專(zhuān)利名稱(chēng)：用于形成無(wú)定形阿托伐它汀鈣的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于通過(guò)用包含羥基溶劑的非溶劑使阿托伐它汀從溶液中沉淀來(lái)形成無(wú)定形阿托伐它汀的方法。
背景技術(shù)：
3-羥基-3-甲基戊二?；?輔酶A(HMG-CoA)向甲羥戊酸鹽的轉(zhuǎn)化是膽固醇生物合成途徑中的早期限速步驟。該步驟是被酶HMG-CoA還原酶所催化的。它汀類(lèi)物質(zhì)(Statins)抑制HMG-CoA還原酶催化這種轉(zhuǎn)化。因此，它汀類(lèi)物質(zhì)都是能有效降低脂質(zhì)的物質(zhì)。
阿托伐它汀鈣目前以Lipitor的形式被銷(xiāo)售，其化學(xué)名為[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸鈣鹽(2∶1)三水合物，結(jié)構(gòu)式如下 阿托伐它汀以及其可藥用的鹽是HMG-CoA還原酶的選擇性競(jìng)爭(zhēng)抑制劑。因此，阿托伐它汀鈣是有效的降低脂質(zhì)的化合物并因此可用作降血脂和/或降膽固醇藥，并且可用于治療骨質(zhì)疏松癥、良性前列腺增生(BPH)和阿耳茨海默氏病。
許多公開(kāi)了阿托伐它汀、阿托伐它汀制劑、以及用于制備阿托伐它汀的方法和關(guān)鍵中間體的專(zhuān)利已經(jīng)被授權(quán)。這些專(zhuān)利包括美國(guó)專(zhuān)利4,681,893；5,273,995；5,003,080；5,097,045；5,103,024；5,124,482；5,149,837；5,155,251；5,216,174；5,245,047；5,248,793；5,280,126；5,397,792；5,342,952；5,298,627；5,446,054；5,470,981；5,489,690；5,489,691；5,510,488；5,686,104；5,998,633；6,087,511；6,126,971；6,433,213；和6,476,235，這些專(zhuān)利在這里被引入作為參考。
此外，許多公開(kāi)了的國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)和專(zhuān)利還公開(kāi)了阿托伐它汀的結(jié)晶形式以及制備無(wú)定形阿托伐它汀的方法。其包括US專(zhuān)利5,969,156；US 6,121,461；US 6,605,759；WO 01/36384；WO 02/41834；WO02/43667；WO 02/43732；WO 02/051804；WO 02/057228；WO02/057229；WO 02/057274-；WO 059087；WO 02/083637；WO 02/083638；WO 03/011826；WO 03/050085；WO 03/07072；和WO 04/022053。
已經(jīng)公開(kāi)了許多藥物的無(wú)定形形式表現(xiàn)出不同的溶解特性并且在一些情況中與結(jié)晶形式相比具有不同的生物利用度模式(KonnoT.，Chem.Pharm.Bull.，1990；382003-2007)。對(duì)于一些治療適應(yīng)征而言，一種生物利用度模式可能比另一種有利。
溶解速率方面的差異使得可以有利地制備結(jié)晶或無(wú)定形形式的阿托伐它汀制劑。例如，對(duì)于阿托伐它汀一些可能的應(yīng)用(例如，如Takemoto，M.；Node，K.；Nakagami，H.；Liao，Y.；Grimm，M.；Takemoto，Y.；Kitakaze，M.；Liao，J.K.，Journal of ClinicalInvestigation，2001；108(10)1429-1437中所述的對(duì)患有中風(fēng)的患者進(jìn)行的急性治療)而言，活性迅速起效在改善阿托伐它汀的功效方面可能是十分有益的。
之前已經(jīng)公開(kāi)了無(wú)定形阿托伐它汀的制備。例如，Lin等人，US6,087,511公開(kāi)了由結(jié)晶阿托伐它汀來(lái)形成無(wú)定形阿托伐它汀。為了形成無(wú)定形阿托伐它汀，Lin等人公開(kāi)了將結(jié)晶阿托伐它汀溶解于非羥基溶劑如四氫呋喃中。除去該非羥基溶劑從而制得一種脆性泡沫，通過(guò)機(jī)械攪拌使其破碎，從而形成無(wú)定形阿托伐它汀。
WO 00/71116還公開(kāi)了用非羥基溶劑來(lái)形成無(wú)定形阿托伐它汀。
WO 01/28999公開(kāi)了一種通過(guò)用有機(jī)溶劑使阿托伐它汀粗品重結(jié)晶來(lái)形成無(wú)定形阿托伐它汀的方法，其包括在加熱的情況下將無(wú)定形阿托伐它汀鈣粗品溶解于包含2-4個(gè)碳原子的低級(jí)鏈烷醇或該類(lèi)鏈烷醇的混合物中。在冷卻后，沉淀出無(wú)定形的阿托伐它汀鈣。
WO 01/42209公開(kāi)了通過(guò)用阿托伐它汀在其中不溶或十分微溶的溶劑使阿托伐它汀從用阿托伐它汀在其中易溶的溶劑提供的阿托伐它汀溶液中沉淀來(lái)制備無(wú)定形阿托伐它汀的方法。阿托伐它汀在其中易溶的優(yōu)選溶劑包括低分子量的醇類(lèi)，例如甲醇和乙醇。
目前用于制備無(wú)定形阿托伐它汀的方法涉及由于毒性或環(huán)境方面的考慮而不是最優(yōu)的溶劑。此外，目前的方法在生產(chǎn)能力方面并不最理想并且不適用于大規(guī)模合成。因此，仍然需要改善制備無(wú)定形阿托伐它汀的方法。
本發(fā)明的概述本發(fā)明的第一個(gè)方面是一種形成無(wú)定形阿托伐它汀的方法，其包括的步驟有(a)將阿托伐它汀溶解于溶劑中從而形成一種溶液；和b)將該溶液加入到包含非溶劑和羥基溶劑的混合物中，從而形成無(wú)定形的阿托伐它汀。
在一種優(yōu)選的方法中，用于使無(wú)定形阿托伐它汀鈣沉淀的非溶劑包括脂族或鏈烷烴溶劑，如，例如，與可溶/可混溶的羥基溶劑如例如2-丙醇聯(lián)合的庚烷、庚烷類(lèi)物質(zhì)(heptanes)、己烷等。
我們出乎意料地發(fā)現(xiàn)，可以通過(guò)在非溶劑中加入少量羥基溶劑來(lái)改善無(wú)定形阿托伐它汀鈣的沉淀和形成。更特定地，當(dāng)將阿托伐它汀鈣溶解于包含其易溶溶劑的溶液中并將其加入到包含少量羥基溶劑的非溶劑中時(shí)形成了無(wú)定形的材料。在非溶劑混合物中使用羥基溶劑提供了一種或多種下面的優(yōu)點(diǎn)。使用羥基溶劑具有無(wú)定形阿托伐它汀鈣不會(huì)粘附到反應(yīng)器壁上的另外的優(yōu)點(diǎn)，而當(dāng)在沉淀過(guò)程中不存在羥基溶劑時(shí)無(wú)定形阿托伐它汀鈣十分容易粘附到反應(yīng)器的壁上。此外，用所說(shuō)的沉淀方法獲得的小粒度減少了對(duì)研磨步驟的需求，從而降低了生產(chǎn)商業(yè)用材料過(guò)程中單元操作的數(shù)目。這些加工優(yōu)點(diǎn)在商業(yè)或工業(yè)規(guī)模下生產(chǎn)大量無(wú)定形阿托伐它汀時(shí)是十分重要的。
在共同待審的標(biāo)題為“阿托伐它汀的藥物組合物”(Attorneydocket號(hào)PC25684，序列號(hào)＿＿＿＿)的共同受讓的專(zhuān)利申請(qǐng)中公開(kāi)了用本發(fā)明的方法生產(chǎn)的無(wú)定形阿托伐它汀在單位劑型中的應(yīng)用。
本發(fā)明的第二個(gè)方面是適于商業(yè)規(guī)模的治療包裝或試劑盒，其包含一種容器和治療有效量無(wú)定形的阿托伐它汀鈣。
本發(fā)明的第三個(gè)方面是一種用無(wú)定形阿托伐它汀鈣來(lái)對(duì)患有高膽固醇血癥和/或高脂質(zhì)血癥、骨質(zhì)疏松癥、良性前列腺增生(BPH)和阿耳茨海默氏病的個(gè)體進(jìn)行治療的方法。
通過(guò)考慮下面本發(fā)明的詳細(xì)描述，將可以更容易地理解本發(fā)明的上述和其它目的、特性和優(yōu)點(diǎn)。
附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明

圖1表示了實(shí)施例1制得的無(wú)定形阿托伐它汀鈣的粉末X-射線衍射(PXRD)圖。
本發(fā)明的詳細(xì)描述正如本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識(shí)到的那樣，最初被溶解于適宜溶劑中的阿托伐它汀可以為任何形式如，例如，可以為結(jié)晶或無(wú)定形、以及無(wú)序結(jié)晶、液晶、塑晶、中間相等形式或其任何組合。阿托伐它汀易于制備，例如可以如專(zhuān)利號(hào)為4,681,893、5,273,995和5,969,156的美國(guó)專(zhuān)利中所述的那樣來(lái)進(jìn)行制備，這些專(zhuān)利在這里被引入作為參考。術(shù)語(yǔ)“阿托伐它汀”包括游離酸形式、鹽形式、溶劑化物、水合物和多晶型。阿托伐它汀可藥用的堿加成鹽是用金屬或胺如堿金屬和堿土金屬或有機(jī)胺形成的。用作陽(yáng)離子的金屬的實(shí)例有鈉、鉀、鎂、鈣等。適宜胺的實(shí)例有N，N′-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、二環(huán)己基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、和普魯卡因(見(jiàn)，例如，Berge，S.M.等人，“藥用鹽(Pharmaceutical Salts)”，J.of Pharm.Sci.，1977；661)。
阿托伐它汀一種優(yōu)選的形式是以LIPITOR的商品名進(jìn)行銷(xiāo)售的阿托伐它汀半鈣鹽三水合物。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“鏈烷烴”指的是6至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈脂族烴，如，例如己烷、庚烷、庚烷類(lèi)物質(zhì)等。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“鏈烷醇”指的是包含一個(gè)或多個(gè)羥基的1至6個(gè)碳原子的上面所定義的“鏈烷烴”，如，例如，1-丙醇、2-丙醇等。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷烴”指的是包含5至8個(gè)碳原子的烴環(huán)，如，例如，環(huán)己烷、環(huán)庚烷等。
無(wú)定形阿托伐它汀鈣是通過(guò)用一種其中將阿托伐它汀鈣的溶液加入到包含非極性溶劑和羥基潛溶劑的非溶劑混合物中的方法進(jìn)行沉淀來(lái)形成的。適用于溶解阿托伐它汀鈣的溶劑包括例如阿托伐它汀鈣可溶解于其中的極性有機(jī)溶劑。適用于本發(fā)明方法的非溶劑包括鏈烷烴和其它非極性和低極性溶劑，如，例如，己烷、庚烷、庚烷類(lèi)物質(zhì)等，環(huán)烷烴，如，例如，環(huán)己烷等，以及其它非極性和低極性溶劑，如，例如，甲苯、異丙醚等。適用于本發(fā)明方法的羥基溶劑包括包含一個(gè)或多個(gè)羥基的有機(jī)溶劑。適用于溶解的溶劑可以是阿托伐它汀可以在其中溶解的任何溶劑。阿托伐它汀在溶解溶劑中優(yōu)選地具有至少1重量％，并且更優(yōu)選至少5重量％的溶解度。所說(shuō)的溶劑還優(yōu)選地是揮發(fā)性的，具有150℃或更低的沸點(diǎn)。此外，該溶劑還具有相對(duì)低的毒性并且能從無(wú)定形阿托伐它汀中被除去至根據(jù)The InternationalCommittee on Harmonization(ICH)指標(biāo)可接受的水平。將溶劑除去至這種水平可能需要后續(xù)處理步驟，如，例如，托盤(pán)干燥。優(yōu)選的溶解溶劑包括例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、丙酮、甲基乙基甲酮等。優(yōu)選的非溶劑混合物包含含有少量羥基溶劑如例如具有1至6個(gè)碳原子的鏈烷醇例如2-丙醇的鏈烷烴或環(huán)烷烴溶劑如例如庚烷的混合物。
因此，在本發(fā)明的方法中，將阿托伐它汀鈣溶解于其在其中易溶的溶劑中。優(yōu)選的溶劑包括例如質(zhì)子惰性的極性溶劑，如，例如，四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃、丙酮、甲基乙基酮等。最優(yōu)選的溶劑是THF。
阿托伐它汀在溶解溶劑中的優(yōu)選濃度是由阿托伐它汀鈣在該溶解溶劑中的溶解度來(lái)決定的。對(duì)于THF而言，適用于本發(fā)明方法的濃度范圍為每克阿托伐它汀鈣約8至約20ml溶劑。優(yōu)選的溶劑濃度為每克阿托伐它汀鈣約10mL溶劑。
本發(fā)明方法中所用的非溶劑是阿托伐它汀鈣在其中不溶或者僅微溶的溶劑。優(yōu)選的非溶劑包括，例如與少量羥基溶劑，如，例如，具有1至6個(gè)碳原子并且可以與所說(shuō)的非溶劑混溶的鏈烷醇聯(lián)合的鏈烷烴，如，例如，己烷、庚烷、庚烷類(lèi)物質(zhì)、辛烷等或環(huán)烷烴，如，例如環(huán)己烷。更優(yōu)選的非溶劑包括己烷、庚烷、庚烷類(lèi)物質(zhì)等并且更優(yōu)選的羥基溶劑添加劑包括2-丙醇或1-丙醇。最優(yōu)選的非溶劑是庚烷并且最優(yōu)選的羥基溶劑是2-丙醇。非溶劑中存在的羥基溶劑的數(shù)量可以為約0.5至約5％體積。優(yōu)選的羥基溶劑數(shù)量為約1至約3％。
用于所說(shuō)沉淀方法的優(yōu)選的非溶劑濃度可為約15mL非溶劑/g阿托伐它汀鈣至約60mL非溶劑/g阿托伐它汀鈣。優(yōu)選的非溶劑濃度為每克阿托伐它汀鈣約30mL。
用于使無(wú)定形阿托伐它汀鈣沉淀的優(yōu)選溫度為約10℃至約35℃之間。更優(yōu)選的溫度范圍為約15℃至約25℃。
優(yōu)選的加入模式為將阿托伐它汀鈣溶液加入到包含鏈烷烴或環(huán)烷烴和少量羥基溶劑的非溶劑混合物中。用于使無(wú)定形阿托伐它汀鈣沉淀的強(qiáng)驅(qū)動(dòng)力通常是通過(guò)向非溶劑混合物中加入阿托伐它汀鈣溶液，從而產(chǎn)生更高的過(guò)飽和水平而被提供的。優(yōu)選的加入時(shí)間是在約12分鐘至約8小時(shí)的時(shí)間內(nèi)向非溶劑中加入所說(shuō)的溶液。更優(yōu)選的加入時(shí)間為約1至約2小時(shí)。
冷卻優(yōu)選地進(jìn)行低于約1小時(shí)至高于約4小時(shí)。優(yōu)選的分離溫度范圍為約-10℃至約30℃之間。最優(yōu)選的分離溫度是約0℃至約20℃。在分離前優(yōu)選的最終攪拌時(shí)間通常為低于約8小時(shí)。更優(yōu)選的最終攪拌時(shí)間為低于約4小時(shí)。
本發(fā)明的一個(gè)關(guān)鍵特征是使用包含少量有助于形成沉淀出來(lái)的無(wú)定形阿托伐它汀鈣的羥基溶劑的非溶劑。向非溶劑中混入羥基溶劑使得沉淀出來(lái)的無(wú)定形阿托伐它汀鈣顆粒不會(huì)粘附到反應(yīng)器壁上或其它內(nèi)部組件上。這一點(diǎn)在大規(guī)模制備大量無(wú)定形阿托伐它汀中是尤其重要的。少量加入羥基溶劑可以提供充足的能阻止與反應(yīng)器內(nèi)件如玻璃襯反應(yīng)器中的甲硅烷醇基的相互作用和結(jié)合的羥基。
所得無(wú)定形產(chǎn)物中存在的結(jié)晶材料的數(shù)量很小。在通過(guò)向非溶劑混合物中加入阿托伐它汀溶液進(jìn)行沉淀后，所得產(chǎn)物中優(yōu)選至少90重量％，更優(yōu)選至少95重量％，并且更優(yōu)選至少99重量％是無(wú)定形的?？梢杂矛F(xiàn)有技術(shù)中已知的技術(shù)如粉末x-射線衍射結(jié)晶照相術(shù)、固態(tài)核磁共振(NMR)光譜學(xué)、或熱技術(shù)如差示掃描量熱法(DSC)來(lái)對(duì)無(wú)定形材料以及所存在無(wú)定形材料的數(shù)量進(jìn)行表征。
本發(fā)明涉及用上述無(wú)定形阿托伐它汀鈣對(duì)個(gè)體的疾病和情況，如高脂質(zhì)血癥和/或高膽固醇血癥、骨質(zhì)疏松癥、良性前列腺增生(BPH)和阿耳茨海默氏病進(jìn)行的治療，所說(shuō)的無(wú)定形阿托伐它汀鈣可以以包含可藥用載體或稀釋劑的固體劑型形式和/或被包含于治療包裝或試劑盒中的形式被給藥。所說(shuō)的試劑盒可包括固體劑型和容器。所說(shuō)的試劑盒通常包括用于將該劑型進(jìn)行給藥的說(shuō)明。所說(shuō)的容器可以為現(xiàn)有技術(shù)中已知的任何常規(guī)形狀或形式，例如，紙盒、玻璃或塑料瓶、或具有根據(jù)治療時(shí)間表擠壓其背面的各劑量的水皰眼包裝。
本發(fā)明的其他特征和實(shí)施方案將從下面實(shí)施例中體現(xiàn)，這些實(shí)施例僅用于舉例說(shuō)明本發(fā)明，而不用于限制其范圍。
實(shí)施例1通過(guò)用高架攪拌在夾套玻璃反應(yīng)器中進(jìn)行攪拌而使晶狀阿托伐它汀鈣(美國(guó)專(zhuān)利5,969,156)(1.80kg)溶解于四氫呋喃(18L)中。在2小時(shí)內(nèi)，將該THF溶液加入到位于夾套玻璃反應(yīng)器中的包含庚烷類(lèi)物質(zhì)(55L)和2-丙醇(1.125L)的混合物中，在15℃至25℃下對(duì)其進(jìn)行高架攪拌。將所得的結(jié)晶漿液攪拌1小時(shí)，然后在1小時(shí)內(nèi)，將該結(jié)晶漿液冷卻至約0℃至5℃。將該結(jié)晶漿液在0℃至5℃下攪拌30分鐘。通過(guò)在覆蓋有聚乙烯布的水平板式濾器上進(jìn)行真空過(guò)濾而將沉淀出來(lái)的材料分離出來(lái)并將其在約50℃至約60℃下真空(20至30英寸真空)干燥。收集無(wú)定形阿托伐它汀鈣(1.6kg)，其包含0.01％THF和0.8％庚烷。
X-射線粉末衍射無(wú)定形阿托伐它汀鈣的X-射線粉末衍射模式是在配有銅輻射(CuKα)的Bruker D5000衍射計(jì)(Madison，Wisconsin)上進(jìn)行的。以兩個(gè)θ(2θ)為單位用0.04度的步長(zhǎng)和1.0秒的步時(shí)收集從3.0至40.0度的數(shù)據(jù)。其分散度和散射狹縫被設(shè)定為1mm，并且其接受狹縫被設(shè)定為0.6mm。用Kevex PSI檢測(cè)器來(lái)探測(cè)被衍射的射線。通過(guò)對(duì)鋁標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行分析來(lái)檢查儀器校準(zhǔn)。收集數(shù)據(jù)并用7.0版Bruker AXS軟件對(duì)其進(jìn)行分析。通過(guò)將其放置在石英夾持器上來(lái)制備用于進(jìn)行分析的樣品。所說(shuō)的樣品通常被放到具有一個(gè)空穴的石英夾持器中。應(yīng)當(dāng)注意到的是，Bruker Instruments購(gòu)自Siemans；因此，Bruker D5000instrument實(shí)際上與Siemans D5000相同。
圖1表示了實(shí)施例1的粉末x-射線衍射，其表明該材料是無(wú)定形的。
實(shí)施例2通過(guò)用高架攪拌在夾套玻璃反應(yīng)器中進(jìn)行攪拌而使晶狀阿托伐它汀鈣(美國(guó)專(zhuān)利5,969,156)(8g)溶解于四氫呋喃(80mL)中。在1小時(shí)內(nèi)，將該THF溶液加入到位于夾套玻璃反應(yīng)器中的包含庚烷(245mL)和2-丙醇(5mL)的混合物中，在15℃至25℃下對(duì)其進(jìn)行高架攪拌。將該結(jié)晶漿液冷卻至0℃至5℃。通過(guò)在覆蓋有紙濾布的陶瓷布氏(Buchner style)漏斗上進(jìn)行真空過(guò)濾而將沉淀出來(lái)的材料分離出來(lái)并將其在約40℃至約50℃下真空(20至30英寸真空)干燥。收集無(wú)定形阿托伐它汀鈣(7.1kg)。
實(shí)施例3通過(guò)用高架攪拌在夾套玻璃反應(yīng)器中進(jìn)行攪拌而使晶狀阿托伐它汀鈣(美國(guó)專(zhuān)利5,969,156)(8g)溶解于四氫呋喃(80mL)中。在2小時(shí)內(nèi)，將該THF溶液加入到位于夾套玻璃反應(yīng)器中的包含庚烷(240mL)和2-丙醇(10mL)的混合物中，在15℃至25℃下對(duì)其進(jìn)行高架攪拌。在1.5小時(shí)內(nèi)，將該結(jié)晶漿液冷卻至0℃至5℃。通過(guò)在覆蓋有紙濾布的陶瓷布氏漏斗上進(jìn)行真空過(guò)濾而將沉淀出來(lái)的材料分離出來(lái)并將其在約40℃至約50℃下真空(20至30英寸真空)干燥。收集無(wú)定形阿托伐它汀鈣(6.5kg)。
實(shí)施例4通過(guò)用高架攪拌在夾套玻璃反應(yīng)器中進(jìn)行攪拌而使晶狀阿托伐它汀鈣(美國(guó)專(zhuān)利5,969,156)(8g)溶解于四氫呋喃(80mL)中。在1小時(shí)內(nèi)，將該THF溶液加入到位于夾套玻璃反應(yīng)器中的包含庚烷(242mL)和2-丙醇(7.5mL)的混合物中，在15℃至25℃下對(duì)其進(jìn)行高架攪拌。在約1至2小時(shí)內(nèi)，將該結(jié)晶漿液冷卻至0℃至5℃。通過(guò)在覆蓋有紙濾布的陶瓷布氏漏斗上進(jìn)行真空過(guò)濾而將沉淀出來(lái)的材料分離出來(lái)并將其在約40℃至約50℃下真空(20至30英寸真空)干燥。收集無(wú)定形阿托伐它汀鈣(7.2kg)。
實(shí)施例5通過(guò)用高架攪拌在夾套玻璃反應(yīng)器中進(jìn)行攪拌而使晶狀阿托伐它汀鈣(美國(guó)專(zhuān)利5,969,156)(8g)溶解于四氫呋喃(80mL)中。在1小時(shí)內(nèi)，將該THF溶液加入到位于夾套玻璃反應(yīng)器中的包含庚烷(248mL)和2-丙醇(2.5mL)的混合物中，在15℃至25℃下對(duì)其進(jìn)行高架攪拌。在1小時(shí)內(nèi)，將該結(jié)晶漿液冷卻至0℃至5℃。通過(guò)在覆蓋有紙濾布的陶瓷布氏漏斗上進(jìn)行真空過(guò)濾而將沉淀出來(lái)的材料分離出來(lái)并將其在約40℃至約50℃下真空(20至30英寸真空)干燥。收集無(wú)定形阿托伐它汀鈣(6.5kg)。
在前面的說(shuō)明書(shū)中所用的術(shù)語(yǔ)和表達(dá)在那里被用作非限制性描述術(shù)語(yǔ)，在使用該類(lèi)術(shù)語(yǔ)和表達(dá)時(shí)，其并不是要排除所示或所描述特征的等同物或其一些部分，應(yīng)當(dāng)意識(shí)到本發(fā)明的范圍僅僅是由下面的權(quán)利要求來(lái)進(jìn)行確定和限制的。
權(quán)利要求
1.一種形成無(wú)定形阿托伐它汀的方法，其包括(a)將阿托伐它汀溶解于溶劑中從而形成一種溶液；和(b)將該溶液加入到包含非溶劑和羥基溶劑的混合物中，從而得到無(wú)定形的阿托伐它汀。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中在步驟(a)中所說(shuō)的溶劑是阿托伐它汀在其中可溶的溶劑。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所說(shuō)的溶劑選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、丙酮、和甲基乙基酮。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所說(shuō)的溶劑是四氫呋喃。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中在步驟(b)中所說(shuō)的非溶劑選自鏈烷烴和環(huán)烷烴。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所說(shuō)的溶劑選自己烷、庚烷、庚烷類(lèi)物質(zhì)、辛烷、和環(huán)己烷。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所說(shuō)的溶劑是庚烷。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中在步驟(b)中所說(shuō)的羥基溶劑是包含1至6個(gè)碳原子的鏈烷醇。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所說(shuō)的溶劑選自甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-2-丙醇、1-戊醇、2-戊醇、1-己醇、2-己醇、和3-己醇。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所說(shuō)的溶劑是2-丙醇。
11.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所說(shuō)羥基溶劑在所說(shuō)非溶劑中的存在量為約0.5至約5％體積。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所說(shuō)羥基溶劑在所說(shuō)非溶劑中的存在量為約1至約3％體積。
13.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所說(shuō)的非溶劑的濃度為一克阿托伐它汀鈣約15ml至約60ml非溶劑。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所說(shuō)的非溶劑的濃度為一克阿托伐它汀鈣約30ml。
15.如權(quán)利要求1所述的方法，其中在步驟(b)中，無(wú)定形阿托伐它汀的沉淀是在約10℃至約35℃下進(jìn)行的。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中在步驟(b)中，無(wú)定形阿托伐它汀的沉淀是在約15℃至約25℃下進(jìn)行的。
17.如權(quán)利要求1所述的方法，其中在約15分鐘至約8小時(shí)內(nèi)將阿托伐它汀的溶液加入包含非溶劑和羥基溶劑的混合物中。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所說(shuō)的加入是在約1小時(shí)至約2小時(shí)內(nèi)進(jìn)行的。
19.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所說(shuō)的混合物被冷卻至約-10℃至約30℃，被冷卻低于1小時(shí)至高于約4小時(shí)。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所說(shuō)的混合物在約0℃至約20℃下被冷卻約4小時(shí)。
21.如權(quán)利要求1所說(shuō)的方法，其提供了至少90重量百分比的無(wú)定形的阿托伐它汀。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其提供了至少95重量百分比的無(wú)定形的阿托伐它汀。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其提供了至少99重量百分比的無(wú)定形的阿托伐它汀。
全文摘要
形成無(wú)定形阿托伐它汀鈣包括的步驟有將阿托伐它汀鈣溶解于溶劑中從而形成溶液，然后，將該溶液加入到包含非溶劑和羥基溶劑的混合物中，從而形成無(wú)定形的阿托伐它汀。
文檔編號(hào)A61K31/40GK1960972SQ200580017687
公開(kāi)日2007年5月9日 申請(qǐng)日期2005年4月4日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月16日
發(fā)明者P·R·羅斯, J·A·里昂納德 申請(qǐng)人:輝瑞產(chǎn)品公司