專利名稱：治療關(guān)節(jié)炎的疾病和/或癥狀的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及大麻素(cannabinoids)的組合用于治療關(guān)節(jié)炎的疼痛、炎癥和/或疾病緩和的應(yīng)用。優(yōu)選地，大麻素選自大麻二酚(CBD)或次大麻二酚(cannabidivarin，CBDV)和Δ-9-四氫大麻酚(THC)或四氫次大麻酚(tetrahydrocannabinovarin，THCV)。更優(yōu)選地，大麻素是以確定的小于或等于19∶1重量比組合的CBD或CBDV和THC或THCV。
背景技術(shù)：
關(guān)節(jié)炎是痛苦的關(guān)節(jié)病癥。該疾病有不同的類型，但都可以引起關(guān)節(jié)的疼痛和炎癥并經(jīng)常具有實質(zhì)性的變性。一些關(guān)節(jié)炎最常見的類型是骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
在超過50歲的人中，10個人中有約8個人的關(guān)節(jié)受到骨關(guān)節(jié)炎疾病的影響。骨關(guān)節(jié)炎是由于隨著時間關(guān)節(jié)軟骨變薄和不平所引起的，在一些情況下其能夠完全磨損。除了關(guān)節(jié)的磨損，關(guān)節(jié)囊能夠變得更厚，結(jié)果使產(chǎn)生的滑液的量增加。導(dǎo)致引起關(guān)節(jié)腫脹。骨刺也可能在受影響的區(qū)域生長，引起受影響組織的炎癥。骨關(guān)節(jié)炎能夠涉及身體的所有關(guān)節(jié)，但是最常發(fā)現(xiàn)于指、膝、髖和脊柱。
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是全身性疾病，其能夠影響全身，并且是最常見的關(guān)節(jié)炎形式之一。它的特征在于關(guān)節(jié)滑膜的炎癥，其從而引起該區(qū)域的疼痛、僵硬、熱、發(fā)紅和腫脹。指和手的小關(guān)節(jié)受到的影響最嚴(yán)重，但是所述病癥能夠擴(kuò)散涉及到腕、肘、肩和其它關(guān)節(jié)。當(dāng)炎性細(xì)胞釋放能消化骨和軟骨的酶時，發(fā)炎的關(guān)節(jié)滑膜也能夠侵入和破壞骨和軟骨。發(fā)炎的關(guān)節(jié)可以失去它的形狀和匹配，導(dǎo)致疼痛和運動喪失。它通常是慢性的并且能夠不時的突然發(fā)作。
除了受影響關(guān)節(jié)經(jīng)受的疼痛和炎癥以外，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎能夠引起食欲減退和體重減輕、嗜睡、肌肉和和腱疼痛、發(fā)燒、皮膚下腫塊(類風(fēng)濕性節(jié)結(jié))和嚴(yán)重的眼部炎癥。還有很多并發(fā)癥，包括貧血、心包炎、脈管炎和雷諾現(xiàn)象(Raynaud’s phenomenon)。
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病原因仍然是不清楚的。然而，已知類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種自身免疫疾病。身體的自然免疫系統(tǒng)正常工作，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)攻擊健康的關(guān)節(jié)組織并引起炎癥和隨后的關(guān)節(jié)損傷。這種疾病在一些人中由于感染而可以被激發(fā)，所述的這些人具有該疾病的遺傳傾向，其促進(jìn)免疫系統(tǒng)形成抗原和抗體免疫復(fù)合物的損害性聚集體。
在疾病的早期，人們通常注意到全身疲勞、觸痛、僵硬和隱痛(aching)。疼痛和腫脹可以發(fā)生在身體兩側(cè)的相同關(guān)節(jié)并且通常起始于手或腳。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎影響腕和很多手關(guān)節(jié)，但通常不影響與指甲最接近的關(guān)節(jié)(拇指除外)。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎也可以影響肘、肩、頸、膝、髖和踝。它趨向于持續(xù)較長時間，一段時間后，發(fā)炎的關(guān)節(jié)可能被損害。
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療限制于通過休息、用夾板夾住發(fā)炎關(guān)節(jié)、物理療法和應(yīng)用消炎去痛藥物來控制炎癥和緩解疼痛。治療方法集中于緩解疼痛、減少炎癥、停止或減慢關(guān)節(jié)損害和改善患者健康。
當(dāng)前提供給類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的藥物可以被分成兩組1.對癥類藥物，比如非甾體消炎藥(NSAIDs)和阿斯匹林、止痛劑和皮質(zhì)類固醇。這些藥物幫助減輕關(guān)節(jié)疼痛、僵硬和腫脹。對癥類藥物可以與對病類(disease-modifying)抗風(fēng)濕藥物結(jié)合使用。
2.對病類抗風(fēng)濕藥物(DMARDs)，包括低劑量的甲氨蝶呤、來氟洛米、D-青霉胺、柳氮磺吡啶、金療法、米諾環(huán)素、硫唑嘌呤、羥化氯喹(和其它抗瘧藥)、環(huán)孢霉素和生物劑(biologic agents)。
除了藥物療法，最經(jīng)常涉及的治療方法包括鍛煉、休息、關(guān)節(jié)保護(hù)及物理和職業(yè)治療的一些組合。對于嚴(yán)重?fù)p傷和疼痛的關(guān)節(jié)，可以選擇外科手術(shù)。均衡的休息和鍛煉能夠幫助保存能量和維持關(guān)節(jié)一定范圍的運動和使用。
大麻作為藥物的應(yīng)用已經(jīng)知道很長時間了，在19世紀(jì)期間大麻制劑被推薦作為催眠鎮(zhèn)靜劑，用于治療癔癥、精神錯亂、癲癇癥、神經(jīng)性失眠、偏頭痛、疼痛和痛經(jīng)。
直到最近，對患者施用大麻只能通過在乙醇中煎煮而得的大麻制劑，隨后其可以被吞咽，或者通過患者吸入干燥植物材料煙中的大麻蒸氣。最近的方法已經(jīng)致力于尋找向患者施用大麻素的新方式，其包括那些方法，它們繞開胃以及肝的相關(guān)首過效應(yīng)，所述首過效應(yīng)能去除高達(dá)90％的所吸收活性物質(zhì)，所述方法還避免了患者必須將不健康的焦油和相關(guān)致癌物質(zhì)吸入到肺中。
這些給藥形式包括施用大麻素到舌下或口腔粘膜，經(jīng)蒸汽化或霧化吸入大麻素蒸汽，灌腸劑或固體給藥形式比如凝膠、膠囊、片劑、軟錠劑(pastilles)和糖錠劑(lozenges)。
在1988年，為確定各種大麻素和大麻素前體的止痛和消炎活性，進(jìn)行了一項研究。發(fā)現(xiàn)口服施用CBD對抑制PBQ誘導(dǎo)的小鼠痛苦掙扎最有效。發(fā)現(xiàn)THC和CBN對減輕痛覺和炎癥的效用最小(Formukong et al.，1988)。
Holdcroft等人已經(jīng)顯示大麻素具有止痛和可能的消炎性質(zhì)。給地中海熱的患者施用50mg THC導(dǎo)致非常明顯的降低患者所需止痛劑的量(Holdcroft et al.，1997a)。
相同作者接下來發(fā)表了一項研究，其中分析口服施用大麻油。含有5.75％THC、4.73％CBD和2.42％CBN的膠囊被施用于患有家族性地中海熱的患者。在三周的積極治療期間，減少了患者必需的解脫藥物(嗎啡)的量。(Holdcroft et al.，1997b)。所測量的炎性標(biāo)記物沒有變化。
Feldmann等人(國際專利申請WO 99/52524)在早先已經(jīng)顯示，純CBD可以被用來治療炎性疾病，比如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或Crohn’s病。炎性疾病涉及幾種組分如白介素、TNF-α和一氧化氮之間的復(fù)雜相互作用。Feldmann等人所提供的數(shù)據(jù)描述了CBD對TNF-α和一氧化氮產(chǎn)生的抑制作用。這種大麻素在膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎的小鼠模型中也顯示出以劑量依賴方式抑制關(guān)節(jié)炎的作用。
有相當(dāng)多的文獻(xiàn)涉及大麻成分的免疫調(diào)節(jié)作用，Klein(Klein，1998)對這些文獻(xiàn)進(jìn)行了綜述。
不同比例的大麻素比如THC或CBD或它們的丙基變體、四氫次大麻酚(THCV)和次大麻二酚(CBDV)在治療不同疾病和病癥中的應(yīng)用已經(jīng)在申請人早先的英國專利申請GB2377633中被描述。
已經(jīng)有報道特定比率的THC和CBD或THCV和CBDV可用于治療或管理特定疾病或醫(yī)學(xué)狀況。下表詳細(xì)列舉了這些方面中的一些。
產(chǎn)品組合THC∶CBD比率 治療目標(biāo)高THC ＞95∶5 癌癥疼痛；偏頭痛；食欲刺激平均比率50∶50 多發(fā)性硬化癥；脊髓損傷；周圍神經(jīng)病變；神經(jīng)性疼痛大比率CBD ＜25∶75 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；炎性腸病高CBD ＜5∶95 精神障礙(精神分裂癥)；癲癇癥；運動障礙；中風(fēng)；頭損傷；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其它炎性病癥的對病治療；食欲不振含有具體的、比率確定的大麻素的制劑可以從純的、合成的大麻素或從得自大麻類植物的提取物并組合藥用載體和賦形劑進(jìn)行配制。
當(dāng)前可用的藥物療法治療關(guān)節(jié)炎的主要缺點是，患者為了治療疾病的癥狀比如疼痛和相關(guān)炎癥經(jīng)常必須接受一組藥物，患者同時還必須接受改變病因(disease-modifying)的藥物。
當(dāng)前沒有已知的藥物被用來治療疼痛和炎癥癥狀并且同時又起改變病因的抗風(fēng)濕藥物的作用。
令人驚奇的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)含有大致等量大麻素δ-9-四氫大麻酚(THC)和大麻二酚(CBD)的基于大麻的藥物提取物可以用于既改變類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病因并且又治療由該疾病引起的疼痛和炎癥的癥狀。
使用本發(fā)明所描述藥物的一個重要的好處是可以用同一藥物既治療疾病又治療疾病的癥狀。這有很多好處，包括對患者更大程度的靈活性，因為它們只需堅持更低嚴(yán)格的藥物治療方案，患者也可以經(jīng)受更少的副作用，因為更少有組合藥物治療之間的潛在有害的相互作用。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供大麻素x和y組合在制造用于治療關(guān)節(jié)炎的藥劑中的應(yīng)用，其中x∶y的重量比率小于或等于19∶1，且在x和y組合中x選自大麻二酚(CBD)和次大麻二酚(CBDV)而y選自δ-9-四氫大麻酚(THC)或四氫次大麻酚(THCV)。
優(yōu)選地，關(guān)節(jié)炎治療是對骨關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療。
本發(fā)明的一個實施方案提供大麻素的組合用于治療關(guān)節(jié)炎的一種或多種癥狀比如疼痛、炎癥或睡眠不足。優(yōu)選的是，提供一種大麻素的組合用于改變關(guān)節(jié)炎的病因。更優(yōu)選的是，提供一種大麻素組合用于治療一種或多種癥狀并改變關(guān)節(jié)炎的病因。
在一個實施方案中，大麻素x∶y的比率小于或等于19∶1，更優(yōu)選x∶y的比率是以2的整倍數(shù)從小于或等于17∶1至小于或等于3∶1。更優(yōu)選地，x∶y的比率是以0.25的整倍數(shù)從小于或等于2.5∶1至小于或等于1.25∶1。最優(yōu)選地，x∶y的比率基本為1∶1，尤其是0.93∶1。
大麻素的優(yōu)選組合包括CBD∶THC、CBDV∶THCV、CBDV∶THC和CBD∶THCV。作為替代，包含CBD、CBDV、THC和THCV的組合可以被使用。
本發(fā)明進(jìn)一步的實施方案提供用作藥物制劑的大麻素組合，其以凝膠、片劑、液體、膠囊或用于汽化的給藥形式被包裝。更優(yōu)選作為藥物制劑的大麻素組合被包裝用來舌下或口腔給藥，優(yōu)選作為舌下或口腔噴霧劑。有益的是，該藥物制劑進(jìn)一步包含一種或多種載體溶劑。優(yōu)選的載體溶劑是乙醇和/或丙二醇。更優(yōu)選乙醇對丙二醇的比率為4∶1-1∶4。仍然更優(yōu)選比率為1∶1。
優(yōu)選地劑量被配制成患者能夠滴定其劑量。劑量范圍優(yōu)選為每種大麻素5-25mg，更優(yōu)選每種大麻素10-20mg，優(yōu)選每種大麻素12-14mg，仍然更優(yōu)選每種大麻素12.5-13.5mg。
施用大麻素組合比如THC和CBD可以是同時向患者施用，其中大麻素包含于同一制劑中。大麻素也可以在分開的時間施用，例如，可以在施用含THC的制劑之前的固定時間向患者施用含CBD的制劑，由此緩解THC的已知可用CBD改善的一些副作用，或反之亦然。如果需要，兩種大麻素也可以連續(xù)施用給患者。
優(yōu)選的是，本發(fā)明提供一種大麻素組合，其作為一種或多種基于大麻的藥物提取物(CBME/s)。在一個實施方案中，通過超臨界或亞臨界CO2提取來生產(chǎn)CBME/s。在另一個實施方案中，通過與加熱氣體共揮發(fā)從植物材料提取來生產(chǎn)CBME/s。優(yōu)選的是，CBME/s含有在植物材料中天然存在的所有大麻素。作為替代，合成的或高純的大麻素分離物可以被使用。
根據(jù)本發(fā)明的第二方面，提供一種治療具有關(guān)節(jié)炎的對象的方法，其包括給對象施用大麻素組合x和y，其中x選自大麻二酚(CBD)或次大麻二酚(CBDV)而y選自δ-9-四氫大麻酚(THC)或四氫次大麻酚(THCV)，其中x∶y的重量比率小于或等于19∶1。


本發(fā)明的某些方面僅通過實例的方式參考附圖進(jìn)一步描述，其中圖1顯示表征含CBD的基于大麻的藥物提取物的HPLC色譜圖；圖2顯示表征含THC的基于大麻的藥物提取物的HPLC色譜圖；和圖3顯示表征含基本等量CBD和THC的基于大麻的藥物提取物的HPLC色譜圖。
具體實施例方式
基于大麻的藥物提取物(CBME)的制備依照實施例1所概述而制備，其含有基本等量的大麻素THC和CBD，其被施用于患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者，作為次級病癥所述患者還具有疼痛。施用這種大麻素組合有可能減輕由類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎引起的疼痛和炎癥，但是沒有預(yù)料到的是，含有約等量THC和CBD的這種基于大麻的藥物提取物對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中也產(chǎn)生了改變病因的作用。
本發(fā)明的特征通過參考以下實施例并結(jié)合附圖被進(jìn)一步說明，其中圖1顯示表征含CBD的基于大麻的藥物提取物(CBME)的HPLC色譜圖；圖2顯示表征含THC的基于大麻的藥物提取物(CBME)的HPLC色譜圖；和圖3顯示表征含基本等量CBD和THC的基于大麻的藥物提取物(CBME)的HPLC色譜圖。
實施例1制備基于大麻的藥物提取物(CBME)參照公開于WO 02/064109的方法(實施例15)生產(chǎn)和制備藥用大麻。獲得的植物材料按以下的流程圖進(jìn)行加工。高THC或高CBD的基于大麻的藥物提取物的制造工藝被描述。
藥用大麻(高THC或高CBD)↓切成大致2-3mm↓在100-150℃加熱足夠的時間使酸形式的大麻素脫羧基產(chǎn)生中性大麻素↓用一定體積的液態(tài)二氧化碳萃取6-8小時↓通過減壓去除CO2回收粗提物↓冷凝接冷凍(-20℃/48h)沉淀多余的蠟↓通過冷濾去除多余的蠟質(zhì)↓通過在減壓下薄膜蒸發(fā)從濾出物中去除乙醇獲得的提取物被稱為基于大麻的藥物提取物，并按照美國食品藥品管理局對工業(yè)植物藥物制品的指南(the US Food and Drug Administration Guidance for IndustryBotanical Drug Products)也被分類為植物藥物質(zhì)(Botanical Drug Substance)。
CBME中大麻素的量可以參考公開于WO 02/064109的方法，通過HPLC測量來準(zhǔn)確評估(實施例16)。
用CO2萃取高CBD藥用大麻植物生產(chǎn)的含CBD的CBME的HPLC色譜圖的實例被顯示于圖1。用CO2萃取高THC藥用大麻植物生產(chǎn)的含THC的CBME的HPLC色譜圖的實例被顯示于圖2。含相當(dāng)比率THC和CBD的CBME的HPLC色譜圖的實例被顯示于圖3。
本發(fā)明已經(jīng)參考THC和CBD舉例說明，然而對本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說由于THC和THCV之間以及CBD和CBDV之間的藥理學(xué)相似性，很顯然除THC和CBD之外另加大麻素THCV和CBDV或用它們代替可以獲得相似的結(jié)果。
實施例2通過在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎人患者中進(jìn)行臨床試驗來評估基于大麻的藥物提取物的功效為了評估基于大麻的藥物提取物對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中疼痛的功效，進(jìn)行了為期7周的多中心、雙盲、隨機(jī)、平行分組研究?；诖舐榈乃幬锾崛∥镌谝掖肌帽?50∶50)的賦形劑中含有濃度為27mg/ml的δ-9-四氫大麻酚(THC)和濃度為25mg/ml的大麻二酚(CBD)?；诖舐榈乃幬锾崛∥镌诒脛幼鲊婌F中提供，其中每次動作遞送100μl噴霧，其含THC(2.7mg)和CBD(2.5mg)。
研究對象被隨機(jī)分別相同地施以基于大麻的藥物提取物或安慰劑。在乙醇∶丙二醇(50∶50)賦形劑中，安慰劑與活性制劑在外觀、氣味和味道方面相當(dāng)，但不含有活性成分。而且安慰劑也在崩動作噴霧中提供，其中每次動作遞送100μl噴霧。
在第一次訪問時篩選合格的患者，并在此時進(jìn)行基線評估。兩周后患者回來進(jìn)行第二次訪問，并在此時被隨機(jī)分到兩組中的一組。將研究藥物僅作為晚間劑量施用并要求患者對其施用劑量進(jìn)行滴定直至他們獲得最佳功效。
對藥物進(jìn)行兩周的滴定后，患者回來做第三次訪問，此時患者要確定他們在研究的余下三周中要攝入的劑量。
每個患者所攝入的藥物劑量不同，但是都在THC和CBD各自5-25mg范圍內(nèi)，大部分患者接受各自10-20mg的THC和CBD。每個患者滴定的平均劑量為13.5mg THC和12.5mg CBD。
用研究藥物5周后，患者回來進(jìn)行第四次訪問。并在此階段重復(fù)全部基線評估。
功效評價被認(rèn)為是本研究的一部分。每位患者每日在自我評價日記卡上記錄休息和活動時的晨痛、晨僵和睡眠質(zhì)量。在第一次和第四次訪問時完成簡單格式的McGill問卷調(diào)查以比較疼痛強(qiáng)度的變化，目前的疼痛強(qiáng)度，目前疼痛以及變化的總體印象。
在第一次和第四次訪問時，從28關(guān)節(jié)計數(shù)(28 joint count)、紅細(xì)胞沉降速率和總體疾病活動指數(shù)計算出疾病活動指數(shù)(Disease Activity Score)。
為了判斷任何變化，在第一次和第四次訪問時記錄對使用復(fù)蘇痛覺喪失(rescueanalgesia)、不良反應(yīng)、血液化學(xué)和生命體征的評估。
結(jié)果從該研究中收集到的一些數(shù)據(jù)描述如下。
施用含濃度為27mg/ml的THC和濃度為25mg/ml的CBD的基于大麻的藥物提取物時，對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者休息時晨痛的比較如上所述對基于大麻的藥物提取物的功效進(jìn)行評估并且每日通過自我評估記錄休息時晨痛的程度。比較數(shù)據(jù)并進(jìn)行統(tǒng)計分析?；颊咴u估休息時晨痛的數(shù)值范圍在0(無疼痛)-10(極度疼痛)量表范圍。表1和2對結(jié)果進(jìn)行了舉例說明。
表1



該數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析顯示于表2。
表2

LS平均數(shù)是從基線調(diào)節(jié)評分的平均變化，負(fù)差異表示有益。
表1和2證明，與施用安慰劑相比，對患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疼痛的患者施用THC∶CBD(27mg/ml∶25mg/ml)導(dǎo)致休息時晨痛在統(tǒng)計學(xué)上顯著的降低。施用含濃度為27mg/ml的THC和濃度為25mg/ml的CBD的基于大麻的藥物提取物時，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的睡眠質(zhì)量的比較基于大麻的藥物提取物的功效按上述方法評估，患者每天通過自己評估記錄所經(jīng)歷的睡眠質(zhì)量。比較數(shù)據(jù)并進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。基于0(非常好)到10(非常壞)的量表評估患者睡眠質(zhì)量。結(jié)果列舉在表3和4中。
表3



這些數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學(xué)分析顯示于表4。
表4

LS平均值是自基線調(diào)節(jié)評分的平均變化，負(fù)差異表示有益。
表3和4表明，與施用安慰劑比較，向患類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者施用THC∶CBD(27mg/ml∶25mg/ml)導(dǎo)致睡眠質(zhì)量的改善。
施用含濃度為27mg/ml的THC和濃度為25mg/ml的CBD的基于大麻的藥物提取物時，患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的疾病活動評分的比較基于大麻的藥物提取物的功效按上述方法進(jìn)行評估，在第一次訪問和第四次訪問時測定每個患者的疾病活動評分。比較數(shù)據(jù)并進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)果列舉在表5和6中。
表5

這些數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學(xué)分析顯示于表6。
表6

LS平均值是自基線調(diào)節(jié)評分的平均變化，負(fù)差異表示有益。
表5和6表明，與施用安慰劑比較，向患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者施用THC∶CBD(27mg/ml∶25mg/ml)導(dǎo)致疾病活動評分的改善。
當(dāng)向具有與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)疼痛的患者提供時，使用大約等量的大麻素THC和CBD的混合物，導(dǎo)致休息時晨痛降低。被提供給等量THC和CBD混合物的患者所經(jīng)歷的睡眠質(zhì)量也顯示出改善。被提供了藥物的患者也經(jīng)歷了疼痛的降低，正如問卷調(diào)查的記錄所示。所有這些中最有意義的是藥物對患者疾病活動評分的影響。
疾病活動評分是一種用來測定患者所經(jīng)歷的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎程度的方法。它涉及測定28個不同關(guān)節(jié)是如何腫脹和疼痛。驗血也被用作疾病活動評分的一部分以測量紅細(xì)胞沉降速率。該速率是一種實驗室方法用于確定急性期對炎癥的反應(yīng)?；诓∪烁杏X的綜合疾病活動評分也對計算全面數(shù)值有貢獻(xiàn)。綜合評分大于3.7被認(rèn)為是高的。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)使用約1∶1組合的THC和CBD能夠降低類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的疾病活動評分，該發(fā)現(xiàn)的顯著性很大。
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權(quán)利要求
1.大麻素x和y的組合在制備用于治療關(guān)節(jié)炎的藥劑中的應(yīng)用，其中x選自大麻二酚(CBD)和次大麻二酚(CBDV)；和其中y選自δ-9-四氫大麻酚(THC)和四氫次大麻酚(THCV)；且其中x∶y的重量比率小于或等于19∶1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的大麻素的應(yīng)用，其在制備用于治療骨關(guān)節(jié)炎的藥劑中的應(yīng)用。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的大麻素組合的應(yīng)用，其在制備用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥劑中的應(yīng)用。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的大麻素組合的應(yīng)用，其在制備用于治療關(guān)節(jié)炎疼痛的藥劑中的應(yīng)用。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的大麻素組合的應(yīng)用，其在制備用于治療關(guān)節(jié)炎炎癥的藥劑中的應(yīng)用。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的大麻素組合的應(yīng)用，其在制備用于改善關(guān)節(jié)炎患者睡眠質(zhì)量的藥劑中的應(yīng)用。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的大麻素組合的應(yīng)用，其在制備用于改變關(guān)節(jié)炎病因的藥劑中的應(yīng)用。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的大麻素組合的應(yīng)用，其在制備用于治療關(guān)節(jié)炎一種或多種癥狀以及改變關(guān)節(jié)炎病因的藥劑中的應(yīng)用。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的大麻素組合的應(yīng)用，其中所述一種或多種癥狀是疼痛、炎癥或睡眠不足。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的大麻素組合的應(yīng)用，其中大麻素x∶y的比率小于或等于5∶1。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的大麻素組合的應(yīng)用，其中大麻素x∶y的比率小于或等于3∶1。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的大麻素組合的應(yīng)用，其中大麻素x∶y的比率小于或等于2.5∶1。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的大麻素組合的應(yīng)用，其中大麻素x∶y的比率小于或等于2∶1。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的大麻素組合的應(yīng)用，其中大麻素x∶y的比率小于或等于1.5∶1。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的大麻素組合的應(yīng)用，其中大麻素x∶y的比率基本為1∶1。
16.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的大麻素組合的應(yīng)用，其中大麻素x∶y的比率為0.93∶1。
17.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的大麻素組合的應(yīng)用，其中大麻素x是CBD和大麻素y是THC。
18.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的大麻素組合的應(yīng)用，其中大麻素x是CBDV和大麻素y是THCV。
19.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的大麻素組合的應(yīng)用，其中大麻素x是CBDV和大麻素y是THC。
20.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的大麻素組合的應(yīng)用，其中大麻素x是CBD和大麻素y是THCV。
21.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的大麻素組合的應(yīng)用，其中藥物制劑被包裝用于舌下或口腔遞送。
22.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的大麻素組合的應(yīng)用，其中藥物制劑為凝膠或凝膠噴霧、片劑、液體、膠囊或用于汽化的形式。
23.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的大麻素組合的應(yīng)用，其中藥物制劑進(jìn)一步包含一種或多種載體溶劑。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的大麻素組合的應(yīng)用，其中載體溶劑是乙醇和/或丙二醇。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的大麻素組合的應(yīng)用，其中乙醇和丙二醇的比率為4∶1-1∶4。
26.根據(jù)權(quán)利要求24或25的大麻素組合的應(yīng)用，其中乙醇和丙二醇的比率為1∶1。
27.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述大麻素組合的應(yīng)用，其中藥劑為可滴定的劑型。
28.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述大麻素組合的應(yīng)用，其中患者攝入的劑量為每天每種大麻素5-25mg。
29.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的大麻素組合的應(yīng)用，其中大麻素x與大麻素y分開、同時或連續(xù)施用。
30.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的大麻素組合的應(yīng)用，其中大麻素作為基于大麻的藥物提取物(CBME)存在。
31.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的大麻素組合的應(yīng)用，其中大麻素來源于一種或多種CBME。
32.根據(jù)權(quán)利要求30的大麻素組合的應(yīng)用，其中藥劑包含以下的組合a)基于大麻的藥物提取物，其包含超過提取物中總大麻素含量90％的THC；和b)基于大麻的藥物提取物，其包含超過提取物中總大麻素含量90％的CBD。
33.根據(jù)權(quán)利要求30-32中任一項的大麻素組合的應(yīng)用，其中CBME通過用超臨界或亞臨界CO2提取進(jìn)行生產(chǎn)。
34.根據(jù)權(quán)利要求30-32中任一項的大麻素組合的應(yīng)用，其中CBME通過用在高于100℃的溫度下加熱氣體與植物材料接觸，該溫度足以使植物材料中一種或多種大麻素?fù)]發(fā)形成蒸氣，以及使蒸氣冷凝形成提取物而生產(chǎn)的。
35.根據(jù)權(quán)利要求30-32中任一項的大麻素組合的應(yīng)用，其中CBME包含在所述植物中天然存在的所有大麻素。
36.根據(jù)權(quán)利要求1的大麻素組合的應(yīng)用，其中大麻素是基本上純的。
37.根據(jù)權(quán)利要求1的大麻素組合的應(yīng)用，其中大麻素是合成的。
38.根據(jù)權(quán)利要求30-32的大麻素組合的應(yīng)用，其中含CBD的CBME的特征如下面的色譜圖所示，其中CBD的保留時間為5.4-6.4分鐘。
39.根據(jù)權(quán)利要求30-32的大麻素組合的應(yīng)用，其中含THC的CBME的特征如下面的色譜圖所示，其中THC的保留時間為9.6-10.6分鐘。
40.根據(jù)權(quán)利要求30-32的大麻素組合的應(yīng)用，其中含THC和CBD的CBME的特征如下面的色譜圖所示。
41.一種治療具有關(guān)節(jié)炎的對象的方法，其包括給有此需要的對象施用治療有效量的大麻素x和y的組合；其中x選自大麻二酚(CBD)和次大麻二酚(CBDV)，y選自δ-9-四氫大麻酚(THC)和四氫次大麻酚(THCV)，和x∶y的重量比率小于或等于19∶1。
42.根據(jù)權(quán)利要求41的方法，其中大麻素x和y的組合存在于權(quán)利要求1-40中任一項所定義的藥物制劑中。
全文摘要
本發(fā)明涉及大麻素的組合用于治療關(guān)節(jié)炎的疼痛、炎癥和/或改變病因中的應(yīng)用。優(yōu)選地，大麻素選自大麻二酚(CBD)或次大麻二酚(cannabidivarin，CBDV)和δ－9－四氫大麻酚(THC)或四氫次大麻酚(tetrahydrocannabinovarin，THCV)。更優(yōu)選地，大麻素是以預(yù)先確定的小于或等于19∶1重量比的CBD或CBDV比THC或THCV。
文檔編號A61K31/352GK1976690SQ200580018647
公開日2007年6月6日 申請日期2005年6月7日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月8日
發(fā)明者菲利普·羅布森, 杰弗瑞·蓋伊 申請人:Gw藥物有限公司