專利名稱：治療、預(yù)防或控制不良睡眠和不良睡眠相關(guān)疾病的方法和組合物的制作方法
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明部分地涉及治療、預(yù)防和/或控制不良睡眠的方法，該方法包括單獨(dú)給予或者與已知治療法聯(lián)合給予免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
2.發(fā)明背景據(jù)估計(jì)有四千萬美國人患有各種睡眠疾病，如打鼾、睡眠呼吸暫停、失眠癥、嗜眠發(fā)作、不寧腿綜合癥、夜驚、夢游和睡眠進(jìn)食。已證實(shí)在美國約有10％的成年人患有失眠癥，治療睡眠疾病的年成本估計(jì)為$109億。JAMA 1997；2782170-2177，2170。睡眠疾病有各種病因，包括環(huán)境和生活方式因素、身體因素如疾病或肥胖、以及精神病如抑郁癥引起的壓力。睡眠疾病經(jīng)常與其它疾病同時(shí)發(fā)現(xiàn)，尤其是炎性和神經(jīng)性疾病，例如，復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合癥，慢性下背痛，肌肉骨骼疼痛，關(guān)節(jié)炎，神經(jīng)根病，與癌癥相關(guān)的疼痛，纖維肌痛，慢性疲勞綜合癥，內(nèi)臟痛，膀胱痛，慢性胰腺炎，神經(jīng)病(糖尿病性的、皰疹后的、創(chuàng)傷性的或炎性的)，和神經(jīng)退行性疾病如帕金森病、阿爾茨海默病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、多發(fā)性硬化和亨廷頓舞蹈病。
失眠癥患者表現(xiàn)出壓力水平升高、焦慮、抑郁癥和醫(yī)學(xué)性疾病?？赡艿闹委熆梢允呛唵蔚男袨楦淖?，或可能涉及到機(jī)械、手術(shù)或藥物干預(yù)。例如，睡眠呼吸暫?？赏ㄟ^所謂的吹氣夾板的機(jī)械裝置治療或通過防過敏枕套，鼻腔用甾族化合物或匹魯卡品治療。參見，The PharmacologicalBasis Of Therapeutics，第9版，Goodman & Gilman，Pergamon Press，New York，1996。嗜眠發(fā)作可用三環(huán)抗鎮(zhèn)靜劑、單胺氧化酶抑制劑、安非他明、Focalin、利他林、和Provigil來治療。The Merck Manual 953(第17版，1999)。苯二氮平或褪黑激素可用于治療失眠癥。不寧腿綜合癥可用苯二氮平和調(diào)節(jié)多巴胺的藥物如抗帕金森藥物治療。參見，ThePharmacological Basis Of Therapeutics，第9版，Goodman & Gilman，Pergamon Press，New York，1996。
治療失眠癥的最常用類藥物是苯二氮平，但是苯二氮平有副作用，包括白天鎮(zhèn)靜、活動(dòng)失去協(xié)調(diào)性和認(rèn)知性損害。此外，1984年國家衛(wèi)生研究院對(duì)睡眠藥丸和失眠癥的討論會(huì)指出不鼓勵(lì)使用這種鎮(zhèn)靜-催眠藥4-6周以上，因?yàn)檫@會(huì)使藥物誤用、依賴性、戒藥和失眠癥回彈等問題增加。JAMA 1997；2782170-2177，2170。
因此，需要新的治療法，其可以改進(jìn)睡眠發(fā)作時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠質(zhì)量，并改善患有不良睡眠和與慢性神經(jīng)性或炎性疾病有關(guān)的睡眠疾病的患者晚間睡眠后的醒后感覺。
2.1免疫調(diào)節(jié)化合物進(jìn)行了許多研究以提供能安全有效地治療與TNF-α異常生產(chǎn)有關(guān)的疾病的化合物。參見，例如，Marriott，J.B.等人，Expert Opin.Biol.Ther.1(4)1-8(2001)；G.W.Muller等人，Journal of Medicinal Chemistry39(17)3238-3240(1996)；和G.W.Muller等人，Bioorganic & MedicinalChemistry Letters 82669-2674(1998)。一些研究集中于根據(jù)強(qiáng)效地抑制LPS刺激的PBMC產(chǎn)生TNF-α的能力選擇的一組化合物。L.G.Corral，等人，Ann.Rheum.Dis.58(SupplI)1107-1113(1999)。這些化合物，稱為IMiDsTM(Celgene Corporation)或免疫調(diào)節(jié)化合物，不僅強(qiáng)效地抑制TNF-α生成，還表現(xiàn)出LPS誘導(dǎo)的單核細(xì)胞IL1β和IL12產(chǎn)生的抑制作用。LPS誘導(dǎo)的IL6也被免疫調(diào)節(jié)化合物抑制，雖然是部分地抑制。這些化合物是LPS誘導(dǎo)的IL10的強(qiáng)效刺激劑。出處同上。IMiDsTM的具體例子包括但不限于在G.W.Muller等人的美國專利6,281,230和6,316,471中公開的取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)酞酰亞胺和取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚。
3.發(fā)明概述本發(fā)明包括治療、預(yù)防或控制不良睡眠的方法，該方法包括給予有這種治療、預(yù)防或控制需要的患者治療或預(yù)防有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
本發(fā)明還包括適用于治療、預(yù)防和/或控制不良睡眠的藥物組合物、單一單位劑型及試劑盒，它們包含本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
在本發(fā)明特定的實(shí)施方案中，將一種或多種免疫調(diào)節(jié)化合物與一種或多種對(duì)不良睡眠或其癥狀有作用的第二活性試劑一起使用、給予或配置。
4.發(fā)明詳述本發(fā)明是基于免疫調(diào)節(jié)化合物可以影響睡眠的出人意料的發(fā)現(xiàn)。因此，本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案包括治療或預(yù)防不良睡眠的方法，該方法包括給予有這種治療或預(yù)防需要的患者治療或預(yù)防有效量的本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。不良睡眠和睡眠疾病包括但不限于打鼾、睡眠呼吸暫停、失眠癥、嗜眠發(fā)作、不寧腿綜合癥、夜驚、夢游、睡眠進(jìn)食和與慢性神經(jīng)性或炎性疾病有關(guān)的不良睡眠。此外，本發(fā)明包括在患者中誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜、麻醉、無痛覺、遺忘鎮(zhèn)靜、睡眠或鎮(zhèn)靜作用的方法，該方法包括給予有此需要的患者有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
慢性神經(jīng)性或炎性疾病包括但不限于復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合癥，慢性下背痛，肌肉骨骼疼痛，關(guān)節(jié)炎，神經(jīng)根病，與癌癥有關(guān)的疼痛，纖維肌痛，慢性疲勞綜合癥，內(nèi)臟痛，膀胱痛，慢性胰腺炎，神經(jīng)病(糖尿病性的、皰疹后的、創(chuàng)傷性的或炎性的)，和神經(jīng)退行性疾病如帕金森病、阿爾茨海默病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)、多發(fā)性硬化、亨廷頓舞蹈病、運(yùn)動(dòng)徐緩，肌肉強(qiáng)直，帕金森震顫，帕金森步態(tài)，運(yùn)動(dòng)凍結(jié)，抑郁癥，長期記憶缺失，Rubinstein-Taybi綜合癥(RTS)，癡呆癥，姿勢不穩(wěn)定，運(yùn)動(dòng)機(jī)能減退性障礙，synuclein障礙，多系統(tǒng)萎縮，紋狀體黑質(zhì)變性，橄欖體腦橋小腦萎縮，Shy-Drager綜合征，具有帕金森病特征的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病，Lewy小體癡呆癥，τ(Tau)病理學(xué)障礙，進(jìn)行性核上麻痹，皮質(zhì)基底變性，額顳性癡呆癥，淀粉樣蛋白變性疾病，輕度認(rèn)知缺失，伴有帕金森綜合征的阿爾茨海默病，威爾遜(Wilson)病，Hallervorden-Spatz病，Chediak-Hagashi病，SCA-3脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)，X-遺傳性(linked)張力障礙性帕金森病，普利子疾病(prion disease)，運(yùn)動(dòng)過度性障礙，舞蹈癥，顫搐，張力障礙性震顫，CNS創(chuàng)傷及肌陣攣。各種疼痛癥公開在WO 04/037199中，在此引入該文獻(xiàn)的全部內(nèi)容作為參考。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案包括控制不良睡眠的方法，該方法包括給予有這種控制需要的患者預(yù)防有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案包括改進(jìn)睡眠發(fā)作時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠質(zhì)量，或改善晚間睡眠后的醒后感覺的方法，該方法包括給予有此需要的患者有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案包括治療、預(yù)防和/或控制不良睡眠的方法，該方法包括給予有這種治療、預(yù)防和/或控制需要的患者治療或預(yù)防有效量的本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥，和治療或預(yù)防有效量的第二活性試劑。在相關(guān)的實(shí)施方案中，本發(fā)明包括治療、預(yù)防和/或控制與一種或多種慢性神經(jīng)性或炎性疾病如疼痛和神經(jīng)退行性疾病有關(guān)的不良睡眠的方法，該方法包括給予需要這種治療、預(yù)防和/或控制的患者治療或預(yù)防有效量的本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥，和治療或預(yù)防有效量的第二活性試劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括治療、預(yù)防或控制不良睡眠的方法，該不良睡眠與標(biāo)題為″Methods of Using and Compositions Comprising ImmunomodulatoryCompounds for Treatment，Modification and Management of Pain″的WO04/037199中所列出的疾病有關(guān)，在此引入該文獻(xiàn)的全部內(nèi)容作為參考。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，治療、預(yù)防或控制方法不必需作用于基礎(chǔ)性疾病(基礎(chǔ)性疾病如復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合癥)，但必需作用于與基礎(chǔ)性疾病(再一次地，基礎(chǔ)性疾病如復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合癥)有關(guān)的不良睡眠。例如，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，免疫調(diào)節(jié)化合物可以給予患有與復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合癥有關(guān)的不良睡眠的患者，其中給予免疫調(diào)節(jié)化合物特定地針對(duì)不良睡眠，而不是針對(duì)復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合癥。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，治療、預(yù)防或控制方法同時(shí)作用于基礎(chǔ)性疾病(基礎(chǔ)性疾病如復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合癥)和與基礎(chǔ)性疾病(再一次地，基礎(chǔ)性疾病如復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合癥)相關(guān)的不良睡眠。例如，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，免疫調(diào)節(jié)化合物可以給予至患有與復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合癥有關(guān)的不良睡眠的患者，其中給予免疫調(diào)節(jié)化合物針對(duì)不良睡眠和復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合癥。
第二活性試劑可為大分子(例如，蛋白質(zhì))或小分子(例如，合成的無機(jī)、有機(jī)金屬或有機(jī)分子)。第二活性試劑的實(shí)例包括但不限于細(xì)胞因子，造血生長因子，抗癌試劑如拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，抗血管生成試劑，微管穩(wěn)定劑，凋亡誘導(dǎo)劑，烷基化試劑和Physician′s Desk Reference 2004中所述的其它常規(guī)化療劑，乙酰膽堿酯酶抑制劑，抗病毒藥，抗真菌藥，抗生素，抗炎性試劑，免疫調(diào)節(jié)劑，免疫抑制劑例如環(huán)孢菌素，及其它用于睡眠治療的已知或常規(guī)藥物。
可能與免疫調(diào)節(jié)化合物一起給予的其它試劑包括但不限于三環(huán)抗抑郁試劑，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，抗癲癇試劑(加巴噴丁、普瑞巴林、卡馬西平、奧卡西平、levitiracetam、托吡酯)，抗心律失常試劑，鈉通道阻斷劑，選擇性炎性介導(dǎo)抑制劑，阿片類試劑或組合試劑。
不受理論的限制，相信這些試劑聯(lián)合使用可以減少或消除與一些免疫調(diào)節(jié)化合物有關(guān)的不良作用，因此可以給予患者更大量的免疫調(diào)節(jié)化合物和/或增加患者的依從性。還相信一些免疫調(diào)節(jié)化合物可以減少或消除與一些常規(guī)睡眠助劑、炎性試劑或神經(jīng)性試劑有關(guān)的不良作用，因此可以給予患者更大量的該試劑和/或增加患者的依從性。這些不良作用包括但不限于味苦、口干、清晨疲倦、清晨松懈、頭痛、頭昏眼花、精神運(yùn)動(dòng)技巧缺失和倦睡。
本發(fā)明又一個(gè)實(shí)施方案包括藥物組合物，該組合物包含本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥，及藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。具體的組合物適用于腸胃外、經(jīng)口或透皮給藥。
本發(fā)明還包括單一單位劑型，該單一單位劑型包含本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
本發(fā)明還包括試劑盒，該試劑盒包含本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥，和第二活性成分或試劑。
4.1免疫調(diào)節(jié)化合物本發(fā)明的化合物可以商購得到，也可以根據(jù)本文所公開的專利或?qū)＠霭嫖镏忻枋龅姆椒ㄖ苽涞玫?。此外，可不?duì)稱合成或使用已知的拆分劑或手性柱以及其它標(biāo)準(zhǔn)的有機(jī)化學(xué)合成技術(shù)拆分光學(xué)純的化合物。在本發(fā)明中使用的化合物包括免疫調(diào)節(jié)化合物，其是外消旋的、立體異構(gòu)富集的或立體異構(gòu)純的，以及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構(gòu)體和前藥。
在本發(fā)明中使用的優(yōu)選化合物是具有小于約1,000g/mol分子量的小有機(jī)分子，并且不是蛋白質(zhì)、肽、低聚核苷酸、低聚糖或其它大分子。
除非另有說明，本發(fā)明所使用的術(shù)語″免疫調(diào)節(jié)化合物″和″ImiDsTM″(Celgene公司)包括顯著抑制TNF-α、LPS誘導(dǎo)的單核細(xì)胞IL1β和IL12并部分抑制IL6產(chǎn)生的有機(jī)小分子。具體的免疫調(diào)節(jié)化合物如下文所述。
TNF-α是一種在急性炎癥過程中由巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生的炎性細(xì)胞因子。TNF-α導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)不同范圍的信號(hào)發(fā)生事件。不受理論局限，本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物的一種生物學(xué)作用是減少TNF-α的合成。本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物可增強(qiáng)TNF-α mRNA的降解。
此外，不受理論限制，本發(fā)明所使用的免疫調(diào)節(jié)化合物還可以是有效的T細(xì)胞共刺激因子并且能夠以劑量依賴性方式顯著提高細(xì)胞增殖。與CD4+T細(xì)胞亞群相比，本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物對(duì)于CD8+T細(xì)胞亞群具有更大的共刺激作用。另外，本發(fā)明化合物優(yōu)選具有抗炎特性，并有效共刺激T細(xì)胞。而且，不受理論限制，本發(fā)明所使用的免疫調(diào)節(jié)化合物可能可以間接通過激活細(xì)胞因子和直接對(duì)自然殺傷(“NK”)細(xì)胞發(fā)揮作用，并提高NK細(xì)胞產(chǎn)生有益的細(xì)胞因子，例如但不限于IFN-γ的能力。
免疫調(diào)節(jié)化合物的具體實(shí)例包括但不限于取代的苯乙烯的氰基衍生物和羧基衍生物，例如在美國專利5,929,117中公開的衍生物；1-氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟代哌啶-3-基)異吲哚啉和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟代哌啶-3-基)異吲哚啉，例如在美國專利5,874,448和5,955,476中描述的那些；四取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉，其描述于美國專利5,798,368中；1-氧代和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)異吲哚啉(例如沙利度胺的4-甲基衍生物)，包括但不限于，在美國專利5,635,517、6,476,052、6,555,554和6,403,613中公開的那些；在吲哚啉環(huán)4-或5-位取代的1-氧代和1，3-二氧代異吲哚啉(如4-(4-氨基-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰丁酸)，其描述于美國專利6,380,239中；在2-位由2，6-二氧-3-羥基哌啶-5-基取代的異吲哚啉-1-酮和異吲哚啉-1，3-二酮(例如2-(2，6-二氧代-3-羥基-5-氟代哌啶-5-基)-4-氨基異吲哚啉-1-酮)，其描述于美國專利6,458,810中；在美國專利5,698,579和5,877,200中公開的一類非多肽環(huán)狀酰胺；氨基沙利度胺以及氨基沙利度胺的類似物、水解產(chǎn)物、代謝物、衍生物和前體，以及取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)酞酰亞胺和取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚，例如美國專利6,281,230和6,316,471中描述的那些；和異吲哚-酰亞胺化合物，例如美國專利申請(qǐng)09/972,487(于2001年10月5日提交)、美國專利申請(qǐng)10/032,286(于2001年11月21日提交)和國際申請(qǐng)PCT/US01/50401(國際公開號(hào)WO 02/059106)中描述的那些。本文列出的每個(gè)專利和專利申請(qǐng)?jiān)诖苏w引入本文作為參考。免疫調(diào)節(jié)化合物不包括沙利度胺。
本發(fā)明的其它具體免疫調(diào)節(jié)化合物包括但不限于苯并環(huán)上被氨基取代的1-氧代-和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)異吲哚啉，如美國專利5,635,517中所述，該專利被納入本文作為參考。這些化合物具有結(jié)構(gòu)I 其中X和Y之一是C＝O，X和Y的另一個(gè)是C＝O或CH2，R2是氫或低級(jí)烷基，特別是甲基。具體的免疫調(diào)節(jié)化合物包括但不限于
1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基異吲哚啉；1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-氨基異吲哚啉；1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-6-氨基異吲哚啉；1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-7-氨基異吲哚啉；1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基異吲哚啉；和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-氨基異吲哚啉。
本發(fā)明的其它具體免疫調(diào)節(jié)化合物屬于一類取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)酞酰亞胺和取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚，例如美國專利6,281,230、6,316,471、6,335,349和6,476,052，和國際專利申請(qǐng)PCT/US97/13375(國際公開WO 98/03502)中描述的那些，它們分別被納入本文作為參考。代表性的化合物具有下式 其中X和Y之一是C＝O，X和Y的另一個(gè)是C＝O或CH2；(i)R1、R2、R3、R4各自獨(dú)立地是鹵素、1～4個(gè)碳原子的烷基或1～4個(gè)碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3、R4之一是-NHR5，和R1、R2、R3、R4中剩余的是氫；R5是氫或1～8個(gè)碳原子的烷基；R6是氫、1～8個(gè)碳原子的烷基、芐基或鹵素；前提是如果X和Y是C＝O并且(i)R1、R2、R3、R4都是氟或(ii)R1、R2、R3、R4之一是氨基，則R6不是氫。
代表性的這類化合物具有下式 其中，R1是氫或甲基。在單獨(dú)的實(shí)施方案中，本發(fā)明包括使用這些化合物的對(duì)映體純的形式(例如光學(xué)純的(R)或(S)對(duì)映異構(gòu)體)。
本發(fā)明的其它具體免疫調(diào)節(jié)化合物屬于異吲哚-酰亞胺類，公開于美國專利申請(qǐng)公開2003/0096841和2003/0045552以及國際專利申請(qǐng)PCT/US01/50401(國際公開WO 02/059106)中，它們分別被納入本文作為參考。代表性的化合物具有式II
和其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、包合物、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體及其立體異構(gòu)體的混合物，其中X和Y之一是C＝O，另一個(gè)是CH2或C＝O；R1是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芐基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)雜環(huán)烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3′、C(S)NR3R3′或(C1-C8)烷基-O(CO)R3；R2是H、F、芐基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基；R3和R3′獨(dú)立地為(C1-C8)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芐基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)雜環(huán)烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基、(C0-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5或C(O)OR5；R4是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C4)烷基-OR5、芐基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)雜環(huán)烷基或(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基；R5是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芐基、芳基或(C2-C5)雜芳基；R6每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芐基、芳基、(C2-C5)雜芳基或(C0-C8)烷基-C(O)O-R5，或R6基團(tuán)可結(jié)合在一起形成雜環(huán)烷基；n是0或1；和*表示手性碳中心。
在式II的具體化合物中，當(dāng)n是0時(shí)R1是(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芐基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)雜環(huán)烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基、C(O)R3、C(O)OR4、(C1-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、C(S)NHR3或(C1-C8)烷基-O(CO)R5；R2是H或(C1-C8)烷基；和R3是(C1-C8)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芐基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)雜環(huán)烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基、(C5-C8)烷基-N(R6)2；(C0-C8)烷基-NH-C(O)O-R5；(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5或C(O)OR5；以及具有相同定義的其它變化形式。
在其它具體的式II的化合物中，R2是H或(C1-C4)烷基。
在其它具體的式II的化合物中，R1是(C1-C8)烷基或芐基。
在其它具體的式II的化合物中，R1是H、(C1-C8)烷基、芐基、CH2OCH3、CH2CH2OCH3，或 在式II化合物另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是 或
其中，Q是O或S，R7每次出現(xiàn)獨(dú)立地為H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芐基、芳基、鹵素、(C0-C4)烷基-(C1-C6)雜環(huán)烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基、(C0-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5或C(O)OR5，或鄰近的R7可一起形成雙環(huán)烷基或芳基環(huán)。
在其它具體的式II的化合物中，R1是C(O)R3。
在其它具體的式II的化合物中，R3是(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基、(C1-C8)烷基、芳基或(C0-C4)烷基-OR5。
在其它具體的式II的化合物中，雜芳基是吡啶基、呋喃基或噻吩基。
在其它具體的式II的化合物中，R1是C(O)OR4。
在其它具體的式II的化合物中，C(O)NHC(O)的H可被(C1-C4)烷基、芳基或芐基替代。
該類化合物的其它例子包括但不限于[2-(2，6-二氧代-哌啶-3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基甲基]-酰胺；(2-(2，6-二氧代-哌啶-3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基甲基)-氨基甲酸叔-丁酯；4-(氨基甲基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異吲哚啉-1，3-二酮；N-(2-(2，6-二氧代-哌啶-3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基甲基)-乙酰胺；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基)-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基)甲基)環(huán)丙基-羧酰胺；2-氯-N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基)甲基}乙酰胺；N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基)-3-吡啶基羧酰胺；3-{1-氧代-4-(芐基氨基)異吲哚啉-2-基}哌啶-2，6-二酮；2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-4-(芐基氨基)異吲哚啉-1，3-二酮；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基)甲基}丙酰胺；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基)甲基}-3-吡啶基羧酰胺；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基)甲基}庚酰胺；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基)甲基}-2-呋喃基羧酰胺；{N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代異引哚啉-4-基)氨甲?；鶀乙酸甲酯；N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基)戊酰胺；N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基)-2-噻吩基羧酰胺；N-{[2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基]甲基}(丁基氨基)羧酰胺；N-{[2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基]甲基}(辛基氨基)羧酰胺；和N-{[2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基]甲基}(芐基氨基)羧酰胺。
本發(fā)明的其它具體免疫調(diào)節(jié)化合物屬于異吲哚-酰亞胺類，公開于美國專利申請(qǐng)2002/0045643，國際公開WO 98/54170，和美國專利6,395,754中，它們都被納入本文作為參考。代表性的化合物具有式III 和其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、包合物、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體及其立體異構(gòu)體的混合物，其中X和Y其中一個(gè)是C＝O，另一個(gè)是CH2或C＝O；R是H或CH2OCOR′；(i)R1、R2、R3或R4各自獨(dú)立地為鹵素、含有1-4個(gè)碳原子的烷基或含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3或R4之一是硝基或-NHR5，而R1、R2、R3和R4中其余的是氫；R5是氫或含有1-8個(gè)碳原子的烷基；
R6是氫、含有1-8個(gè)碳原子的烷基、苯并、氯或氟；R′是R7-CHR10-N(R8R9)；R7是間亞苯基或?qū)啽交?(CnH2n)-，其中n為0-4；R8和R9相互獨(dú)立地為氫或含有1-8個(gè)碳原子的烷基，或R8和R9一起為四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；R10是氫、8個(gè)碳原子的烷基或苯基；和*表示手性碳中心。
其它代表性的化合物具有下式 其中X和Y其中一個(gè)是C＝O，X和Y中另一個(gè)是C＝O或CH2；(i)R1、R2、R3或R4各自獨(dú)立地為鹵素、含有1-4個(gè)碳原子的烷基或含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3或R4之一是-NHR5，而R1、R2、R3和R4中其余的是氫；R5是氫或含有1-8個(gè)碳原子的烷基；R6是氫、含有1-8個(gè)碳原子的烷基、苯并、氯或氟；R7是間亞苯基或?qū)啽交?(CnH2n)-，其中n為0-4；R8和R9相互獨(dú)立地為氫或含有1-8個(gè)碳原子的烷基，或R8和R9一起為四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；
R10是氫、8個(gè)碳原子的烷基或苯基。
其它代表性的化合物具有下式 其中X和Y其中一個(gè)是C＝O，X和Y中另一個(gè)是C＝O或CH2；R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地為鹵素、含有1-4個(gè)碳原子的烷基或含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3和R4之一是硝基或保護(hù)的氨基，而R1、R2、R3和R4中其余的是氫；和R6是氫、含有1-8個(gè)碳原子的烷基、苯并、氯或氟；其它代表性的化合物具有下式 其中X和Y其中一個(gè)是C＝O，X和Y中另一個(gè)是C＝O或CH2；(i)R1、R2、R3或R4各自獨(dú)立地為鹵素、含有1-4個(gè)碳原子的烷基或含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3或R4之一是-NHR5，而R1、R2、R3和R4中其余的是氫；R5是氫、含有1-8個(gè)碳原子的烷基或CO-R7-CH(R10)NR8R9，其中R7、R8、R9和R10分別如上文所定義；和
R6是含有1-8個(gè)碳原子的烷基、苯并、氯或氟；所述化合物的具體例子具有下式 其中X和Y其中一個(gè)是C＝O，X和Y中另一個(gè)是C＝O或CH2；R6是氫、含有1-8個(gè)碳原子的烷基、芐基、氯或氟；R7是間亞苯基或?qū)啽交?(CnH2n)-，其中n為0-4；R8和R9相互獨(dú)立地為氫或含有1-8個(gè)碳原子的烷基，或R8和R9一起為四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；和R10是氫、1-8個(gè)碳原子的烷基或苯基。
本發(fā)明優(yōu)選的免疫調(diào)節(jié)化合物是4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異吲哚啉-1，3-二酮和3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。所述化合物可通過標(biāo)準(zhǔn)合成法獲得(參見例如美國專利申請(qǐng)5,635,517，其納入本文作為參考)。該化合物可獲自Celgene公司(WarreN，NJ)。4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異吲哚啉-1，3-二酮具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu) 化合物3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)
在另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明具體的免疫調(diào)節(jié)化合物包括3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的多晶形式，例如公開在2003年9月4日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)60/499,723和2004年9月3日提交的對(duì)應(yīng)美國非臨時(shí)申請(qǐng)10/934,863中的晶形A、B、C、D、E、F、G和H，其在此均引入本文作為參考。例如，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶形A是非溶劑化的結(jié)晶物，其可以從非水性溶劑體系中得到。晶形A的X-射線粉末衍射圖在約8、14.5、16、17.5、20.5、24和26度2θ處包含明顯峰，其差示掃描量熱法最大熔融溫度約270℃。晶形A的弱吸濕或不吸濕，是至今發(fā)現(xiàn)的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的熱力學(xué)最穩(wěn)定的無水多晶形。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶形B是半水合結(jié)晶物，其可以從各種溶劑體系中得到，包括但不限于己烷、甲苯和水。晶形B的X-射線粉末衍射圖在約16、18、22和27度2θ處包含明顯峰，DSC曲線在約146和268℃出現(xiàn)吸熱，通過熱臺(tái)顯微實(shí)驗(yàn)證實(shí)是脫水和熔融。互變研究表明，晶形B在水性溶劑體系中轉(zhuǎn)化成晶形E，在丙酮和其它無水體系中轉(zhuǎn)化成其它形式。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶形C是半溶劑化結(jié)晶物，其可以從溶劑例如但不限于丙酮中得到。晶形C的X-射線粉末衍射圖在約15.5和25度2θ處包含明顯峰，其差示掃描量熱法最大熔融溫度約269℃。晶形C在低于約85％RH下不吸濕，但是在高相對(duì)濕度下可以轉(zhuǎn)化成晶形B。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶形D是結(jié)晶的溶劑化多晶形物，其從乙腈和水的混合物中制備。晶形D的X-射線粉末衍射圖在約27和28度2θ處包含明顯峰，其差示掃描量熱法最大熔融溫度約270℃。晶形D弱吸濕或不吸濕，但是當(dāng)在高相對(duì)濕度下壓力下，一般會(huì)轉(zhuǎn)化成晶形B。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶形E是二水合的結(jié)晶物，其可通過使3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮在水中形成漿料，并在約9∶1的丙酮∶水的溶劑體系中緩慢蒸發(fā)3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮來獲得。晶形E的X-射線粉末衍射圖在約20、24.5和29度2θ處包含明顯峰，其差示掃描量熱法最大熔融溫度約269℃。晶形E在丙酮溶劑體系中可以轉(zhuǎn)化成晶形C，在THF溶劑體系中可以轉(zhuǎn)化成晶形G。在水性溶劑體系中，晶形E是最穩(wěn)定的形式。晶形E的反溶解實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)在約125℃加熱約5分鐘時(shí)，晶形E可以轉(zhuǎn)化成晶形B。在175℃加熱約5分鐘時(shí)，晶形B可以轉(zhuǎn)化成晶形F。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶形F是非溶劑化的結(jié)晶物，其可通過使晶形E脫水得到。晶形F的X-射線粉末衍射圖在約19、19.5和25度2θ處包含明顯峰，其差示掃描量熱法最大熔融溫度約269℃。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶形G是非溶劑化的結(jié)晶物，其可以從晶形B和E在溶劑例如但不限于四氫呋喃(THF)中的漿料中得到。晶形G的X-射線粉末衍射圖在約21、23和24.5度2θ處包含明顯峰，其差示掃描量熱法最大熔融溫度約267℃。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶形H是部分水合的結(jié)晶物(約0.25摩爾)，其可通過使晶形E暴露在0％相對(duì)濕度中得到。晶形H的X-射線粉末衍射圖在約15、26和31度2θ處包含明顯峰，其差示掃描量熱法最大熔融溫度約269℃。
本發(fā)明的其它具體免疫調(diào)節(jié)化合物包括但不限于1-氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)異吲哚啉和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)異吲哚啉，如在美國專利5,874,448和5,955,476中描述的那些，這兩個(gè)專利被納入本文作為參考。代表性的化合物具有下式 其中，Y是氧或H2，和R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地是氫、鹵素、含有1-4個(gè)碳原子的烷基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，或氨基。
本發(fā)明的其它具體免疫調(diào)節(jié)化合物包括但不限于四取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉，其描述于美國專利5,798,368中，該專利被納入本文作為參考。代表性的化合物具有下式 其中，R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地為鹵素、含有1-4個(gè)碳原子的烷基或含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基。
本發(fā)明的其它具體免疫調(diào)節(jié)化合物包括但不限于1-氧代和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)異吲哚啉，其公開于美國專利6,403,613中，該專利在此引入本文作為參考。代表性的化合物具有下式 其中Y是氧或H2，R1和R2中的一個(gè)為鹵素、烷基、烷氧基、烷氨基、二烷基氨基、氰基或氨甲酰基，R1和R2中另一個(gè)獨(dú)立地為氫、鹵素、烷基、烷氧基、烷氨基、二烷基氨基、氰基或氨甲?；?，和R3是氫、烷基或芐基。
該化合物的具體例子具有下式 其中，R1和R2中的一個(gè)為鹵素、含有1-4個(gè)碳原子的烷基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、二烷基氨基(其中每個(gè)烷基含有1-4個(gè)碳原子)、氰基或氨甲?；?，R1和R2中另一個(gè)獨(dú)立地為氫、鹵素、含有1-4個(gè)碳原子的烷基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、烷氨基(其中所述烷基含有1-4個(gè)碳原子)、二烷基氨基(其中每個(gè)烷基含有1-4個(gè)碳原子)、氰基或氨甲?；蚏3是氫、含有1-4個(gè)碳原子的烷基或芐基。具體的例子包括但不限于1-氧代-2(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-甲基異吲哚啉。
其它代表性的化合物具有下式 其中，R1和R2中的一個(gè)為鹵素、含有1-4個(gè)碳原子的烷基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、二烷基氨基(其中每個(gè)烷基含有1-4個(gè)碳原子)、氰基或氨甲?；?，R1和R2中另一個(gè)獨(dú)立地為氫、鹵素、含有1-4個(gè)碳原子的烷基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、烷氨基(其中所述烷基含有1-4個(gè)碳原子)、二烷基氨基(其中每個(gè)烷基含有1-4個(gè)碳原子)、氰基或氨甲?；?，和R3是氫、含有1-4個(gè)碳原子的烷基或芐基。
具體實(shí)例包括但不限于1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-甲基異吲哚啉。
本發(fā)明的其它具體免疫調(diào)節(jié)化合物包括但不限于在吲哚啉環(huán)4-位或5-位取代的1-氧代和1，3-二氧代異吲哚啉，其描述于美國專利6,380,239和于2004年7月28日提交的共同未決美國申請(qǐng)?zhí)?0/900,270中，該專利在此引入本文作為參考。代表性的化合物具有下式
其中，表示為C*的碳原子構(gòu)成了手性中心(當(dāng)n不是0且R1與R2不相同時(shí))；X1和X2之一是氨基、硝基、含有1-6個(gè)碳原子的烷基或NH-Z，而X1或X2中另一個(gè)是氫；R1和R2各自獨(dú)立地為羥基或NH-Z；R3是氫、含有1-6個(gè)碳原子的烷基、鹵素或鹵代烷基；Z是氫、芳基、含有1-6個(gè)碳原子的烷基、甲?；蚝?-6個(gè)碳原子的?；?；且n的值為0、1或2；條件是，如果X1是氨基且n是1或2，則R1和R2都不是羥基；以及其鹽。
其它代表性的化合物具有下式 其中，當(dāng)n不是0且R1與R2不相同時(shí)，表示為C*的碳原子構(gòu)成手性中心；X1和X2之一是氨基、硝基、含有1-6個(gè)碳原子的烷基或NH-Z，而X1或X2中另一個(gè)是氫；R1和R2各自獨(dú)立地為羥基或NH-Z；R3是含有1-6個(gè)碳原子的烷基、鹵素或氫；Z是氫、芳基或含有1-6個(gè)碳原子的烷基或?；磺襫的值為0、1或2。
具體例子包括但不限于分別具有如下結(jié)構(gòu)的2-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-4-氨基甲?；?丁酸和4-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-4-氨基甲?；?丁酸，和其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前藥、和立體異構(gòu)體
代表性的其它化合物具有下式 其中，表示為C*的碳原子構(gòu)成了手性中心(當(dāng)n不是0且R1與R2不相同時(shí))；X1和X2之一是氨基、硝基、1～6個(gè)碳原子的烷基或NH-Z，X1或X2的另一個(gè)是氫；R1和R2各自獨(dú)立地是羥基或NH-Z；R3是1～6個(gè)碳原子的烷基、鹵素或氫；Z是氫、芳基或1～6個(gè)碳原子的烷基或?；?；并且n的值為0、1或2；以及其鹽。
具體例子包括但不限于具有如下結(jié)構(gòu)的4-氨基甲酰基-4-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基}-丁酸，4-氨基甲?；?2-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基}-丁酸，2-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基}-4-苯基氨基甲?；?丁酸，和2-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基}-戊二酸，和其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前藥、和立體異構(gòu)體
該化合物的其它具體例子具有下式 其中，X1和X2之一是硝基或NH-Z，而X1或X2中的另一個(gè)是氫；R1和R2各自獨(dú)立地為羥基或NH-Z；R3是含有1-6個(gè)碳原子的烷基、鹵素或氫；Z是氫、苯基、含有1-6個(gè)碳原子的酰基或含有1-6個(gè)碳原子的烷基；和n的值為0、1或2；條件是，如果X1和X2之一是硝基且n是1或2，則R1和R2不是羥基；和如果-COR2和-(CH2)nCOR1不相同，則表示為C*的碳原子構(gòu)成手性中心。其它代表性的化合物具有下式 其中，X1和X2之一是含有1-6個(gè)碳原子的烷基；
R1和R2各自獨(dú)立地為羥基或NH-Z；R3是含有1-6個(gè)碳原子的烷基、鹵素或氫；Z是氫、苯基、含有1-6個(gè)碳原子的?；蚝?-6個(gè)碳原子的烷基；和n的值為0、1或2；和如果-COR2和-(CH2)nCOR1不相同，則表示為C*的碳原子構(gòu)成手性中心。
本發(fā)明的其它具體免疫調(diào)節(jié)化合物包括但不限于在2-位用2，6-二氧代-3-羥基哌啶-5-基取代的異吲哚啉-1-酮和異吲哚啉-1，3-二酮，其描述于美國專利6,458,810中，該專利被納入本文作為參考。代表性的化合物具有下式 其中用*表示的碳原子構(gòu)成手性中心；X是-C(O)-或-CH2-；R1是含有1-8個(gè)碳原子的烷基或-NHR3；R2是氫、含有1-8個(gè)碳原子的烷基或鹵素；和R3是氫；含有1-8個(gè)碳原子的烷基，未取代或被含有1-8個(gè)碳原子的烷氧基、鹵素、氨基或含有1-4個(gè)碳原子的烷氨基取代；含有3-18個(gè)碳原子的環(huán)烷基；
苯基，未取代或被含有1-8個(gè)碳原子的烷基、含有1-8個(gè)碳原子的烷氧基、鹵素、氨基或含有1-4個(gè)碳原子的烷氨基取代；芐基，未取代或被含有1-8個(gè)碳原子的烷基、含有1-8個(gè)碳原子的烷氧基、鹵素、氨基或含有1-4個(gè)碳原子的烷氨基取代，或-COR4，其中R4是氫；含有1-8個(gè)碳原子的烷基，未取代或被含有1-8個(gè)碳原子的烷氧基、鹵素、氨基或含有1-4個(gè)碳原子的烷氨基取代；含有3-18個(gè)碳原子的環(huán)烷基；苯基，未取代或被含有1-8個(gè)碳原子的烷基、含有1-8個(gè)碳原子的烷氧基、鹵素、氨基或含有1-4個(gè)碳原子的烷氨基取代；或芐基，未取代或被含有1-8個(gè)碳原子的烷基、含有1-8個(gè)碳原子的烷氧基、鹵素、氨基或含有1-4個(gè)碳原子的烷氨基取代。
本發(fā)明的化合物可通過商業(yè)購得或按照本文所公開的專利或?qū)＠暾?qǐng)中所描述的方法來制備。此外，可以不對(duì)稱合成或用已知的拆分劑或手性柱以及其它標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)化學(xué)合成技術(shù)拆分光學(xué)純的化合物。
除非另有說明，本發(fā)明所使用的術(shù)語″藥學(xué)上可接受的鹽″包括該術(shù)語所涉及的化合物的無毒酸和堿加成鹽。可接受的無毒酸加成鹽包括衍生自本領(lǐng)域已知的有機(jī)和無機(jī)酸或堿的那些鹽，包括如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、馬來酸、山梨酸、烏頭酸、水楊酸、鄰苯二甲酸、栓塞酸(embolic acid)、庚酸等。
天然呈酸性的化合物能夠和各種的藥學(xué)上可接受的堿形成鹽?？捎糜谥苽渌帉W(xué)上可接受的這種酸性化合物的堿加成鹽的堿是形成無毒堿加成鹽的那些堿，也就是形成含有藥理學(xué)上可接受的陽離子的鹽的堿，這些鹽例如但不限于堿金屬或堿土金屬鹽，尤其是鈣、鎂、鈉、鉀鹽。適宜的有機(jī)堿包括但不限于N，N-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、賴氨酸和普魯卡因。
除非另有說明，本發(fā)明所使用的術(shù)語″溶劑化物″指本發(fā)明的化合物或其鹽，還包括化學(xué)計(jì)算量或非化學(xué)計(jì)算量的通過非共價(jià)分子間力結(jié)合的溶劑。如果溶劑是水，那么該溶劑化物是水合物。
除非另有說明，本所明書所使用的術(shù)語“前藥”指的是化合物的衍生物，其可以在生物學(xué)條件(體外或體內(nèi))下水解、氧化或發(fā)生其它反應(yīng)而提供該化合物。前藥的實(shí)例包括但不限于含有可生物水解部分如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯類似物的本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物的衍生物。前藥的其它實(shí)例包括含有-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物的衍生物。前藥一般可以用公知的方法來進(jìn)行制備，例如在Burger’s Medicinal Chemistry and DrugDiscovery，172-178，949-982(Manfred E.Wolff編，第5版.1995)和Design of Prodrugs(H.Bundgaafd編，Elselvier，New York 1985)中描述的方法。
除非另有說明，本發(fā)明所使用的術(shù)語″可生物水解的酰胺″、″可生物水解的酯″、″可生物水解的氨基甲酸酯″、″可生物水解的碳酸酯″、″可生物水解的酰脲″、″可生物水解的磷酸酯″分別表示具有以下性質(zhì)的化合物的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯1)不干擾該化合物的生物活性，但是在體內(nèi)可賦予該化合物有利屬性，例如吸收、作用持續(xù)時(shí)間或作用起始；或2)沒有生物活性，但是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成生物活性化合物。可生物水解的酯的實(shí)例包括但不限于低級(jí)烷基酯、低級(jí)酰氧基烷基酯(例如乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、氨基羰氧基甲基、新戊酰氧基甲基和新戊酰氧基乙基酯)，內(nèi)酯基酯(例如酞基和硫代酞基酯)、低級(jí)烷氧基酰氧基烷基酯(例如甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基乙基和異丙氧基羰氧基乙基酯)、烷氧基烷基酯、膽堿酯和酰基氨基烷基酯(例如乙酰氨基甲基酯)?？缮锼獾孽０返膶?shí)例包括但不限于低級(jí)烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基?；０泛屯榘被榛驶０贰？缮锼獾陌被姿狨サ膶?shí)例包括但不限于低級(jí)烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羥烷基胺、雜環(huán)和雜芳族胺以及聚醚胺。
除非另有說明，本發(fā)明所使用的術(shù)語″立體異構(gòu)體″包括所有對(duì)映體/立體異構(gòu)純的和對(duì)映體/立體異構(gòu)富集的本發(fā)明化合物。
除非另有說明，本發(fā)明所使用的術(shù)語“立體異構(gòu)體純的”或“對(duì)映體純的”是指化合物包括一種立體異構(gòu)體且基本上不含有該化合物的相反立體異構(gòu)體或?qū)τ丑w。例如，當(dāng)化合物含有80％、90％、或95％或更多的一種立體異構(gòu)體和20％、10％、或5％或更少的相反立體異構(gòu)體時(shí)，該化合物是立體異構(gòu)體或?qū)τ丑w純的。在某些情況下，當(dāng)本發(fā)明的化合物相對(duì)于特定的手性中心是約80％ee(對(duì)映體過量)或更大，優(yōu)選等于或大于90％ee，更優(yōu)選相對(duì)于特定的手性中心為95％ee時(shí)，則該化合物被認(rèn)為相對(duì)于手性中心是光學(xué)活性的或立體異構(gòu)體/對(duì)映體純的(即，基本上R-型或基本上S-型)。
除非另有說明，本發(fā)明所使用的術(shù)語“立體異構(gòu)體富集的”或“對(duì)映體富集的”包括本發(fā)明化合物的立體異構(gòu)體的外消旋混合物以及其它混合物(例如，R/S＝30/70、35/65、40/60、45/55、55/45、60/40、65/35和70/30)。本發(fā)明的各種免疫調(diào)節(jié)化合物含有一個(gè)或多個(gè)手性中心，可以以對(duì)映異構(gòu)體的外消旋混合物或非對(duì)映體混合物存在。本發(fā)明包括使用這種化合物的立體異構(gòu)體純的形式以及使用那些形式的混合物。例如，可以在本發(fā)明的方法和組合物中使用含有等量或不等量的本發(fā)明特定免疫調(diào)節(jié)化合物的對(duì)映異構(gòu)體的混合物?？梢圆粚?duì)稱合成或使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)例如手性柱或手性拆分劑拆分這些異構(gòu)體。例如參見Jacques，J.等人，Enantimoers，Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.等人，Tetrahedron 332725(1977)；Eliel，E.L.，Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；和Wilen，S.H.，Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions，268頁(E.L.Eliel編，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN，1972)。
需要注意的是，如果所示結(jié)構(gòu)和該結(jié)構(gòu)的名稱之間有差異，應(yīng)以所示結(jié)構(gòu)為準(zhǔn)。此外，如果沒有用例如粗線或虛線指出結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)部分的立體化學(xué)，則應(yīng)當(dāng)理解為該結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)部分包括其所有立體異構(gòu)體。
4.2第二活性成分或試劑如上所述，第二活性成分或試劑可與免疫調(diào)節(jié)化合物一起用于本發(fā)明的方法和組合物中。實(shí)例包括用于治療或控制不良睡眠的常規(guī)試劑。特定的第二活性試劑還在細(xì)胞中體外或體內(nèi)刺激定型紅祖細(xì)胞的分裂和分化。
在一個(gè)實(shí)施方案中，第二活性成分或試劑是三環(huán)抗抑郁藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制藥、抗癲癇試劑(加巴噴丁、普瑞巴林、卡馬西平、奧卡西平、levitiracetam、托吡酯)、抗心律失常試劑、鈉通道阻斷劑、選擇性炎性介導(dǎo)抑制劑、阿片類試劑、第二免疫調(diào)節(jié)化合物或組合試劑。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，第二活性成分或試劑是Neurontin、氧可酮、嗎啡或托吡酯。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，第二活性成分或試劑是三環(huán)抗抑郁藥，如阿米替林、或去甲替林、或卡馬西平。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，第二活性成分或試劑為多巴胺激動(dòng)劑或拮抗劑，例如但不限于左旋多巴、L-DOPA、可卡因、α-甲基-酪氨酸、利血平、丁苯那嗪、benzotropine、帕吉林、甲磺酸非諾多潘(fenodolpam)、卡麥角林、二鹽酸普拉克索、羅匹尼羅(ropinorole)、鹽酸金剛胺、鹽酸司來吉蘭、卡比多巴、甲磺酸培高利特、息寧控釋片(Sinemet CR)或Symmetrel。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，第二活性成分或試劑為MAO抑制劑，例如但不限于異煙酰異丙肼、氯吉蘭、苯乙肼及異卡波肼。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，第二活性成分或試劑為COMT抑制劑，例如但不限于托卡朋及恩他卡朋。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，第二活性成分或試劑為乙酰膽堿酯酶抑制劑，例如但不限于水楊酸毒扁豆堿、硫酸毒扁豆堿、溴化毒扁豆堿、溴化新斯的明、甲基硫酸新斯的明、安貝氯銨、氯化騰喜龍、他克林、氯解磷定、雙復(fù)磷、溴三甲肟雙解磷、丁酮肟(diacetyl monoxim)、endrophonium、吡斯的明及地美溴銨。
在還另一個(gè)實(shí)施方案中，第二活性成分或試劑為抗炎性試劑，包括但不限于萘普生鈉、雙氯芬酸鈉、雙氯芬酸鉀、塞來考昔、舒林酸、噁丙嗪、二氟尼柳、依托度酸、美洛昔康、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、羅非考昔、甲氨蝶呤、來氟米特、柳氮磺吡啶、金鹽、RH0-D免疫球蛋白、麥考酚酸嗎乙酯、環(huán)孢菌素、硫唑嘌呤、他克莫司、巴利昔單抗、達(dá)克珠單抗、水楊酸、乙酰水楊酸、水楊酸甲酯、二氟尼柳、雙水楊酯、奧沙拉秦、柳氮磺吡啶、對(duì)乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸鈉、托美丁、酮咯酸、雙氯酚酸、氟比洛芬、噁丙嗪、吡羅昔康、關(guān)洛昔康、安吡昔康、屈噁昔康、pivoxicam、替諾昔康、苯基丁氮酮、羥基保泰松、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗、齊留通、金硫葡糖、金硫丁二鈉、金諾芬、甲氨蝶呤、秋水仙堿、別嘌呤醇、丙磺舒、磺吡酮及苯溴馬隆或倍他米松及其它糖皮質(zhì)激素。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，第二活性成分或試劑為止吐試劑，例如但不限于甲氧氯普胺、多潘立酮、普魯氯嗪、普魯米近、氯丙嗪、曲美芐胺、昂丹司瓊、格拉司瓊、羥嗪、乙酰亮氨酸單乙醇胺、阿立比利、阿扎司瓊、苯喹胺、氨醇醋茶堿、溴必利、布克力嗪、氯波必利、苯甲嗪、茶苯拉明、地芬尼多、多拉司瓊、美克洛嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、奧昔噴地、匹哌馬嗪、東莨菪堿、舒必利、四氫大麻醇、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司瓊及其混合物。
4.3治療和控制方法本發(fā)明方法包括預(yù)防、治療或控制不良睡眠的方法。本發(fā)明的方法還包括治療、預(yù)防或控制與慢性神經(jīng)性或炎性疾病有關(guān)的不良睡眠的方法。不良睡眠和睡眠疾病包括但不限于打鼾，睡眠呼吸暫停，失眠癥，嗜眠發(fā)作，不寧腿綜合癥，夜驚，夢游，睡眠進(jìn)食。慢性神經(jīng)性或炎性疾病包括但不限于復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合癥，慢性下背痛，肌肉骨骼疼痛，關(guān)節(jié)炎，神經(jīng)根病，與癌癥有關(guān)的疼痛，纖維肌痛，慢性疲勞綜合癥，內(nèi)臟痛，膀胱痛，慢性胰腺炎，神經(jīng)病(糖尿病性的，皰疹后的，創(chuàng)傷性的或炎性的)，和神經(jīng)退行性疾病如帕金森病、阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化、亨廷頓舞蹈病、運(yùn)動(dòng)徐緩，肌肉強(qiáng)直，帕金森震顫，帕金森步態(tài)，運(yùn)動(dòng)凍結(jié)，抑郁癥，長期記憶缺失，Rubinstein-Taybi綜合癥(RTS)，癡呆癥，姿勢不穩(wěn)定，運(yùn)動(dòng)機(jī)能減退性障礙，synuclein障礙，多系統(tǒng)萎縮，紋狀體黑質(zhì)變性，橄欖體腦橋小腦萎縮，Shy-Drager綜合征，具有帕金森病特征的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病，Lewy小體癡呆癥，τ(Tau)病理學(xué)障礙，進(jìn)行性核上麻痹，皮質(zhì)基底變性，額顳性癡呆癥，淀粉樣蛋白變性疾病，輕度認(rèn)知缺失，伴有帕金森綜合征的阿爾茨海默病，威爾遜(Wilson)病，Hallervorden-Spatz病，Chediak-Hagashi病，SCA-3脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)，X-遺傳性(linked)張力障礙性帕金森病，普利子疾病(prion disease)，運(yùn)動(dòng)過度性障礙，舞蹈癥，顫搐，張力障礙性震顫，肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)，CNS創(chuàng)傷及肌陣攣。
除非另有指明，本說明書中所使用的術(shù)語″與...有關(guān)″是指某些疾病、癥狀、紊亂、異常或生物現(xiàn)象由某些其它疾病、癥狀、紊亂、異?；蛏铿F(xiàn)象(a)所引起，(b)與它們相關(guān)聯(lián)，(c)是它們的原因，(d)是它們的癥狀，(e)是它們的指征，或(f)以其它的方式與它們相關(guān)。
除非另有指明，本說明書中所使用的術(shù)語″不良睡眠″是指任何睡眠疾病，如打鼾、睡眠呼吸暫停、失眠癥、嗜眠發(fā)作、不寧腿綜合癥、夜驚、夢游或睡眠進(jìn)食。
除非另有指明，本說明書中所使用的術(shù)語″治療″是指在不良睡眠的癥狀發(fā)作后給予組合物，優(yōu)選是與一種或多種慢性神經(jīng)性或炎性疾病或紊亂有關(guān)的不良睡眠。
除非另有指明，本說明書中所使用的術(shù)語″預(yù)防″是指在指癥狀發(fā)作前給藥，具體地是向有不良睡眠危險(xiǎn)，優(yōu)選向有與一種或多種慢性神經(jīng)性或炎性疾病有關(guān)的不良睡眠危險(xiǎn)的患者給藥。
除非另有指明，本說明書中所使用的術(shù)語″控制″包括防止患者的不良睡眠癥狀復(fù)發(fā)，以及改進(jìn)睡眠發(fā)作時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠質(zhì)量，并增強(qiáng)晚間睡眠后的醒后感覺。
本發(fā)明的方法包括給予患有或可能患有不良睡眠的患者(例如人)本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
另一種方法包括給予1)本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥，和2)第二活性試劑或活性成分。本說明書還公開了第二活性試劑的實(shí)例(參見，例如4.2節(jié))。
向患者給予免疫調(diào)節(jié)化合物和第二活性試劑可以通過相同或不同的給藥途徑同時(shí)進(jìn)行或相繼進(jìn)行。用于特定活性試劑的特定給藥途徑的適宜性將取決于活性試劑本身(例如其是否可以口服給藥而在進(jìn)入到血液之前不分解)和被治療的疾病。優(yōu)選的免疫調(diào)劑化合物的給藥途徑為口服。優(yōu)選的本發(fā)明的第二活性試劑或成分的給藥途徑對(duì)本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員來講是已知的。參見，例如，Physicians′Desk Reference，1755-1760(第57版，2003)。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，免疫調(diào)節(jié)化合物口服給予，且日劑量為約0.10～150mg/天，一次或多次給予。在一個(gè)實(shí)施方案中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮以約5～25mg/天，或可選擇地每隔一天約10～50mg的量給予。在另一個(gè)實(shí)施方案中，4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-異吲哚啉-1，3-二酮以約0.10～1mg/天，或可選擇地每隔一天約0.10～5mg的量給予。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮口服給予，且日劑量為約0.10～150mg/天，一次或多次給予。在特定實(shí)施方案中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮以約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、1-10、3-7、或4-6mg/天的量給予。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，免疫調(diào)節(jié)化合物與第二活性試劑聯(lián)合給藥。第二活性試劑每日一次或兩次、以約1mg至約1,000mg、約5mg至約500mg、約10mg至約350mg或約50mg至約200mg的量經(jīng)口、靜脈內(nèi)或皮下給藥。第二活性試劑的具體量將取決于所使用的具體藥物、被治療或控制的疾病、不良睡眠的嚴(yán)重性和階段、及免疫調(diào)節(jié)化合物和任何同時(shí)給予患者的任選的其它活性試劑的量。
在一些實(shí)施方案中，將本發(fā)明的預(yù)防性或治療性試劑周期性地給予患者。周期性療法包括給予第一試劑一段時(shí)間，接著給予該試劑和/或第二試劑一段時(shí)間并重復(fù)該順序給藥。周期性療法可以降低對(duì)一種或多種治療形成抗性，避免或減少該治療之一的副作用，和/或提高治療的功效。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，以約24周的周期、每天約一次或兩次給予預(yù)防性或治療性試劑。一個(gè)周期可包括給予治療性或預(yù)防性試劑和至少一(1)或三(3)周的休息。給藥周期的數(shù)量為約1至約12個(gè)周期，更典型地為約2至約10個(gè)周期，且還更典型地為約2至約8個(gè)周期。
4.4藥物組合物和單一單位劑型藥物組合物可用于制備單獨(dú)的單一單位劑型。本發(fā)明藥物組合物和劑型包含本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。本發(fā)明藥物組合物和劑型還可以包含一種或多種賦形劑。
本發(fā)明藥物組合物和劑型還可以包含一種或多種其它的活性成分。因此，本發(fā)明藥物組合物和劑型包含本發(fā)明所公開的活性成分(例如免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥，和第二活性成分或試劑)。本發(fā)明公開了任選的其它活性成分的例子(參見例如4.2節(jié))。
本發(fā)明的單一單位劑型適于通過口服、粘膜(例如鼻、舌下、陰道、頰或直腸)、或腸胃外(例如皮下、靜脈內(nèi)、彈丸注射、肌內(nèi)內(nèi)或動(dòng)脈內(nèi))、透皮或經(jīng)皮向患者給藥。劑型的實(shí)例包括但不限于片劑；囊片；膠囊，如彈性軟明膠膠囊；扁囊劑；含片；錠劑；分散劑；栓劑；粉末劑；氣霧劑(例如鼻噴霧劑或吸入劑)；凝膠劑；適于對(duì)患者口服或經(jīng)粘膜給藥的液體劑型，包括懸浮液(例如水性或非水性液體懸浮液、水包油乳劑或油包水液體乳劑)、溶液和酏劑；適于對(duì)患者腸胃外給藥的液體劑型；和可以重新配制以提供適于腸胃外給藥給患者的液體劑型的無菌固體(例如結(jié)晶形或無定形固體)。
本發(fā)明的劑型的組成、形狀和類型一般根據(jù)其應(yīng)用而變化。例如，與用于相同疾病的慢性治療的劑型相比，用于疾病急性治療的劑型可含有更多量的一種或多種活性成分。類似地，與用于治療相同疾病的口服劑型相比，腸胃外劑型可含有更少量的一種或多種活性成分。本發(fā)明的特定劑型從一種改變?yōu)榱硪环N的這些和其它方法對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。參見例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的藥物組合物和劑型含有一種或多種賦形劑。合適的賦形劑是藥學(xué)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知的，合適的賦形劑的非限制性例子在本說明書中有提供。具體賦形劑是否適于摻入藥物組合物或劑型，這取決于本領(lǐng)域眾所周知的多種因素，包括但不限于將該劑型給予患者的方式。例如，口服劑型(如片劑)可含有不適合用于腸胃外劑型的賦形劑。具體賦形劑的適用性可取決于劑型中的特定活性成分。例如，一些賦形劑(如乳糖)，或當(dāng)暴露于水時(shí)可加速一些活性成分的分解。含有伯胺或仲胺的活性成分對(duì)這種加速分解特別敏感。因此，本發(fā)明包括含有極少(若有的話)乳糖其它單糖或二糖的藥物組合物和劑型。在本發(fā)明中，所使用的術(shù)語″無乳糖″表示乳糖的含量(若有的話)不足以在實(shí)質(zhì)上加快活性成分的降解速度。
本發(fā)明的無乳糖組合物可含有本領(lǐng)域熟知的賦形劑，這些賦形劑列在，例如，《美國藥典》(USP)25-NF20(2002)中。通常，無乳糖組合物含有藥學(xué)上可相容的且藥學(xué)上可接受量的活性成分、粘合劑/填料和潤滑劑。優(yōu)選無乳糖劑型含有活性成分、微晶纖維素、預(yù)膠凝淀粉和硬脂酸鎂。
本發(fā)明還包括含有活性成分的無水藥物組合物和劑型，因?yàn)樗赡軙?huì)促進(jìn)某些化合物的降解。例如，為了測定制劑隨時(shí)間變化的性質(zhì)，如保存期或穩(wěn)定性，加入水(例如5％)作為一種模擬長期儲(chǔ)存的方式在制藥領(lǐng)域是被廣泛接受的。參見例如，Jens T.Carstensen，《藥物穩(wěn)定性原則和實(shí)踐》(Drug StabilityPrincles & Practice)，第二版，Marcel Dekker，NY，NY，1995，第379-80頁。實(shí)際上，水和熱將加速一些化合物的分解。因此，水對(duì)于制劑的作用非常顯著，因?yàn)樗趾?或濕氣在制劑的制造、處理、包裝、儲(chǔ)存、裝運(yùn)和使用過程中經(jīng)常遇到。
本發(fā)明的無水的藥物組合物和劑型可用無水或水分含量低的成分并在低濕度條件下制造。如果預(yù)計(jì)在生產(chǎn)、包裝和/或儲(chǔ)存期間會(huì)與水分和/或濕氣發(fā)生實(shí)質(zhì)性接觸，那么包含乳糖和至少一種含有伯胺或仲胺的活性成分的藥物組合物和劑型優(yōu)選是無水的。
無水藥物組合物應(yīng)以保持其無水特性的方式制備和儲(chǔ)存。因此，無水組合物優(yōu)選用已知可防止暴露于水的材料來包裝，因此可將它們裝在合適的制劑盒中。合適的包裝的例子包括但不限于密封的薄膜、塑料、單位劑量容器(如藥瓶)、水泡包裝和窄條包裝。
本發(fā)明還包括含有一種或多種可降低活性成分分解速度的化合物的藥物組合物和劑型。這種化合物在本文稱為“穩(wěn)定劑”，其包括但不限于抗氧化劑(如抗壞血酸)、pH緩沖劑或鹽緩沖劑。
如同賦形劑的量和類型一樣，劑型中特定活性成分的類型和量可根據(jù)各種因素而改變，這些因素包括但不限于向患者給藥的途徑。然而，典型的劑型包含約0.1、1、2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150或200mg的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-異吲哚啉-1，3-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。在具體實(shí)施方案中，優(yōu)選的劑型包括約5、10、25或50mg的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，優(yōu)選的劑型包括約1、2、5、10、25或50mg的4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-異吲哚啉-1，3-二酮。典型的劑型包含約1-1000mg、約5-500mg、約10-350mg、約50-200mg第二活性成分。當(dāng)然，第二活性成分的具體量將取決于所用的具體試劑、所治療或控制的疾病或病癥類型，以及3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮、4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-異吲哚啉-1，3-二酮和任何任選的同時(shí)給予患者的其它活性試劑的量。
4.4.1口服劑型適合口服給藥的本發(fā)明的藥物組合物可制成分散劑型，例如但不限于片劑(例如咀嚼片)、囊片、膠囊和液體(例如風(fēng)味糖漿)。這種劑型含有預(yù)定量的活性成分，并可用本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知的制藥方法來制備。通常可參見《雷明頓藥物科學(xué)》，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的口服劑型是按照常規(guī)藥物化合技術(shù)通過將活性成分與至少一種賦形劑充分混合而制得的。根據(jù)給藥所需的制劑形式，賦形劑可呈多種不同的形式。例如，適用于口服液體或氣霧劑劑型的賦形劑包括但不限于水、二醇、油、醇、風(fēng)味劑、防腐劑和著色劑。適用于固體口服劑型(例如粉劑、片劑、膠囊和膠囊形片劑)的賦形劑的實(shí)例包括但不限于淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑。
由于其易于給藥，使用固體賦形劑的片劑和膠囊代表最有利的口服單位劑型。如果需要，可通過標(biāo)準(zhǔn)的水或非水化技術(shù)將片劑包衣。這種劑型可通過任何制藥方法制得。藥物組合物和劑型一般這樣制得將活性成分與液體載體、良好分散的固體載體或二者均勻充分混合，然后如果需要的話將產(chǎn)物制成所需的形狀。
例如，片劑可通過壓縮或壓模來制得。壓縮片可通過在合適的機(jī)器中壓縮自由流動(dòng)形式，例如粉末或顆粒形式的活性成分來制得，任選地與賦形劑混合。壓模片可通過在合適的機(jī)器中壓模粉末狀化合物的混合物來制備，該粉末狀化合物用惰性液體稀釋劑潤濕。
可用于本發(fā)明的口服劑型的賦形劑的實(shí)例包括但不限于粘合劑、填充劑、崩解劑和潤滑劑。適用于藥物組合物和劑型的粘合劑包括但不限于玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或其它淀粉，明膠，天然與合成樹膠例如阿拉伯膠、藻酸鈉、藻酸、其它藻酸鹽，黃蓍膠粉末、瓜爾膠，纖維素及其衍生物(例如乙基纖維素、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、預(yù)凝膠化淀粉、羥基丙基甲基纖維素(例如2208、2906、2910號(hào))、微晶纖維素及其混合物。
微晶纖維素的適當(dāng)形式包括但不限于以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105銷售的材料(得自FMC Corporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA)及其混合物。一種具體的粘合劑是以AVICELRC-581銷售的微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉的混合物。合適的無水或低水分含量的賦形劑或添加劑包括AVICEL-PH-103TM和Starch 1500LM。
適用于本發(fā)明藥物組合物和劑型的填充劑的實(shí)例包括但不限于滑石粉、碳酸鈣(例如顆?；蚍勰?、微晶纖維素、纖維素粉末、葡萄糖結(jié)合劑(dextrates)、高嶺土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、預(yù)凝膠化淀粉及其混合物。本發(fā)明藥物組合物中粘合劑或填充劑以占藥物組合物或劑型重量的約50％到約99％的量存在。
在本發(fā)明組合物中使用崩解劑以提供在暴露于水環(huán)境時(shí)發(fā)生崩解的片劑。含有太多崩解劑的片劑在儲(chǔ)存時(shí)可能會(huì)崩解，而含有太少崩解劑的片劑可能不會(huì)以所需速度崩解或者在所需條件下不崩解。因此，應(yīng)當(dāng)使用既不太多也不太少的決定性地改變活性成分的釋放的足量崩解劑以形成本發(fā)明的固體口服劑型。所用崩解劑的量隨著制劑的類型而改變，并且易于由本領(lǐng)域技術(shù)人員來決定。典型的藥物組合物包含約0.5％到約15％重量的崩解劑，優(yōu)選約1％到約5％重量的崩解劑。
可用于本發(fā)明藥的物組合物和劑型的崩解劑包括但不限于瓊脂、海藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、聚克立林鉀、羥乙酸淀粉鈉、馬鈴薯或甘薯淀粉、其它淀粉、預(yù)凝膠化淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻酸鹽、其它纖維素、樹膠及其混合物。
可用于本發(fā)明的藥物組合物和劑型的潤滑劑包括但不限于硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕礦物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、氫化植物油(例如花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄欖油、玉米油和豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂及其混合物。其它的潤滑劑包括例如syloid硅膠(AEROSIL200，由W.R.Grace Co.of Baltimore，MD生產(chǎn))、合成二氧化硅的凝固氣霧膠(由Degussa Co.of Plano，TX銷售)、CAB-O-SIL(Cabot Co.of Boston，MA銷售的燒結(jié)二氧化硅產(chǎn)品)及其混合物。如果完全使用，潤滑劑通常以小于其所摻入的藥物組合物或劑型重量的約1％的量使用。
優(yōu)選的固體口服劑型包含免疫調(diào)節(jié)化合物、無水乳糖、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、膠態(tài)無水二氧化硅和明膠。
4.4.2緩釋劑型本發(fā)明活性成分可以通過控釋裝置或本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的遞送裝置給藥。實(shí)例包括但不限于在以下專利中描述的那些美國專利號(hào)3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566，其各自引入本文作為參考。通過使用例如羥丙基甲基纖維素、其它聚合物基質(zhì)、凝膠、可滲透性膜、等滲系統(tǒng)、多層包衣、微顆粒、脂質(zhì)體、微球或其組合來產(chǎn)生不同比例的理想釋放效果，這種劑型可用來緩釋或控釋一種或多種活性成分。合適的控釋制劑包括本文所述的那些，其是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，且易于選擇以與本發(fā)明的活性成分一起使用。因此，本發(fā)明包括適于控釋并適于口服給藥的單一單位劑型，包括但不限于片劑、膠囊、凝膠膠囊和膠囊形片劑。
所有控釋藥物產(chǎn)品都具有以下共同目標(biāo)提高藥物療果以超過其非受控產(chǎn)品所達(dá)到的療效。理想地，在醫(yī)療中使用最優(yōu)設(shè)計(jì)的控釋制劑的特征在于采用最少藥物，在最短的時(shí)間內(nèi)治愈或控制病癥?？蒯屩苿┑膬?yōu)點(diǎn)包括延長藥物活性、降低給藥頻率和提高患者依從性。此外，控釋制劑可用于影響作用開始的時(shí)間或其它特征，例如藥物的血液水平，以及由此影響副作用(例如不利副作用)的發(fā)生率。
大部分控釋制劑被設(shè)計(jì)成在開始時(shí)釋放出能夠立即產(chǎn)生所需治療效果的藥物(活性成分)量，并且逐漸和連續(xù)釋放其它藥物量以在延長的時(shí)間內(nèi)維持該水平的治療或預(yù)防效果。為了在體內(nèi)保持恒定的藥物水平，該藥物必須以一定的速率從劑型中釋放，該速率將彌補(bǔ)代謝掉的和從體內(nèi)排泄出的藥物量。活性成分的控釋可通過各種條件來刺激，包括但不限于pH、溫度、酶、水或其它生理?xiàng)l件或化合物。
4.4.3胃腸外劑型腸胃外劑型可通過各種途徑，包括但不限于皮下、靜脈內(nèi)(包括彈丸注射)、肌內(nèi)內(nèi)和動(dòng)脈內(nèi)途徑來對(duì)患者給藥。由于其給藥一般繞過了患者對(duì)污染物的天然防御，所以腸胃外劑型優(yōu)選是無菌的，或者能夠在對(duì)患者給藥之前滅菌。腸胃外劑型的實(shí)例包括但不限于注射溶液、可溶解或懸浮在藥學(xué)上可接受的載體中以用于注射的干燥產(chǎn)品、注射懸浮液和乳劑。
可用于提供本發(fā)明的腸胃外劑型的合適的載體是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。實(shí)例包括但不限于USP注射用水；水性載體，例如但不限于氯化鈉注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液和乳酸化林格注射液；可與水混溶的載體，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性載體，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸芐酯。
還可以將能夠提高本文所公開的一種或多種活性成分的溶解度的化合物摻入本發(fā)明胃腸外劑型中。例如，可使用環(huán)糊精及其衍生物來提高免疫調(diào)節(jié)化合物及其衍生物的溶解度。
4.4.4局部和粘膜給藥劑型本發(fā)明的局部和粘膜給藥劑型包括但不限于噴霧劑、氣霧劑、溶液、乳劑、懸浮液或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它劑型。參見例如Remington’sPharmaceutical Sciences，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980& 1990)；和Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，第4版，Lea &Febiger，Philadelphia(1985)。適于治療口腔內(nèi)粘膜組織的劑型可以配制成漱口劑或口腔用凝膠劑。
可用于制備本發(fā)明的局部和粘膜給藥劑型的合適的賦形劑(例如載體和稀釋劑)以及其它材料是制藥領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，且取決于給定藥物組合物或劑型所施用到的具體組織。事實(shí)上，典型的賦形劑包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷-1，3-二醇、肉豆蔻酸異丙酯、棕桐酸異丙酯、礦物油及其混合物，以形成無毒且藥學(xué)上可接受的溶液、乳劑或凝膠劑。如果需要的話，還可以將增濕劑或濕潤劑加到藥物組合物和劑型中。這種其它成分的實(shí)例是本領(lǐng)域公知的。參見例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980 & 1990)。
還可以調(diào)節(jié)藥物組合物或劑型的pH來提高一種或多種活性成分的遞送。類似地，可以調(diào)節(jié)溶劑載體的極性、其離子強(qiáng)度或張力來提高遞送。還可以將化合物例如硬脂酸酯加到藥物組合物或劑型中以有利地改變一種或多種活性成分的親水性或親脂性來提高遞送。在這方面，硬脂酸酯可以用作制劑的脂質(zhì)載體、乳化劑或表面活性劑以及遞送促進(jìn)劑或滲透促進(jìn)劑。還可以使用活性成分的不同鹽、水合物或溶劑化物來調(diào)節(jié)所得組合物的性質(zhì)。
4.4.5試劑盒本發(fā)明的活性成分一般優(yōu)選不在同一時(shí)間或通過相同的給藥途徑給藥。因此，本發(fā)明包括試劑盒，在由醫(yī)務(wù)人員使用時(shí)，該試劑盒可簡化向患者給予適量的活性成分的給藥過程。
典型的本發(fā)明試劑盒包含由本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥組成的劑型。本發(fā)明的試劑盒還可以包含其它活性成分。其它活性成分的例子包括但不限于本文所述的那些(參見例如4.2節(jié))。
本發(fā)明的試劑盒還可以包含用于施用所述活性成分的裝置。這種裝置的實(shí)例包括但不限于注射器、滴液袋、貼片和吸入劑。
本發(fā)明的試劑盒還可以包含能夠用于施用一種或多種活性成分的藥學(xué)上可接受的載體。例如，如果活性成分是固體形式，且必須配制成以進(jìn)行腸胃外給藥，那么該試劑盒可以包含含有適當(dāng)載體的密封容器，該活性成分可溶解在該載體中而形成適于腸胃外給藥的不含顆粒的無菌溶液。藥學(xué)上可接受的載體的實(shí)例包括但不限于USP注射用水；水性載體，例如但不限于氯化鈉注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液和乳酸化林格注射液；可與水混溶的載體，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性載體，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸芐酯。
5.實(shí)施例以下實(shí)施例是為了舉例說明本發(fā)明，不對(duì)本發(fā)明的范圍產(chǎn)生任何限制。
5.1實(shí)施例1對(duì)大鼠睡眠EEG的作用本實(shí)施例設(shè)計(jì)來證實(shí)3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮對(duì)大鼠睡眠EEG的作用。動(dòng)物是250-275克的雄性Sprague-Dawley大鼠，在記錄至少一周前手術(shù)植入不銹鋼螺釘皮層EEG電極和不銹鋼頸背EMG電極。在下午8:00用光記錄一小時(shí)，使用校準(zhǔn)到50μV/10mm、紙速為10mm/秒的復(fù)寫器。根據(jù)下述標(biāo)準(zhǔn)測定30秒時(shí)間段內(nèi)的睡眠階段醒著＝低幅，混頻EEG和高頻EMG；無REM睡眠＝高幅，低頻EEG和低幅EMG。W.B.Mendelson等人，PharmacologyBiochemistry and Behavior 2553-56，1974。表格化的兩個(gè)參數(shù)是睡眠潛伏期(從記錄開始到定義作至少一分鐘連續(xù)睡眠的睡眠開始的時(shí)間)和總睡眠(無REM和REM睡眠的總時(shí)間)。通過單向變量分析評(píng)估統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。向四個(gè)無關(guān)的治療組腹腔給予1)鹽水安慰劑；或2)36mg/kg3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。
5.2實(shí)施例2對(duì)人睡眠EEG的影響對(duì)不同程度睡眠呼吸暫停的6個(gè)個(gè)體進(jìn)行兩個(gè)晚上的研究，該兩個(gè)晚上間隔至少5天。這些志愿者在一晚給予鹽水(對(duì)照)，在另一晚給予3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。一旦個(gè)體睡熟之后(這可以通過其EEG證實(shí))，沒有任何干擾地監(jiān)測60分鐘。然后在腦電(EEG)監(jiān)測證實(shí)個(gè)體睡熟之后，將1ml鹽水或3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮通過小導(dǎo)管(2.5mm外徑，經(jīng)鼻放置)輸送至后咽。在灌輸鹽水或3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮之前60分鐘和灌輸之后60分鐘，通過EEG監(jiān)測睡眠階段(I，II、III、IV或REM)，通過與封閉鼻膜連接的氣流速度計(jì)監(jiān)測吸入和呼出的氣流，使用放置在腋前線中右前緣上方2～4cm處的兩個(gè)表面電極通過肌電圖監(jiān)測吸入肌肉活性，通過耳氧測定儀連續(xù)監(jiān)測動(dòng)脈氧合血紅蛋白狀態(tài)并測量呼吸間的呼吸末CO2。
呼吸不足定義為與之前的呼吸相比在三次或更多次連續(xù)呼吸內(nèi)潮氣體積下降20％，呼吸暫停定義為停止氣流≥5秒，和飽和度減少定義為氧飽和從基線下降≥2％。呼吸紊亂指數(shù)(RDI)定義為每小時(shí)睡眠的呼吸不足、呼吸暫停和飽和度減少。用計(jì)算機(jī)計(jì)算每次事件中的飽和度減少的程度(ΔSpO2％)。對(duì)于睡眠評(píng)分技術(shù)的詳細(xì)討論，參見Mitler等人，″SleepScoring Technique″，Sleep Disturbances，Yancy Press，NY1991。
5.3實(shí)施例3匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)口服10mg/天的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮來治療12個(gè)個(gè)體，持續(xù)12周。每2周觀察個(gè)體，直到研究完成。要求個(gè)體保存每天的睡眠記錄，詢問經(jīng)歷了多少次睡眠干預(yù)(0-10分)。在治療開始和隨后4周詢問患者完成匹茲堡睡眠質(zhì)量目錄(PSQI，Pittsburgh Sleep Quality Inventory)，Buysse，DJ等人，Journal ofPsychiatricResearch，28(2)，193-213，1989。
研究結(jié)果表明，在12周的研究中，使用10mg的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮明顯改善了總睡眠質(zhì)量、睡眠藥物需求和日間倦睡的存在。
5.4實(shí)施例4周期療法在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，周期性地給予患不良睡眠的患者免疫調(diào)節(jié)化合物。周期性治療包括給予第一試劑一段時(shí)間，接著給予該試劑和/或第二試劑一段時(shí)間并重復(fù)該順序給藥。周期性治療可減少對(duì)一種或多種治療形成抗性，避免或減少治療之一的副作用，和/或改善該治療的效果。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，在約24周的周期中，以約0.1-25mg/天的量給予3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-異吲哚啉-1，3-二酮，每天約一次或兩次。一個(gè)周期可包含給予治療或預(yù)防性試劑和至少休息一(1)、二(2)或三(3)周。給藥周期的數(shù)量為約1至約12個(gè)周期，更典型地為從約2至約10個(gè)周期，且還更典型地為從約2至約8個(gè)周期。
本文所述的本發(fā)明的實(shí)施方案僅是舉例說明本發(fā)明的范圍。結(jié)合所附的權(quán)利要求可以更好地理解本發(fā)明的全部范圍。
權(quán)利要求
1.治療或預(yù)防不良睡眠的方法，所述方法包括給予有這種治療或預(yù)防需要的患者治療或預(yù)防有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體。
2.控制不良睡眠的方法，所述方法包括給予有這種控制需要的患者預(yù)防有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體。
3.改進(jìn)睡眠發(fā)作時(shí)間、睡眠時(shí)間或睡眠質(zhì)量，或改善晚間睡眠后的醒后感覺的方法，該方法包括給予有這種改進(jìn)或改善需要的患者治療或預(yù)防有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體。
4.如權(quán)利要求1，2或3所述的方法，其中所述免疫調(diào)節(jié)化合物是 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體。
5.如權(quán)利要求1，2或3所述的方法，其中所述免疫調(diào)節(jié)化合物是 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述不良睡眠與以下疾病有關(guān)復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合癥、慢性下背痛、肌肉骨骼疼痛、關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)根病、與癌癥有關(guān)的疼痛、纖維肌痛、慢性疲勞綜合癥、內(nèi)臟痛、膀胱痛、慢性胰腺炎、糖尿病性神經(jīng)病、皰疹后神經(jīng)病、創(chuàng)傷性神經(jīng)病、炎性神經(jīng)病、帕金森病、阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化、亨廷頓舞蹈病、運(yùn)動(dòng)徐緩、肌肉強(qiáng)直、帕金森震顫、帕金森步態(tài)、運(yùn)動(dòng)凍結(jié)、抑郁癥、長期記憶缺失、Rubinstein-Taybi綜合癥(RTS)、癡呆癥、姿勢不穩(wěn)定、運(yùn)動(dòng)機(jī)能減退性障礙、synuclein障礙、多系統(tǒng)萎縮、紋狀體黑質(zhì)變性、橄欖體腦橋小腦萎縮、Shy-Drager綜合征、具有帕金森病特征的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、Lewy小體癡呆癥、τ(Tau)病理學(xué)障礙、進(jìn)行性核上麻痹、皮質(zhì)基底變性、額顳性癡呆癥、淀粉樣蛋白變性疾病、輕度認(rèn)知缺失、伴有帕金森綜合征的阿爾茨海默病、威爾遜(Wilson)病、Hallervorden-Spatz病、Chediak-Hagashi病、SCA-3脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、X-遺傳性(linked)張力障礙性帕金森病、普利子疾病(prion disease)、運(yùn)動(dòng)過度性障礙、舞蹈癥、顫搐、張力障礙性震顫、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)、CNS創(chuàng)傷及肌陣攣。
7.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述不良睡眠與以下疾病有關(guān)復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合癥、慢性下背痛、肌肉骨骼疼痛、關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)根病、與癌癥有關(guān)的疼痛、纖維肌痛、慢性疲勞綜合癥、內(nèi)臟痛、膀胱痛、慢性胰腺炎、糖尿病性神經(jīng)病、皰疹后神經(jīng)病、創(chuàng)傷性神經(jīng)病、炎性神經(jīng)病、帕金森病、阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化、亨廷頓舞蹈病、運(yùn)動(dòng)徐緩、肌肉強(qiáng)直、帕金森震顫、帕金森步態(tài)、運(yùn)動(dòng)凍結(jié)、抑郁癥、長期記憶缺失、Rubinstein-Taybi綜合癥(RTS)、癡呆癥、姿勢不穩(wěn)定、運(yùn)動(dòng)機(jī)能減退性障礙、synuclein障礙、多系統(tǒng)萎縮、紋狀體黑質(zhì)變性、橄欖體腦橋小腦萎縮、Shy-Drager綜合征、具有帕金森病特征的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、Lewy小體癡呆癥、τ(Tau)病理學(xué)障礙、進(jìn)行性核上麻痹、皮質(zhì)基底變性、額顳性癡呆癥、淀粉樣蛋白變性疾病、輕度認(rèn)知缺失、伴有帕金森綜合征的阿爾茨海默病、威爾遜(Wilson)病、Hallervorden-Spatz病、Chediak-Hagashi病、SCA-3脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、X-遺傳性(linked)張力障礙性帕金森病、普利子疾病(prion disease)、運(yùn)動(dòng)過度性障礙、舞蹈癥、顫搐、張力障礙性震顫、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)、CNS創(chuàng)傷及肌陣攣。
8.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述不良睡眠與復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合癥、帕金森病、阿爾茨海默病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、多發(fā)性硬化或亨廷頓舞蹈病有關(guān)。
9.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述不良睡眠與復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合癥、帕金森病、阿爾茨海默病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、多發(fā)性硬化或亨廷頓舞蹈病有關(guān)。
10.治療或預(yù)防不良睡眠的方法，所述方法包括給予有這種治療或預(yù)防需要的患者治療或預(yù)防有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體，和治療或預(yù)防有效量的至少一種第二活性成分或試劑。
11.控制不良睡眠的方法，所述方法包括給予有這種控制需要的患者預(yù)防有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體，和治療或預(yù)防有效量的至少一種第二活性成分或試劑。
12.改進(jìn)睡眠發(fā)作時(shí)間、睡眠時(shí)間或睡眠質(zhì)量，或改善晚間睡眠后的醒后感覺的方法，該方法包括給予有此需要的患者治療或預(yù)防有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體，和治療或預(yù)防有效量的至少一種第二活性成分或試劑。
13.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述第二活性成分或試劑是三環(huán)抗抑郁藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制藥、抗癲癇試劑、抗心律失常試劑、鈉通道阻斷劑、選擇性炎性介導(dǎo)抑制劑、阿片類試劑、加巴噴丁、普瑞巴林、卡馬西平、奧卡西平、levitiracetam、托吡酯Neurontin、氧可酮、嗎啡、托吡酯、阿米替林、去甲替林、或卡馬西平。
14.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述第二活性成分或試劑是三環(huán)抗抑郁藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制藥、抗癲癇試劑、抗心律失常試劑、鈉通道阻斷劑、選擇性炎性介導(dǎo)抑制劑、阿片類試劑、加巴噴丁、普瑞巴林、卡馬西平、奧卡西平、levitiracetam、托吡酯Neurontin、氧可酮、嗎啡、托吡酯、阿米替林、去甲替林、或卡馬西平。
15.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述第二活性成分或試劑是三環(huán)抗抑郁藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制藥、抗癲癇試劑、抗心律失常試劑、鈉通道阻斷劑、選擇性炎性介導(dǎo)抑制劑、阿片類試劑、加巴噴丁、普瑞巴林、卡馬西平、奧卡西平、levitiracetam、托吡酯Neurontin、氧可酮、嗎啡、托吡酯、阿米替林、去甲替林、或卡馬西平。
16.如權(quán)利要求1、2、3、10、11、或12中任一項(xiàng)所述的方法，其中 所述免疫調(diào)節(jié)化合物的立體異構(gòu)體是R或S對(duì)映異構(gòu)體。
17.藥物組合物，所述藥物組合物包含治療、預(yù)防或控制不良睡眠有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體，和載體。
18.藥物組合物，所述藥物組合物包含治療、預(yù)防或控制不良睡眠有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體，和第二活性成分或試劑。
19.如權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中所述第二活性成分或試劑是三環(huán)抗抑郁藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制藥、抗癲癇試劑、抗心律失常試劑、鈉通道阻斷劑、選擇性炎性介導(dǎo)抑制劑、阿片類試劑、加巴噴丁、普瑞巴林、卡馬西平、奧卡西平、levitiracetam、托吡酯Neurontin、氧可酮、嗎啡、托吡酯、阿米替林、去甲替林、或卡馬西平。
20.適用于治療、預(yù)防或控制不良睡眠的試劑盒，其包括免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體。
全文摘要
公開了治療、預(yù)防和/或控制不良睡眠的方法，包括但不限于與慢性神經(jīng)性或炎性疾病如疼痛和神經(jīng)退行性疾病有關(guān)的不良睡眠，該方法包括單獨(dú)給予或者與已知治療聯(lián)合給予一種或多種免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。也公開了適用于本發(fā)明方法的藥物組合物、單一單位劑型及試劑盒。
文檔編號(hào)A61K31/4523GK1980667SQ200580017546
公開日2007年6月13日 申請(qǐng)日期2005年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月1日
發(fā)明者杰羅米·B·杰奧迪斯, 赫伯特·費(fèi)萊克, 唐納德·C·曼寧 申請(qǐng)人:細(xì)胞基因公司