(例如COOR，其中R是氫、(CVdo)芳基(d-C6)烷基或(d-C6)烷基)與接頭連接。特別地，生物活性劑的氨基官能團或生物活性劑的羥基官能團可以與接頭的羧基反應，以分別提供具有酰胺鍵的接頭/生物活性劑或者具有羧基酯鍵的接頭/生物活性劑。在另一個實施方式中，接頭的羧基可以被轉(zhuǎn)化為酰鹵或?；狒?。聚合物/接頭/生物活性劑連接可以降解，得到合適的和有效量的生物活性劑。任何合適的和有效量的生物活性劑都可以被釋放，并且將典型地取決于，例如，特定聚合物、生物活性劑、接頭以及所選擇的聚合物/接頭/生物活性劑連接。典型地，多達約100%的生物活性劑可以從聚合物/接頭/生物活性劑中被釋放。特別地，多達約卯％、多達約75%、多達約50%或者多達約25%的生物活性劑可以從聚合物/接頭/生物活性劑中被釋放。典型地影響從具有連接的生物活性劑的聚合物中釋放的生物活性劑量的因素包括，例如，聚合物的性質(zhì)和量、生物活性劑的性質(zhì)和量、接頭的性質(zhì)和量、聚合物/接頭/生物活性劑連接的性質(zhì)以及組合物中存在的其它物質(zhì)的性質(zhì)和數(shù)量。聚合物/接頭/生物活性劑連接可以在一段時間降解，以便得到合適和有效量的生物活性劑。任何合適和有效的時間段都可以選擇。典型地，合適和有效量的生物活性劑可以在約24小時內(nèi)、約7天內(nèi)、約30天內(nèi)、約90天內(nèi)、或者約120天內(nèi)被釋放。典型地影響生物活性劑從聚合物/接頭/生物活性劑釋放的時間長度的因素包括，例如，聚合物的性質(zhì)和量、生物活性劑的性質(zhì)和量、接頭的性質(zhì)、聚合物/接頭/生物活性劑連接的性質(zhì)以及組合物中存在的其它物質(zhì)的性質(zhì)和數(shù)量。與創(chuàng)傷愈合劑或附加生物活性劑混合的聚合物除了直接或通過接頭與一種或多種創(chuàng)傷愈合劑連接之外，在此所述的本發(fā)明創(chuàng)傷愈合組合物中的聚合物可以與一種或多種創(chuàng)傷愈合劑或附加生物活性劑物理混合，以提供本發(fā)明組合物。如本文所用，"混合的(intermixed)"指的是與生物活性劑物理混合的本文所述的聚合物，或者與生物活性劑物理接觸的本文所述的聚合物。如此形成的組合物可以具有一種或多種存在于聚合物的表面上、部分埋入聚合物中或者完全埋入聚合物中的生物活性劑。另外，該組合物可以包括本文所述的聚合物和均勻組成形式的生物活性劑(即均相組合物)。聚合物和生物活性劑的任何合適量都可以被應用，以提供組合物。聚合物存可以組合物的約O.lwt.M至約99.9城.％存在。典型地，聚合物可以以組合物的約25wt.M以...tl存在；以組合物的約50wt.%以上；組合物的約75wt。/。以上；或者組合物的約90城.％以上存在。同樣地，生物活性劑可以以組合物的約0.1wt.。/。至約99.9wt。/。存在。典型地，生物活性劑可以以組合物的約5wt.M以上、組合物的約10wt。/。以上、組合物的約15wt。/o以上、或者組合物的約20wt.n/o以上存在。在本發(fā)明聚合物/生物活性劑的又一實施方案中，如本文所述的聚合物/接頭/生物活性劑、組合物或其組合可以作為聚合物膜而被施用到手術器械(例如支架結(jié)構)的至少部分表面..b。手術器械的表面可以被涂敷聚合物膜。聚合物膜在手術器械上可以具有任何合適的厚度。例如，手術器械上的聚合物膜的厚度可以是約1至約50微米厚或者約5至約20微米厚。在本發(fā)明支架和多層支架中，每一層可以是0.1微米至50微米厚，例如，厚度是0.5微米至5微米。聚合物膜可以有效地用作手術器械如支架結(jié)構、矯形植入物及其類似物上的生物活性劑洗脫聚合物涂層。這種生物活性劑洗脫聚合物涂層可以通過任何合適的涂覆方法在手術器械上產(chǎn)生，例如，在手術器械上浸涂、真空沉積或者噴涂聚合物膜，以產(chǎn)生一種局部生物活性劑輸送系統(tǒng)。創(chuàng)傷愈合劑洗脫聚合物可以與例如基于水凝膠的生物活性劑輸送系統(tǒng)聯(lián)合應用。例如，在一個實施方案中，所述組合被用在多層創(chuàng)傷敷料中，其中上述聚合物呈編織或非晶態(tài)纖維的片或墊的形式。所述片或墊的至少一個表面任選地用附加的組合物層涂敷，成為夾層型結(jié)構，以便向毛細血管中輸送促進自然內(nèi)皮再生過程的創(chuàng)傷愈合劑。這樣的附加組合物層可以包含水凝膠，如本文所述，所述水凝膠包括分散在該水凝膠中的至少一種生物活性劑或附加生物活性劑。水凝膠層可以任選地提供與創(chuàng)傷敷料的聚合物片或墊不同的洗脫速率。任選地，多層創(chuàng)傷敷料可以進一步包括封閉層(occlusivelayer),例如被放置于創(chuàng)傷的外部，以基本阻止流體滲透——液體或氣體——通過創(chuàng)傷敷料?？梢允褂萌魏魏线m尺寸的聚合物和生物活性劑，以提供本發(fā)明創(chuàng)傷愈合組合物。例如聚合物可以具有約1x10—4米以—卜'、約lxl0—5米以下、約"10—6米以下、約lxl0J米以下、約1x10—8米以下、或者約1xlO力米以下的尺寸。組合物可以降解，以釋放合適和有效量的創(chuàng)傷愈合劑和任選的附加生物活性劑。任何合適和有效量的此類生物活性劑都可以被釋放，并且將典型地取決于，例如，所選擇的特定組合物。典型地，多達約100%的生物活性劑(一種或多種)可以從組合物中被釋放。特別地，多達約90%、多達約75%、多達約50%或者多達約25%的生物活性劑(--種或多種)可以從組合物中被釋放。典型地影響從組合物釋放的生物活性劑的量的因素包括，例如，聚合物的性質(zhì)和量、生物活性劑的性質(zhì)和量以及組合物中存在的其它物質(zhì)的性質(zhì)和量。65組合物可以經(jīng)一段時間降解，以便得到合適和有效量的生物活性劑。任何合適和有效的時間段都可以被選擇。例如，聚合物可以被選擇為在約24小時內(nèi)、在約2天內(nèi)、在約7天內(nèi)、約90天內(nèi)、或者約120天內(nèi)釋放生物活性劑，當需要可植入創(chuàng)傷敷料時，后者特別有用。典型地影響生物活性劑從組合物釋放的時間長度的因素包括，例如，聚合物的性質(zhì)和量、生物活性劑的性質(zhì)和量以及組合物中存在的其它物質(zhì)的性質(zhì)和量。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了本發(fā)明組合物(例如用在創(chuàng)傷敷料中)，該組合物包括與一種或多種生物活性劑物理混合的如本文所述的聚合物。組合物中存在的聚合物也可以直接地或通過接頭與-個或多個(例如，1、2、3或4個)生物活性劑連接。同樣，聚合物可以與一個或多個(例如，1、2、3或4個)生物活性劑混合，并且可以直接地或通過接頭與一個或多個(例如，1、2、3或4個)生物活性劑連接。在一個實施方案中，聚合物與至少--個生物活性劑物理混合。在另.一實施方案中，聚合物直接地或通過接頭與至少-一個生物活性劑連接。在另一實施方案中，聚合物直接地或通過接頭與一個或多個生物活性劑連接，并且也可以將形成的聚合物與.一個或多個生物活性劑物理混合。在又一個實施方案中，本發(fā)明提供用于促進傷口自然愈合的方法，包括使傷口與本發(fā)明創(chuàng)傷敷料在適合促進傷口自然愈合的條件下接觸。該自然愈合過程包括創(chuàng)傷床的內(nèi)皮再生(例如傷口的閉合)。最后，在處理慢性創(chuàng)傷時，創(chuàng)傷敷料的聚合物可以被放置接觸創(chuàng)傷床，并且可以使聚合物生物降解，將生物活性劑釋放到聚合物同時被吸收其中的創(chuàng)傷床中?？蛇x地，在慢性創(chuàng)傷的處理中所使用的創(chuàng)傷敷料將包括生物可降解的水凝膠層(即非粘性層)，其可以接觸創(chuàng)傷床而放置。使水凝膠生物降解，將生物活性劑釋放到創(chuàng)傷床中。聚合物層和水凝膠層的組成可以被選擇為在不同速率下釋放它們各自的生物活性劑。本發(fā)明方法被有益地用在慢性創(chuàng)傷如靜脈停滯性潰瘍、糖尿病性潰瘍、壓瘡或缺血性潰瘍的治療中。本發(fā)明將通過參照下列實施例被進步理解，它們僅僅是示范性的，不應該被看作是對權利要求描述的本發(fā)明真實范圍的限制。實施例實施例1廣嚴楚游,成本實施例闡述了聚合物的羧基與生物活性劑的氨基官能團的偶聯(lián)，或者等同地，生物活性劑的羧基和聚合物的氨基官能團的偶聯(lián)。淑M^^游^鄉(xiāng)微,tl嚴介，游微~"^-倉^g:7^po與7f首先將游離羧酸形式的PEA聚合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠浠钚早牾啺孵?PEA-OSu)或苯并三唑酯(PEA-OBt)。這種轉(zhuǎn)變可以通過使干燥的PEA-H聚合物(即具有游離側(cè)羧酸的PEA)與N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)或l-羥基苯并三唑(HOBt)和合適的偶聯(lián)劑如二環(huán)已基碳二亞胺(DCC)在無水CH2C12屮室溫反應16小時而完成。過濾掉沉淀的二環(huán)己基脲(DCU)之后，PEA-OSu產(chǎn)物可以通過沉淀被分離，或者不經(jīng)進-^步純化被應用，在這種情況下，PEA-OSu溶液被轉(zhuǎn)移到圓底燒瓶中，稀釋為所需濃度并冷卻至ot:。隨后，含游離胺的生物活性劑的溶液在0"C被一次性加入。4-氨基TEMPO的親核體特別是在位置4取代的游離胺。等同地，通過用位阻堿，優(yōu)選地是叔胺如三乙胺或二異丙基乙胺，在合適的非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷(DCM)中處理生物活性劑的銨鹽，生物活性劑的親核體可以在原位被暴露。通過用TLC追蹤游離胺的消耗來監(jiān)測反應，如茚三酮染色所表明。對聚合物的操作涉及通常將反應溶液沉淀到非溶劑混合物如己烷/乙酸乙酯中。隨后倒去溶劑，將剩余聚合物重懸浮于合適的溶劑中、過濾、經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮、澆鑄在干凈的聚四氟乙烯盤中、并在真空下千燥，得到PEA-生物活性劑結(jié)合物，具體地，得到PEA-4-氨基-T^npo。銨鹽/脲鹽(Uroni腦Salt)和鎮(zhèn)鹽介導的偶聯(lián)。用于此類偶聯(lián)的兩種有效催化劑包括HBTU，6K苯并三唑-l-基)-1，1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽和BOP，苯并三唑-l-氧代三(二甲氨基)磷六氟磷酸鹽(Castro'sReagen.t)。這些試劑在等摩爾量的聚合物羧基和生物活性劑的氮基官能團(中性或作為銨鹽)存在的情況下，與叔胺如二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉或二甲氮基取代的吡啶(DMAP)—起，在溶劑如DMF、THF或DCM中被應用。,^^"^^成本實施例闡述了聚合物的羧基和生物活性劑的羥基官能團的偶聯(lián)，或者等同地，生物活性劑的羧基和聚合物的羥基官能團的偶聯(lián)。薪二jffi^導/^眾為了進行結(jié)合作用，將含羧基聚合物的樣品溶解在DCM中。向此略粘性溶液中加入含羥基藥物/生物材料和DMAP在DCM中的溶液。隨后將燒瓶置于冰浴中并冷卻至0°C。隨后，加入溶于DCM的1,3-二異丙基碳二亞胺(DIPC)溶液，去除冰浴，使反應溫暖至室溫。室溫下攪拌結(jié)合反應(corrugationreaction)16小時，其間，定期進行TLC以監(jiān)測生物活性劑的羥基官能團的消耗。指定時間之后，沉淀反應混合物，如上面的實施例1所述分離聚合物-生物活性劑結(jié)合物。實施例3本實施例闡述了不同濃度的生物活性劑對明膠涂敷表面上的上皮細胞(EC)和平滑肌細胞(SMC)的黏附和增殖的影響。用含有一種生物活性劑的EC特殊培養(yǎng)基共培養(yǎng)鋪在明膠涂敷培養(yǎng)平板上的人冠狀動脈內(nèi)皮細胞(EC)，所述生物活性劑以所示的不同濃度顯示在表1中。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>在沒有添加生物劑的相似條件下培養(yǎng)的細胞被看作"對照"。24小時之后，顯微觀察細胞，用錐蟲藍染色并計數(shù)。在下面的表2中總結(jié)了在所檢測的生物劑存在下，培養(yǎng)EC的細胞形態(tài)學和匯合(confluency)的顯微鏡觀察結(jié)果。不同生物劑對EC黏附和增殖的影響被圖示于圖2中。表2在生物劑存在下對EC形態(tài)學和匯合的顯微鏡觀察<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>條件下，同樣對在上面表1中所列舉的不同濃度的生物劑的影響進行了試驗。生物劑對鋪在明膠涂敷培養(yǎng)平板上的SMC的黏附和增殖的結(jié)果總結(jié)在下面的表3中，并圖示在圖3中。在生物劑存在下對SMC形態(tài)學和匯合的顯微鏡觀察<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>實施例4本實施例報告了涂敷有TEMPO聚合物的BlueMedical冠狀動脈支架不銹鋼支架結(jié)構(BlueMedicalDevices,BV，Hdmund,theNetherlands)的臨床前動物模型評價，分三個階段l)對植入后損傷和炎癥反應的評價，2)對支架內(nèi)新內(nèi)膜超常增生(in-stentneointimalhyperplasia)的評價，和3)對TEMPO涂敷支架與未涂敷之間的比較。重量為20-25kg的兩種性別的馴養(yǎng)雜交豬用于本研究。用標準天然谷類食物喂養(yǎng)豬，在整個研究中無脂類或膽固醇補充。按照比利時國家健康指導研究所(theBelgiumNationalInstituteofHealthGuide)關于試驗動物的護理和使用，處理和護理所有動物。急絲^f究在急性研究中，2個未涂敷支架和2個具有不同劑量涂層的5種類型的涂布支架中的每一個(0%TEMPOGamma、50%TEMPOGamma、0%TEMPOETO、50%TEMPOETO、100%TEMPO+上層ETO)被隨機植入6頭豬的冠狀動脈中。5天之后殺死豬，以評價由支架的植入引起的炎癥反應和血栓形成。TEMPO=用與聚合物結(jié)合的4-氨基Tempo涂敷的支架；Gamma=用y射線滅菌的支架；和ETC^用環(huán)氧乙垸滅菌的支架。漫絲弱r秀在本研究中，8個未涂敷支架和8個涂敷TEMPO的支架——4個支架具有50%TEMPO和4個支架具有100%TEMPO——被隨機植入所選豬的冠狀動脈中。在6周之后殺死豬，以便評價支架周圍炎癥(peri-strutinflammation)和新內(nèi)膜的超常增生。按照DeScheerder等的A/7emsc/m^y(1995)114:105-114和Cora"Ate^Z)&.(1996)7:161-166所述的方法進行手術方法和在冠狀動脈中的支架植入。在支架植入之前，球囊導管被用作擴張支架的參比，以得到10%至20%的動脈超過規(guī)定尺寸(over-sizing),從而引起對內(nèi)皮的損傷。定量冠拔動嚴遣嚴(^wa""她'veCora"o^yj"g/ograp/z>0在進行支架前、進行支架后即刻以及在繼續(xù)使用先前由DeScheerder等所述的Polytron1000@-系統(tǒng)時，進行被支架的血管段的血管造影分析。在支架植入前和在支架植入之后即刻以及植入后隨后6周時，測量該血管段的直徑。超過規(guī)定尺寸的程度被表達為所測得的最大球囊尺寸減去所選擇動脈的直徑除以所選擇動脈的直徑。資織嫁湮學#/7蕃漆#量學認真解剖冠狀節(jié)段，留下1cm最小血管長度，其連接于支架的近端和遠端。將這些節(jié)段固定在10%福爾馬林溶液中。每一個節(jié)段被切成距離支架近、中和遠的段，用于進行組織形態(tài)計量學分析(histomorphometricanalysis)。將組織樣品包埋在冷聚樹脂中(Tech謂it7100,HerausKulzerGmbH,Wehrheim,Germany)。用配備有硬金屬刀的旋轉(zhuǎn)重型切片機(HM360,Microm,Walldorf，Germany)切割5微米厚片段，并用蘇木精-伊紅彈性染料和磷鎢酸蘇木精染料染色。使用光學顯微鏡，由富有經(jīng)驗的病理學家進行檢査，該病理學家不了解所檢查的支架的類型。對每一個支架絲(stentfilament),評價由于支架張開(stentdeployment)引起的動脈壁損傷(以及由聚合物導致的最終炎癥)，并如Schwartz等(JCo//1992;19(2):267-74)所述進行分級。0級=內(nèi)彈性膜完整無缺，中膜被壓迫但是未撕裂；1級=內(nèi)彈性膜被撕裂；2級=中膜可見撕裂；外彈性膜被壓迫但完整無損；3級=中膜大的撕裂延伸通過外彈性膜或支架絲留在外膜中。認真檢査在每一個支架絲處的炎癥反應，搜索炎癥細胞，并如下進行評分1=在支架絲周圍稀疏地分布組織淋巴細胞；2=更密集分布組織淋巴細胞，覆在支架絲上，但是未發(fā)現(xiàn)淋巴顆粒瘤和/或巨大細胞形成；3=分散地分布組織淋巴細胞、淋巴顆粒瘤和/或巨大細胞，也侵入中膜中。通過合計每一個絲的分數(shù)并除以所存在的絲的數(shù)目，計算每一個支架的平均分。使用計算機化形態(tài)測量學程序(LeitzCBA8000)，對所收獲的冠狀節(jié)段進行形態(tài)計量學分析。對管腔面積(lumenarea)、內(nèi)彈性膜內(nèi)的管腔面積和外彈性膜內(nèi)的管腔進行測量。另外，計算狹窄和新內(nèi)膜超常增生的面積。統(tǒng)纟/學為進行不同組之間的比較，使用了非配對(non-paired)t-檢驗。數(shù)據(jù)被呈現(xiàn)為平均值士SD?！?.05的p值被認為是統(tǒng)計上有意義的。結(jié)果^^^^^^bil夢因為用于急性研究的支架的數(shù)目被限制，所以將急性研究支架與來自慢性研究的支架分組，以便評價所發(fā)生的超過規(guī)定尺寸的程度。血管造影術測量顯示，TEMPO涂敷組的所選動脈節(jié)段和回縮率(recoilrate)與裸對照組的那些類型(下面表4)相似。0°/。TEMPOGamma、50%TEMPOETO和100%TEMPO+上層ETO組的球囊尺寸顯著小于裸支架組的球囊尺寸。然而，與裸支架組對比，在不同組中，在超過規(guī)定尺寸上沒有觀察到顯著的差異。表4定量冠狀動脈造影<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>*與裸支架組比較，PO.05**回縮率二(l-植入后即刻的最小管腔直徑/最大球囊直徑)x100(%)資織瘋湮學在繼續(xù)5天時，檢查支架絲周圍的殘留聚合物。所有TEMPO涂敷支架和裸支架的炎癥反應是低的與裸支架(1.03士0.07)比較，0%TEMPOGamma，1.00士0.00;50%TEMPOGamma，1.00土0.00;0%TEMPOETO，1,00士0.10;50%TEMPOETO，1.00士0.00;和100。/。TEMPO+上層ETO，1.00±0.10。在鄰近支架絲處看見少許炎癥細胞。具有中等炎癥反應的支架支柱是少見的。觀察到覆在支架絲上面的薄血栓形成網(wǎng)(thromboticmeshwork)。內(nèi)彈性薄膜位于支架絲的下面，并且中膜被適度壓迫。由支架張開引起的動脈損傷對于各組是低且相同的(0%TEMPOGamma，0.2肚0.10;50%TEMPOGamma,0.32士0.18;0%TEMPOETO，0.28士0.01;50%TEMPOE丁O，0.25土0.01;100%TEMPO+上層ETO，0.13士0.08;和裸支架，0.19±0.13)。在繼續(xù)6周時，在裸支架組中經(jīng)?？梢妰?nèi)彈性膜的破壞。在一些片段中，少數(shù)支架撕裂了外彈性膜，甚至滲入外膜中。在TEMPO涂敷支架組中，支架壓迫動脈中層。一些內(nèi)彈性膜被撕裂。僅有少許片段顯示動脈中膜和/或外彈性膜的破壞。與裸支架組比較，TEMPO涂敷支架組的平均損傷分數(shù)減小(表2)。此外，TEMPO涂敷支架組僅顯示輕微的炎癥反應。在支架周圍觀察到少量炎癥細胞。幾個支架顯示了中等炎癥反應。沒有發(fā)現(xiàn)炎癥細胞滲透到中膜中。0%TEMPOGamma、50%TEMPOGamma和50%TEMPOETO組的平均炎癥分數(shù)顯著低于裸支架組的分數(shù)。教吝體學在繼續(xù)6周時(如下面表5中所示)，100。/。TEMPO+上層ETO的管腔面積是組中最小的。然而，與裸支架組的管腔面積相比，觀察到無顯著的差異(4.29士2.28對3.60±0.99，P>0.05)。所有TEMPO組的新內(nèi)膜超常增生和區(qū)域狹窄低于裸支架組的情況，但是僅有0%TEMPOGamma和50%TEMPOGamma組在新內(nèi)膜超常增生和區(qū)域狹窄上顯示了顯著的減少。50%TEMPOGamma組的新內(nèi)膜超常增生是最低的。表5在繼續(xù)6周時安裝支架的血管節(jié)段的組織形態(tài)計量學分析<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>0%TEMPO484.24±0.911.41±0.61*25±11*1.03±0.06*0.33土0.21"50%TEMPO484.13±0.691.27±0.42**24±8"1.02±0.05**0.34±0.23**100%TEMPO+243.60±0.991.47±0.6830±141.04±0.070.46±0.26上層ETO與裸支架相比，*=P<0.05,**=P<0.01碧論TEMPO涂敷支架和裸支架在繼續(xù)5天時弓l起類似的組織反應。在該時刻，對于TEMPO涂敷支架，沒有觀察到另外的炎癥反應或增加的血栓形成。在繼續(xù)6周時，由TEMPO涂敷支架組導致的新血管內(nèi)膜形成低于裸支架組的情況。0%TEMPOGamma和50%TEMPOGamma-涂敷支架的區(qū)域狹窄和新內(nèi)膜超常增生顯著低于裸支架組的情況。另夕卜，與裸支架組相比，觀察到0%TEMPOGamma、50%TEMPOGamma和50%TEMPOETO-涂敷支架的顯著減少的支架周圍炎癥?？傊?，TEMPO涂層不導致增加的組織反應。用Y輻射滅菌的TEMPO涂敷支架在繼續(xù)6周吋對新血管內(nèi)膜形成顯示出有益的影響，特別是在50°/。TEMPO組中。增加TEMPO載荷濃度或/和加入去保護聚酰胺酯聚合物-PEA(H)的上層未顯示一致的對新內(nèi)膜超常增生和區(qū)域狹窄的抑制效應。實施例5Noblesse臨床試驗在人患者身上進行Noblesse(NitricOxidethroughBiodegradableLayerElectiveStudyforSatetyandEfficacy(通過生物可降解層選擇研究一氧化氮的安全和功效》臨床試驗，以測定在沒有藥物存在時，在人身上植入官能化聚合物涂層對冠狀動脈支架的影響。所使用的支架是Genie不銹鋼支架結(jié)構(BlueMedicalDevices,BV，Helmund，theNetherlands),其涂敷有PEA-Tempo、(聚(酰胺酯)-4胺Tempo)官能化聚合物(MediVasLLC,SanDiego，CA)。該臨床試驗是55個患者的多中心、預期性、非隨機研究，其包括4個月時的血管造影術后繼行動和12個月時的血管造影術和IVUS后繼行動。該研究在三個地方進行阿根廷的Cordoba、巴西的Curitiba以及荷蘭的Eindhoven。在本研究中登記之前，所有患者都被提供以書面通知承諾。要求患者具有穩(wěn)定型或不穩(wěn)定型心絞痛或運動試驗陽性(positiveexercisetest)、至少18周歲、在天生冠狀動脈中具有單個的從頭靶損害、具有目測估計為2.75mm以上和3.50mm以下直徑的參考血管、具有50%以上和100%以下的靶損害狹窄以及具有長度為15mm以下的靶損害。本研究的第一點是在支架放置之后4個月和12個月時腔面積的晚期丟失。第二點是30天、60天、120天和12個月MACE(主冠狀動脈事件(majorarterialcoronaryevent))、死亡、復發(fā)心肌梗塞或耙損害再血管化(需要重新放置支架)。在植入步驟之前，每一個患者在放置支架前接受至少100mg阿司匹林以及在PTCA之前口服300mg氯吡格雷。在基線血管造影術之前、在支架展開后以及在最后的后擴張血管造影術后，每一個患者冠狀動脈內(nèi)接受50-200嗎的硝酸甘油。每一個患者也接受足夠的肝素，以維持250-300秒的ACT。在該程序之后的28天中，每一個患者接受75mg/d氯吡格雷。遠者乂/7統(tǒng)z^學在55名患者中，31人(69%)為男性。患者的年齡在38至83歲之間，平均年齡為62歲。22名患者在巴西報名，18名在阿根廷報名，5名在荷蘭報名。銜茅^孝l在患者的治療的心臟中的血管右冠狀動脈40.0%左前降支動脈7.5%左冠狀動脈旋支22.5%AHA/ACC級別aA:14.3%Bl:61.9%B2:23.8%TIMI3(血流測量,100%19.1%23.8%2.98±0.32mm1.05±0.34mm成角(Angulation)>45%c中等血管彎曲d平均參考血管直徑e放置支架前平均最小腔直徑f放置支架后4個月的平均最小腔直徑g2.74±0.26mm放置支架前的狹窄平均直徑h64.69±11.59%放置支架后4個月的狹窄平均直徑'8.70±4.52%平均急性獲得(AcuteGain)11.69士0.42mm所有患者在該程序后24小時解雇，無并發(fā)癥。心臟死亡0Q-波MI(如心電圖讀數(shù))k0非Q-波MI0需要的CABG10TLR*0在12個月后繼行動時患者結(jié)果如下心臟死亡Q-波MI(如心電圖讀數(shù))非Q-波MI需要的冠狀動脈旁路手術TLRm放置支架后12個月時平均最小腔直徑aAHA/ACC種類指的是美國心臟協(xié)會/i(AmericanHeartAssociation/AmericanCollegeofCardiology)的阻塞嚴重性的分級系統(tǒng)。嚴重性從輕微(Al)到中等(Bl)至嚴重(B2)。全阻塞是C。bTIMI3指的是在心肌梗塞中的血栓溶解。這些是血液流動能力的分級，從l至3，其中3為最為流動(或具有血栓癥的可能性最小)。T1MI4是全阻塞。e成角>45%指在靶損害中具有45%或更大彎曲的靶動脈的百分比。d中等血管彎曲(載波片(slide)5)是干涉者000012.87±0.31mml國心臟病學院200580021323.8(interventionalist)關于動脈的"扭曲(twistiness)"程度的客觀評價。e參考血管直徑是最接近靶損害的天生動脈尺寸。fMLD前指"最小腔直徑"，并描述了支架放置前在損害部位處動脈的最小橫截面。gMDL后指"最小腔直徑"，并描述了支架放置后在損害部位處動脈的最小橫截面。h前狹窄直徑是通過從參考血管直徑減去MLD前并除以參考血管直徑計算的。'后狹窄直徑是通過從參考血管直徑減去MLD后并除以參考血管直徑計算的?！辜毙垣@得是后狹窄直徑減前狹窄直徑。kQ-波MI和非Q-波MI是如由心電圖所示的兩種形式的心肌梗塞(心臟病)。'CABG是冠狀動脈旁路圖，并且指的是旁路手術。"TLR是總損害再血管化，以及指的是放置第二個支架以糾正第一個支架的失敗。碧論PEA-4胺Tempo聚合物顯示為生物可降解的、生物相容的聚合物的安全形式，并且該單獨的聚合物，不添加藥物，展示了保護以及甚至增強本發(fā)明支架在冠狀動脈中的有益效應的獨特能力，如通過支架放置后12個月在經(jīng)治療的心臟動脈中的平均最小腔直徑的增加所測量的。實施例6細胞向生物活性劑的募集為了選擇在創(chuàng)傷愈合支架應用中用作募集因子的合適的生物配體，進行體外黏附試驗。本試驗可以區(qū)分內(nèi)皮細胞(ECs)和平滑肌細胞(SMCs)，以幫助選擇潛在的附著因子。用于這些試驗的ECs禾卩SMCs均購自Cambrex(Baltimore,MD)(HASMC=人主動脈平滑肌細胞，HCAEC=人冠狀動脈內(nèi)皮細胞)。圖4顯示了本試驗遵循的方案的流程圖。將磷酸緩沖鹽(PBS)溶液中的附著因子包被在非組織培養(yǎng)皿中，使其亍4'C吸收過夜。78第二天用熱失活的0.2M牛血清白蛋白(BSA)溶液(在PBS中)，將平板室溫封閉1小時，防止非特異性附著。隨后進行定時黏附試驗。試驗包括僅用PBS包被的陰性對照孔和用纖連蛋白包被的陽性對照孔。迄今，所檢測的黏附因子均不超過纖連蛋白誘導的細胞黏附和細胞鋪展。除了黏附，鋪展在確定基底(substmte)適宜性中也是重要的考慮事項。如果細胞不能鋪展，細胞將不可能在該表面上增殖。最初的努力集中于具有低親和力但是以高密度存在的潛在募集因子。檢測了許多潛在募集因子，包括1.SialylLewisX，在內(nèi)皮上發(fā)現(xiàn)的選擇蛋白受體的配體；2.CS5，其氨基酸序列是Gly-Glu-Glu-Ile-Gln-Ile-Gly-His-lie-Pro-Ars-Glu-Asp-Val國Asp-Tyr-His-Leu-Tyr-Pro(SEQIDNO:9)。CS5發(fā)現(xiàn)于纖連蛋白的m型連接部分，纖連蛋白是細胞外基質(zhì)蛋白，已知其結(jié)合許多不同的細胞，包括ECs。CS5肽的序列包括氨基酸序列REDVDY(下劃線表示)(SEQIDNO:10);和3.GREDVDY(SEQIDNO:ll)，其包括位于REDVDY序列..匕的G接頭。在迄今檢測的生物配體中，CS5和GREDVDY給出了最有希望的黏附數(shù)據(jù)，具有與用于制造本發(fā)明支架的聚合物結(jié)合的最佳部位。盡管這些肽序列在細胞黏附或鋪展方面均比不上大分子纖連蛋白，但出人意料地，兩種肽序列對ECs表現(xiàn)出比對SMCs更好的特異性，并且這些小肽序列可以容易地被合成，以及結(jié)合到制造本發(fā)明支架和可植入醫(yī)療器械覆蓋物所用的聚合物中的聚合物上。除了顯微鏡觀察之外，用ATP試驗對細胞黏附進行定量。通過ATP標準曲線得到的代表性黏附試驗定量數(shù)據(jù)顯示在圖5的圖中，其說明了試驗2、4和6小時得到的比較結(jié)果。該試驗可以鑒定與特定基底黏附的細胞數(shù)目；然而，它沒有考慮細胞鋪展。顯微鏡觀察中確定的細胞鋪展可以表明，細胞鋪展可以增加細胞黏附的整體程度，因為鋪展更好的細胞比未在表面鋪展的黏附細胞占據(jù)更大的空間，這歸因于數(shù)據(jù)點的時間選取或所用基底的適合性。ATP數(shù)據(jù)對于支持黏附試驗的觀察結(jié)果是有用的，但是不能替代黏附試驗。實施例7細胞向生物活性劑-聚合物結(jié)合物的募集根據(jù)黏附試驗得到的有希望的結(jié)果，下-步是將最有效的己經(jīng)鑒定的募集因子與支架聚合物結(jié)合，以評估對這些潛在募集因子誘導的對聚合物的增加黏附。第一個結(jié)合針對聚合物的PEA-H形式(酸性)進行，因為此聚合物具有用于結(jié)合的合適部位。肽可以通過許多合適的官能團被共價結(jié)合到此聚合物。例如，當生物可降解聚合物是含賴氮酸殘基的聚酯酰胺(PEA)時，可以用來自賴氨酸殘基的羧基與肽上的互補部分反應，如羥基、氨基、含硫部分和類似部分(.5)。特別地，帶有游離COOH的PEA-H聚合物與水溶性碳二亞胺(WSC.)和N-羥基琥珀酰亞胺(HOSu)反應，生成活化的酯，所述的酯又和肽的氨基官能團反應，產(chǎn)生酰胺鍵(圖7B)。通過應用熒光丹酰-賴氨酸(圖6)，活化和結(jié)合的最佳反應條件得以確定(圖7A)。隨后用相同的方案進行CS5和GREDVDY肽與聚合物的結(jié)合(圖7B)。黏附試驗表明，肽的結(jié)合不改變它們與細胞結(jié)合的能力；并且迎歩地，ECs與SMCs相比時，ECs對結(jié)合肽比對未結(jié)合PEA-H聚合物明顯黏附得更好。用相似的方案C參見流程7B)，分別將帶有含乙?；┒撕捅寤疌OOH基團的結(jié)構(I)的PEA聚合物的酸性聚合物(PEA-AcBz)和PEA-TEMPO(50/50禾n1(V90)的組合結(jié)合起來。通過將可結(jié)合的酸性形式與其它聚合物組合，可以確定聚合物上的募集肽的存在在EC募集中是否帶來益處。從兩個代表性黏附試驗中，在2h、4h和6h從兩份重復孔(duplicatewells)得到的顯微鏡觀察結(jié)果總結(jié)在F而的表6中。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>r=圓形，s=紡錘形，sp=鋪展；50/50H7Bz二50。/。PEA-H和50%PEA-Ac-Bz;10/90H/Bz=10%PEA層H禾Q卯％PEA-Ac-Bz;50/50H/T=50%PEA-H和50%PEA-Ac-TEMPO;10/90H/T=10%PEA-H和90%PEA-Ac陽TEMPO。對聚合物上結(jié)合肽的試驗的全部評價(表2)表明，聚合物.....匕募集肽的存在有益處。在試驗.和試驗2中(早期和晚期時間點)，下列結(jié)合于GREDVDY肽的聚合物組合均導致比基礎水平增加的黏附。50/50PEA-H/PEA-Ac-Bz(H/Bz)和10/90PEA-H/PEA-TEMPO(H/T)結(jié)合于GREDVDY——在中間和晚期時間點。出乎意料地，在細胞募集方面，較短的肽(7聚體(7mer))被證實比較長的(20聚體)CS5肽更加強有力。所有的出版物、專利和專利文獻并入本文作為參考，如同它們單獨地并入本文作為參考。本發(fā)明參照多種具體的和優(yōu)選的實施方案和技術進行描述。然而，應該理解，可以進行許多變化和修改而仍保持在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。盡管參照上面的實施例描述了本發(fā)明，但應該理解，修改和變化包含在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。因此，本發(fā)明僅由所附權利要求限制。權利要求1.創(chuàng)傷愈合組合物，其包括至少一種分散在可生物降解的、生物相容的聚合物中的創(chuàng)傷愈合劑，其中所述聚合物是具有由結(jié)構式(I)所述結(jié)構式的聚(酰胺酯)(PEA)并且，其中n在大約5至大約150之間，m在大約0.1至大約0.9之間，p在大約0.9至大約0.1之間；其中R1選自(C2-C20)亞烷基或(C2-C20)亞烯基；R2是氫或(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或保護基；R3選自氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基和(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基；和R4選自(C2-C20)亞烷基、(C2-C20)亞烯基或烷氧基以及通式(II)的1，43，6-雙無水己糖醇的雙環(huán)部分式(II)只是對于具有結(jié)構式(I)的化學結(jié)構的不飽和聚合物而言，R1和R4選自(C2-C20)亞烷基和(C2-C20)亞烯基；其中R1和R4的至少一個是(C2-C20)亞烯基；n是大約5至大約150；每一個R2獨立為氫或(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基；以及每一個R3獨立為氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基；或者所述聚合物是聚酯型氨基甲酸酯(PEUR)，其具有由通用結(jié)構式(III)所述的化學式(III)并且，其中n在大約5至大約150之間，m在大約0.1至大約0.9之間，p在大約0.9至大約0.1之間；其中R2是氫或(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或保護基；R3選自氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基和(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基；R4選自(C2-C20)亞烷基、(C2-C20)亞烯基或烷氧基和通式(II)的1，43，6-雙無水己糖醇的雙環(huán)部分；和R6獨立選自(C2-C20)亞烷基、(C2-C20)亞烯基或烷氧基和通式(II)的1，43，6-雙無水己糖醇的雙環(huán)部分。2.權利要求1所述的組合物，其中R是CH2Ph。3.權利要求2所述的組合物，其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>4.權利要求3所述的組合物，其中r"逸自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>5.權利要求2所述的組合物，其中W是-CH2-ch《h-CH2-。6.權利要求l所述的組合物，其中所述組合物是可植入的。7.權利要求1所述的組合物，其中所述組合物還包括水凝膠，以及所述創(chuàng)傷愈合劑另外分散在所述水凝膠中。8.權利要求7所述的組合物，其中所述水凝膠來自疏水和親水成分并具有單相交聯(lián)聚合物網(wǎng)絡結(jié)構。9.權利要求1所述的組合物，其中所述組合物被配制為創(chuàng)傷敷料。10.權利要求9所述的組合物，其中所述組合物還包括生物相容水凝膠，其中所述聚合物和所述水凝膠呈所述創(chuàng)傷敷料的分開部分，并且所述至少一種創(chuàng)傷愈合劑分散在所述聚合物、所述水凝膠或二者中。11.權利要求4所述的組合物，其中所述分開部分是相鄰的層。12.權利要求11所述的組合物，膠層毗鄰的封閉層。13.權利要求10所述的組合物，于所述聚合物、水凝膠或二者的生物中釋放。還包括與所述聚合物或所述水凝其中所述至少一種創(chuàng)傷愈合劑由降解在控制速率下從所述組合物14.權利要求1所述的組合物，其中所述至少一種創(chuàng)傷愈合劑與所述聚合物共價結(jié)合。15.權利要求1所述的組合物，其中所述創(chuàng)傷愈合劑是選自分散在所述水凝膠中的外膜細胞、內(nèi)皮細胞、祖內(nèi)皮細胞或它們的組合的創(chuàng)傷愈合細胞，并且所述組合物還包括吸在所述水凝膠中的細胞的生長培養(yǎng)基。16.權利要求1所述的組合物，其中所述生物活性劑是特異性結(jié)合分子的抗體或分子配體，所述分子選自胞間黏著分子(ICAMs);血管細胞黏著分子(VCAMs)、神經(jīng)細胞黏著分子(NCAMs);血小板內(nèi)皮細胞黏著分子(PECAMs);或白細胞-內(nèi)皮細胞黏著分子(ELAMs)。17.權利要求1所述的組合物，其中所述組合物被配制為創(chuàng)傷敷料，以及所述創(chuàng)傷愈合劑是由聚合物支撐的組織移植物質(zhì)。18.權利要求1所述的組合物，其中所述創(chuàng)傷愈合劑是選自粘多糖、蛋白聚糖、膠原蛋白、彈性蛋白、纖連蛋白、層粘連蛋白、藻酸鹽、殼多糖衍生物以及它們的組合物的細胞外基質(zhì)蛋白。19.權利要求1所述的組合物，其中所述創(chuàng)傷愈合劑是選自血小板衍生生長因子-BB(PDGF-BB)、腫瘤壞死因子-a(TNF-a)、表皮生長因子(EGF)、角質(zhì)形成細胞生長因子(KGF)、胸腺素B4、Regranex⑧、Procuren以及它們的組合的蛋白質(zhì)生長因子。20.權利要求1所述的組合物，其中所述創(chuàng)傷愈合劑是選自血管內(nèi)皮生長因子(VEGFs)、成纖維細胞生長因子(FGFs)、腫瘤壞死因子-卩CTNF-P)和胰島素樣生長因子(IGF-I)的蛋白質(zhì)生長因子。21.權利要求1所述的組合物，其中所述創(chuàng)傷愈合劑是抗增殖劑。22.權利要求21所述的組合物，其中所述抗增殖劑選自雷帕霉素、帕尼特西、西羅莫司、依維莫司或他克莫司。23.權利要求1所述的組合物，其中所述創(chuàng)傷愈合劑選自辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、羅蘇伐他汀、17-烯丙氨基-17-脫甲氧格爾德霉素(17AAG);埃博霉素D、17-二甲氨基乙氨基-17-脫甲氧-格爾德霉素或西洛他唑。24.權利要求1所述的組合物，其中所述創(chuàng)傷愈合劑選自維生素A和脂質(zhì)過氧化的合成抑制劑。25.權利要求1所述的組合物，其中所述至少一種創(chuàng)傷愈合劑選自精氨酸、賴氨酸、氨基氧類、呋咱類、亞硝基硫醇、硝酸鹽、花色素苷、鞘氨醇-l-磷酸酯或溶血磷脂酸。26.權利要求1所述的組合物，其中所述聚合物是片、墊或席的形式。27.權利要求1所述的組合物，其中所述聚合物是在至少部分可植入手術器械上的涂層的形式。28.權利要求1所述的組合物，其中所述可植入手術器械是可植入的心血管器械或矯形器械。29.權利要求28所述的組合物，其中所述手術器械是多孔心血管支架。30.權利要求29所述的組合物，其中所述至少一種創(chuàng)傷愈合劑是促進內(nèi)皮細胞內(nèi)皮再生的配體。31.權利要求1所述的組合物，其中所述創(chuàng)傷愈合劑通過接頭連接至所述可生物降解聚合物。32.權利要求1所述的組合物，其中所述創(chuàng)傷愈合劑在體內(nèi)條件下經(jīng)過選自大約24小時、大約7天、大約30天或大約90天的時間從所述組合物釋放。33.—種促進創(chuàng)傷自然愈合的方法，包括使所述創(chuàng)傷與權利要求1所述的組合物在適合于促進所述創(chuàng)傷自然愈合的條件下接觸。34.權利要求33所述的方法，其中所述創(chuàng)傷是慢性創(chuàng)傷。35.權利要求33所述的方法，其中所述方法還包括放置所述組合物與創(chuàng)傷床接觸，并使所述聚合物生物降解，將所述創(chuàng)傷愈合劑釋放到所述創(chuàng)傷床中。36.權利要求33所述的方法，其中所述方法還包括放置所述生物可降解水凝膠與所述創(chuàng)傷床接觸，并使所述聚合物生物降解，將所述創(chuàng)傷愈合劑釋放到所述創(chuàng)傷床中。37.權利要求33所述的方法，其中所述創(chuàng)傷是靜脈停滯潰瘍、糖尿病性潰瘍、壓瘡或缺血性潰瘍。38.權利要求33所述的方法，其中所述自然愈合包括所述創(chuàng)傷床的內(nèi)皮再生。39.多層生物活性創(chuàng)傷敷料，包括含有生物可降解水凝膠的非粘性層；含有生物可降解聚合物的支撐層，其中所述支撐層覆在所述非粘性層上面；禾口至少一種創(chuàng)傷愈合劑，其分散在所述聚合物、所述水凝膠或二者之內(nèi)，在原位產(chǎn)生創(chuàng)傷愈合效應，其中所述聚合物是具有結(jié)構式(I)描述的結(jié)構式的PEA:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(I)并且，其中n在大約5至大約150之間，m在大約0.1至大約0.9之間，p在大約0.9至大約0.1之間；其中R'選自(CVC2o)亞烷基或(C2-C2o)亞烯基；RS是氫或(C6-d。)芳基(C,-C6)烷基或保護基；R選自氫、(CrC6)垸基、(C2-C6)烯基、(C2-Q)炔基和(QrQ())芳基(d-C6)烷基；和R4選自(C2-C2o)亞烷基、(C2-C20)亞烯基或垸氧基以及通式(II)的1，4:3，6-雙無水己糖醇的雙環(huán)部分式(Il)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>只是對于具有結(jié)構式(I)的化學結(jié)構的不飽和聚合物而言，W和R"選自(C2-C2o)亞垸基和(C2-C2。)亞烯基；其中R1和R4的至少一個是(CrC20)亞烯基;n是大約5至大約150;每一個Pe獨立為氫或(C6-do)芳基(d-C6)垸基；以及每一個R獨立為氫、(C廣C6)垸基、(C2-Q)烯基、(C2-Q)炔基或(C6-d。)芳基(d-C6)烷基；或者所述聚合物是PEUR，其具有通用結(jié)構式(m)所述的化學式:并且，其中n在大約5至大約150之間，m在大約0.1至大約0.9之間，p在大約0.9至大約0.1之間；其中R"是氫或(C6-do)芳基(CrC6)垸基或保護基；W選自氫、(CrC6)垸基、(CVC6)烯基、(C2-C6)炔基和(C6-C,0)芳基(CrC6)烷基；W選自(C2-C2。)亞垸基、(C2-C2o)亞烯基或烷氧基和通式(II)的1，4:3,6-雙無水己糖醇的雙環(huán)部分；和RS獨立選自(C2-C2。)亞烷基、(C2-C2o)亞烯基或烷氧基和通式(II)的1,4:3,6-雙無水己糖醇的雙環(huán)部分。40.權利要求39所述的創(chuàng)傷敷料，其中R是CH2Ph。41.權利要求39所述的創(chuàng)傷敷料，其中42.權利要求41所述的創(chuàng)傷敷料，其中R4選自-CH2-CH=CH-CH2-、-(CH2)4,-(CH2)6-。43.權利要求40所述的創(chuàng)傷敷料，其中R"是-CH2-CH《H-CH2-。44.權利要求39所述的創(chuàng)傷敷料，其中所述水凝膠來自疏水和親水成分，并且具有單相交聯(lián)聚合物網(wǎng)絡結(jié)構。45.權利要求39所述的創(chuàng)傷敷料，還包括將所述非粘性層支撐在創(chuàng)傷上的帶或包裹物。46.權利要求45所述的創(chuàng)傷敷料，其中所述創(chuàng)傷是慢性的，以及所述帶或包裹物是彈性的并具有足夠的長度，以用于對所述創(chuàng)傷施加壓力。47.權利要求46所述的創(chuàng)傷敷料，其中所述慢性創(chuàng)傷是靜脈停滯潰瘍、糖尿病性潰瘍、壓瘡或缺血性潰瘍。48.權利要求39所述的創(chuàng)傷敷料，其中所述創(chuàng)傷愈合劑選自創(chuàng)傷愈合細胞、組織移植物、細胞外基質(zhì)蛋白、蛋白質(zhì)生長因子、抗微生物劑、抗炎劑、愈合促進劑、生物相容糖蛋白以及它們的組合物。49.權利要求39所述的創(chuàng)傷敷料，其中所述至少一種創(chuàng)傷愈合劑在控制速率下被釋放。50.權利要求39所述的創(chuàng)傷敷料，其中所述聚合物和水凝膠處于分開的相鄰層，以及所述創(chuàng)傷敷料還包括封閉層。51.—種生物活性可植入支架，其包括多孔支架結(jié)構；和包封所述支架結(jié)構的多層管狀涂層，所述多層涂層包括外部藥物洗脫生物可降解聚合物層，其隔離未結(jié)合的藥物；權利要求l所述的創(chuàng)傷愈合組合物內(nèi)層；和生物可降解阻擋層，其位于所述外層與內(nèi)層之間，并與所述外層和內(nèi)層接觸，并且所述阻擋層不能滲透所述藥物。52.權利要求51所述的支架，促進內(nèi)皮細胞的內(nèi)皮再生的配體，的所述聚合物。53.權利要求52所述的支架，長的肽。其中所述至少一種生物活性劑包括所述生物活性劑連接至所述內(nèi)層中其中所述配體選自促進內(nèi)皮細胞生54.權利要求53所述的支架，其中所述配體選自緩激肽1和緩激肽2。55.權利要求51所述的支架，還包括附加生物活性劑。56.權利要求55所述的支架，其中所述附加生物活性劑是雷帕霉素、帕尼特西、依維莫司或他汀。57.權利要求51所述的支架，其中所述聚合物阻擋層包括聚酯、聚氨基酸、聚(酰胺酯)、聚酯型氨基甲酸酯、聚氨酯、聚內(nèi)酯、聚酯醚或其共聚物。58.權利要求51所述的支架，其中所述支架大小適于血管內(nèi)插入。全文摘要本發(fā)明提供生物活性聚合物組合物，通過調(diào)整該組合物的各種組分，其可以被配制為在控制的速率下釋放創(chuàng)傷愈合劑。該組合物可以被用在外傷敷料中，作為聚合物植入物，用于將創(chuàng)傷愈合劑遞送至體內(nèi)部位，或者作為可植入手術器械表面的涂層而遞送創(chuàng)傷愈合劑，該創(chuàng)傷愈合劑共價連接生物相容的、可生物降解的聚合物和/或被包埋在水凝膠內(nèi)。也提供了使用本發(fā)明生物活性聚合物組合物，促進傷口自然愈合的方法，特別是慢性創(chuàng)傷。用于形成血液相容的親水層或涂層的生物可降解共聚物聚酯的實例包括共聚聚酰胺酯、共聚聚酯型氨基甲酸酯、乙交酯-丙交酯共聚物、乙交酯-己內(nèi)酯共聚物、聚-3-羥基丁酸酯戊酸酯共聚物以及環(huán)二酯單體、3(S)[(烷氧基羰基)甲基]-1，4-二噁烷-2，5-二酮與L-丙交酯的共聚物。乙交酯-丙交酯共聚物包括采用單體摩爾比范圍為5∶95至95∶5的乙醇酸與L-丙醇酸而形成的聚(乙交酯-L-丙交酯)共聚物，優(yōu)選地，乙醇酸與L-丙醇酸的單體摩爾比范圍為45∶65至95∶5。乙交酯-己內(nèi)酯共聚物包括乙交酯和ε-己內(nèi)酯嵌段共聚物，例如單喬(Monocryl)或聚卡普隆(Poliglecaprone)。文檔編號A61P17/00GK101426530SQ200580021323公開日2009年5月6日申請日期2005年5月12日優(yōu)先權日2004年5月12日發(fā)明者B·J·麥卡錫,H·張,I·西瑙伊,K·W·卡彭特,R·卡察拉娃,S·M·高普蘭,W·G·圖內(nèi)爾申請人:梅迪沃什有限公司