專利名稱：治療婦女更年期綜合癥的中西藥復方制劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明是一種治療婦女更年期綜合癥的中西藥復方藥物制劑及其制備方法，屬于中西藥復方藥物及其制劑的技術領域。
背景技術：
更年期是人生的一個特殊時期，是生理和心理容易出現(xiàn)各種異常現(xiàn)象的時期。如果不引起注意，容易出現(xiàn)一些異常心理現(xiàn)象，使人倍感痛苦和煩惱。婦女更年期一般在45～50歲左右，或推遲到50歲以上，少數(shù)人提早到40歲左右，結束的時間一般在絕經(jīng)后的2～3年。更年期出現(xiàn)的癥狀和變化，因人而異，輕重程度不同。如果癥狀和變化多而集中，即稱作更年期癥候群。對多數(shù)人來說，由于更年期是一個周身性的變化過程，多少都會出現(xiàn)一些癥狀。常見癥狀為烘熱汗出、失眠、健忘、心悸、煩躁易怒、腰膝酸軟、頭暈耳鳴、陰道干燥、大便干燥及皮膚瘙癢等癥。為了達到防治目的，許多發(fā)明人及藥品企業(yè)做了大量的研究。
目前，婦女更年期綜合癥治療方法有幾種，即運動療法、營養(yǎng)療法、心理療法以及激素補充療法，可以說前3種方法作用是十分不確定的，輕度的更年期癥狀可能會得到緩解，對于重癥更年期患者則以激素補充治療為上策。采用激素治療更年期綜合征可以取得良好的效果，更年期綜合征是由于卵巢功能衰退所引起的，因此，即從體外給予一些具有性激素活性的藥物，補充體內(nèi)性激素分泌的不足，用來調(diào)節(jié)機體內(nèi)分泌，糾正因性激素缺乏而引發(fā)的各種健康問題。絕經(jīng)前后的婦女采用“激素補充療法”，不僅可以緩解由于卵巢功能衰退雌激素分泌不足出現(xiàn)的諸如潮熱出汗、頭暈失眠、無名煩躁、陰道干燥、性欲減退等以植物神經(jīng)紊亂為主，包括心理障礙在內(nèi)的一系列癥狀。
但是激素治療婦女更年期綜合癥需長期服用雌激素，服用雌激素的婦女有5～10％出現(xiàn)副作用，如出血、腹脹、浮腫、下腹抽痛、乳房發(fā)脹，甚至絕經(jīng)后又有陰道出血。
本發(fā)明針對婦女更年期綜合癥的特點，通過攝取足量的維生素、礦物質(zhì)、蛋白質(zhì)、膠質(zhì)等營養(yǎng)成分可獲得改善婦女更年期綜合癥的癥狀，達到治療效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，提供一種治療婦女更年期綜合癥的中西藥復方制劑及其制備方法；本發(fā)明公開的技術是由多種藥用成分和藥用輔料制成的多種藥物制劑，例如本發(fā)明提供的微丸、分散片、崩解性好，生物利用度高，特別適合于吞服藥片或膠囊有困難的患者服用；本發(fā)明提供的軟膠囊制劑將藥物封閉于軟膠殼中而成，解決了藥物遇濕熱不穩(wěn)定的問題，還可以掩蓋藥物不良口味、氣味的，可以起到增加穩(wěn)定性、改善生物利用度的作用；本發(fā)明提供的顆?？诟辛己?，不需要崩解，吸收快，服用方便。
本發(fā)明是這樣構成的按照重量組分計算，它由谷維素10～20重量份、維生素B15～15重量份、維生素B65～15重量份、維生素E5～15重量份、維生素H0.0015～0.002重量份、?；撬?0～50重量份、淫羊藿浸膏40～120重量份、女貞子浸膏60～180重量份、熟地浸膏30～90重量份和剌蒺藜浸膏30～90重量份與適當?shù)妮o料制作成片劑、分散片，膠囊劑、軟膠囊劑，微囊劑，顆粒劑，微丸、濃縮丸、水丸、滴丸劑，緩釋制劑，散劑，控釋制劑，口服液體制劑及藥學上所有可以接受的劑型。
準確的說，本發(fā)明的最優(yōu)選方案為按照重量組分計算，用谷維素15重量份、維生素B110重量份、維生素B610重量份、維生素E10重量份、維生素H0.0018重量份、磺酸30重量份、淫羊藿浸膏80重量份、女貞子浸膏120重量份、熟地浸膏60重量份和剌蒺藜浸膏60重量份制作成片劑、分散片，膠囊劑、軟膠囊劑，顆粒劑，微丸、滴丸劑，口服液體制劑及藥學上所有可以接受的劑型。
本發(fā)明的制備方法是取谷維素、維生素B1、維生素B6、維生素E、維生素H、?；撬?、淫羊藿浸膏、女貞子浸膏、熟地浸膏和剌蒺藜浸膏加入輔料，按照現(xiàn)有方法制備成需要的制劑。
其中淫羊藿浸膏是這樣制備的取淫羊藿100～300重量份，加水煎煮1～3次，每次1～3h，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏狀，即得淫羊藿浸膏40～120重量份；女貞子浸膏這樣制備取女貞子150～450重量份，加水煎煮1～3次，每次1～3h合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏狀，即得女貞子浸膏60～180重量份；剌蒺藜浸膏這樣制備取剌蒺藜50～150重量份，加水煎煮1～3次，每次1～3h，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏狀，即得剌蒺藜浸膏30～90重量份；熟地浸膏這樣制備取熟地50～150重量份，加水煎煮1～3次，每次1～3h，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏狀，即得熟地浸膏30～90重量。
準確的說淫羊藿浸膏是這樣制備的取淫羊藿200重量份，加水煎煮2次，每次2h，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏狀，即得淫羊藿浸膏80重量份；女貞子浸膏這樣制備取女貞子300重量份，加水煎煮2次，每次2h合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏狀，即得女貞子浸膏120重量份；剌蒺藜浸膏這樣制備取剌蒺藜100重量份，加水煎煮2次，每次2h，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏狀，即得剌蒺藜浸膏60重量份；熟地浸膏這樣制備取熟地100重量份，加水煎煮2次，每次2h，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏狀，即得熟地浸膏60重量份。
所述制劑中片劑這樣制備將淫羊藿浸膏、女貞子浸膏、熟地浸膏和剌蒺藜浸膏混合均勻后于60～70℃干燥，粉碎成細粉，取谷維素、維生素B1、維生素B6、維生素E、維生素H、牛磺酸與細粉混合均勻，加入微晶纖維素75～225重量份，用80％乙醇制粒，干燥，整粒，按照重量比1％加硬脂酸鎂，混勻，壓片，包衣，即得。
所述制劑中的分散片劑這樣制備取處方量的淫羊藿浸膏、女貞子浸膏、熟地浸膏和剌蒺藜浸膏噴霧干燥、然后加入加工成藥粉的谷維素、維生素B1、維生素B6、維生素E、維生素H、牛磺酸，按照重量比2.5％加入CMC-Na，乳糖75～225重量份混合研細，過6號篩網(wǎng)，充分混勻，以1.0％PVPK30醇液制成濕顆粒，60℃鼓風烘干，過篩后，按照重量比3.5％加入CMC-Na，按照重量比為1％的比例加硬脂酸鎂混勻，壓片，即得。
所述制劑中的硬膠囊劑這樣制備將淫羊藿浸膏、女貞子浸膏、熟地浸膏和剌蒺藜浸膏混合均勻后于60～70℃干燥，粉碎成細粉，取谷維素、維生素B1、維生素B6、維生素E、維生素H、?；撬崤c細粉混合均勻，加入淀粉75～225重量份，混勻，用80％乙醇制粒，干燥，粉碎，填充，即得。
所述制劑中的軟膠囊劑這樣制備將淫羊藿浸膏、女貞子浸膏、熟地浸膏和剌蒺藜浸膏混合均勻后于60～70℃干燥，粉碎成細粉，然后與谷維素、維生素B1、維生素B6、維生素E、維生素H、牛磺酸混合均勻，按藥物量∶基質(zhì)量＝1∶1.2的重量比加入大豆油，混勻；膠皮的配方為明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦＝100重量份∶45重量份∶100重量份∶重量2份，配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，冷浸30分鐘后逐漸升溫65±5℃，攪拌5小時并同時抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過后裝入膠囊機之膠料桶中；調(diào)試壓丸機，明膠盒溫控65℃，噴體溫控45℃，滾模轉(zhuǎn)速2.0，膠皮厚度0.8mm，室內(nèi)溫度18～25℃，相對濕度＜35％，壓丸；干燥采用滾動定型干燥與干燥機干燥兩步結合，滾動定型干2小時，干燥溫度22℃，干燥相對濕度＜35％，干燥時間在5～7小時，即得。
所述制劑中的微丸劑這樣制備所述制劑中的微丸劑這樣制備將淫羊藿浸膏、女貞子浸膏、熟地浸膏和剌蒺藜浸膏混合均勻后于60～70℃干燥，粉碎成細粉，取谷維素、維生素B1、維生素B6、維生素E、維生素H、?；撬崤c細粉混合均勻，混合均勻后用65％乙醇和重量比為1.2％的大豆油制軟材，制好的軟材用微丸機制丸，濕料擠壓過0.8mm篩孔，條狀濕粒切斷滾圓，50～60℃干燥成型，過16～20目篩選丸，或者將淫羊藿浸膏、女貞子浸膏、熟地浸膏和剌蒺藜浸膏混合均勻后于60～70℃干燥，粉碎成細粉，取谷維素、維生素B1、維生素B6、維生素E、維生素H、?；撬崤c細粉混合均勻，取6％藥粉制粒起模，將模子置于包衣鍋內(nèi)轉(zhuǎn)動，反復加入剩余藥粉和水，加大成丸，包衣鍋轉(zhuǎn)速為40r/min，蓋面，干燥、選丸，即得。
所述制劑中的滴丸劑這樣制備將淫羊藿浸膏、女貞子浸膏、熟地浸膏和剌蒺藜浸膏混合均勻后于60～70℃干燥，粉碎成細粉，取谷維素、維生素B1、維生素B6、維生素E、維生素H、牛磺酸與細粉混合均勻，與PEG6000 200～600重量份及PEG10000 50～150重量份，混合均勻，水浴上熔解，攪勻，滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm，滴頭內(nèi)外徑3.5mm/4.5mm，混合藥膏溫度80℃，冷卻液高度70cm，即得。
所述制劑中的口服液這樣制備取谷維素、維生素B1、維生素B6、維生素E、維生素H、?；撬?、淫羊藿浸膏、女貞子浸膏、熟地浸膏和剌蒺藜浸膏混合均勻，加入重量比2.5‰阿司帕坦，加入蒸餾水至500～2000重量份，滅菌，即得。
所述制劑中的顆粒劑這樣制備所述制劑中的顆粒劑這樣制備將淫羊藿浸膏、女貞子浸膏、熟地浸膏和剌蒺藜浸膏混合均勻后于60～70℃干燥，粉碎成細粉，取谷維素、維生素B1、維生素B6、維生素E、維生素H、?；撬崤c細粉混合均勻，加蔗糖粉300～600重量份、糊精100～200重量份，混勻，用80％7醇，制粒，干燥，即得。
本方中，谷維素、維生素E、?；撬?、女貞子浸膏等制備而成的本產(chǎn)品能有效改善婦女更年期出現(xiàn)的烘熱汗出、失眠、健忘、心悸、煩躁易怒、腰膝酸軟、頭暈耳鳴、陰道干燥、大便干燥及皮膚瘙癢等癥狀。
與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的微丸崩解性好，生物利用度高，特別適合于吞服藥片或膠囊有困難的患者服用；本發(fā)明提供的藥物分散片劑型，服用方式較多，可以吞服、含服和吮吸服用，遠比其他口服固體制劑應用方便，同時，該品遇水可在3分鐘內(nèi)迅速崩解形成均勻分散的水溶液，解決了有效成分生物利用度不高的問題；本發(fā)明的軟膠囊劑是將藥物封閉于軟膠殼中而成，解決了藥物遇濕熱不穩(wěn)定的問題，還可以掩蓋藥物不良口味、氣味，起到增加穩(wěn)定性、改善生物利用度的作用；本發(fā)明提供的顆粒劑，口感良好，同時吸收快，生物利用度高。
本申請人在研制顆粒劑的過程中發(fā)現(xiàn)，顆粒劑以溶液狀態(tài)進入體內(nèi)，與口服固體制劑相比，減少了體內(nèi)崩解過程，有利于本產(chǎn)品的吸收，大大縮短了起效時間，但該產(chǎn)品顆粒劑也存在一定的問題，就是吸濕性強、口感苦，還需通過嚴格篩選輔料的種類和工藝參數(shù)，在不增加輔料用量的情況下，解決原料藥粉中存在的原粉吸濕性過強的問題。
本申請人在研制分散片時發(fā)現(xiàn)，藥典規(guī)定分散片必須在19℃～21℃水中3min內(nèi)完全崩解，對混懸性、生物利用度、分散均勻度等也有較高要求，得對成型工藝處方中各種輔料的種類以及用量選擇要求非常嚴格，稍有偏差，就會導致產(chǎn)品不合格。微丸的直徑小于2.5mm，類于顆粒性質(zhì)，生物利用度高。
本申請人在研制本發(fā)明產(chǎn)品時，最大的困難就是藥粉吸濕性強而流動性差，可塑性差，難以成型以及溶散較慢。軟膠囊在胃腸道中崩解快，囊殼破裂后，藥物迅速分散，故藥物釋放溶出快，顯效迅速，生物利用度高；半透光軟膠囊與較好的包裝材料可保護藥物不受濕氣和空氣中氧、光線的作用，從而提高不穩(wěn)定成分的穩(wěn)定性；所以軟膠囊本身的穩(wěn)定性及成型工藝直接影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性，是十分關鍵的技術。
在研制滴丸的過程中發(fā)現(xiàn)，常用的基質(zhì)聚乙二醇類是酯化而成，是一種具表面活性的水溶性基質(zhì)(熔點為46～51℃)，低聚合度聚乙二醇的對藥物的包容性不佳，我們加入聚乙二醇10000改變聚乙二醇6000包容性低的情況，有利于藥物的吸收。
實驗例1成型工藝研究(1)顆粒劑成型工藝研究本申請人在研制過程中，發(fā)現(xiàn)本產(chǎn)品制成顆粒劑的最大問題就是吸濕性強、口感苦。所以必須通過輔料和工藝條件的嚴格篩選和控制，才能解決這些問題。
輔料種類及其用量考察①矯味劑選擇甜味劑功能比較表

經(jīng)綜合比較，選定蔗糖作本品的矯味劑。
②吸濕性試驗取藥粉兩份，一份加入糊精，混勻，分別置已稱重的扁形稱瓶中，精密稱定，在溫度25℃、相對濕度為75％條件下測定其吸濕量，結果見表。
吸濕性試驗結果


從結果分析，輔料中加入適量糊精可以降低藥粉的吸潮。
(2)分散片劑成型工藝研究分散片遇水可迅速崩解形成均勻的粘性懸液的水分散片，解決了原劑型崩解性差，溶出緩慢的缺點，本申請人制得的分散片在19℃-21℃水中3min內(nèi)完全崩解，混懸性好、生物利用度高、分散均勻度。
①輔料篩選

②崩解時限檢查按照輔料篩選，用正交試驗法制成不同片子，采用轉(zhuǎn)籃法，升降式崩解儀，片劑取6片，觀察通過篩網(wǎng)的情況。通過率高則崩解性好，更宜人體吸收。
正交實驗結果分析


試驗中以崩解時間最短為宜，從結果中知道影響因數(shù)A的影響顯著，影響因數(shù)B次之，影響因數(shù)C影響不大，但PVPK30影響片劑光潔度，故選擇最佳比例為A3B3C2。
(3)微丸劑成型工藝研究微丸直徑小于2.5mm，類于顆粒性質(zhì)，生物利用度高，本申請人在研制本發(fā)明產(chǎn)品微丸時，最大的困難就是吸濕性強而流動性差，可塑性差，難以成型。采用本申請人篩選得到的微丸制造技術和輔料使得產(chǎn)品易于崩解，生物利用度高，性質(zhì)良好。
1、擠出一滾圓法制丸(1)輔料種類與用量選擇吸濕性試驗 取藥粉兩份，一份加入淀粉，混勻，分別置已稱重的扁形稱瓶中，精密稱定，在溫度25℃、相對濕度為75％，條件下測定其吸濕量，結果見表。
吸濕性試驗結果

結果表明，采用淀粉作輔料合理可行。
(2)制軟材取細粉及淀粉、大豆油及乙醇適量用濕法制粒法制成軟材，使之達到手握成團，捏之能散，備用。研究重點乙醇濃度和大豆油用量對制丸影響，實驗結果見表。
乙醇濃度考察

大豆油用量考察

結果可見，采用65％乙醇、1.2％大豆油為粘合劑制粒較理想，否則很難成型。
(3)制丸制好的軟材用微丸機制丸，濕料擠壓過0.8mm篩孔，條狀濕粒切斷滾圓，50～60℃干燥成型，過16～20目篩選丸。
2、泛制法制丸由于水的濕潤作用和包衣鍋轉(zhuǎn)動的擠壓使藥粉粘合成丸。因本品粘性較大，泛制成丸時，噴水快而加藥粉速度慢，則延長成丸的時間致其粘合緊密，使干燥后堅硬，不利于水分的滲入而影響溶散和藥物的吸收利用。

結果表明，包衣鍋轉(zhuǎn)速選用40r/min為最佳值。
(4)軟膠囊劑成型工藝研究軟膠囊在胃腸道中崩解快，囊殼破裂后，藥物迅速分散，故藥物釋放溶出快，顯效迅速，生物利用度高；半透光軟膠囊與較好的包裝材料可保護藥物不受濕氣和空氣中氧、光線的作用，從而提高不穩(wěn)定成分的穩(wěn)定性；所以膠囊的穩(wěn)定性及成型工藝是十分關鍵的技術。
(1)輔料種類及用量選擇①分散介質(zhì)(或稱基質(zhì))選擇在填充物料與基質(zhì)能混合均勻，并能通暢輸料及壓丸的前提下，盡量減少基質(zhì)用量。通過多次試驗，確定藥物量(g)∶基質(zhì)量(g)＝1∶1.2為宜，實驗結果見表。
基質(zhì)用量考察

②膠囊殼配方篩選按下表配料比例配料，放入500ml抽濾瓶中，65℃水浴溶化，自動攪拌化膠，同時抽真空，真空度0.095Mpa左右，經(jīng)5小時后保溫放置1小時，過濾膠液，取一部分膠液測定粘度及其它性能，一部分膠液在鐵板上均勻鋪成一薄層(先在下面抹一層液體石蠟)，放置于次日觀察膠皮性能再作評價，將各指標的考察結果由好至差依次用″+++″，″++″，″+″，“-”表示，結果見表。
膠皮配料篩選結果


經(jīng)以上篩選，綜合評價，考慮到填充物料的特點，選擇配方2即明膠100g∶甘油45g∶水100g。
③遮光劑選擇透明膠囊殼易致不穩(wěn)定，故需加入一定量的遮光劑。經(jīng)考察選擇二氧化鈦(鈦白粉)作遮光劑可達到有效的遮光效果，且質(zhì)量穩(wěn)定，不與膠漿及填充物料發(fā)生化學變化。其用量經(jīng)考察以明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦＝100g∶45g∶100g∶2g為宜，且對膠皮質(zhì)量影響不大，結果見表。
遮光劑用量選擇

膠囊配方中加入遮光劑后質(zhì)量更為穩(wěn)定。
(2)成型工藝條件考察①藥粉碎粒度考察將藥粉碎，分別過60目、80目、100目、120目篩，按浸膏∶基質(zhì)＝1∶1.2經(jīng)膠體磨磨勻，觀察混勻情況，結果見表。
藥粉碎粒度考察

由上表可見，藥粉碎過80目，就能混勻，因此選擇藥粉碎目數(shù)為80目。
②填充物料混合實驗室取藥粉碎過80目篩，按浸膏∶基質(zhì)＝1∶1.2加入大豆油，用膠體磨混勻，抽真空除氣泡，備用。
③配料化膠考察按前述優(yōu)選的配方即明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦＝100g∶45g∶100g∶2g稱量配料，以不同溫度化膠，結果見表。
化膠溫度考察

由表提示，化膠溫度以70-80℃最為適宜。故配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，冷浸30分鐘后逐漸升溫至75±5℃，攪拌5小時并同時抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過后裝入膠囊機之膠料桶中。
④壓丸將保溫的膠料桶與常溫的藥料桶送至膠囊機上方，與機器連接，調(diào)試壓丸機，明膠盒溫控65℃，噴體溫控45℃，滾模轉(zhuǎn)速2.0，膠皮厚度0.8mm，室內(nèi)溫度18～25℃，相對濕度＜35％。待壓丸機調(diào)試后調(diào)節(jié)丸內(nèi)容物裝量為400mg/粒。壓丸過程中每隔半小時測裝量一次。
⑤干燥定型干燥經(jīng)壓丸機壓出之軟膠囊經(jīng)傳送帶送至轉(zhuǎn)籠內(nèi)，轉(zhuǎn)籠邊轉(zhuǎn)動邊吹冷風，轉(zhuǎn)動定型干燥約2小時。托盤干燥經(jīng)轉(zhuǎn)籠內(nèi)冷風干燥的膠丸盛于干凈不銹鋼料盤盛裝，移至溫度22℃左右，相對濕度35％以下的干燥機內(nèi)干燥5～7h，干燥履帶運轉(zhuǎn)過程中軟膠難自動翻動，測膠囊水分在10％以下即為干燥適宜。干燥注意點干燥采用滾動定型干燥與干燥機干燥兩步結合，滾動定型干燥經(jīng)考察以兩小時為宜，時間過長則表面不光滑干燥溫度經(jīng)考察以22℃左右為宜，溫度過低干燥時間過長，溫度增高雖可縮短干燥時間，但易至膠囊表面產(chǎn)生龜裂；干燥機相對濕度經(jīng)考察，應低于35％，否則不易干燥；干燥時間在5～7小時左右，以控制水分在10％以下即可。
(5)滴丸成型工藝①基質(zhì)的篩選基質(zhì)與主藥的融合情況比較

結果表明，當用PEG6000作基質(zhì)時，滴丸硬度不夠、流動性差、耐熱性差時，可用PEG10000來替換部分PEG6000改善難溶性藥物的溶解度，有利于藥物的吸收。采用PEG10000作基質(zhì)時，若料液的黏度高、滴制溫度高、滴丸的光澤度差、易拖針狀尾時，故采用復合基質(zhì)制作的滴丸。
②滴距、滴速、溫度的選擇滴距、滴速、溫度的選擇滴口的內(nèi)外徑固定為3.5～5.5mm。評價指標丸重合格率按《中華人民共和國藥典》2005年版一部質(zhì)量差異要求符合±7.5％之內(nèi)。


結果表明，本發(fā)明制劑滴丸的最佳條件滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm滴口徑3.5mm/5.5mm，混合藥膏溫度80℃，冷卻液高度70cm。
實驗例2治療婦女更年期情緒障礙的臨床對照研究入組病例44例，年齡42-55歲，平均49.26±4.68歲。將其隨機分為本發(fā)明組和氯丙咪嗪組。
方法(1)采用開放式治療，療程6周。本發(fā)明組每日服藥2次，每次3粒；氯丙咪嗪組每日服藥2次，始日量50mg。對完成6周治療者本發(fā)明組21例，氯丙咪嗪組20例進行統(tǒng)計分析。在治療前和治療結束后對患者的血壓、血尿常規(guī)、SGPT和心電圖作檢查。
(2)療效評定在治療前、治療后第1、2、4、6周共5次評定HAMD、HAMA。有效標準為焦慮、抑郁癥狀明顯減輕，HAMD、HAMA的減分率＝50分。(3)副反應評價對臨床出現(xiàn)不良反應確定有或無，并對不良反應作具體描述。(4)資料分析計量資料采用t檢驗，記錄資料采用x2檢驗。
兩組有效率比較根據(jù)兩組治療前后HAMD、HAMA減分率評價療效。抑郁癥狀有效率，本發(fā)明組16例，76.2％，氯丙咪嗪14例，70.0％。焦慮癥狀有效率，本發(fā)明組15例，71.43％，氯丙咪嗪組14例，70.0％。兩組間抑郁有效率，焦慮有效率比較，本發(fā)明組略高于氯丙咪嗪組，但經(jīng)x2檢驗，差異無顯著性，P＞0.05。
表1兩組HAMD評分(x±SD)


*表示與治療前相比P＜0.05。
由表1可見，本發(fā)明組在治療第1周MAMD評分與治療前比較明顯下降，差異顯著，P＜0.05。氯丙咪嗪組在治療第1周MAMD評分與治療前比較有所下降，但差異不顯著，P＞0.05，在治療第2周差異顯著，P＜0.05。
表2兩組HAMA評分(X±SD)

*與治療前相比P＜0.05。
由表2可見，兩組在治療第1周HAMA評分與治療前相比，均有明顯下降，差異顯著P＜0.05。兩組在治療第1、2、4、6周HAMA組間比較，均無顯著差異，P＞0.05。
結果表明，本藥對婦女更年期憂郁癥狀有明顯療效。
具體的實施方式本發(fā)明的實施1淫羊藿浸膏是這樣制備的取淫羊藿200g，加水煎煮2次，每次2h，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏狀，即得淫羊藿浸膏80g；女貞子浸膏這樣制備取女貞子300g，加水煎煮2次，每次2h合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏狀，即得女貞子浸膏120g；剌蒺藜浸膏這樣制備取剌蒺藜100g，加水煎煮2次，每次2h，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏狀，即得剌蒺藜浸膏60g；熟地浸膏這樣制備取熟地100g，加水煎煮2次，每次2h，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏狀，即得熟地浸膏60g。
本發(fā)明的實施2淫羊藿浸膏是這樣制備的取淫羊藿300g，加水煎煮3次，每次3h，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏狀，即得淫羊藿浸膏120g；女貞子浸膏這樣制備取女貞子450g，加水煎煮3次，每次3h合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏狀，即得女貞子浸膏180g；剌蒺藜浸膏這樣制備取剌蒺藜150g，加水煎煮3次，每次3h，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏狀，即得剌蒺藜浸膏90g；熟地浸膏這樣制備取熟地150g，加水煎煮3次，每次3h，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏狀，即得熟地浸膏90g。
本發(fā)明的實施3淫羊藿浸膏是這樣制備的取淫羊藿100g，加水煎煮1次，每次2h，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏狀，即得淫羊藿浸膏40g；女貞子浸膏這樣制備取女貞子150g，加水煎煮1次，每次2h合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏狀，即得女貞子浸膏60g；剌蒺藜浸膏這樣制備取剌蒺藜50g，加水煎煮1次，每次2h，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏狀，即得剌蒺藜浸膏30g；熟地浸膏這樣制備取熟地50，加水煎煮1次，每次2h，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏狀，即得熟地浸膏30g。
本發(fā)明的實施4普通片劑這樣制備將淫羊藿浸膏80g、女貞子浸膏120g、熟地浸膏60g和剌蒺藜浸膏60g混合均勻后于60～70℃干燥，粉碎成細粉，谷維素15g、維生素B110g、維生素B610g、維生素E 10g、維生素H 0.0018g、牛磺酸30g與細粉混合均勻，加入微晶纖維素150g，用80％乙醇制粒，干燥，整粒，加4g硬脂酸鎂，混勻，壓片，包衣，即得?？诜⒁蝗杖?、每次2片。
本發(fā)明的實施5普通片劑這樣制備將淫羊藿浸膏40g、女貞子浸膏80g、熟地浸膏60g和剌蒺藜浸膏30g混合均勻后于60～70℃干燥，粉碎成細粉，谷維素10g、維生素B110g、維生素B610g、維生素E 5g、維生素H 0.0015g、?；撬?0g與細粉混合均勻，加入微晶纖維素75g，用80％乙醇制粒，干燥，整粒，加2g硬脂酸鎂，混勻，壓片，包衣，即得。
本發(fā)明的實施6普通片劑這樣制備將淫羊藿浸膏120g、女貞子浸膏120g、熟地浸膏90g和剌蒺藜浸膏60g混合均勻后于60～70℃干燥，粉碎成細粉，谷維素20g、維生素B115g、維生素B615g、維生素E 15g、維生素H 0.002g、牛磺酸45g與細粉混合均勻，加入微晶纖維素225g，用80％乙醇制粒，干燥，整粒，加6g硬脂酸鎂，混勻，壓片，包衣，即得。
本發(fā)明的實施7分散片劑這樣制備取淫羊藿浸膏120g、女貞子浸膏180g、熟地浸膏90g和剌蒺藜浸膏90g噴霧干燥，然后加入加工成藥粉的谷維素22.5g、維生素B115g、維生素B615g、維生素E 15g、維生素H 0.002g、?；撬?0g，加入8.7gCMC-Na，乳糖225g混合研細，過6號篩網(wǎng)，充分混勻，以1.0％PVPK30醇液制成濕顆粒，60℃鼓風烘干，過篩后，加入12gCMC-Na，加7g硬脂酸鎂混勻，壓片，即得。
本發(fā)明的實施8分散片劑這樣制備取淫羊藿浸膏40g、女貞子浸膏60g、熟地浸膏60g和剌蒺藜浸膏60g噴霧干燥，然后加入加工成藥粉的谷維素7.5g、維生素B15g、維生素B65g、維生素E 5g、維生素H 0.0018g、牛磺酸15g，加入3gCMC-Na，乳糖75g混合研細，過6號篩網(wǎng)，充分混勻，以1.0％PVPK30醇液制成濕顆粒，60℃鼓風烘干，過篩后，加入4gCMC-Na，加硬脂酸鎂2g混勻，壓片，即得。
本發(fā)明的實施9分散片劑這樣制備取淫羊藿浸膏80g、女貞子浸膏120g、熟地浸膏60g和剌蒺藜浸膏60g噴霧干燥，然后加入加工成藥粉的谷維素15g、維生素B110g、維生素B610g、維生素E 10g、維生素H 0.0018g、?；撬?0g，加入6gCMC-Na，乳糖150g混合研細，過6號篩網(wǎng)，充分混勻，以1.0％PVPK30醇液制成濕顆粒，60℃鼓風烘干，過篩后，加入8gCMC-Na，加硬脂酸鎂4.5g混勻，壓片，即得?？诜?、一日三次、每次2片。
本發(fā)明的實施10膠囊劑這樣制備將淫羊藿浸膏80g、女貞子浸膏180g、熟地浸膏60g和剌蒺藜浸膏90g混合均勻后于60～70℃干燥，粉碎成細粉，取谷維素25g、維生素B110g、維生素B610g、維生素E 10g、維生素H 0.0018g、?；撬?0g與細粉混合均勻，加入淀粉150g，混勻，用80％乙醇制粒，干燥，粉碎，填充，即得。
本發(fā)明的實施11膠囊劑這樣制備取淫羊藿浸膏40g、女貞子浸膏60g、熟地浸膏30g和剌蒺藜浸膏30g混合均勻后于60～70℃干燥，粉碎成細粉，取谷維素10g、維生素B15g、維生素B65g、維生素E 5g、維生素H 0.0015g、牛磺酸10g與細粉混合均勻，加入淀粉150g，混勻，用80％乙醇制粒，干燥，粉碎，填充，即得。
本發(fā)明的實施12軟膠囊劑這樣制備取淫羊藿浸膏80g、女貞子浸膏120g、熟地浸膏60g和剌蒺藜浸膏60g混合均勻后于60～70℃干燥，粉碎成細粉，然后與谷維素15g、維生素B110g、維生素B610g、維生素E 10g、維生素H 0.0018g、?；撬?0g混合均勻，按藥物量∶基質(zhì)量＝1∶1.2的重量比加入大豆油，混勻；膠皮的配方為明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦＝100重量份∶45重量份∶100重量份∶重量2份，配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，冷浸30分鐘后逐漸升溫65±5℃，攪拌5小時并同時抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過后裝入膠囊機之膠料桶中；調(diào)試壓丸機，明膠盒溫控65℃，噴體溫控45℃，滾模轉(zhuǎn)速2.0，膠皮厚度0.8mm，室內(nèi)溫度18～25℃，相對濕度＜35％，壓丸；干燥采用滾動定型干燥與干燥機干燥兩步結合，滾動定型干2小時，干燥溫度22℃，干燥相對濕度＜35％，干燥時間在5～7小時，即得。
本發(fā)明的實施13微丸劑這樣制備取淫羊藿浸膏120g、女貞子浸膏180g、熟地浸膏60g和剌蒺藜浸膏60g混合均勻后于60～70℃干燥，粉碎成細粉，取谷維素20g、維生素B115g、維生素B615g、維生素E 15g、維生素H 0.0020g、?；撬?5g，與細粉混合均勻，混合均勻后用65％乙醇和重量比為1.2％的大豆油制軟材，制好的軟材用微丸機制丸，濕料擠壓過0.8mm篩孔，條狀濕粒切斷滾圓，50～60℃干燥成型，過16～20目篩選丸。
本發(fā)明的實施14微丸劑這樣制備取淫羊藿浸膏40g、女貞子浸膏60g、熟地浸膏30g和剌蒺藜浸膏30g混合均勻后于60～70℃干燥，粉碎成細粉，取谷維素10g、維生素B15g、維生素B65g、維生素E 5g、維生素H 0.0015g、?；撬?5g與細粉混合均勻，取6％藥粉制粒起模，將模子置于包衣鍋內(nèi)轉(zhuǎn)動，反復加入剩余藥粉和水，加大成丸，包衣鍋轉(zhuǎn)速為40r/min，蓋面，干燥、選丸，即得。
本發(fā)明的實施15滴丸劑這樣制備取淫羊藿浸膏80g、女貞子浸膏120g、熟地浸膏60g和剌蒺藜浸膏90g混合均勻后于60～70℃干燥，粉碎成細粉，取谷維素15g、維生素B110g、維生素B610g、維生素E 10g、維生素H 0.0018g、牛磺酸30g細粉混合均勻，與PEG6000400g及PEG10000 100g，混合均勻，水浴上熔解，攪勻，滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm，滴頭內(nèi)外徑3.5mm/4.5mm，混合藥膏溫度80℃，冷卻液高度70cm，即得。
本發(fā)明的實施16滴丸劑這樣制備取淫羊藿浸膏40g、女貞子浸膏60g、熟地浸膏30g和剌蒺藜浸膏30g混合均勻后于60～70℃干燥，粉碎成細粉，取谷維素15g、維生素B15g、維生素B65g、維生素E 5g、維生素H 0.002g、?；撬?5g細粉混合均勻，與PEG6000 200g及PEG10000 50g，混合均勻，水浴上熔解，攪勻，滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm，滴頭內(nèi)外徑3.5mm/4.5mm，混合藥膏溫度80℃，冷卻液高度70cm，即得。
本發(fā)明的實施17口服液這樣制備取谷維素15g、維生素B110g、維生素B610g、維生素E 10g、維生素H 0.0018g、?；撬?0g、淫羊藿浸膏80g、女貞子浸膏120g、熟地浸膏60g和剌蒺藜浸膏60g混合均勻，加入2.5g阿司帕坦，加入蒸餾水至1000ml，滅菌，即得。
本發(fā)明的實施18口服液這樣制備取谷維素15g、維生素B15g、維生素B65g、維生素E 5g、維生素H 0.0018g、?；撬?5g、淫羊藿浸膏40g、女貞子浸膏60g、熟地浸膏30g和剌蒺藜浸膏30g混合均勻，加入1.25g阿司帕坦，加入蒸餾水至500ml，滅菌，即得。
本發(fā)明的實施19顆粒劑這樣制備取淫羊藿浸膏80g、女貞子浸膏120g、熟地浸膏60g和剌蒺藜浸膏60g混合均勻后于60～70℃干燥，粉碎成細粉，取谷維素15g、維生素B110g、維生素B610g、維生素E 10g、維生素H 0.0018g、?；撬?0g與細粉混合均勻，加蔗糖粉300～600重量份、糊精100～200重量份，混勻，用80％乙醇，制粒，干燥，即得。
本發(fā)明的實施20顆粒劑這樣制備取淫羊藿浸膏40g、女貞子浸膏60g、熟地浸膏30g和剌蒺藜浸膏30g混合均勻后于60～70℃干燥，粉碎成細粉，取谷維素10g、維生素B15g、維生素B65g、維生素E 5g、維生素H 0.002g、牛磺酸15g與細粉混合均勻，加蔗糖粉300～600重量份、糊精100～200重量份，混勻，用80％乙醇，制粒，干燥，即得。
權利要求
1.一種治療婦女更年期綜合癥的中西藥復方藥物制劑，其特征在于，按照重量份計算，它由谷維素10～20份、維生素B1 5～15份、維生素B6 5～15份、維生素E 5～15份、維生素H 0.0015～0.002份、?；撬?0～50份、淫羊藿浸膏40～120份、女貞子浸膏60～180份、熟地浸膏30～90份和剌蒺藜浸膏30～90份與適當?shù)妮o料制作成片劑、分散片，膠囊劑、軟膠囊劑，微囊劑，顆粒劑，微丸、濃縮丸、水丸、滴丸劑，緩釋制劑，散劑，控釋制劑，口服液體制劑及藥學上所有可以接受的劑型。
2.按照權利要求1所述治療婦女更年期綜合癥的中西藥復方藥物制劑，其特征在于按照重量份計算用谷維素15份、維生素B1 10份、維生素B6 10份、維生素E 10份、維生素H 0.0018份、?；撬?0份、淫羊藿浸膏80份、女貞子浸膏120份、熟地浸膏60份和剌蒺藜浸膏60份制作成片劑、分散片，膠囊劑、軟膠囊劑，顆粒劑，微丸、滴丸劑，口服液體制劑。
3.如權利要求1或2所述治療婦女更年期綜合癥的中西藥復方藥物制劑的制備方法，其特征在于取谷維素、維生素B1、維生素B6、維生素E、維生素H、?；撬帷⒁蜣浇?、女貞子浸膏、熟地浸膏和剌蒺藜浸膏加入輔料，按照現(xiàn)有方法制備成需要的制劑；其中淫羊藿浸膏是這樣制備的取淫羊藿100～300重量份、，加水煎煮1～3次，每次1～3h，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏狀，即得淫羊藿浸膏40～120重量份；女貞子浸膏這樣制備取女貞子150～450重量份，加水煎煮1～3次，每次1～3h合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏狀，即得女貞子浸膏60～180重量份；剌蒺藜浸膏這樣制備取剌蒺藜50～150重量份，加水煎煮1～3次，每次1～3h，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏狀，即得剌蒺藜浸膏30～90重量份；熟地浸膏這樣制備取熟地50～150重量份，加水煎煮1～3次，每次1～3h，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏狀，即得熟地浸膏30～90重量份。
4.按照權利要求3所述治療婦女更年期綜合癥的中西藥復方藥物制劑的制備方法，其特征在于淫羊藿浸膏這樣制備的取淫羊藿200重量份，加水煎煮2次，每次2h，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏狀，即得淫羊藿浸膏80重量份；女貞子浸膏這樣制備取女貞子300重量份，加水煎煮2次，每次2h合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏狀，即得女貞子浸膏120重量份；剌蒺藜浸膏這樣制備取剌蒺藜100重量份，加水煎煮2次，每次2h，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏狀，即得剌蒺藜浸膏60重量份；熟地浸膏這樣制備取熟地100重量份，加水煎煮2次，每次2h，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏狀，即得熟地浸膏60重量份。
5.按照權利要求3和4所述治療婦女更年期綜合癥的中西藥復方藥物制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的片劑這樣制備將淫羊藿浸膏、女貞子浸膏、熟地浸膏和剌蒺藜浸膏混合均勻后于60～70℃干燥，粉碎成細粉，取谷維素、維生素B1、維生素B6、維生素E、維生素H、?；撬崤c細粉混合均勻，加入微晶纖維素75～225重量份，用80％乙醇制粒，干燥，整粒，按照重量比1％加硬脂酸鎂，混勻，壓片，包衣，即得。
6.按照權利要求3和4所述治療婦女更年期綜合癥的中西藥復方藥物及其制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的分散片劑這樣制備取處方量的淫羊藿浸膏、女貞子浸膏、熟地浸膏和剌蒺藜浸膏噴霧干燥、然后加入加工成藥粉的谷維素、維生素B1、維生素B6、維生素E、維生素H、?；撬?，按照重量比2.5％加入CMC-Na，乳糖75～225重量份混合研細，過6號篩網(wǎng)，充分混勻，以1.0％PVPK30醇液制成濕顆粒，60℃鼓風烘干，過篩后，按照重量比3.5％加入CMC-Na，按照重量比為1％的比例加硬脂酸鎂混勻，壓片，即得。
7.按照權利要求3和4所述治療婦女更年期綜合癥的中西藥復方藥物及其制劑的制備方法，其特征在于，所述制劑中的硬膠囊劑這樣制備將淫羊藿浸膏、女貞子浸膏、熟地浸膏和剌蒺藜浸膏混合均勻后于60～70℃干燥，粉碎成細粉，取谷維素、維生素B1、維生素B6、維生素E、維生素H、牛磺酸與細粉混合均勻，加入淀粉75～225重量份，混勻，用80％乙醇制粒，干燥，粉碎，填充，即得。
8.按照權利要求3和4所述治療婦女更年期綜合癥的中西藥復方藥物及其制劑的制備方法，其特征在于，所述制劑中的軟膠囊劑這樣制備將淫羊藿浸膏、女貞子浸膏、熟地浸膏和剌蒺藜浸膏混合均勻后于60～70℃干燥，粉碎成細粉，然后與谷維素、維生素B1、維生素B6、維生素E、維生素H、?；撬峄旌暇鶆?，按藥物量∶基質(zhì)量＝1∶1.2的重量比加入大豆油，混勻；膠皮的配方為明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦＝100重量份∶45重量份∶100重量份∶重量2份，配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，冷浸30分鐘后逐漸升溫65±5℃，攪拌5小時并同時抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過后裝入膠囊機之膠料桶中；調(diào)試壓丸機，明膠盒溫控65℃，噴體溫控45℃，滾模轉(zhuǎn)速2.0，膠皮厚度0.8mm，室內(nèi)溫度18～25℃，相對濕度＜35％，壓丸；干燥采用滾動定型干燥與干燥機干燥兩步結合，滾動定型干2小時，干燥溫度22℃，干燥相對濕度＜35％，干燥時間在5～7小時，即得。
9.按照權利要求3和4所述治療婦女更年期綜合癥的中西藥復方藥物及其制劑的制備方法，其特征在于，所述制劑中的微丸劑這樣制備將淫羊藿浸膏、女貞子浸膏、熟地浸膏和剌蒺藜浸膏混合均勻后于60～70℃干燥，粉碎成細粉，取谷維素、維生素B1、維生素B6、維生素E、維生素H、?；撬崤c細粉混合均勻，混合均勻后用65％乙醇和重量比為1.2％的大豆油制軟材，制好的軟材用微丸機制丸，濕料擠壓過0.8mm篩孔，條狀濕粒切斷滾圓，50～60℃干燥成型，過16～20目篩選丸，或者將淫羊藿浸膏、女貞子浸膏、熟地浸膏和剌蒺藜浸膏混合均勻后于60～70℃干燥，粉碎成細粉，取谷維素、維生素B1、維生素B6、維生素E、維生素H、牛磺酸與細粉混合均勻，取6％藥粉制粒起模，將模子置于包衣鍋內(nèi)轉(zhuǎn)動，反復加入剩余藥粉和水，加大成丸，包衣鍋轉(zhuǎn)速為40r/min，蓋面，干燥、選丸，即得。
10.按照權利要求3和4所述治療婦女更年期綜合癥的中西藥復方藥物及其制劑的制備方法，其特征在于，所述制劑中的滴丸劑這樣制備將淫羊藿浸膏、女貞子浸膏、熟地浸膏和剌蒺藜浸膏混合均勻后于60～70℃干燥，粉碎成細粉，取谷維素、維生素B1、維生素B6、維生素E、維生素H、牛磺酸與細粉混合均勻，與PEG6000 200～600重量份及PEG10000 50～150重量份，混合均勻，水浴上熔解，攪勻，滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm，滴頭內(nèi)外徑3.5mm/4.5mm，混合藥膏溫度80℃，冷卻液高度70cm，即得。
11.按照權利要求3和4所述治療婦女更年期綜合癥的中西藥復方藥物及其制劑的制備方法，其特征在于，所述制劑中的口服液這樣制備取谷維素、維生素B1、維生素B6、維生素E、維生素H、?；撬?、淫羊藿浸膏、女貞子浸膏、熟地浸膏和剌蒺藜浸膏混合均勻，加入重量比2.5％阿司帕坦，加入蒸餾水至500～2000重量份，滅菌，即得。
12.按照權利要求3和4所述治療婦女更年期綜合癥的中西藥復方藥物及其制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的顆粒劑這樣制備將淫羊藿浸膏、女貞子浸膏、熟地浸膏和剌蒺藜浸膏混合均勻后于60～70℃干燥，粉碎成細粉，取谷維素、維生素B1、維生素B6、維生素E、維生素H、?；撬崤c細粉混合均勻，加蔗糖粉300～600重量份、糊精100～200重量份，混勻，用80％乙醇，制粒，干燥，即得。
全文摘要
本發(fā)明是一種治療婦女更年期綜合癥的中西藥復方藥物制劑及其制備方法，它是用谷維素、維生素B
文檔編號A61K9/00GK1772108SQ20051020058
公開日2006年5月17日 申請日期2005年10月8日 優(yōu)先權日2005年10月8日
發(fā)明者張芝庭, 郭宗華, 雷蕾 申請人:貴州神奇集團控股有限公司