專利名稱：：治療眩暈癥的藥物制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種治療眩暈癥的藥物制劑及其制備方法，屬于藥品的
技術(shù)領(lǐng)域：
。
背景技術(shù)：
：全天麻膠囊為已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)品種，收載于《中國藥典》2000年版一部(現(xiàn)已收載于《中國藥典》2005年版一部)，是一種治療眩暈癥的藥品，具有平肝、息風(fēng)、止痙之功效，用于肝風(fēng)上擾所致的眩暈、頭痛、肢體麻木、癲癇抽搐。但由于這種藥品是膠囊劑，患者在服藥后會出現(xiàn)局部藥物濃度過高的現(xiàn)象；而且生物利用度不高。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種治療眩暈癥的藥物制劑及其制備方法，本發(fā)明的藥物制劑不但服用、攜帶方便，而且崩解時間短、藥物溶出迅速、吸收快生物利用度高，以克服現(xiàn)有技術(shù)的不足。本發(fā)明是這樣實現(xiàn)的按照重量計算，它由天麻333g經(jīng)粉碎后與適當(dāng)輔料制備成分散片；為黃白色至黃棕色片，氣微，味甘。所用的輔料為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮120～140g、低取代羥丙基纖維素20～40g、微晶纖維素150～180g、阿司帕坦6～8g、微粉硅膠1～3g和硬脂酸鎂1～3g。輔料的最佳用量為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮133g、低取代羥丙基纖維素33g、微晶纖維素167g、阿司帕坦7g、微粉硅膠2g和硬脂酸鎂2g。本發(fā)明治療眩暈癥的藥物制劑是這樣制備的稱取原料藥材天麻333g，粉碎成細(xì)粉，過100～140目篩，與交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮120～140g、低取代羥丙基纖維素20～40g混合均勻，加入適量的95％乙醇，混合，10～30目篩制粒，于55℃～65℃下干燥，干顆粒與微晶纖維素150～180g、阿司帕坦6～8g、微粉硅膠1～3g和硬脂酸鎂1～3g混合均勻，壓片，即得。具體的說，本發(fā)明治療眩暈癥的藥物制劑是這樣制備的稱取原料藥材天麻333g，粉碎成細(xì)粉，過120目篩，與交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮133g、低取代羥丙基纖維素33g混合均勻，加入適量的95％乙醇，混合，20目篩制粒，于60℃下干燥，干顆粒與微晶纖維素167g、阿司帕坦7g、微粉硅膠2g和硬脂酸鎂2g混合均勻，壓制成1000片，即得。本發(fā)明具有平肝，息風(fēng)，止痙的功效，主要用于肝風(fēng)上擾所致的眩暈、頭痛、肢體麻木、癲癇抽搐等癥；產(chǎn)品克服現(xiàn)有技術(shù)存在的問題。本發(fā)明中的天麻為蘭科植物天麻的干燥塊莖，主要有效成分為香莢蘭醇、天麻素等。中國中醫(yī)應(yīng)用天麻具有悠久的歷史，歷代重要本草書籍均有論述，如兩千多年前的《神農(nóng)本草經(jīng)》將天麻列為上品藥物，《本草綱目》稱天麻“治語多恍惚，善驚失忘?！睔v代醫(yī)藥學(xué)家均認(rèn)為天麻具有廣泛的治療作用，是治療肝陽上亢而致的頭暈?zāi)垦！Ⅲ@癇抽搐，以及治療風(fēng)寒濕痹的重要藥物。現(xiàn)代藥理研究表明，天麻具有鎮(zhèn)靜、延長戊以巴比妥鈉類藥物所致睡眠時間、抗驚厥、抗炎、提高免疫功能、鎮(zhèn)痛、改善心腦血管疾患及提高機體對缺氧的耐受力等作用。臨床上廣泛應(yīng)用于各類眩暈病癥。本發(fā)明的劑型為分散片，與現(xiàn)有技術(shù)的其他劑型相比，本產(chǎn)品具有崩解時間短、分散狀態(tài)佳，藥物溶出迅速、吸收快、生物利用度高的優(yōu)點，而且服用方便、服用方法多樣，可以直接吞服或在水中分散后與果汁、牛奶等并服，尤其適合老、幼及吞咽困難的患者；與口服液，本發(fā)明在體外崩解，具有口服液吸收快的優(yōu)點，同時具有生產(chǎn)、攜帶、運輸方便及質(zhì)量穩(wěn)定等優(yōu)點。本發(fā)明的藥效學(xué)研究1、天麻的毒理學(xué)研究綜述天麻浸膏(每支相當(dāng)生藥7.14g)雄性小鼠1次ip的LD50為0.43ml/10g，雌鼠LD50為0.36ml/10g，相當(dāng)生藥0.514g/10g。天麻素毒性很小，用dd系雄小鼠iv的LD50為337mg/kg，ig為LD50＞1000mg/kg。動物的亞急性毒性實驗表明，天麻素及甙元對血液紅細(xì)胞及血小板、轉(zhuǎn)氨酶、非蛋白氮、膽固醇等均無影響，心、肝、脾、腎、胃及腸切片未見細(xì)胞變性。天麻素及甙元不影響家兔清醒時心律，但心率略減慢。兔ip天麻水劑12g/kg30min后動物反應(yīng)遲鈍，繼則出現(xiàn)共濟失調(diào)和拒食。5h后心率增至300次以上，多在48h內(nèi)死亡。2、天麻的藥理學(xué)研究綜述2.1鎮(zhèn)靜作用ip200mg/kg的香莢蘭醇與香莢蘭素液可減少小鼠自發(fā)活動，并在15-30min時呈現(xiàn)鎮(zhèn)靜峰值；天麻水劑與蜜環(huán)菌發(fā)酵液對小鼠自主活動均有明顯的抑制作用；天麻甙無此作用。2.2對閾下劑量戊巴比妥鈉作用的影響天麻水劑、蜜環(huán)菌發(fā)酵液可減少小鼠進入睡眠時間；天麻注射液與去天麻甙部分均可明顯使小鼠的翻正反應(yīng)消失，天麻甙無此作用。2.3對戊巴比妥鈉類藥物睡眠時間的影響香莢蘭醇液、天麻水劑、蜜環(huán)菌發(fā)酵液、天麻注射液與去天麻甙部分均可延長小鼠睡眠時間，而天麻甙組無影響。2.4抗驚厥作用小鼠ip香莢蘭醇液、香莢蘭素液、天麻水劑、蜜環(huán)菌發(fā)酵液，觀察其對戊四氮引起的驚厥現(xiàn)象。均可提高半數(shù)驚厥量CD50；香莢蘭醇液、香莢蘭素液對抗士的寧驚厥作用不顯著；蜜環(huán)菌發(fā)酵液可對抗煙堿引起的驚厥反應(yīng)。2.5抗缺氧作用天麻注射液，去天麻甙部分2g/kg均有抗缺氧作用。2.6抗巴豆油鼠耳炎癥的作用天麻注射液，去天麻甙部分2g/kg均有一定的抗炎作用。2.7對免疫功能的影響天麻多糖具有增強機體非特異性免疫和細(xì)胞免疫的作用；天麻多糖在組織培養(yǎng)上對水泡性口炎病毒(VSV)有直接抑制作用。本品的穩(wěn)定性研究為了評價本品全天麻分散片的穩(wěn)定性，確保藥品的有效性和安全性，確定藥品的有效期，申請人按照《中國藥典》2000年版二部附錄XIX“藥物穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則”要求進行了加速穩(wěn)定性試驗及長期穩(wěn)定性試驗，試驗方法及試驗結(jié)果如下一、試驗樣品本品全天麻分散片。二、儀器與設(shè)備見表1表1三、試藥天麻素對照品來源于中國藥品生物制品檢定所，批號110807-200205；天麻對照藥材來源于中國藥品生物制品檢定所，批號0944-200006。四、加速穩(wěn)定性試驗試驗條件模擬上市藥品包裝(聚酯/鋁/聚乙烯藥品包裝用復(fù)合膜+紙盒)溫度40℃±2℃，相對濕度75％±5％。試驗方法本品全天麻分散片按生產(chǎn)處方、工藝試生產(chǎn)的三批樣品，在模擬上市包裝條件下，于溫度40℃±2℃，相對濕度75％±5％條件下放置6個月，分別于第1個月、第2個月、第3個月及第6個月末取樣測定，按穩(wěn)定性重點考察項目檢測(外觀性狀、鑒別、分散均勻性、溶出度、含量測定、微生物限度)，各項指標(biāo)與0月檢測數(shù)據(jù)比較，考察其樣品穩(wěn)定性。結(jié)果見表2、表3和表4。表2本品全天麻分散片加速穩(wěn)定性試驗結(jié)果(一)樣品名稱全天麻分散片表3本品全天麻分散片加速穩(wěn)定性試驗結(jié)果(二)樣品名稱全天麻分散片表4本品全天麻分散片加速穩(wěn)定性試驗結(jié)果(三)樣品名稱全天麻分散片五、長期穩(wěn)定性試驗試驗條件模擬上市藥品包裝(聚酯/鋁/聚乙烯藥品包裝用復(fù)合膜+紙盒)，溫度25℃±2℃，相對濕度60％±10％。試驗方法本品全天麻分散片按生產(chǎn)處方、工藝試生產(chǎn)的三批樣品，在模擬上市包裝條件下，于溫度25℃±2℃，相對濕度60％±10％條件下放置12個月，分別于第3個月、第6個月、第9個月及第12個月末取樣測定，按穩(wěn)定性重點考察項目檢測(外觀性狀、鑒別、分散均勻性、溶出度、含量測定、微生物限度)，12個月后，仍需繼續(xù)考察，分別于第18個月、第24個月、第36個月取樣測定，各項指標(biāo)與0月檢測數(shù)據(jù)比較，考察其樣品穩(wěn)定性，以確定藥品的有效期，結(jié)果見表5、表6和表7。表5本品全天麻分散片長期穩(wěn)定性試驗結(jié)果(一)樣品名稱全天麻分散片表6本品全天麻分散片長期穩(wěn)定性試驗結(jié)果(二)樣品名稱全天麻分散片<tablesid="table9"num="009"><tablewidth="506">分散均勻性58″52″51″應(yīng)在3分鐘內(nèi)溶散，并全部通過二號篩含量測定(mg/片)1.171.261.22每片含天麻以天麻素(C13H18O7)計，不得少于1.0mg微生物限度細(xì)菌總數(shù)(個/g)250245200應(yīng)≤10000個/g霉菌、酵母菌數(shù)(個/g)＜10＜10＜10應(yīng)≤100個/g大腸桿菌未檢出未檢出未檢出不得檢出活螨未檢出未檢出未檢出不得檢出</table></tables>表7全天麻分散片長期穩(wěn)定性試驗結(jié)果(三)樣品名稱全天麻分散片<tablesid="table10"num="010"><tablewidth="516">分散均勻性48″55″49″應(yīng)在3分鐘內(nèi)溶散，并全部通過二號篩含量測定(mg/片)1.181.221.26每片含天麻以天麻素(C13H18O7)計，不得少于1.0mg微生物限度細(xì)菌總數(shù)(個/g)300240200應(yīng)≤10000個/g霉菌、酵母菌數(shù)(個/g)＜10＜10＜10應(yīng)≤100個/g大腸桿菌未檢出未檢出未檢出不得檢出活螨未檢出未檢出未檢出不得檢出</table></tables>六、穩(wěn)定性試驗結(jié)論經(jīng)6個月的加速穩(wěn)定性試驗及6個月的長期穩(wěn)定性試驗，結(jié)果表明，本品全天麻分散片在加速穩(wěn)定性試驗條件下放置6個月及在長期穩(wěn)定性試驗條件下放置6個月，質(zhì)量穩(wěn)定，各項檢測指標(biāo)均符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定要求。制備工藝研究本品在原全天麻膠囊的制備工藝基礎(chǔ)上，結(jié)合分散片的劑型特點，選用各類輔料對制備工藝進行優(yōu)化篩選，以確定最佳制備工藝。1、粉碎細(xì)度的確定全天麻膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)收載于《中國藥典》2000年版一部，其制備方法為天麻粉碎成細(xì)粉，填充即得，根據(jù)藥典要求，細(xì)粉系指全部通過五號篩，并含能通過六號篩不少于95％的粉末，由于本品為分散片，對崩解性能要求較高，因此對生藥粉粉碎細(xì)度是否能影響所制得成品崩解速度進行了考察，試驗結(jié)果見表8。表8天麻粉碎細(xì)度對成品分散性的影響結(jié)果表明，生藥材粉碎細(xì)度對成品崩解速度有一定的影響，其細(xì)度越高，崩解速度越快，結(jié)合實際生產(chǎn)中的操作可行性，確定天麻藥材粉碎細(xì)度為120目。2、制劑工藝的篩選根據(jù)國內(nèi)同類產(chǎn)品規(guī)格及臨床用量，各類輔料的國內(nèi)相關(guān)制劑應(yīng)用情況，以顆粒流動性、可壓性(硬度)，制得成品的分散性、溶出度、穩(wěn)定性等為篩選指標(biāo)。表9制劑處方篩選處方1稱取處方量的天麻粉與低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混合均勻，用95％乙醇制粒，干燥，干顆粒與微晶纖維素、阿司帕坦、滑石粉、硬脂酸鎂混合，壓片，結(jié)果所壓片劑遇水即在片面產(chǎn)生一層粘性物質(zhì)，阻礙水分進入片芯，造成崩解不合格。處方2稱取處方量的天麻粉與低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、2/3交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混合均勻，用95％乙醇制粒，干燥，干顆粒與1/3交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、阿司帕坦、滑石粉、硬脂酸鎂混合，壓片，所壓片劑崩解合格，但片重偏大，不適于患者用藥。處方3稱取處方量的天麻粉與低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混合均勻，用95％乙醇制粒，干燥，干顆粒與阿司帕坦、滑石粉、硬脂酸鎂混合，壓片，結(jié)果所壓片劑崩解合格，但硬度較低。處方4稱取處方量的天麻粉與低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混合均勻，用95％乙醇制粒，干燥，干顆粒與阿司帕坦、滑石粉、硬脂酸鎂混合，壓片，結(jié)果所壓片劑崩解合格，但硬度偏低，且有松片、分層現(xiàn)象。處方5稱取處方量的天麻粉與低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混合均勻，用95％乙醇制粒，干燥，干顆粒與微晶纖維素、阿司帕坦、滑石粉、硬脂酸鎂混合，壓片，結(jié)果所壓片劑崩解合格，硬度適宜，但壓片時有分層現(xiàn)象。處方6稱取處方量的天麻粉與低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混合均勻，用95％乙醇制粒，干燥，干顆粒與微晶纖維素、阿司帕坦、微粉硅膠、硬脂酸鎂混合，壓片，結(jié)果所壓片劑片面光滑，硬度適宜，崩解合格且口味較好。上述試驗結(jié)果表明，采用處方6所得的成品各項指標(biāo)均符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定要求，因此全天麻分散片采用處方6進行中試生產(chǎn)，三批中試產(chǎn)品的試驗數(shù)據(jù)見表10表10三批中試產(chǎn)品的試驗結(jié)果結(jié)論本品三批中試產(chǎn)品試驗結(jié)果表明，本品工藝基本合理，工藝穩(wěn)定，成品收得率較高，所得成品經(jīng)質(zhì)量檢驗，結(jié)果表明均符合規(guī)定。3、各輔料在處方中的作用微晶纖維素填充劑交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮崩解劑低取代羥丙基纖維素崩解劑阿司帕坦矯味劑硬脂酸鎂潤滑劑微粉硅膠助流劑4、輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)見表11表11具體實施例方式本發(fā)明的實施例1稱取原料藥材天麻333g，粉碎成細(xì)粉，過120目篩，與交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮133g、低取代羥丙基纖維素33g混合均勻，加入適量的95％乙醇，混合，20目篩制粒，于60℃下干燥，干顆粒與微晶纖維素167g、阿司帕坦7g、微粉硅膠2g和、硬脂酸鎂2g混合均勻，壓制成1000片，即得，每片重0.677g。本品為黃白色至黃棕色片；氣微，味甘?？诜?，一次3～9片，一日3次。本發(fā)明的實施例2稱取原料藥材天麻333g，粉碎成細(xì)粉，過100目篩，與交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮120g、低取代羥丙基纖維素20g混合均勻，加入適量的95％乙醇，混合，10目篩制粒，于55℃下干燥，干顆粒與微晶纖維素150g、阿司帕坦6g、微粉硅膠1g和硬脂酸鎂1g混合均勻，壓制成1000片，即得。本發(fā)明的實施例3稱取原料藥材天麻333g，粉碎成細(xì)粉，過140目篩，與交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮140g、低取代羥丙基纖維素40g混合均勻，加入適量的95％乙醇，混合，30目篩制粒，于65℃下干燥，干顆粒與微晶纖維素180g、阿司帕坦8g、微粉硅膠3g和硬脂酸鎂3g混合均勻，壓制成1000片，即得。本發(fā)明的實施例4稱取原料藥材天麻333g，粉碎成細(xì)粉，過130目篩，與交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮135g、低取代羥丙基纖維素35g混合均勻，加入適量的95％乙醇，混合，25目篩制粒，于60℃下干燥，干顆粒與微晶纖維素170g、阿司帕坦7.5g、微粉硅膠2.5g和硬脂酸鎂2.5g混合均勻，壓制成1000片，即得。權(quán)利要求1.一種治療眩暈癥的藥物制劑，其特征在于按照重量計算，它由天麻333g經(jīng)粉碎后與適當(dāng)輔料制備成分散片；為黃白色至黃棕色片，氣微，味甘。2.按照權(quán)利要求1所述的治療眩暈癥的藥物制劑，其特征在于所述的輔料為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮120～140g、低取代羥丙基纖維素20～40g、微晶纖維素150～180g、阿司帕坦6～8g、微粉硅膠1～3g和硬脂酸鎂1～3g。3.按照權(quán)利要求2所述的治療眩暈癥的藥物制劑，其特征在于所述的輔料為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮133g、低取代羥丙基纖維素33g、微晶纖維素167g、阿司帕坦7g、微粉硅膠2g和硬脂酸鎂2g。4.如權(quán)利要求1所述治療眩暈癥的藥物制劑的制備方法，其特征在于稱取原料藥材天麻333g，粉碎成細(xì)粉，過100～140目篩，與交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮120～140g、低取代羥丙基纖維素20～40g混合均勻，加入適量的95％乙醇，混合，10～30目篩制粒，于55℃～65℃下干燥，干顆粒與微晶纖維素150～180g、阿司帕坦6～8g、微粉硅膠1～3g和硬脂酸鎂1～3g混合均勻，壓片，即得。5.按照權(quán)利要求4所述治療眩暈癥的藥物制劑的制備方法，其特征在于稱取原料藥材天麻333g，粉碎成細(xì)粉，過120目篩，與交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮133g、低取代羥丙基纖維素33g混合均勻，加入適量的95％乙醇，混合，20目篩制粒，于60℃下干燥，干顆粒與微晶纖維素167g、阿司帕坦7g、微粉硅膠2g和硬脂酸鎂2g混合均勻，壓制成1000片，即得。全文摘要本發(fā)明是一種治療眩暈癥的藥物制劑及其制備方法，它由天麻經(jīng)粉碎后與適當(dāng)輔料制備成分散片；為黃白色至黃棕色片，氣微，味甘。本發(fā)明的藥品具有崩解時間短、分散狀態(tài)佳，藥物溶出迅速、吸收快、生物利用度高且生產(chǎn)、攜帶、運輸方便及質(zhì)量穩(wěn)定的優(yōu)點，而且服用方便、服用方法多樣，可以直接吞服或在水中分散后與果汁、牛奶等并服，尤其適合老、幼及吞咽困難的患者。文檔編號A61K9/20GK1799611SQ20051020057公開日2006年7月12日申請日期2005年9月29日優(yōu)先權(quán)日2005年9月29日發(fā)明者陳法貴,徐麗君申請人:浙江大德藥業(yè)集團有限公司