專(zhuān)利名稱(chēng)：治療心腦血管疾病的復(fù)方三七制劑及其制備方法和其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種治療心腦血管疾病的復(fù)方三七制劑及其制備方法和其應(yīng)用，屬于中藥的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
心腦血管疾病如冠心病、腦血栓、老年性癡呆等均是當(dāng)今世界上最常見(jiàn)和危害最大的疾病之一，在許多國(guó)家里已成為人口死亡的主要原因之一；據(jù)調(diào)查，近年來(lái)的發(fā)病率有逐年增高趨勢(shì)，而且中、青年患者不斷增加，心腦缺血性疾病已成為危害我國(guó)人民健康的常見(jiàn)病、多發(fā)病；為了達(dá)到防治目的，許多發(fā)明人及藥品企業(yè)做了大量的研究，也提供了一些治療的產(chǎn)品；如專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)枮?3141834、名稱(chēng)為“一種調(diào)節(jié)血脂和血壓的膠囊制劑”。在研究中，本申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)僅采用黃芪、三七組方產(chǎn)品療效好，而丹參有效成分主要為水溶性酚酸類(lèi)物質(zhì)原兒茶酚醛等鄰苯二羥基化合物和脂溶性成分隱丹參酮等，而原兒茶酚醛及一些帶酚羥基的酸性成分與鞣質(zhì)的化學(xué)成分相似，理化性質(zhì)接近，故在注射液生產(chǎn)工藝中欲除去鞣質(zhì)，保留丹參的水溶性成分較困難，給大生產(chǎn)帶來(lái)極大不便，鞣質(zhì)會(huì)產(chǎn)生極強(qiáng)的刺激性；而且鞣質(zhì)為多羥基芳香酸組成的化學(xué)性質(zhì)活潑的物質(zhì)，其進(jìn)入機(jī)體后可作為半抗原與血漿蛋白的氨基締合成更大分子的復(fù)合物，引起變態(tài)反應(yīng)，導(dǎo)致過(guò)敏性休克，尤其在注射劑中這一情況很危險(xiǎn)；本申請(qǐng)人也曾遞交了一份申請(qǐng)?zhí)枮?00410022503.5、名稱(chēng)為“一種抗腫瘤及增強(qiáng)免疫力的中藥制劑及其制備方法”的申請(qǐng)，這份申請(qǐng)使用了人參作為原料之一，產(chǎn)品的補(bǔ)益作用較好，但是治療心腦血管疾病的療效差。本申請(qǐng)人在進(jìn)一步的研究中發(fā)現(xiàn)人參與三七的藥理作用在補(bǔ)益、活血化瘀等許多方面有相似之處，但又有一定的差異，實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)三七在與人參同等實(shí)驗(yàn)條件下，能夠起到與人參相近似的抗疲勞、耐缺氧、耐寒冷作用，說(shuō)明三七有與人參相似的補(bǔ)益作用，而三七有較強(qiáng)改善大鼠急瘀模型血液“濃、粘、凝、聚”狀態(tài)的能力，能使血瘀大鼠低切全血粘度和血漿粘度、紅細(xì)胞壓積顯著降低，并可使紅細(xì)胞變形性增大，人參小劑量則只能明顯降低低切全血粘度，而對(duì)其他血液流變指標(biāo)無(wú)明顯改善作用，而且三七總皂苷的急毒性顯著小于人參總皂苷；為了降低藥物服用量，這種產(chǎn)品采用了精制工藝，但是傳統(tǒng)的除雜工藝對(duì)于有效成分的富集能力很有限。鑒于這些情況，尋找一種治療心腦血管疾病的有效藥物，配伍簡(jiǎn)單、治療效果理想，沒(méi)有毒副作用，制備工藝合理有效的治療藥物制劑成了人們急需解決的事情。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療心腦血管疾病的復(fù)方三七中藥制劑及其制備方法；針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明根據(jù)心腦血管疾病如冠心病、腦血栓、老年性癡呆等均因血管窄縮、血流量減少等原因致使供血不足引發(fā)疾病的原理，采用黃芪和三七配伍做成制劑；得到的產(chǎn)品具有活血化瘀、通脈舒絡(luò)、改善血循環(huán)和代謝作用。例如冠心病是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致心肌缺血，缺氧而引起心臟病，兩藥合用，可起到改善心肌代謝作用、增加冠狀動(dòng)脈血流，改善心肌的血供以緩解心絞痛的作用。本發(fā)明不僅對(duì)于治療心腦血管疾病如冠心病、心絞痛、心律失常、腦血栓、老年性癡呆等有較好的療效，還可以用于增強(qiáng)免疫抗腫瘤、治療肝腎綜合癥、心肺病、糖尿病及其并發(fā)癥等疾病。而且本發(fā)明為純中藥制劑，其不良反應(yīng)小、可供病人長(zhǎng)期使用，針對(duì)選用黃芪和三七配伍做成制劑，本發(fā)明還需要提供一種制備方法，保證生產(chǎn)的產(chǎn)品滿足治療需要，能夠解決現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題。
本發(fā)明是這樣構(gòu)成的按照重量組份計(jì)算，它是由三七20～80份，或者是相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取分離后得到的三七提取物與黃芪80～20份，或者是相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取分離后得到的黃芪提取物制作而成的注射劑或口服制劑，其中注射劑包括直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制備的注射用無(wú)菌粉末或無(wú)菌塊狀物；口服制劑包括片劑、分散片劑、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、微丸劑、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、凝膠劑、煎膏劑、浸膏劑和膜劑。準(zhǔn)確的說(shuō)按照重量組份計(jì)算，它是由三七40～60份，或者是相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取分離后得到的三七提取物與黃芪60～40份，或者是相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取分離后得到的黃芪提取物制作而成的滴丸、口崩片、分散片、直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液、用冷凍干燥法或噴霧干燥法制備的注射用無(wú)菌粉末或無(wú)菌塊狀物。
所述的提取物三七提取物可以是三七醇提取物、三七水提取物、三七水提醇沉提取物、三七半仿生提取物、三七超臨界萃取物或者以上提取物的精制品；黃芪提取物可以是黃芪醇提取物、黃芪水提取物、黃芪水提醇沉提取物、黃芪半仿生提取物、黃芪超臨界萃取物、黃芪水提醇沉后返溶多糖的提取物、或者以上提取物的精制品。制劑中含有皂苷類(lèi)成分和多糖類(lèi)成分，以重量百分比計(jì)算，注射劑中皂苷類(lèi)成分和多糖類(lèi)成分的含量之和不低于制劑中扣除輔料量和水分量的總固體量的25％。
所述的治療心腦血管疾病的復(fù)方三七制劑的制備方法取黃芪藥材，粉碎后加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，過(guò)濾，濃縮得黃芪粗提物，也可在此基礎(chǔ)上采用柱層析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得黃芪精提物；取三七藥材，粉碎后加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，過(guò)濾，濃縮得三七粗提物，也可在此基礎(chǔ)上采用柱層析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得三七精提物，再將三七粗提物或精提物與黃芪粗提物或精提物混合均勻，然后制成不同的制劑。優(yōu)選為黃芪粉碎成粗粉，加6～12倍量水煎煮1～5次，每次0.5～3小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液濃縮，加入乙醇醇沉1～3次，每次使含醇量為30～80％，濾過(guò)，合并濾液，減壓回收乙醇，將醇沉后的沉淀合并，加入0.5～4倍水溶解，濾過(guò)，濾液濃縮后與上述濃縮液合并，真空干燥得黃芪提取物；三七粉碎成粗粉，加6～12倍量水煎煮1～5次，每次0.5～3小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液濃縮，加入乙醇醇沉1～3次，每次使含醇量為50％～90％，濾過(guò)，合并濾液，減壓回收乙醇，真空干燥得三七提取物；將黃芪提取物和三七提取物合并，加輔料制成不同制劑。準(zhǔn)確的說(shuō)黃芪粉碎成粗粉，加10倍量水煎煮3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液濃縮至60℃相對(duì)密度為1.05～1.15，加入乙醇醇沉兩次，第一次使含醇量為60％，第二次使含醇量為85％，濾過(guò)，合并濾液，減壓回收乙醇至60℃相對(duì)密度為1.05～1.15，將醇沉后的沉淀合并，加入2倍水溶解，濾過(guò)，濾液濃縮后與上述濃縮液合并，真空干燥得黃芪提取物；三七粉碎成粗粉，加10倍量水煎煮3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液濃縮至60℃相對(duì)密度為1.05～1.15，加入乙醇醇沉兩次，第一次使含醇量為50％，第二次使含醇量為80％，濾過(guò)，合并濾液，減壓回收乙醇至60℃相對(duì)密度為1.05～1.15，真空干燥得三七提取物；將黃芪提取物和三七提取物合并，加輔料制成不同制劑。在黃芪的提取分離工藝中有針對(duì)性地保留了黃芪多糖類(lèi)成分。
所述制劑中的葡萄糖或氯化鈉靜脈輸液這樣制備取三七提取物、黃芪提取物，加入注射用水，并加氯化鈉或葡萄糖，攪勻，冷藏，濾過(guò)，濾液加0.2％活性炭，煮沸30分鐘，放冷，過(guò)濾至澄明，用10％NaOH調(diào)pH值5.5～7.5，補(bǔ)加注射用水至全量，經(jīng)0.25～0.45μm的微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，115℃滅菌30分鐘，即得。
所述制劑中的注射用無(wú)菌塊狀物這樣制備取三七提取物、黃芪提取物，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過(guò)，濾液加0.2％活性炭，煮沸30分鐘，放冷，過(guò)濾至澄明，用10％NaOH調(diào)pH值5.5～7.5，按藥液∶支架劑＝2∶3的比例加入右旋糖酐為支架劑，混勻，經(jīng)0.25～0.45μm的微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，冷凍干燥，凍干條件-10℃預(yù)凍3小時(shí)，-45℃預(yù)凍6小時(shí)后開(kāi)始抽真空，并升溫至-35℃，保持3小時(shí)；升溫至-30℃，保持6小時(shí)；升溫至-20℃，保持6小時(shí)；升溫至-10℃，保持10小時(shí)；升溫至0℃，保持2小時(shí)；升溫至10℃，保持2小時(shí)；升溫至20℃，保持2小時(shí)；升溫至30℃，保持2小時(shí)，壓蓋，即得。
所述制劑中的注射用無(wú)菌粉末這樣制備取三七提取物、黃芪提取物，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過(guò)，濾液加0.2％活性炭，煮沸30分鐘，放冷，過(guò)濾至澄明，用10％NaOH調(diào)pH值5.5～7.5，經(jīng)0.22～0.45μm的微孔濾膜過(guò)濾，在進(jìn)風(fēng)溫度為160℃，出風(fēng)溫度為50℃，氣流速度為25m·s-1的條件下噴霧干燥得粉末，分裝，即得。
所述制劑中的注射液和注射用濃溶液這樣制備取三七提取物、黃芪提取物，加入注射用水，加0.2％活性炭，煮沸30分鐘，放冷，過(guò)濾至澄明，用10％NaOH調(diào)pH值5.5～7.5，補(bǔ)加注射用水至全量，經(jīng)0.22～0.45μm的微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，115℃滅菌30分鐘，即得。
所述制劑中的注射用無(wú)菌粉末還可以這樣制備取三七提取物、黃芪提取物，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過(guò)，濾液加0.2％活性炭，煮沸30分鐘，放冷，過(guò)濾至澄明，用10％NaOH調(diào)pH值5.5～7.5，按藥液∶支架劑＝2∶3的比例加入右旋糖酐為支架劑，混勻，經(jīng)0.25～0.45μm的微孔濾膜過(guò)濾，分裝到搪瓷盤(pán)中，冷凍干燥，凍干條件-10℃預(yù)凍3小時(shí)，-45℃預(yù)凍6小時(shí)后開(kāi)始抽真空，并升溫至-35℃，保持3小時(shí)；升溫至-30℃，保持6小時(shí)；升溫至-20℃，保持6小時(shí)；升溫至-10℃，保持10小時(shí)；升溫至0℃，保持2小時(shí)；升溫至10℃，保持2小時(shí)；升溫至20℃，保持2小時(shí)；升溫至30℃，保持2小時(shí)，在無(wú)菌條件下分裝到西林瓶中，即得。
所述制劑中的滴丸劑這樣制備將與主藥比例是1.8∶1的聚乙二醇4000置不銹鋼容器內(nèi)，加入三七提取物、黃芪提取物，混合均勻，加熱至80-90℃，待全部熔融后，70-80℃保溫，機(jī)械高速攪拌10min至均勻，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，70～80℃保溫，調(diào)節(jié)滴液閥門(mén)，滴入30～40℃的二甲基硅油中，滴距5～7cm，滴速35～45滴/分，將形成的滴丸瀝盡并擦除二甲基硅油，包裝，即得。
所述制劑中的口崩片這樣制備取三七提取物、黃芪提取物混合均勻，加入7％的交聯(lián)聚維酮PVPP和3％甘露醇，壓制成片，即得。
所述制劑中的分散片這樣制備取三七提取物、黃芪提取物混勻，按主藥∶輔料＝1∶1的比例加入硫酸鈣，按主藥∶輔料＝1∶1的比例加入微晶纖維素，以及按主藥∶輔料＝5∶1的交聯(lián)聚維酮，混和均勻，用60％乙醇適量制軟材，過(guò)20目篩制顆粒，60℃干燥，取出，過(guò)30目篩整粒，加入適量滑石粉、微粉硅膠，混和均勻，壓片，即得。
該藥物組合物還可以用以制備治療冠心病心絞痛、缺血性腦中風(fēng)、中風(fēng)后遺癥、心力衰竭疾病的藥物。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本申請(qǐng)人選用與人參在補(bǔ)益、活血化瘀等許多方面有相似之處的三七，并通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)三七在與人參同等實(shí)驗(yàn)條件下，能夠起到與人參相近似的抗疲勞、耐缺氧、耐寒冷作用，說(shuō)明三七有與人參相似的補(bǔ)益作用；而三七有較強(qiáng)改善大鼠急瘀模型血液擎ā(17)場(chǎng)20.14.蹟狀態(tài)的能力，能使血瘀大鼠低切全血粘度和血漿粘度、紅細(xì)胞壓積顯著降低，并可使紅細(xì)胞變形性增大，改善作用明顯優(yōu)于人參，而且三七總皂苷的急毒性顯著小于人參總皂苷。
很多研究者采用了大孔樹(shù)脂富集有效成分，但是本申請(qǐng)人通過(guò)實(shí)驗(yàn)篩選發(fā)現(xiàn)大孔樹(shù)脂價(jià)格高，有機(jī)殘留嚴(yán)重，于是本申請(qǐng)人采用了醇沉法富集有效成分，特別收集具有抗心律失常等作用的黃芪多糖；本申請(qǐng)人還通過(guò)實(shí)驗(yàn)確定注射劑適宜的PH值，保證了三七、黃芪有效成分的穩(wěn)定。本申請(qǐng)人未采用丹參，而是使用三七、黃芪組方制備產(chǎn)品，不僅療效理想，而且制備過(guò)程中不會(huì)有丹參注射劑難以去除的大量鞣質(zhì)，更加安全穩(wěn)定，解決了現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題，本發(fā)明還提供了多種制劑的詳細(xì)制作工藝，可以直接用于指導(dǎo)實(shí)際生產(chǎn)；達(dá)到了發(fā)明的目的。
申請(qǐng)人進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)，可以證明本發(fā)明提供的藥物具有有效的效果。
實(shí)驗(yàn)例1人參與三七的藥效學(xué)比較研究1.1補(bǔ)益作用的比較研究1.1.1對(duì)小鼠游泳時(shí)間的影響小鼠30只，體重22.0±1.4g，雌雄各半，隨機(jī)分為3組。分別ig給予藥物或等體積生理鹽水，給藥后1h，在各小鼠尾部粘上相當(dāng)于自身體重10％的膠泥，放入水盆中，令其自由游泳，開(kāi)始計(jì)時(shí)，至小鼠頭沉入水中10s不能浮出水面，終止計(jì)時(shí)。記錄各組小鼠游泳時(shí)間(x±s，min)，結(jié)果對(duì)照組為5.38±3.02，人參6g/kg為8.71±2.86，三七6g/kg為8.65±2.55。結(jié)果表明，人參與三七均能明顯延長(zhǎng)小鼠的游泳時(shí)間。
1.1.2對(duì)小鼠常壓耐缺氧能力的影響取小鼠30只，體重22.3±1.6g，雌雄各半，分組與給藥方法同上。給藥后1h，將小鼠分別放入盛有10g鈉石灰的250ml廣口瓶中，封嚴(yán)瓶口，同時(shí)開(kāi)始計(jì)時(shí)。以呼吸停止為指標(biāo)，記錄小鼠死亡時(shí)間(x±s，min)，結(jié)果對(duì)照組為31.04±3.12，人參6g/kg為35.27±2.04，三七6g/kg為34.98±2.57。結(jié)果表明，人參與三七均能明顯延長(zhǎng)小鼠在常壓缺氧條件下的存活時(shí)間。
結(jié)果表明，人參、三七補(bǔ)益作用類(lèi)似。
1.2急性毒性實(shí)驗(yàn)昆明種小鼠，每組10只，雌雄各半，腹腔內(nèi)單次注射給藥，藥后觀察動(dòng)物反應(yīng)并記錄動(dòng)物死亡情況，求出LD50。
三七總皂苷和人參總皂苷的LD50分別為826.8(730.5-928.9)mg/kg和624.8(559.7-677.3)mg/kg，大劑量的三七總皂苷和人參總皂苷腹腔注射后，小鼠活動(dòng)顯著減少，呼吸減弱，死亡多發(fā)于藥后第2-3天，尸檢肉眼未見(jiàn)明顯臟器病變。提示三七總皂苷的急性毒性明顯小于人參總皂苷。
1.3對(duì)急性血瘀大鼠血液流變性的影響大鼠60只，雌雄各半，體重270±20g連續(xù)給藥12天，末次給藥后1h，除正常對(duì)照組外其余各組均sc注射腎上腺素0.8mg/kg，共兩次，兩次間隔4h。在兩次之間(前后各間隔2小時(shí))，將大鼠浸入冰水中5min，禁食。次日晨股動(dòng)脈采血，肝素鈉抗凝，測(cè)定血流變各指標(biāo)。

結(jié)果表明，三七有較強(qiáng)改善大鼠急瘀模型血液狀態(tài)的能力，能使血瘀大鼠血漿粘度、紅細(xì)胞壓積顯著降低，人參小劑量對(duì)其他血液流變指標(biāo)無(wú)明顯改善作用，并且本發(fā)明制劑對(duì)急性血瘀大鼠血液流變性的作用優(yōu)于人參黃芪制劑。
實(shí)驗(yàn)例2不同配方的藥效學(xué)比較研究1.1對(duì)急性血瘀大鼠血液流變性的影響大鼠50只，雌雄各半，體重270±20g連續(xù)給藥12天，末次給藥后1h，除正常對(duì)照組外其余各組均sc注射腎上腺素0.8mg/kg，共兩次，兩次間隔4h。在兩次之間(前后各間隔2小時(shí))，將大鼠浸入冰水中5min，禁食。次日晨股動(dòng)脈采血，肝素鈉抗凝，測(cè)定血流變各指標(biāo)。

1.2對(duì)血瘀模型家兔血液流變性的影響家兔56只，隨機(jī)分為7組，每組8只，♀♂各半。各組動(dòng)物先耳緣靜脈注射(iv)給藥?？瞻准澳Ｐ蛯?duì)照組注射生理鹽水(NS)1ml/kg，陽(yáng)性藥組iv葛根素注射液30mg/kg(以NS配成30mg/ml)，實(shí)驗(yàn)組分別注射0.25mg/ml的藥液(以NF配成)，給藥量均為1ml/kg，連續(xù)給藥兩周(14d)，于給藥的第2、13d，除空白對(duì)照組外，各兔分別經(jīng)耳緣靜脈注10％高分子右旋糖酐5ml/kg，每日兩次，造成血瘀模型。末次給藥后，再次注射10％高分子右旋糖酐5ml/kg，15min后，心臟采取空腹血6ml，進(jìn)行血液流變學(xué)指標(biāo)檢測(cè)，其中血小板聚集率用LBY-NJ2型血小板聚集儀，采用比濁法測(cè)定其它采用LBY-N6A+旋轉(zhuǎn)式錐板粘度儀測(cè)定。
對(duì)家兔血小板聚集和纖維蛋白原的影響(x±s，n＝6)

結(jié)果表明，黃芪三七配伍具有很好的療效，特別是三七40～60份，黃芪60～40份的配比。
實(shí)驗(yàn)例3工藝研究本申請(qǐng)人進(jìn)行了不同提取精制方法比較研究，結(jié)果表明本發(fā)明采用的工藝合理可行，成本低。
工藝1黃芪粉碎成粗粉，加10倍量水煎煮3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液濃縮至60℃相對(duì)密度為1.05～1.15，加入乙醇醇沉兩次，第一次使含醇量為60％，第二次使含醇量為85％，濾過(guò)，合并濾液，減壓回收乙醇至60℃相對(duì)密度為1.05～1.15，將醇沉后的沉淀合并，加入0.5～4倍水溶解，濾過(guò)，濾液濃縮后與上述濃縮液合并，真空干燥得黃芪提取物；三七粉碎成粗粉，加10倍量水煎煮3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液濃縮至60℃相對(duì)密度為1.05～1.15，加入乙醇醇沉兩次，第一次使含醇量為50％，第二次使含醇量為80％，濾過(guò)，合并濾液，減壓回收乙醇至60℃相對(duì)密度為1.05～1.15，真空干燥得三七提取物。
工藝2黃芪粉碎成粗粉，加10倍量水煎煮3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液濃縮至60℃相對(duì)密度為1.05～1.15，加入等體積水飽和正丁醇，萃取4次，合并正丁醇層，用1/8倍量正丁醇飽和水沖洗，減壓回收正丁醇液，真空干燥得黃芪提取物。三七粉碎成粗粉，加10倍量水煎煮3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液濃縮至60℃相對(duì)密度為1.05～1.15，加入等體積水飽和正丁醇，萃取4次，合并正丁醇層，用1/8倍量正丁醇飽和水沖洗，減壓回收正丁醇液，真空干燥得三七提取物。
工藝3黃芪粉碎成粗粉，加10倍量水煎煮3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液過(guò)ZTC-1型大孔吸附樹(shù)脂柱，先用6倍樹(shù)脂體積水和3倍樹(shù)脂體積10％乙醇洗脫，再用5倍樹(shù)脂體積60％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃相對(duì)密度為1.05～1.15，真空干燥得黃芪提取物。三七粉碎成粗粉，加10倍量水煎煮3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液過(guò)ZTC-1型大孔吸附樹(shù)脂柱，先用6倍樹(shù)脂體積水和5倍樹(shù)脂體積5％乙醇洗脫，再用6倍樹(shù)脂體積70％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃相對(duì)密度為1.05～1.15，真空干燥得三七提取物。
工藝4黃芪粉碎成粗粉，加10倍量70％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液減壓回收乙醇至60℃相對(duì)密度為1.05～1.15，加入4倍量水溶解，濾過(guò)，濾液濃縮至60℃相對(duì)密度為1.05～1.15，真空干燥得黃芪提取物。三七粉碎成粗粉，加10倍量80％乙醇回流提取3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液減壓回收乙醇至60℃相對(duì)密度為1.05～1.15，加入5倍量水溶解，濾過(guò)，濾液濃縮至60℃相對(duì)密度為1.05～1.15，真空干燥得三七提取物。
對(duì)急性血瘀大鼠血液流變性的影響大鼠60只，雌雄各半，體重270±20g連續(xù)給藥12天，末次給藥后1h，除正常對(duì)照組外其余各組均sc注射腎上腺素0.8mg/kg，共兩次，兩次間隔4h。在兩次之間(前后各間隔2小時(shí))，將大鼠浸入冰水中5min，禁食。次日晨股動(dòng)脈采血，肝素鈉抗凝，測(cè)定血流變各指標(biāo)。

結(jié)果表明，采用水煮醇沉法并收集了黃芪多糖的工藝路線1得到的提取物改善血液流變性的作用最強(qiáng)。
實(shí)驗(yàn)例4成型工藝研究4.1注射劑
4.1.1 pH值對(duì)注射液的影響本申請(qǐng)人在研制中發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明產(chǎn)品三七皂苷、黃芪皂苷為主要起效成分之一，因易水解致使藥品不穩(wěn)定，其藥效降低，適宜的酸堿度是藥品穩(wěn)定的重要因素，為了提高該注射劑的質(zhì)量，本申請(qǐng)人對(duì)6種不同p H值的注射液40℃放置3個(gè)月，分別考察其穩(wěn)定性。結(jié)果表明，5.5-7.5的PH值范圍最合理。

4.1.2 pH值對(duì)凍干粉針的影響

結(jié)果表明，本發(fā)明工藝合理可行，產(chǎn)品質(zhì)量良好。
4.1.3成品可測(cè)成分與總固體量的關(guān)系

通過(guò)對(duì)三批樣品的檢測(cè)，可測(cè)成分平均占總固體量的＞25％，符合“中藥新藥研究的技術(shù)要求”中有關(guān)中藥注射液研究技術(shù)要求。
4.2分散片由于三七主要成份皂苷引濕性較強(qiáng)，且本品為分散片劑型，故選擇無(wú)引濕性、防潮性能好的硫酸鈣以及具有良好可壓性、對(duì)藥物容納量大，且兼具粘合、助流、崩解作用的微晶纖維素作為稀釋劑組成基礎(chǔ)處方，并以崩解時(shí)間為指標(biāo)進(jìn)行壓片試驗(yàn)，考察其用量，結(jié)果見(jiàn)下表。
基礎(chǔ)處方篩選

結(jié)果表明，取三七提取物、黃芪提取混勻，按主藥∶輔料＝1∶1的比例加入硫酸鈣，按主藥∶輔料＝1∶1的比例加入微晶纖維素，以及按主藥∶輔料＝5∶1的交聚維酮制得分散片崩解最佳。分散片要求在3min內(nèi)崩解。
4.3滴丸選擇常用聚乙二醇4000和聚乙二醇6000進(jìn)行比較試驗(yàn)。將不同型號(hào)的聚乙二醇置小燒杯內(nèi)，加熱至80-90℃，待全部熔融后，加入三七總皂苷，考察基質(zhì)與三七總皂苷的融合情況，選擇融合情況較好的處方進(jìn)行滴制(滴制條件滴入30～40℃的二甲基硅油中，滴距5～7cm，滴速35～45滴/分)，結(jié)果見(jiàn)下表。
基質(zhì)與主藥的融合情況比較


上述結(jié)果表明，處方3溶融藥液的流動(dòng)性好，載藥量較大，滴丸成型性好光滑、圓潤(rùn)，丸重差異小，溶散較快，故選3號(hào)處方。
4.4口崩片輔料及工藝對(duì)口崩片的崩解速度影響極大。常用方法為冷凍干燥法、固態(tài)溶液法、噴霧干燥法、直接壓片法等。直接壓片法工藝簡(jiǎn)單、成本低、應(yīng)用廣，但是相應(yīng)對(duì)輔料的要求也較高，所用輔料除崩解迅速外，還須有良好的流動(dòng)性和口感。

結(jié)果表明，用7％的交聯(lián)聚維酮PVPP和3％甘露醇制備的口崩片性能良好。
實(shí)驗(yàn)例5制劑藥效學(xué)研究5.1對(duì)血瘀模型家兔血液流變性的影響實(shí)驗(yàn)1組三七注射液；實(shí)驗(yàn)2組黃芪注射液；實(shí)驗(yàn)3組本發(fā)明注射液家兔48只，隨機(jī)分為6組，每組8只，♀♂各半，分別為空白對(duì)照組、模型對(duì)照組、陽(yáng)性藥對(duì)照組及實(shí)驗(yàn)1、2、3組。各組動(dòng)物先耳緣靜脈注射(iv)給藥?？瞻准澳Ｐ蛯?duì)照組注射生理鹽水(NS)1ml/kg，陽(yáng)性藥組iv葛根素注射液30mg/kg(以NS配成30mg/ml)，實(shí)驗(yàn)組分別注射0.25mg/ml的藥液(以NF配成)，給藥量均為1ml/kg，連續(xù)給藥兩周(14d)，于給藥的第2、13d，除空白對(duì)照組外，各兔分別經(jīng)耳緣靜脈注10％高分子右旋糖酐5ml/kg，每日兩次，造成血瘀模型。末次給藥h后，再次注射10％高分子右旋糖酐5ml/kg，15min后，心臟采取空腹血6ml，進(jìn)行血液流變學(xué)指標(biāo)檢測(cè)，其中血小板聚集率用LBY-NJ2型血小板聚集儀，采用比濁法測(cè)定其它采用LBY-N6A+旋轉(zhuǎn)式錐板粘度儀測(cè)定。
對(duì)家兔血小板聚集和纖維蛋白原的影響(x±s，n＝6)

結(jié)果表明本發(fā)明制劑療效好，優(yōu)于單味藥，組方有協(xié)同增效的作用。
5.2治療大鼠糖尿病腎病的實(shí)驗(yàn)研究選用150～190g的健康雄性Wistar大鼠30只，隨機(jī)分為正常對(duì)照組、糖尿病組和本發(fā)明粉針治療組，每組10只，分籠喂養(yǎng)，隨意飲水，將糖尿病組大鼠，禁食10h，用鏈脲佐菌素溶于0.1mol/L檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖液(pH4.5)，配成1％的溶液，按50mg/kg單次腹腔注射，5d后取尾靜脈血，用血糖儀測(cè)定血糖，血糖≥16.7mmol/L為糖尿病大鼠(成模率100％)。正常對(duì)照組注射相應(yīng)體積的檸檬酸-檸檬酸緩沖液。將本發(fā)明粉針劑用生理鹽水溶解成0.5g/L溶液，治療組每日上午按70mg·kg-1·d-1劑量灌胃，糖尿病組胃飼等量的生理鹽水，繼續(xù)喂養(yǎng)至12周后采集標(biāo)本，代謝籠收集24h尿，測(cè)24h尿蛋白排泄量(UPE)。稱(chēng)質(zhì)量后麻醉，右心房取血測(cè)內(nèi)皮素，放免法測(cè)定胰島素，用CX 7自動(dòng)生化分析儀測(cè)血尿素氮(BUN)，并計(jì)算內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)，結(jié)果用體質(zhì)量校正。取雙腎，右腎部分以4％多聚甲醛固定，常規(guī)制片，光鏡檢查，用圖像分析儀測(cè)定MGPA和MGV，左腎用于組織E T含量測(cè)定。

結(jié)果表明，本發(fā)明制劑對(duì)于MGPA、MGV、BUN、Ccr和24h尿蛋白排泄量均較糖尿病腎病大鼠顯著改善。
具體的實(shí)施方式本發(fā)明的實(shí)施例1稱(chēng)取黃芪600g 三七400g黃芪粉碎成粗粉，加10倍量水煎煮3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液濃縮至60℃相對(duì)密度為1.05～1.15，加入乙醇醇沉兩次，第一次使含醇量為60％，第二次使含醇量為85％，濾過(guò)，合并濾液，減壓回收乙醇至60℃相對(duì)密度為1.05～1.15，將醇沉后的沉淀合并，加入0.5～4倍水溶解，濾過(guò)，濾液濃縮后與上述濃縮液合并，真空干燥得黃芪提取物；三七粉碎成粗粉，加10倍量水煎煮3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液濃縮至60℃相對(duì)密度為1.05～1.15，加入乙醇醇沉兩次，第一次使含醇量為50％，第二次使含醇量為80％，濾過(guò)，合并濾液，減壓回收乙醇至60℃相對(duì)密度為1.05～1.15，真空干燥得三七提取物。
本發(fā)明的實(shí)施例2稱(chēng)取黃芪400g 三七600g黃芪粉碎成粗粉，加10倍量水煎煮3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液濃縮至60℃相對(duì)密度為1.05～1.15，加入乙醇醇沉兩次，第一次使含醇量為60％，第二次使含醇量為85％，濾過(guò)，合并濾液，減壓回收乙醇至60℃相對(duì)密度為1.05～1.15，將醇沉后的沉淀合并，加入0.5～4倍水溶解，濾過(guò)，濾液濃縮后與上述濃縮液合并，真空干燥得黃芪提取物；三七粉碎成粗粉，加10倍量水煎煮3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液濃縮至60℃相對(duì)密度為1.05～1.15，加入乙醇醇沉兩次，第一次使含醇量為50％，第二次使含醇量為80％，濾過(guò)，合并濾液，減壓回收乙醇至60℃相對(duì)密度為1.05～1.15，真空干燥得三七提取物。
本發(fā)明的實(shí)施例3稱(chēng)取黃芪200g 三七800g黃芪粉碎成粗粉，加6倍量水煎煮0.5小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液濃縮，加入乙醇醇沉1次，每次使含醇量為30％，濾過(guò)，合并濾液，減壓回收乙醇，將醇沉后的沉淀合并，加入0.5倍水溶解，濾過(guò)，濾液濃縮后與上述濃縮液合并，真空干燥得黃芪提取物；三七粉碎成粗粉，加6倍量水煎煮0.5小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液濃縮，加入乙醇醇沉1次，每次使含醇量為50％，濾過(guò)，合并濾液，減壓回收乙醇，真空干燥得三七提取物。
本發(fā)明的實(shí)施例4稱(chēng)取黃芪800g 三七200g黃芪粉碎成粗粉，加12倍量水煎煮5次，每次3小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液濃縮，加入乙醇醇沉3次，每次使含醇量為80％，濾過(guò)，合并濾液，減壓回收乙醇，將醇沉后的沉淀合并，加入4倍水溶解，濾過(guò)，濾液濃縮后與上述濃縮液合并，真空干燥得黃芪提取物；三七粉碎成粗粉，加12倍量水煎煮5次，每次3小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液濃縮，加入乙醇醇沉3次，每次使含醇量為90％，濾過(guò)，合并濾液，減壓回收乙醇，真空干燥得三七提取物。
本發(fā)明的實(shí)施例5稱(chēng)取黃芪200g 三七800g黃芪粉碎成粗粉，加10倍量水煎煮3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液濃縮至60℃相對(duì)密度為1.05～1.15，加入等體積水飽和正丁醇，萃取4次，合并正丁醇層，用1/8倍量正丁醇飽和水沖洗，減壓回收正丁醇液，真空干燥得黃芪提取物；三七粉碎成粗粉，加10倍量水煎煮3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液濃縮至60℃相對(duì)密度為1.05～1.15，加入等體積水飽和正丁醇，萃取4次，合并正丁醇層，用1/8倍量正丁醇飽和水沖洗，減壓回收正丁醇液，真空干燥得三七提取物。
本發(fā)明的實(shí)施例6稱(chēng)取黃芪800g 三七200g
黃芪粉碎成粗粉，加10倍量水煎煮3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液過(guò)ZTC-1型大孔吸附樹(shù)脂柱，先用6倍樹(shù)脂體積水和3倍樹(shù)脂體積10％乙醇洗脫，再用5倍樹(shù)脂體積60％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃相對(duì)密度為1.05～1.15，真空干燥得黃芪提取物；三七粉碎成粗粉，加10倍量水煎煮3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液過(guò)ZTC-1型大孔吸附樹(shù)脂柱，先用6倍樹(shù)脂體積水和5倍樹(shù)脂體積5％乙醇洗脫，再用6倍樹(shù)脂體積70％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃相對(duì)密度為1.05～1.15，真空干燥得三七提取物。
本發(fā)明的實(shí)施例7稱(chēng)取黃芪400g 三七600g黃芪粉碎成粗粉，加10倍量70％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液減壓回收乙醇至60℃相對(duì)密度為1.05～1.15，加入4倍量水溶解，濾過(guò)，濾液濃縮至60℃相對(duì)密度為1.05～1.15，真空干燥得黃芪提取物；三七粉碎成粗粉，加10倍量80％乙醇回流提取3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液減壓回收乙醇至60℃相對(duì)密度為1.05～1.15，加入5倍量水溶解，濾過(guò)，濾液濃縮至60℃相對(duì)密度為1.05～1.15，真空干燥得三七提取物。
本發(fā)明的實(shí)施例8三七提取物20g、黃芪提取物80g取三七提取物、黃芪提取物，加入注射用水，并加氯化鈉或葡萄糖，攪勻，冷藏，濾過(guò)，濾液加0.2％活性炭，煮沸30分鐘，放冷，過(guò)濾至澄明，用10％NaOH調(diào)pH值5.5～7.5，補(bǔ)加注射用水至全量，經(jīng)0.25～0.45μm的微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，115℃滅菌30分鐘，即得葡萄糖或氯化鈉靜脈輸液。
本發(fā)明的實(shí)施例9三七提取物60g、黃芪提取物240g取三七提取物、黃芪提取物，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過(guò)，濾液加0.2％活性炭，煮沸30分鐘，放冷，過(guò)濾至澄明，用10％NaOH調(diào)pH值5.5～7.5，按藥液∶支架劑＝2∶3的比例加入右旋糖酐為支架劑，混勻，經(jīng)0.25～0.45μm的微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，冷凍干燥，凍干條件-10℃預(yù)凍3小時(shí)，-45℃預(yù)凍6小時(shí)后開(kāi)始抽真空，并升溫至-35℃，保持3小時(shí)；升溫至-30℃，保持6小時(shí)；升溫至-20℃，保持6小時(shí)；升溫至-10℃，保持10小時(shí)；升溫至0℃，保持2小時(shí)；升溫至10℃，保持2小時(shí)；升溫至20℃，保持2小時(shí)；升溫至30℃，保持2小時(shí)，壓蓋，即得注射用無(wú)菌塊狀物，一次2支，一日1次，用250ml0.9％生理鹽水溶解后使用，制劑中含有皂苷類(lèi)成分，以重量百分比計(jì)算，注射劑中皂苷類(lèi)成分和多糖類(lèi)成分的含量之和占制劑中扣除輔料量和水分量的總固體量的26％。
本發(fā)明的實(shí)施例10三七提取物80g、黃芪提取物20g取三七提取物、黃芪提取物，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過(guò)，濾液加0.2％活性炭，煮沸30分鐘，放冷，過(guò)濾至澄明，用10％NaOH調(diào)pH值5.5～7.5，經(jīng)0.22～0.45μm的微孔濾膜過(guò)濾，在進(jìn)風(fēng)溫度為160℃，出風(fēng)溫度為50℃，氣流速度為25m·s-1的條件下噴霧干燥得粉末，分裝，即得注射用無(wú)菌粉末。以重量百分比計(jì)算，注射劑中皂苷類(lèi)成分和多糖類(lèi)成分的含量之和占制劑中扣除輔料量和水分量的總固體量的53％。
本發(fā)明的實(shí)施例11三七提取物240g、黃芪提取物60g取三七提取物、黃芪提取物，加入注射用水，加0.2％活性炭，煮沸30分鐘，放冷，過(guò)濾至澄明，用10％NaOH調(diào)pH值5.5～7.5，補(bǔ)加注射用水至全量，經(jīng)0.22～0.45μm的微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，115℃滅菌30分鐘，即得注射液和注射用濃溶液。
本發(fā)明的實(shí)施例12三七提取物40g、黃芪提取物60g取三七提取物、黃芪提取物，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過(guò)，濾液加0.2％活性炭，煮沸30分鐘，放冷，過(guò)濾至澄明，用10％NaOH調(diào)pH值5.5～7.5，按藥液支架劑＝2∶3的比例加入右旋糖酐為支架劑，混勻，經(jīng)0.25～0.45μm的微孔濾膜過(guò)濾，分裝到搪瓷盤(pán)中，冷凍干燥，凍干條件-10℃預(yù)凍3小時(shí)，-45℃預(yù)凍6小時(shí)后開(kāi)始抽真空，并升溫至-35℃，保持3小時(shí)；升溫至-30℃，保持6小時(shí)；升溫至-20℃，保持6小時(shí)；升溫至-10℃，保持10小時(shí)；升溫至0℃，保持2小時(shí)；升溫至10℃，保持2小時(shí)；升溫至20℃，保持2小時(shí)；升溫至30℃，保持2小時(shí)，在無(wú)菌條件下分裝到西林瓶中，即得注射用無(wú)菌粉末。以重量百分比計(jì)算，注射劑中皂苷類(lèi)成分和多糖類(lèi)成分的含量之和占制劑中扣除輔料量和水分量的總固體量的82％。
本發(fā)明的實(shí)施例13三七提取物120g、黃芪提取物180g將與主藥比例是1.8∶1的聚乙二醇4000置不銹鋼容器內(nèi)，加入三七提取物、黃芪提取物，混合均勻，加熱至80-90℃，待全部熔融后，70-80℃保溫，機(jī)械高速攪拌10min至均勻，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，70～80℃保溫，調(diào)節(jié)滴液閥門(mén)，滴入30～40℃的二甲基硅油中，滴距5～7cm，滴速35～45滴/分，將形成的滴丸瀝盡并擦除二甲基硅油，包裝，即得滴丸劑。
本發(fā)明的實(shí)施例14三七提取物60g、黃芪提取物40g取三七提取物、黃芪提取物混合均勻，加入7％的交聯(lián)聚維酮PVPP和3％甘露醇，壓制成片，即得口崩片。
本發(fā)明的實(shí)施例15三七提取物180g、黃芪提取物120g取三七提取物、黃芪提取物混勻，按主藥∶輔料＝1∶1的比例加入硫酸鈣，按主藥∶輔料＝1∶1的比例加入微晶纖維素，以及按主藥∶輔料＝5∶1的交聚維酮，混和均勻，用60％乙醇適量制軟材，過(guò)20目篩制顆粒，60℃干燥，取出，過(guò)30目篩整粒，加入適量滑石粉、微粉硅膠，混和均勻，壓片，即得分散片。
本發(fā)明的實(shí)施例16三七提取物180g、黃芪提取物120g取三七提取物、黃芪提取物混勻，加入3倍量淀粉，0.6％的甜菊甙，2％的微晶纖維素，用適量聚乙烯吡咯烷酮k30的醇溶液制軟材，制粒，70℃鼓風(fēng)干燥，制粒，整粒，即得顆粒劑。
本發(fā)明的實(shí)施例17三七提取物120g、黃芪提取物180g取三七提取物、黃芪提取物混勻，加入等量的淀粉，混合均勻，制粒，裝膠囊，即得膠囊劑。
以上三七提取物、黃芪提取物可以是市售的，也可以是按本發(fā)明方法提取得到的。
權(quán)利要求
1.一種治療心腦血管疾病的復(fù)方三七制劑，其特征在于按照重量組份計(jì)算，它是由三七20～80份，或者是相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取分離后得到的三七提取物與黃芪80～20份，或者是相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取分離后得到的黃芪提取物制作而成的注射劑或口服制劑，其中注射劑包括直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制備的注射用無(wú)菌粉末或無(wú)菌塊狀物；口服制劑包括片劑、分散片劑、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、微丸劑、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、凝膠劑、煎膏劑、浸膏劑和膜劑。
2.按照權(quán)利要求1所述的治療心腦血管疾病的復(fù)方三七制劑，其特征在于按照重量組份計(jì)算，它是由三七40～60份，或者是相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取分離后得到的三七提取物與黃芪60～40份，或者是相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取分離后得到的黃芪提取物制作而成的滴丸、口崩片、分散片、直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液、用冷凍干燥法或噴霧干燥法制備的注射用無(wú)菌粉末或無(wú)菌塊狀物。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的治療心腦血管疾病的復(fù)方三七制劑，其特征在于所述的提取物三七提取物可以是三七醇提取物、三七水提取物、三七水提醇沉提取物、三七半仿生提取物、三七超臨界萃取物或者以上提取物的精制品；黃芪提取物可以是黃芪醇提取物、黃芪水提取物、黃芪水提醇沉提取物、黃芪半仿生提取物、黃芪超臨界萃取物、黃芪水提醇沉后返溶多糖的提取物、或者以上提取物的精制品。
4.按照權(quán)利要求1或2所述的治療心腦血管疾病的復(fù)方三七制劑，其特征在于制劑中含有皂苷類(lèi)成分和多糖類(lèi)成分，以重量百分比計(jì)算，注射劑中皂苷類(lèi)成分和多糖類(lèi)成分的含量之和不低于制劑中扣除輔料量和水分量的總固體量的25％。
5.如權(quán)利要求1或2所述的治療心腦血管疾病的復(fù)方三七制劑的制備方法，其特征在于取黃芪藥材，粉碎后加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，過(guò)濾，濃縮得黃芪粗提物，也可在此基礎(chǔ)上采用柱層析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得黃芪精提物；取三七藥材，粉碎后加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，過(guò)濾，濃縮得三七粗提物，也可在此基礎(chǔ)上采用柱層析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得三七精提物，再將三七粗提物或精提物與黃芪粗提物或精提物混合均勻，然后制成不同的制劑。
6.按照權(quán)利要求5所述的治療心腦血管疾病的復(fù)方三七制劑的制備方法，其特征在于黃芪粉碎成粗粉，加6～12倍量水煎煮1～5次，每次0.5～3小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液濃縮，加入乙醇醇沉1～3次，每次使含醇量為30～80％，濾過(guò)，合并濾液，減壓回收乙醇，將醇沉后的沉淀合并，加入0.5～4倍水溶解，濾過(guò)，濾液濃縮后與上述濃縮液合并，真空干燥得黃芪提取物；三七粉碎成粗粉，加6～12倍量水煎煮1～5次，每次0.5～3小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液濃縮，加入乙醇醇沉1～3次，每次使含醇量為50％～90％，濾過(guò)，合并濾液，減壓回收乙醇，真空干燥得三七提取物；將黃芪提取物和三七提取物合并，加輔料制成不同制劑。
7.按照權(quán)利要求6所述的治療心腦血管疾病的復(fù)方三七制劑的制備方法，其特征在于黃芪粉碎成粗粉，加10倍量水煎煮3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液濃縮至60℃相對(duì)密度為1.05～1.15，加入乙醇醇沉兩次，第一次使含醇量為60％，第二次使含醇量為85％，濾過(guò)，合并濾液，減壓回收乙醇至60℃相對(duì)密度為1.05～1.15，將醇沉后的沉淀合并，加入2倍水溶解，濾過(guò)，濾液濃縮后與上述濃縮液合并，真空干燥得黃芪提取物；三七粉碎成粗粉，加10倍量水煎煮3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液濃縮至60℃相對(duì)密度為1.05～1.15，加入乙醇醇沉兩次，第一次使含醇量為50％，第二次使含醇量為80％，濾過(guò)，合并濾液，減壓回收乙醇至60℃相對(duì)密度為1.05～1.15，真空干燥得三七提取物；將黃芪提取物和三七提取物合并，加輔料制成不同制劑。
8.按照權(quán)利要求5～7中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的復(fù)方三七制劑的制備方法，其特征在于在黃芪的提取分離工藝中有針對(duì)性地保留了黃芪多糖類(lèi)成分。
9.按照權(quán)利要求5、6或7所述的治療心腦血管疾病的復(fù)方三七制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的葡萄糖或氯化鈉靜脈輸液這樣制備取三七提取物、黃芪提取物，加入注射用水，并加氯化鈉或葡萄糖，攪勻，冷藏，濾過(guò)，濾液加0.2％活性炭，煮沸30分鐘，放冷，過(guò)濾至澄明，用10％NaOH調(diào)pH值5.5～7.5，補(bǔ)加注射用水至全量，經(jīng)0.25～0.45μm的微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，115℃滅菌30分鐘，即得。
10.按照權(quán)利要求5、6或7所述的治療心腦血管疾病的復(fù)方三七制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的注射用無(wú)菌塊狀物這樣制備取三七提取物、黃芪提取物，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過(guò)，濾液加0.2％活性炭，煮沸30分鐘，放冷，過(guò)濾至澄明，用10％NaOH調(diào)pH值5.5～7.5，按藥液∶支架劑＝2∶3的比例加入右旋糖酐為支架劑，混勻，經(jīng)0.25～0.45μm的微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，冷凍干燥，凍干條件-10℃預(yù)凍3小時(shí)，-45℃預(yù)凍6小時(shí)后開(kāi)始抽真空，并升溫至-35℃，保持3小時(shí)；升溫至-30 ℃，保持6小時(shí)；升溫至-20℃，保持6小時(shí)；升溫至-10℃，保持10小時(shí)；升溫至0℃，保持2小時(shí)；升溫至10℃，保持2小時(shí)；升溫至20℃，保持2小時(shí)；升溫至30℃，保持2小時(shí)，壓蓋，即得。
11.按照權(quán)利要求5、6或7所述的治療心腦血管疾病的復(fù)方三七制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的注射用無(wú)菌粉末這樣制備取三七提取物、黃芪提取物，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過(guò)，濾液加0.2％活性炭，煮沸30分鐘，放冷，過(guò)濾至澄明，用10％NaOH調(diào)pH值5.5～7.5，經(jīng)0.22～0.45μm的微孔濾膜過(guò)濾，在進(jìn)風(fēng)溫度為160℃，出風(fēng)溫度為50℃，氣流速度為25m·s-1的條件下噴霧干燥得粉末，分裝，即得。
12.按照權(quán)利要求5、6或7所述的治療心腦血管疾病的復(fù)方三七制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的注射液和注射用濃溶液這樣制備取三七提取物、黃芪提取物，加入注射用水，加0.2％活性炭，煮沸30分鐘，放冷，過(guò)濾至澄明，用10％NaOH調(diào)pH值5.5～7.5，補(bǔ)加注射用水至全量，經(jīng)0.22～0.45μm的微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，115℃滅菌30分鐘，即得。
13.按照權(quán)利要求5、6或7所述的治療心腦血管疾病的復(fù)方三七制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的注射用無(wú)菌粉末還可以這樣制備取三七提取物、黃芪提取物，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過(guò)，濾液加0.2％活性炭，煮沸30分鐘，放冷，過(guò)濾至澄明，用10％NaOH調(diào)pH值5.5～7.5，按藥液∶支架劑＝2∶3的比例加入右旋糖酐為支架劑，混勻，經(jīng)0.25～0.45μm的微孔濾膜過(guò)濾，分裝到搪瓷盤(pán)中，冷凍干燥，凍干條件-10℃預(yù)凍3小時(shí)，-45℃預(yù)凍6小時(shí)后開(kāi)始抽真空，并升溫至-35℃，保持3小時(shí)；升溫至-30℃，保持6小時(shí)；升溫至-20℃，保持6小時(shí)；升溫至-10℃，保持10小時(shí)；升溫至0℃，保持2小時(shí)；升溫至10℃，保持2小時(shí)；升溫至20℃，保持2小時(shí)；升溫至30℃，保持2小時(shí)，在無(wú)菌條件下分裝到西林瓶中，即得。
14.按照權(quán)利要求5、6或7所述的治療心腦血管疾病的復(fù)方三七制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的滴丸劑這樣制備將與主藥比例是1.8∶1的聚乙二醇4000置不銹鋼容器內(nèi)，加入三七提取物、黃芪提取物，混合均勻，加熱至80-90℃，待全部熔融后，70-80℃保溫，機(jī)械高速攪拌10min至均勻，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，70～80℃保溫，調(diào)節(jié)滴液閥門(mén)，滴入30～40℃的二甲基硅油中，滴距5～7cm，滴速35～45滴/分，將形成的滴丸瀝盡并擦除二甲基硅油，包裝，即得。
15.按照權(quán)利要求5、6或7所述的治療心腦血管疾病的復(fù)方三七制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的口崩片這樣制備取三七提取物、黃芪提取物混合均勻，加入7％的交聯(lián)聚維酮PVPP和3％甘露醇，壓制成片，即得。
16.按照權(quán)利要求5、6或7所述的治療心腦血管疾病的復(fù)方三七制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的分散片這樣制備取三七提取物、黃芪提取物混勻，按主藥∶輔料＝1∶1的比例加入硫酸鈣，按主藥∶輔料＝1∶1的比例加入微晶纖維素，以及按主藥∶輔料＝5∶1的交聯(lián)聚維酮，混和均勻，用60％乙醇適量制軟材，過(guò)20目篩制顆粒，60℃干燥，取出，過(guò)30目篩整粒，加入適量滑石粉、微粉硅膠，混和均勻，壓片，即得。
17.如權(quán)利要求1、2或3所述的治療心腦血管疾病的復(fù)方三七制劑用于制備治療冠心病心絞痛、缺血性腦中風(fēng)、中風(fēng)后遺癥或心力衰竭疾病的藥物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種治療心腦血管疾病的復(fù)方三七制劑及其制備方法和它的應(yīng)用，它是由三七20～80份，或者是相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取分離后得到的三七提取物與黃芪80～20份，或者是相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取分離后得到的黃芪提取物制作而成的注射劑或口服制劑；本發(fā)明產(chǎn)品不僅療效理想，而且制備過(guò)程中不會(huì)有丹參注射劑難以去除的大量鞣質(zhì)，更加安全穩(wěn)定，解決了現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題；本發(fā)明還提供了多種制劑的詳細(xì)制作工藝，可以直接用于指導(dǎo)實(shí)際生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1762401SQ20051020055
公開(kāi)日2006年4月26日 申請(qǐng)日期2005年9月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月24日
發(fā)明者于文勇 申請(qǐng)人:貴陽(yáng)云巖西創(chuàng)藥物科技開(kāi)發(fā)有限公司